CN102112474B - 奎宁环碳酸酯衍生物及其药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用作毒蕈碱受体拮抗剂的奎宁环碳酸酯衍生物、制备这种衍生物的方法、含有它们的组合物及其治疗用途。
Description
技术领域
本发明涉及用作毒蕈碱受体拮抗剂的奎宁环(quinuclidine)碳酸酯衍生物、制备这种衍生物的方法、含有它们的组合物及其治疗用途。
背景技术
起毒蕈碱(M)受体拮抗剂作用的季铵盐目前在治疗中用于诱导支气管扩张，以治疗呼吸性疾病。众所周知的M受体拮抗剂的实例以异丙托溴铵和噻托溴铵为代表。
已经开发了起选择性的M3受体拮抗剂作用的几个化学类别，用于治疗炎性或阻塞性气道疾病诸如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在WO 02051841、WO 03053966和WO 2008012290中，描述了奎宁环氨基甲酸酯衍生物和它们作为M3拮抗剂的应用。
所述M和M3受体拮抗药物目前通过吸入来给药，以便将药物直接递送至作用部位，并由此限制系统性暴露。
但是，尽管吸入途径允许限制系统性暴露，已知的化合物仍然可能因为系统性吸收而表现出不希望的副作用。
因此，非常希望提供这样的M3受体拮抗剂，其能在局部起作用，同时具有高效能和长作用时间。所述药物一经吸收马上被降解为无活性的化合物，不具有毒蕈碱拮抗剂特有的任何系统性副作用。
本发明提供了具有这些治疗上希望的特征的奎宁环碳酸酯衍生物。
通式(I)的化合物起软药的作用，因为它们能在肺中产生持续的支气管扩张效应，但是在进入人血浆中以后连续地且快速地转化成无活性的代谢物。
该性能在安全性方面具有巨大优点。
发明内容
具体地，本发明涉及通式(I)的奎宁环碳酸酯衍生物
其中：
A可以是任选地取代的芳基或杂芳基或芳烷基或杂芳烷基或式(a)的基团
其中
R3和R4是相同的或不同的，且可以独立地选自：H、(C3-C8)-环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选地被卤素原子或一个或几个取代基取代，所述取代基独立地选自：OH、O-(C1-C10)-烷基、氧代(＝O)、SH、S-(C1-C10)-烷基、NO2、CN、CONH2、COOH、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基(sulfanyl)、(C1-C10)-烷基亚磺酰基(sulfinyl)、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基，或当R3和R4都独立地是芳基或杂芳基时，它们可以通过Y基团相连(所述Y基团可以是(CH2)n(其中n＝0-2，其中当n＝0时，Y是单键))，形成三环系统，其中(CH2)n的碳原子可以被选自O、S、N的杂原子取代，且条件是，R3和R4不都是H。
R是选自下述的残基：
-(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基和(C2-C10)-炔基，其任选地被选自下述的基团取代：
-选自下述的基团：NH2、NR1R2、CONR1R2、NR2COR1、OH、SOR1、SO2R1、SH、CN、NO2和脂环化合物；
-Z-R1，其中Z选自：CO、O、COO、OCO、SO2、S、SO、COS和SCO，或它是键，和
-(C3-C8)-环烷基。
R1是选自下述的残基：
-脂环化合物，其任选地被一个或几个取代基取代，所述取代基独立地选自：OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CONH2、NR2CO-(C1-Cx)-烷基、COOH、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基NR2CO-(C1-C10)-烷基；
-芳基，其任选地被NR2CO-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷基、O-(C1-C10)-烷基或卤素取代，和
-杂芳基，其任选地被NR2CO-(C1-C10)-烷基或卤素取代。
R2是选自下述的基团：H、苯氧基羰基、苄氧基羰基、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基羰基、(C1-C10)-烷基磺酰基和(C1-C10)-烷基。
X-是生理上可接受的阴离子。
本发明也提供了药物组合物，其含有单独的式(I)化合物、或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂相组合或相混合的式(I)化合物。
本发明也提供了式(I)化合物用于制备药物的用途。
在另一个方面，本发明提供了式(I)化合物用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病、优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的用途。
在另一个方面，本发明提供了式(I)化合物用于生产药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病、优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
本发明另外提供了预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病、优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，所述方法包括，给有此需要的受试者施用治疗有效量的通式(I)的化合物。
本发明也提供了适合吸入给药的药物组合物。
可吸入的制品包括可吸入的散剂、含有抛射剂的计量气雾剂或不含抛射剂的可吸入的制剂。
本发明也涉及这样的装置，其可以是包含式(I)化合物的单剂量或多剂量干粉吸入器、计量剂量吸入器(metered dose inhaler)和软雾喷雾器(soft mist nebulizer)。
本发明也涉及药物组合物和装置的试剂盒，所述药物组合物含有单独的式(I)化合物、或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂相组合或相混合的式(I)化合物，并且所述装置可以是包含通式(I)化合物的单剂量或多剂量干粉吸入器、计量剂量吸入器和软雾喷雾器。
定义
本文使用的术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。
表述“(C1-C10)烷基”是指直链和分支的烷基，其中碳原子的数目是1-10。基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
任选地，所述基团中的一个或多个氢原子可以被卤素原子替换。以类似的方式解释衍生的表述“(C1-C10)-烷氧基羰基”、“(C1-C10)-烷基硫烷基”、“(C1-C10)-烷基亚磺酰基”、“(C1-C10)-烷基磺酰基”和“(C1-C10)-烷氧基”。
以类似的方式解释衍生的表述“(C2-C10)烯基”和“(C2-C10)炔基”。
表述“脂环化合物”包括：
-“(C3-C8)-环烷基”，它是指环状非芳族的分离的烃饱和基团。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；
-“二环烷基”和“三环烷基”，它们分别是由2或3个环组成的非芳族的饱和环状烷基部分，其中所述环共有至少一个碳原子。为了本发明的目的，且除非另有说明，二环烷基包括螺环和稠合环。二环烷基的实例包括、但不限于：二环-[3.1.0]-己基、二环-[2.2.1]-庚-1-基、降冰片烷基(norbornyl)、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.3]辛基和螺[4.2]庚基。三环烷基的一个实例是金刚烷基；和
-环状非芳族烃不饱和基团。实例包括环己烯基、降冰片烯基、二环[2.2.1.]庚烷基(heptanyl)。
任选地，所述基团中的一个或多个氢原子可以被一个或多个卤素原子替换。
表述“芳基”是指具有5-20个、优选5-15个环原子的单环、二环或三环系统，且其中至少一个环是芳族的。任选地，所述环中的一个或多个氢原子可以被一个或多个卤素原子或苯基替换。
表述“杂芳基”是指具有5-20个、优选5-15个环原子的单环、二环或三环系统，其中至少一个环是芳族的，且其中至少一个环原子是杂原子(例如N、S或O)。任选地，所述环中的一个或多个氢原子可以被一个或多个卤素原子替换。
表述“芳烷基”是指这样的“(C1-C4)烷基”，其任选地被具有5-20个、优选5-15个环原子的单环、二环或三环系统取代。任选地，所述环中的一个或多个氢原子可以被一个或多个卤素原子替换。
合适的芳烷基的实例包括苄基、联苯甲基和噻吩基(thiophenyl)甲基。
表述“杂芳烷基”是指这样的“(C1-C4)烷基”，其任选地被具有5-20个、优选5-15个环原子的单环、二环或三环系统取代，其中至少一个环是芳族的，且其中至少一个环原子是杂原子(例如N、S或O)。任选地，所述环中的一个或多个氢原子可以被一个或多个卤素原子替换。
合适的单环系统的实例包括噻吩、环戊二烯、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异
唑、
唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑烷、哌啶和呋喃原子团(radical)。
