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CN102120746B - 一种盐酸氯吡格雷晶型ⅱ及其制备方法和用途 - Google Patents

一种盐酸氯吡格雷晶型ⅱ及其制备方法和用途 Download PDF

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CN102120746B CN 201110033048 CN201110033048A CN102120746B CN 102120746 B CN102120746 B CN 102120746B CN 201110033048 CN201110033048 CN 201110033048 CN 201110033048 A CN201110033048 A CN 201110033048A CN 102120746 B CN102120746 B CN 102120746B
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张存彦
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Abstract

本发明涉及一种化合物的新晶形，具体涉及盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ及其制备方法和用途。本发明所述的盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ，其X-粉末衍射具有如下特征峰：在8.900、14.860、16.760、18.680、23.240、24.700、25.080、26.380、26.940度2θ处有峰。

Description

一种盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种化合物的新晶形，具体涉及一种药物化合物盐酸氯吡格雷晶型II及其制备方法和用途。
背景技术
氯吡格雷[2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐]是一种血小板聚集抑制剂。2005年以来，氯吡咯雷作为抗凝血药物在临床上用于治疗和预防心肌梗塞开始在临床心脏病患者中大量应用，服用氯吡咯雷可以明显降低心肌梗塞的发生几率，氯吡咯雷已成为全球销售额排名前三位的药品，年销售额超过60亿美元。可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生(心肌梗死、中风和血管性死亡)。
目前国内研究的主要是氯吡咯雷硫酸氢盐，本发明人在试验的过程中，通过试验摸索，获得一种稳定性好，重现性好的新的氯吡格雷盐酸盐晶型Ⅱ。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好、重现性好的盐酸氯吡格雷晶型II。
本发明所述的盐酸氯吡格雷晶型II，其结构式如下：
Figure BSA00000430295300011
本发明所述的盐酸氯吡格雷晶型II，经X-粉末衍射法，红外吸收光谱、差示扫描量热法(DSC)差示热分析法测定了其特征。
本发明所述的盐酸氯吡格雷晶型II，具有以下光谱学特性，采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40KV，管电流100mA，其X-粉末衍射具有如下特征峰：在8.900、14.860、16.760、18.680、23.240、24.700、25.080、26.380、26.940度2θ处有峰。
本发明的盐酸氯吡格雷晶型II，具有以下光谱学特性和物理化学特性：
1.X-粉末衍射
采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40KV，管电流100mA。其X粉末衍射具有如下特征峰：
表1
  峰数   角(2θ)   d-值  强度(Cps)   I/I0
  1   7.240   12.1998  839   10
  2   7.600   11.6227  1019   12
  3   8.080   10.9333  2374   29
  4   8.900   9.9277  8159   100
  5   9.640   9.1672  956   12
  6   11.320   7.8102  1101   13
  7   13.860   6.3841  1111   14
  8   14.460   6.1205  1623   20
  9   14.860   5.9566  7692   94
  10   15.280   5.7938  2437   30
  11   16.760   5.2854  3957   49
  12   17.900   4.9513  1712   21
  13   18.680   4.7462  7004   86
  14   19.420   4.5670  1803   22
  15   20.060   4.4227  1471   18
  16   20.540   4.3205  1073   13
  17   20.940   4.2388  2769   34
  18   21.420   4.1449  2354   29
  19   21.840   4.0661  2149   26
  20   22.320   3.9798  1666   20
  21   23.240   3.8243  5233   64
  22   24.700   3.6014   3853   47
23 25.080 3.5477 5223 64
  24   25.800   3.4503   2472   30
  25   26.380   3.3757   4134   51
  26   26.940   3.3068   5656   69
  27   27.600   3.2292   2567   31
  28   28.180   3.1641   1460   18
  29   28.780   3.0995   1142   14
  30   29.280   3.0477   1214   15
  31   29.740   3.0016   1282   16
  32   30.420   2.9360   1075   13
  33   30.740   2.9062   1340   16
  34   31.400   2.8466   959   12
  35   32.120   2.7844   1168   14
  36   32.620   2.7428   961   12
  37   33.080   2.7057   1256   15
  38   33.320   2.6868   1397   17
  39   33.920   2.6406   930   11
  40   34.400   2.6049   1205   15
  41   35.240   2.5447   938   11
  42   36.280   2.4741   665   8
  43   37.340   2.4062   1022   13
  44   40.760   2.2119   1171   14
  45   41.500   2.1741   1346   17
  46   43.220   2.0915   861   11
  47   45.740   1.9820   938   11
2.熔化/分解温度
用日本理学标准型TG-DTA分析仪测定盐酸氯吡格雷的熔化/分解温度。将4.0mg盐酸氯吡格雷置于其中，以约10℃/分钟的升温速度加热。熔化/分解温度是从熔化/分解吸热线外推的开始至最大值而定义的。盐酸氯吡格雷的熔化伴有化学分解，而且受分析前固体处理的影响。此晶型的熔化/分解温度为111～123℃。
3.红外光谱显示的特征吸收如下(见附图2)：
3428.81cm-1、2377.80cm-1、2348.87cm-1、1689.34cm-1、1039.44cm-1处有峰的红外吸收。
本发明的另一个目的在于提供盐酸氯吡格雷晶型II的制备方法。
本发明所述的盐酸氯吡格雷晶型II的制备方法，包括以下步骤：
称取的氯吡格雷，加入乙醚中，搅拌，使全部溶解并均匀，冷却，滴加盐酸乙醚溶液，至不产生沉淀为止，保持温度搅拌，过滤，真空干燥，即得盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ。
优选的，本发明的制备方法在实施例中。
本发明的另一个目的在于提供一种含有盐酸氯吡格雷晶型II的药物组合物。
本发明所述的药物组合物，含有有效剂量的盐酸氯吡格雷晶型II，和药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物，通过加入药学上可接受的载体制备成制剂。
本发明所述的制剂可以制备成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。最优选的是片剂或胶囊剂。
本发明盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
本发明的药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％～70％。
本发明的另一个目的在于提供盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ在制备改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病的药物中的应用。
其中，所述缺血性脑血管疾病包括：脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作、脑出血恢复期、神经内科脑梗塞等脑缺血相关疾病。
本发明的盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ，其重现性极好，稳定性好，易于合成，制备方法简便、易于操作、用时短，成本低，易于工业化生产。
附图说明
附图1表示的是盐酸氯吡格雷的X-射线粉末衍射图。
附图2表示的是盐酸氯吡格雷的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
附图3表示的是盐酸氯吡格雷的红外光图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ
称取氯吡格雷20.0g，加入60mL乙醚中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的盐酸乙醚溶液约5ml，至不产生沉淀，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥约24小时，得白色结晶性粉末。
实施例2：盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ
称取氯吡格雷20.0g，加入150mL乙醚中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的盐酸乙醚溶液约5ml，至不产生沉淀，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥约24小时，得白色结晶性粉末。
实施例3：盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ
称取氯吡格雷20.0g，加入240mL乙醚中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的盐酸乙醚溶液约5ml，至不产生沉淀，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥约24小时，得白色结晶性粉末。
实施例4：本发明的片剂
每片含75mg活性成分的片剂制备：
                            用量/片
盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ          75mg(以氯吡格雷计)
乳糖                        80mg
微晶纤维素                  20mg
淀粉                        50mg
羟丙甲纤维素                10mg
羧甲淀粉钠                  内加5mg，外加5mg
硬脂酸镁                    1mg
工艺：将活性成分、乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取并充分混匀，将2％羟丙甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45～55℃干燥约2～3小时，将剩余羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。
实施例5：本发明的胶囊剂
每囊含75mg氯吡格雷活性成分的胶囊剂制备：
                            用量/囊
盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ          75mg(以氯吡格雷计)
微晶纤维素                  20mg
乳糖                        60mg
羧甲基淀粉钠                6mg
羟丙甲纤维素                5mg
微粉硅胶                    5mg
硬脂酸镁                    1mg
滑石粉                      1mg
工艺：将活性成分、辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50～60℃烘箱中干燥约2～3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
实施例6：本发明的其他剂型
本发明的盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ，在加入药学上常用的辅料制备成颗粒剂、口服液、注射剂等常用剂型。
实施例7、效果试验
试验组：选用本发明盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ
对照组：选用现有的盐酸氯吡格雷晶型
现有的盐酸氯吡格雷晶型的收率与发明盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ的收率比较。
Figure BSA00000430295300071
试验结果显示：本发明的盐酸氯吡格雷晶型I在高温高湿条件下仍保持良好的稳定性，而且在收率方面优于现有的盐酸氯吡格雷晶型。