合适的二环系统的实例包括萘、联苯、嘌呤、蝶啶、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚和苯并噻吩原子团。
合适的三环系统的实例包括芴原子团。
发明详述
本发明涉及起毒蕈碱受体拮抗剂作用的奎宁环碳酸酯衍生物及其盐，所述衍生物优选地作用于M3受体。
有利地，生理上可接受的阴离子X包括选自下述的那些：氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐，优选氯化物、溴化物和碘化物，更优选氯化物和溴化物。
式(I)化合物的优选组(group)是这样的，其中R是被-Z-R1取代的(C1-C6)-烷基，其中Z和R1如上所述。
式(I)化合物的另一个优选组是这样的，其中R是被-Z-R1取代的(C1-C6)-烷基，其中Z是O、CO或键，且R1是如上所述的芳基或杂芳基，优选被一个或多个卤素原子取代。
式(I)化合物的一个更优选组是根据式(II)的化合物，其中R是CH2，Z是CO，且R1是噻吩基：
其中A如上所定义。
第一组式(II)化合物由这样的化合物表示，其中A是任选地取代的芳基或杂芳基或芳烷基或杂芳烷基或式(a)的基团
其中R3和R4都独立地是芳基或杂芳基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
第二组式(II)化合物由这样的化合物表示，其中A是式(a)的基团，其中R3和R4都是苯基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
第三组式(II)化合物由这样的化合物表示，其中A是式(a)的化合物，其中R3和R4都独立地是苯基，且它们通过Y基团相连(所述Y基团可以是(CH2)n(其中n＝0-2，其中当n＝0时，Y是单键))，形成式(b)的三环系统，其中(CH2)n的碳原子可以被选自O、S、N的杂原子取代。
第四组式(II)化合物由这样的化合物表示，其中A是9H-芴-9-基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
第五组式(II)化合物由这样的化合物表示，其中A是芳烷基、优选苯基-(C1-C4)-烷基，更优选被一个或多个卤素原子取代，且甚至更优选地A是苄基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
第六组式(II)化合物由这样的化合物表示，其中A是联苯甲基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
第七组式(II)化合物由这样的化合物表示，其中A是噻吩基甲基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
式(I)化合物的另一个优选组是根据式(III)的化合物，其中R是被-Z-R1基团取代的丙基，其中Z是O，且R1是苯基：
其中A如上所定义。
第一组式(III)化合物由这样的化合物表示，其中A是任选地取代的芳基或杂芳基或芳烷基或杂芳烷基或式(a)的基团
其中R3和R4都独立地是芳基或杂芳基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
第二组式(III)化合物由这样的化合物表示，其中A是式(a)的基团，其中R3和R4都是苯基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
第三组式(III)化合物由这样的化合物表示，其中A是式(a)的基团，其中R3和R4都是苯基，且它们通过Y基团相连(所述Y基团可以是(CH2)n(其中n＝0-2，其中当n＝0时，Y是单键))，形成式(b)的三环系统，其中(CH2)n的碳原子可以被选自O、S、N的杂原子取代。
第四组式(III)化合物由这样的化合物表示，其中A是9H-芴-9-基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
第五组式(III)化合物由这样的化合物表示，其中A是芳烷基、优选苯基-(C1-C4)-烷基，更优选被一个或多个卤素原子取代，且甚至更优选地A是苄基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
第六组式(III)化合物由这样的化合物表示，其中A是联苯甲基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
第七组式(III)化合物由这样的化合物表示，其中A是噻吩基甲基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
式(I)化合物的另一个优选组是根据式(IV)的化合物，其中R是被-Z-R1基团取代的甲基，其中Z是CO，且R1是苯基：
式(I)化合物的另一个优选组是根据式(V)的化合物，其中R是被-Z-R1基团取代的甲基，其中Z是CO，且R1是噻吩基：
应当明白，式(I)化合物可以含有不对称中心。因此，本发明也包括光学立体异构体及其混合物。
当根据本发明的化合物具有至少一个不对称中心时，它们可以作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有2个或更多个不对称中心时，它们可以额外地作为非对映异构体存在。应当理解，所有这样的异构体及其任意比例的混合物，都被包括在本发明的范围内。
活性化合物(I)显示出至少一个手性中心，其由携带碳酸酯基团的奎宁环碳原子表示。
在优选的实施方案中，活性化合物(I)是基本上纯的(R)-对映异构体的形式，其中对映体纯度高于85％、更优选高于90％、更优选高于95％、且甚至更优选高于99％。
根据具体的实施方案，本发明提供了下面记载的化合物：
式(I)化合物可以根据已知的方法制备。下面描述了一些可以使用的方法，并记载在方案中。
方案
制备式(I)化合物的一般程序
通式(I)的化合物可以根据一般方法来制备，所述方法包括下述步骤：
第一步：在非质子溶剂中，使式(2)的氨基-醇与1，1’-羰基二咪唑(1)反应。有利地，所述反应在选自CH3CN、CH2Cl2、CHCl3、四氢呋喃(THF)和二
烷的溶剂中进行，温度范围为0℃至溶剂沸点。加入水，并用溶剂萃取咪唑衍生物(3)。可以适当地使用的溶剂的实例是醋酸乙酯、二乙醚、二氯甲烷；
第二步：将溶剂蒸发至干燥，使残余物与式(4)的醇在非质子溶剂中反应。有利地，所述溶剂选自：THF、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙缩醛(DMA)。优选地，用碱活化所述醇，所述碱有利地选自：NaH、BuLi(丁基锂)、二异丙氨基锂(LDA)，得到式(5)的化合物。
第三步：借助于烷化剂RX，可以在叔胺的氮原子处烷基化式(5)的化合物，其中R如以前所定义，且X根据已知的条件是氯、溴或碘，得到式(I)的季铵盐。
本发明也提供了式(I)化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合在一起的药物组合物，所述载体例如在Remington’s PharmaceuticalSciences Handbook，第XVII版，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A中所述的那些。
本发明化合物的给药可以根据患者需要来实现，例如，经口地、经鼻地、肠胃外地(皮下地、静脉内地、肌肉内地、胸骨内地和通过输注)、通过吸入、直肠地、阴道地、外用地(topically)、局部地(locally)、透皮地和通过眼给药。
可以将不同的固体口服剂型用于本发明化合物的给药，包括例如固体形式：片剂、凝胶帽(gelcap)、胶囊剂、胶囊形片剂、颗粒剂、锭剂和整装散剂。本发明化合物可以单独给药，或与不同的药学上可接受的载体、稀释剂(诸如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和已知的赋形剂一起给药，所述赋形剂包括助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。在施用本发明的化合物时，择时释放胶囊剂、片剂和凝胶剂也是有利的。
还可以将不同的液体口服剂型用于本发明化合物的给药，包括水溶液剂和非水溶液剂、乳剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以含有适宜的已知的惰性稀释剂(诸如水)和适宜的已知的赋形剂(诸如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂)以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。例如，本发明化合物可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。其它制品也是可能的。
用于本发明化合物的直肠给药的栓剂，可以通过将所述化合物与适宜的赋形剂(如可可脂、水杨酸盐类和聚乙二醇)混合而制备。
用于阴道给药的制剂可以是霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式，其除了含有活性成分以外，还含有诸如合适的载体，这也是已知的。
对于局部给药，药物组合物可以是霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、悬浮剂、凝胶剂、溶液剂、糊剂、散剂、喷雾剂和滴剂的形式，它们适于向皮肤、眼、耳或鼻给药。局部给药还可以包括透皮给药，这通过诸如透皮贴剂等方式进行。
为了治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选地通过吸入来给药。
可吸入的制品包括可吸入的散剂、含有抛射剂的计量气雾剂或不含抛射剂的可吸入的制剂。
对于作为干粉给药，可以利用现有技术已知的单剂量或多剂量吸入器。在该情况下，可以将散剂装入明胶、塑料或其它胶囊、药筒或泡罩包或储库(reservoir)。
可以将稀释剂或载体(通常对本发明化合物是无毒的且化学惰性的)加入粉末化的本发明化合物中，例如乳糖或适合提高可呼吸分数(respirable fraction)的任意其它添加剂。
含有抛射气体(诸如氢氟烃)的吸入气雾剂可以含有溶液或分散形式的本发明化合物。抛射剂驱动的制剂也可以含有其它成分，诸如共溶剂、稳定剂和任选的其它赋形剂。
不含抛射剂的包含本发明化合物的可吸入制剂可以是在水性、醇性或水醇介质中的溶液或悬浮液形式，它们可以通过现有技术已知的喷射或超声喷雾器来递送，或通过诸如
等软雾喷雾器来递送。
本发明化合物可以作为唯一活性剂来施用，或与其它药物活性成分联合施用，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸病症的那些，例如β2-激动剂、皮质甾类和PDE4抑制剂。
本发明化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的具体疾病、症状的严重性、给药途径、给药间隔频率、使用的具体化合物、化合物的效能、毒理学特性和药代动力学特性。
有利地，可以以例如下述剂量施用式(I)化合物：0.001至1000mg/天，优选0.1至500mg/天。
当通过吸入途径施用式(I)化合物时，它们优选地以0.001至500mg/天、优选0.1至200mg/天的剂量给药。
可以施用式(I)化合物来预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病，诸如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管高反应性、咳嗽、肺气肿或鼻炎；泌尿学病症诸如尿失禁、尿频、膀胱痉挛、慢性膀胱炎和膀胱活动过度症(OAB)；胃肠道病症诸如肠综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎、消化性溃疡、胃肠活动或胃酸分泌；口干燥；瞳孔散大、心动过速；眼科干预；心血管病症诸如迷走神经诱发的窦性心动过缓。
现在，通过下述实施例，进一步描述本发明。
实施例1
咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备
在氮气氛下，将7.0g(55.0mmol)(R)-3-奎核醇悬浮于100ml CH2Cl2中。将悬浮液冷却至0℃后，加入1，1’-羰基二咪唑(10.7g，66.0mmol)在150ml CH2Cl2中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌4小时，然后加入水(100ml)。分离有机层，用水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。残余油(13.1g)不经进一步纯化地使用。
实施例2
碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯的制备
向3，3’-二氟二苯甲醇(1.1g，5mmol)在无水THF(8mL)中的溶液中，加入0℃的BuLi(丁基锂)2.5M在己烷中(2.0mL，5mmol)中的溶液；搅拌30分钟后，加入如实施例1所述得到咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯溶液(1.1g，5mmol)在无水THF(16ml)中的溶液，将混合物在0℃搅拌1.5小时。加入水(100ml)，并用EtOAc(2×50ml)萃取混合物。收集的有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH＝95/5洗脱。合并含有产物的级分，并蒸发浓缩，得到1.4g(75％产率)标题化合物，为淡黄色油。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.31(m，8H)，6.72(s，1H)，4.66(m，1H)，3.11(m，1H)，2.58(m，5H)，1.96(d，1H，J＝2.98Hz)，1.59(m，4H)。
使用与用于制备实施例2的化合物的方法类似的方法，得到下述中间体(实施例3-13)，其中使在实施例1中制备的化合物与合适的醇反应，所述醇诸如二苯甲醇、芴醇、3-氟-粗苯(benzol)、4-氟-粗苯、4-溴-粗苯、2-羟基联苯、2-羟基甲基噻吩、二-(4-氯-苯酚)或二-(4-溴-苯酚)。
实施例3
碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二苯甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与二苯甲醇反应，制备希望的产物。
实施例4
碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯9H-芴-9-基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与芴醇反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.86(d，2H，J＝7.5Hz)，7.63(t，2H，J＝6.5Hz)，7.48(t，2H，J＝7.5Hz)，7.36(m，2H)，6.60(s，1H)，4.77(t，1H，J＝4.2Hz)，3.19(dd，1H，J＝8.3，14.9Hz)，2.65(m，5H)，2.04(d，1H，J＝2.9Hz)，1.55(m，4H)。
实施例5
碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯3-氟-苄基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与3-氟-粗苯反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.43(m，1H)，7.18(m，3H)，5.15(s，2H)，4.66(m，1H)，3.11(m，1H)，2.54(m，4H)，1.96(m，1H)，1.49(m，5H)。
实施例6
碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯4-氟-苄基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与4-氟-粗苯反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.46(m，2H)，7.22(m，2H)，5.11(s，2H)，4.63(m，1H)，2.61(m，5H)，1.95(d，1H，J＝3.0Hz)，1.48(m，5H)。
实施例7
碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯4-溴-苄基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与4-溴-粗苯反应，制备希望的产物。
实施例8
碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯联苯-2-基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与2-羟基联苯反应，制备希望的产物。
实施例9
碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯噻吩-2-基甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与2-羟基甲基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.62(m，1H)，7.24(m，1H)，7.07(M，1H)，5.33(s，2H)，4.67(m，1H)，3.14(m，1H)，2.64(m，5H)，1.98(d，1H，J＝3.1Hz)，1.30(m，4H)。
实施例10
碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(4-氯-苯基)-甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与二-(4-氯-苯酚)反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.47(m，8H)，6.74(s，1H)，4.66(t，1H，J＝4.0Hz)，3.13(m，1H)，2.66(m，5H)，1.97(d，1H，J＝3.0Hz)，1.51(m，4H)。
实施例11
碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(4-溴-苯基)-甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与二-(4-溴-苯酚)反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.59(m，4H)，7.37(m，4H)，6.68(s，1H)，4.63(t，1H，J＝3.0Hz)，3.30(s，1H)，3.08(m，1H)，2.64(m，4H)，1.94(d，1H，J＝3.0Hz)，1.59(m，4H)