Claims (1)

1.一种盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ的制备方法，步骤如下：称取氯吡格雷20.0g，加入60mL乙醚中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的盐酸乙醚溶液5ml，至不产生沉淀,保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥24小时，得白色结晶性粉末，
其中，所述盐酸氯吡格雷晶型Ⅱ具有以下光谱学特性：采用D/Max-2500型X-射线衍射仪对样品的晶相进行分析，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA，其X-粉末衍射具有如下特征峰：
 角（2θ）   d-值 强度（Cps）   7.240   12.1998   839   7.600   11.6227   1019   8.080   10.9333   2374   8.900   9.9277   8159   9.640   9.1672   956   11.320   7.8102   1101   13.860   6.3841   1111   14.460   6.1205   1623   14.860   5.9566   7692   15.280   5.7938   2437   16.760   5.2854   3957   17.900   4.9513   1712   18.680   4.7462   7004   19.420   4.5670   1803   20.060   4.4227   1471   20.540   4.3205   1073   20.940   4.2388   2769   21.420   4.1449   2354   21.840   4.0661   2149   22.320   3.9798   1666   23.240   3.8243   5233   24.700   3.6014   3853
  25.080   3.5477   5223   25.800   3.4503   2472   26.380   3.3757   4134   26.940   3.3068   5656   27.600   3.2292   2567   28.180   3.1641   1460   28.780   3.0995   1142   29.280   3.0477   1214   29.740   3.0016   1282   30.420   2.9360   1075   30.740   2.9062   1340   31.400   2.8466   959   32.120   2.7844   1168   32.620   2.7428   961   33.080   2.7057   1256   33.320   2.6868   1397   33.920   2.6406   930   34.400   2.6049   1205   35.240   2.5447   938   36.280   2.4741   665   37.340   2.4062   1022   40.760   2.2119   1171   41.500   2.1741   1346   43.220   2.0915   861   45.740   1.9820   938
。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1927863A (zh) * 2005-09-08 2007-03-14 浙江华海药业股份有限公司 一种噻吩并四氢吡啶乙酸及其盐的制备方法
WO2008068569A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Wockhardt Research Centre Processes for the preparation of clopidogrel hydrochloride
CN101775001A (zh) * 2010-01-28 2010-07-14 天津市中央药业有限公司 采用固体酸催化酯化合成硫酸氢氯吡格雷中间体的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1927863A (zh) * 2005-09-08 2007-03-14 浙江华海药业股份有限公司 一种噻吩并四氢吡啶乙酸及其盐的制备方法
WO2008068569A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Wockhardt Research Centre Processes for the preparation of clopidogrel hydrochloride
CN101775001A (zh) * 2010-01-28 2010-07-14 天津市中央药业有限公司 采用固体酸催化酯化合成硫酸氢氯吡格雷中间体的方法

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