实施例12
碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(4-氟-苯基)-甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与二-(4-氟-苯酚)反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，CDCl3-d6)
δ：7.34(m，4H)，7.06(m，4H)，6.67(s，1H)，4.72(m，1H)，3.23(m，1H)，2.83(m，5H)，2.08(m，1H)，1.49(m，4H)。
实施例13
碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯3-溴-苄基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与3-溴-粗苯反应，制备希望的产物。
实施例14
制备(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物1)
通过使1.4g(3.7mmol)碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯(如实施例2所述得到)与在EtOAc(5ml)中的2-(2-氯)乙酰基噻吩(602mg，3.7mmol)反应，制备希望的产物。在室温搅拌8小时后，过滤沉淀的固体，用Et2O(2ml)洗涤，并在50℃在真空下干燥。
得到1.3g标题化合物，为白色固体。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.06-1.97(4H，m)，2.42(1H，br s)，3.86-3.71(6H，m)，4.25(1H，m)，5.13(2H，s)，6.78(1H，s)，7.47-7.15(9H，m)，8.11(1H，d)，8.22(1H，d)。
使用在实施例14中所述的途径，制备下述化合物，具体地，如下所述，通过使在实施例3-13中所述的化合物与2-(2-氯)乙酰基噻吩或1-苯乙基溴化物或1-苄基氯化物或碘代甲烷或1-(3-苯氧基-丙基)溴化物反应。
实施例15
(R)-3-二苯甲基氧羰基氧-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物2)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二苯甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.03-1.95(4H，m)，2.40(1H，s)，3.88-3.65(5H，m)，4.19(1H，m)，5.13(1H，br s)，5.24(2H，s)，6.74(1H，s)，7.45-7.30(11H，m)，8.16(1H，d)，8.22(1H，d)。
实施例16
(R)-3-(9H-芴-9-基氧羰基氧)-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二
环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物3)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯9H-芴-9-基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.09-1.98(4H，m)，2.50(1H，s)，3.78-3.69(4H，m)，3.95(1H，d)，4.28(1H，m)，5.27-5.22(3H，br s)，6.52(1H，s)，7.39-7.35(3H，m)，7.50(2H，d)，7.67(2H，t)，7.87(2H，d)，8.17(1H，d)，8.23(1H，d)。
实施例17
(R)-3-(3-氟-苄氧基羰基氧)-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二
环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物4)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯3-氟-苄基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.07-1.93(4H，m)，2.42(1H，s)，3.93-3.66(5H，m)，4.27-4.21(1H，m)，5.14(1H，s)，5.22(2H，s)，5.30(2H，s)，7.50-7.18(5H，m)，8.21(2H，m)。
实施例18
(R)-3-(4-氟-苄氧基羰基氧)-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物5)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯4-氟-苄基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.09-1.89(4H，m)，2.41(1H，br s)，3.89-3.67(5H，m)，4.25-4.18(1H，m)，5.13(1H，br s)，5.18(2H，s)，5.25(2H，s)，7.24(2H，t)，7.35(1H，t)，7.52-7.47(2H，m)，8.17(1H，d)，8.22(1H，d)。
实施例19
(R)-3-(4-溴-苄氧基羰基氧)-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物6)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯4-溴-苄基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.06-1.93(4H，m)，2.41(1H，s)，3.91-3.35(5H，m)，4.26-4.19(1H，m)，5.12(1H，s)，5.17(2H，s)，5.27(2H，s)，7.41-7.34(3H，m)，7.61(2H，d)，8.17(1H，d)，8.22(1H，d)。
实施例20
(R)-3-(联苯-2-基氧羰基氧)-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二
环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物7)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯联苯-2-基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.03-1.88(4H，m)，2.23(1H，s)，3.79-3.60(5H，m)，4.17-4.10(1H，m)，5.09(1H，br s)，5.16(2H，s)，7.49-7.36(10H，m)，8.14(1H，d)，8.23(1H，d)。
实施例21
(R)-3-(9H-芴-9-基氧羰基氧)-1-苯乙基-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物8)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯9H-芴-9-基酯与1-苯乙基溴化物反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.04-1.92(4H，m)，2.50(2H，s)，3.09-3.00(2H，m)，3.70-3.43(7H，m)，4.06-3.99(1H，m)，5.22(1H，s)，6.65(1H，s)，7.89-7.26(13H，m)。
实施例22
(R)-1-苄基-3-(9H-芴-9-基氧羰基氧)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物9)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯9H-芴-9-基酯与1-苄基氯化物反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：1.99-1.81(4H，m)，2.42(1H，s)，3.51-3.41(4H，m)，3.71(1H，m)，3.92(1H，m)，4.63(2H，q)，5.16(1H，s)，6.64(1H，s)，7.68-7.36(11H，m)，7.87(2H，d)。
实施例23
(R)-3-(9H-芴-9-基氧羰基氧)-1-甲基-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；碘化物(化合物10)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯9H-芴-9-基酯与碘代甲烷反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：1.99(5H，m)，2.50(1H，s)，3.00(3H，s)，3.44(3H，m)，3.47(1H，d)，3.67(1H，m)，5.25(1H，m)，6.64(1H，s)，7.88-7.36(8H，m)。
实施例24
(R)-3-(9H-芴-9-基氧羰基氧)-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物11)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯9H-芴-9-基酯与1-(3-苯氧基-丙基)溴化物反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.19-1.90(7H，m)，2.50(1H，s)，3.68-3.32(6H，m)，4.05-3.96(3H，m)，5.18(1H，s)，6.62(1H，s)，7.88-6.94(13H，m)。
实施例25
(R)-3-(联苯-2-基氧羰基氧)-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物12)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯联苯-2-基酯与1-(3-苯氧基-丙基)溴化物反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.20-1.83(7H，m)，2.50(2H，s)，3.55-3.28(5H，m)，3.90-3.83(1H，m)，4.05(2H，t)，4.98(1H，br s)，6.99-6.95(3H，m)，7.50-7.30(11H，m)。
实施例26
(R)-3-(联苯-2-基氧羰基氧)-1-甲基-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；碘化物(化合物13)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯联苯-2-基酯与碘代甲烷反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.18-1.80(6H，m)，2.95(3H，s)，3.47-3.32(4H，m)，3.84-3.75(1H，m)，4.98-4.96(1H，m)，5.52-7.39(9H，m)。
实施例27
(R)-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-3-(噻吩-2-基甲氧基羰基氧)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物14)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯噻吩-2-基甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.10-1.95(4H，m)，2.44(1H，br s)，3.87-3.66(5H，m)，4.25-4.16(1H，m)，5.16(3H，s)，5.40(2H，s)，7.66-7.08(4H，m)，8.15(1H，dd)，8.24(1H，dd)。
实施例28
(R)-3-[二-(4-氯-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物15)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(4-氯-苯基)-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：1.90-2.06(4H，m)，2.41(1H，s)，3.61-3.85(5H，m)，4.14(1H，s)，5.12(3H，s)，7.35(1H，t)，7.47(9H，d)，8.11(1H，d)，8.22(1H，d)。
实施例29
(R)-3-[二-(4-溴-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物16)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(4-溴-苯基)-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.09-1.96(4H，m)，2.40(1H，s)，3.78-3.72(5H，m)，3.86-3.82(1H，m)，5.16-5.13(3H，m)，6.75(1H，s)，7.43-7.35(5H，m)，7.63-7.59(4H，m)，8.12(1H，d)，8.22(1H，d)。
实施例30
(R)-3-[二-(4-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物17)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(4-氟-苯基)-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.09-1.96(4H，m)，2.40(1H，br s)，3.89-3.65(5H，m)，4.23-4.16(1H，m)，5.14(1H，d)，5.23(2H，d)，6.79(1H，s)，7.52-7.20(9H，m)，8.16(1H，d)，8.22(1H，d)。
实施例31
(R)-3-(3-溴-苄氧基羰基氧)-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二
环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物18)
通过使碳酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯3-溴-苄基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：2.14-1.96(4H，m)，2.45(1H，br s)，3.91-3.64(5H，m)，4.26-4.19(1H，m)，5.23-5.16(5H，m)，7.59-7.37(3H，m)，7.67-7.60(2H，m)，8.17(1H，d)，8.25(1H，d)。
实施例32
制备碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3-氟-苯基)-(2-氟-苯基)-甲基酯
将NaH(60％分散在矿物油中，36.3mg，0.9mmol)加入0℃的(2-氟-苯基)-(3-氟-苯基)-甲醇(200mg，0.9mmol)在无水THF(3ml)中的溶液中。将反应混合物在该温度搅拌30min，然后加入如实施例1所述得到的(R)-奎宁环-3-基1H-咪唑-1-甲酸酯(201mg，0.9mmol)，并继续在室温搅拌1h。然后，加入NH4Cl饱和溶液，并用EtOAc(3×30ml)萃取水相。有机相经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶上的快速色谱法纯化得到的粗产物，用EtOAc/MeOH＝9/1洗脱。收集希望的产物，为无色粘性油(244mg；72％产率；非对映异构体的混合物)。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.34-7.57(m，3H)，7.11-7.33(m，5H)，6.87(s，1H)，4.50-4.81(m，1H)，3.13(dd，1H)，2.53-2.81(m，5H)，1.91-2.08(m，1H)，1.54-1.76(m，2H)，1.41-1.54(m，1H)，1.26-1.41(m，1H)。
LC-MS(ESI POS)：374.14(MH+)。
使用与用于制备实施例32的化合物的方法类似的方法，得到下述中间体(实施例33-42)，其中使在实施例1中制备的化合物与合适的醇反应，所述醇诸如二(2-氯苯基)甲醇、苯基-邻甲苯基-甲醇、(3-氟-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇、环己基-(3-氟-苯基)-甲醇、(3-氯-苯基)-(3-氟-苯基)-甲醇、(3，5-二氟-苯基)-(3-氟-苯基)-甲醇、(3-氟-苯基)-间甲苯基-甲醇、(3-氟-苯基)-(4-甲基硫烷基-苯基)-甲醇、(3-氟-苯基)-(4-氟-苯基)-甲醇、(3，4-二氟-苯基)-苯基-甲醇、(3-氟-苯基)-苯基-甲醇。
实施例33
碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯二-(2-氯-苯基)-甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与二(2-氯苯基)甲醇反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.51-7.63(m，2H)，7.37-7.51(m，4H)，7.22-7.31(m，2H)，7.21(s，1H)，4.53-4.77(m，1H)，3.13(dd，1H)，2.54-2.81(m，5H)，1.88-2.04(m，1H)，1.54-1.78(m，2H)，1.41-1.54(m，1H)，1.27-1.41(m，1H)。
LC-MS(ESI POS)：406.05(MH+)。
实施例34
碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯苯基-邻甲苯基-甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与苯基-邻甲苯基-甲醇反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.09-7.51(m，9H)，6.80(s，1H)，4.47-4.79(m，1H)，3.10(dd，1H)，2.54-2.77(m，5H)，2.27(s，3H)，1.94(br.s.，1H)，1.52-1.76(m，2H)，1.38-1.52(m，1H)，1.16-1.38(m，1H)。
LC-MS(ESI POS)：352.13(MH+)。
实施例35
碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3-氟-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与(3-氟-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.37-7.51(m，1H)，7.21-7.35(m，3H)，7.08-7.20(m，1H)，6.94-7.04(m，2H)，6.82-6.92(m，1H)，6.65(s，1H)，4.53-4.79(m，1H)，3.75(s，3H)，3.11(dd，1H)，2.54-2.79(m，5H)，1.86-2.01(m，1H)，1.53-1.76(m，2H)，1.40-1.53(m，1H)，1.21-1.40(m，1H)。
LC-MS(ESI POS)：386.05(MH+)。
实施例36
碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯环己基-(3-氟-苯基)-甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与环己基-(3-氟-苯基)-甲醇反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.33-7.49(m，1H)，7.02-7.21(m，3H)，5.31(d，1H)，4.34-4.69(m，1H)，2.99-3.21(m，1H)，2.43-2.79(m，4H)，1.85-1.98(m，1H)，0.83-1.83(m，16H)。
LC-MS(ESI POS)：362.16(MH+)。
实施例37
碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3-氯-苯基)-(3-氟-苯基)-甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与(3-氯-苯基)-(3-氟-苯基)-甲醇反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.50-7.56(m，1H)7.35-7.49(m，4H)7.25-7.35(m，2H)7.08-7.21(m，1H)6.71(s，1H)4.58-4.71(m，1H)3.02-3.17(m，1H)2.54-2.78(m，4H)1.91-1.98(m，1H)1.40-1.70(m，3H)1.21-1.38(m，2H)。
LC-MS(ESI POS)：390.04(MH+)。
实施例38
碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3，5-二氟-苯基)-(3-氟-苯基)-甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与(3，5-二氟-苯基)-(3-氟-苯基)-甲醇反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.40-7.60(m，2H)7.10-7.26(m，5H)6.97(d，1H)4.58-4.73(m，1H)3.01-3.19(m，1H)2.54-2.72(m，5H)1.85-2.06(m，1H)1.40-1.69(m，3H)1.23-1.38(m，1H)。
LC-MS(ESI POS)：392.05(MH+)。
实施例39
碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3-氟-苯基)-间甲苯基-甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与(3-氟-苯基)-间甲苯基-甲醇反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.36-7.49(m，1H)，7.06-7.32(m，7H)，6.64(s，1H)，4.32-4.80(m，1H)，3.10(dd，1H)，2.54-2.77(m，5H)，2.30(s，3H)，1.87-2.04(m，1H)，1.11-1.76(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：370.1(MH+)。
实施例40
碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3-氟-苯基)-(4-甲基硫烷基-苯基)-甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与(3-氟-苯基)-(4-甲基硫烷基-苯基)-甲醇反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.31-7.49(m，3H)，7.20-7.30(m，4H)，7.07-7.20(m，1H)，6.66(s，1H)，4.64(ddd，1H)，3.10(dd，1H)，2.54-2.76(m，5H)，2.46(s，3H)，1.86-2.02(m，1H)，1.38-1.77(m，3H)，1.16-1.38(m，1H)。
LC-MS(ESI POS)：401.93(MH+)。
实施例41
碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(4-氟-苯基)-(3-氟-苯基)-甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与(3-氟-苯基)-(4-氟-苯基)-甲醇反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.36-7.56(m，3H)，7.03-7.32(m，5H)，6.72(s，1H)，4.64(ddd，1H)，3.10(dd，1H)，2.65-2.80(m，2H)，2.54-2.65(m，3H)，1.95(br.s.，1H)，1.53-1.74(m，2H)，1.40-1.53(m，1H)，1.18-1.40(m，1H)。
LC-MS(ESI POS)：374.14(MH+)。
实施例42
碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3，4-二氟-苯基)-苯基-甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与(3，4-二氟-苯基)-苯基-甲醇反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.47-7.62(m，1H)，7.20-7.47(m，7H)，6.69(s，1H)，4.64(m，1H)，3.10(dd，1H)，2.54-2.79(m，5H)，1.87-2.01(m，1H)，1.53-1.74(m，2H)，1.39-1.53(m，1H)，1.17-1.39(m，1H)。
LC-MS(ESI POS)：373.96(MH+)。
实施例43
碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3-氟-苯基)-苯基-甲基酯
通过使咪唑-1-羧酸(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯与(3-氟-苯基)-苯基-甲醇反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.21-7.55(m，7H)，7.00-7.20(m，2H)，6.69(s，1H)，4.52-4.73(m，1H)，3.10(dd，1H)，2.54-2.78(m，5H)，1.89-1.97(m，1H)，1.52-1.75(m，2H)，1.40-1.52(m，1H)，1.19-1.39(m，1H)。
LC-MS(ESI POS)：356.16(MH+)。
使用在实施例14中所述的途径，制备下述化合物，具体地，如下所述，通过使在实施例2中所述的化合物与下述物质反应：2-溴-1-苯基-乙酮、2-溴-乙酰胺、2-溴-1-对甲苯基-乙酮、2-溴-1-(4-氟-苯基)-乙酮、2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮、2-溴-1-噻吩-3-基-乙酮、2-溴-N-苯基-乙酰胺、2-溴-1-(5-氯-噻吩-2-基)-乙酮、2-溴-1-(3，5-二溴-噻吩-2-基)-乙酮、2-溴-1-噻唑-2-基-乙酮、2-溴-1-邻甲苯基-乙酮、2-溴-1-间甲苯基-乙酮、5-溴-2-甲基戊-2-烯、1-苯并[b]噻吩-2-基-2-溴-乙酮、溴甲基-苯、(2-溴乙氧基)苯、碘代甲烷。
实施例44
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物19)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-溴-1-苯基-乙酮反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.89-8.06(m，2H)，7.70-7.86(m，1H)，7.56-7.70(m，2H)，7.39-7.55(m，2H)，7.26-7.39(m，4H)，7.07-7.26(m，2H)，6.79(s，1H)，5.19(s，2H)，5.13-5.18(m，1H)，4.03-4.27(m，1H)，3.56-3.86(m，5H)，2.35-2.47(m，1H)，1.91-2.16(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：492.10(MH+)。
实施例45
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-氨基甲酰基甲基-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物20)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-溴-乙酰胺反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.92(br.s.，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.38-7.53(m，2H)，7.25-7.38(m，4H)，7.06-7.25(m，2H)，6.77(s，1H)，5.10(br.s.，1H)，4.02-4.20(m，1H)，3.99(s，2H)，3.76-3.85(m，1H)，3.49-3.74(m，4H)，2.32-2.43(m，1H)，1.83-2.09(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：431.10(MH+)。
实施例46
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-对甲苯基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物21)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-溴-1-对甲苯基-乙酮反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.73-8.03(m，2H)，7.26-7.50(m，8H)，7.03-7.25(m，2H)，6.78(s，1H)，5.15-5.21(m，1H)，5.14(s，2H)，4.07-4.26(m，1H)，3.76-3.93(m，1H)，3.48-3.76(m，4H)，2.43-2.47(m，1H)，2.42(s，3H)，1.91-2.15(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：505.95(MH+)。
实施例47
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1-氮-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物22)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-溴-1-(4-氟-苯基)-乙酮反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.98-8.18(m，2H)，7.40-7.58(m，4H)，7.25-7.40(m，4H)，7.05-7.25(m，2H)，6.78(s，1H)，5.17(s，2H)，5.13-5.24(m，1H)，4.08-4.27(m，1H)，3.55-3.86(m，5H)，2.34-2.47(m，1H)，1.90-2.17(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：509.94(MH+)。
实施例48
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物23)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.92-8.03(m，2H)，7.25-7.52(m，6H)，6.95-7.25(m，4H)，6.78(s，1H)，5.13-5.24(m，1H)，5.10(s，2H)，4.05-4.27(m，1H)，3.88(s，3H)，3.48-3.87(m，5H)，2.33-2.46(m，1H)，1.90-2.15(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：521.98(MH+)。
实施例49
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-3-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物24)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-溴-1-噻吩-3-基-乙酮反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.62(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.39-7.52(m，2H)，7.27-7.39(m，4H)，7.09-7.25(m，2H)，6.78(s，1H)，5.10-5.27(m，1H)，5.03(s，2H)，4.14(dd，1H)，3.45-3.94(m，5H)，2.36-2.47(m，1H)，1.70-2.19(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：497.89(MH+)。
实施例50
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-苯基氨基甲酰基甲基-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物25)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-溴-N-苯基-乙酰胺反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：10.52(s，1H)，7.52-7.63(m，2H)，7.26-7.51(m，8H)，7.01-7.23(m，3H)，6.78(s，1H)，4.91-5.31(m，1H)，4.26(d，1H)，4.19(d，1H)，4.02-4.20(m，1H)，3.81-3.95(m，1H)，3.51-3.81(m，4H)，2.43(dd，1H)，1.71-2.17(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：506.94(MH+)。
实施例51
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-1-氮-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物26)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-溴-1-(5-氯-噻吩-2-基)-乙酮反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.00(d，1H)，7.38-7.60(m，3H)，7.25-7.38(m，4H)，7.02-7.25(m，2H)，6.78(s，1H)，5.06-5.36(m，1H)，4.99(s，2H)，3.97-4.24(m，1H)，3.51-3.84(m，5H)，2.36-2.45(m，1H)，1.89-2.15(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：531.82(MH+)。
实施例52
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-[2-(3，5-二溴-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物27)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-溴-1-(3，5-二溴-噻吩-2-基)-乙酮反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.68(s，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.26-7.39(m，4H)，7.11-7.23(m，2H)，6.78(s，1H)，5.11-5.23(m，1H)，5.08(s，2H)，4.07-4.32(m，1H)，3.49-4.00(m，5H)，2.35-2.46(m，1H)，1.74-2.19(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：653.62(MH+)。
实施例53
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物28)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-溴-1-噻唑-2-基-乙酮反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.39(d，1H)，8.24(d，1H)，7.39-7.52(m，2H)，7.26-7.39(m，4H)，7.10-7.25(m，2H)，6.78(s，1H)，5.22(s，2H)，4.98-5.19(m，1H)，4.07-4.33(m，1H)，3.52-4.01(m，5H)，2.36-2.45(m，1H)，1.80-2.17(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：499.04(MH+)。
实施例54
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-邻甲苯基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物29)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-溴-1-邻甲苯基-乙酮反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.66-7.92(m，1H)，7.52-7.65(m，1H)，7.26-7.51(m，8H)，7.09-7.24(m，2H)，6.79(s，1H)，5.11-5.24(m，1H)，5.08(s，2H)，4.06-4.26(m，1H)，3.53-3.92(m，5H)，2.46(s，3H)，2.36-2.45(m，1H)，1.83-2.19(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：505.95(MH+)。
实施例55
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-间甲苯基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物30)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-溴-1-间甲苯基-乙酮反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.70-7.84(m，2H)，7.39-7.64(m，4H)，7.26-7.39(m，4H)，7.10-7.24(m，2H)，6.79(s，1H)，5.17(s，2H)，5.15-5.26(m，1H)，4.00-4.29(m，1H)，3.48-3.90(m，5H)，2.42-2.46(m，1H)，2.41(s，3H)，1.86-2.15(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：506.11(MH+)。
实施例56
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(4-甲基-戊-3-烯基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物31)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与5-溴-2-甲基戊-2-烯反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.39-7.52(m，2H)，7.25-7.39(m，4H)，7.08-7.23(m，2H)，6.77(s，1H)，5.03-5.09(m，1H)，4.89-5.02(m，1H)，3.74-3.99(m，1H)，3.48-3.60(m，1H)，3.31-3.47(m，4H)，3.15(t，2H)，2.29-2.43(m，3H)，1.77-2.13(m，4H)，1.68(s，3H)，1.63(s，3H)。
LC-MS(ESI POS)：456.00(MH+)。
实施例57
(R)-1-(2-苯并[b]噻吩-2-基-2-氧代-乙基)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物32)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与1-苯并[b]噻吩-2-基-2-溴-乙酮反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.50(s，1H)，8.01-8.26(m，2H)，7.58-7.67(m，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.40-7.51(m，2H)，7.26-7.40(m，4H)，7.08-7.24(m，2H)，6.79(s，1H)，5.19(s，2H)，5.10-5.17(m，1H)，4.09-4.26(m，1H)，3.81-3.93(m，1H)，3.57-3.81(m，4H)，2.32-2.47(m，1H)，1.84-2.19(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：547.92(MH+)。
实施例58
(R)-1-苄基-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物33)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与溴甲基-苯反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.39-7.60(m，7H)，7.24-7.37(m，4H)，7.11-7.24(m，2H)，6.77(s，1H)，4.86-5.18(m，1H)，4.51(d，1H)，4.45(d，1H)，3.68-3.84(m，1H)，3.52-3.65(m，1H)，3.41-3.52(m，2H)，3.32-3.38(m，2H)，2.30-2.41(m，1H)，1.63-2.16(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：463.98(MH+)。
实施例59
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-苯氧基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物34)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与(2-溴乙氧基)苯反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.39-7.51(m，2H)，7.26-7.37(m，6H)，7.11-7.23(m，2H)，6.94-7.06(m，3H)，6.78(s，1H)，4.92-5.20(m，1H)，4.44(br.s.，2H)，3.92-4.10(m，1H)，3.67-3.75(m，2H)，3.41-3.67(m，5H)，2.33-2.42(m，1H)，1.74-2.15(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：493.97(MH+)。
实施例60
(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-甲基-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；碘化物(化合物35)
通过使(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯二-(3-氟-苯基)-甲基酯与碘代甲烷反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：7.40-7.52(m，2H)，7.25-7.37(m，4H)，7.10-7.25(m，2H)，6.77(s，1H)，4.87-5.16(m，1H)，3.84(dd，1H)，3.57(dt，1H)，3.32-3.50(m，4H)，2.96(s，3H)，2.32-2.40(m，1H)，1.63-2.21(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：387.97(MH+)。
实施例61
制备(R)-3-[二-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-比啶-4-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；溴化物(化合物36)
将N，N-二异丙基乙胺(0.037mL，0.22mmol)加入2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮氢溴化物(60.2mg，0.22mmol)溶于EtOAc(0.5mL)中的溶液中。10分钟后，加入如实施例2所述得到的(R)-二(3-氟苯基)甲基奎宁环-3-基碳酸酯(80mg，0.22mmol)在EtOAc(0.5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌2h。加入Et2O(1mL)，通过抽滤收集沉淀物。将固体溶于水中，并用DCM萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂，得到希望的化合物，为粉红色固体(76mg；62％产率)。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.47-9.13(m，2H)，7.67-7.95(m，2H)，7.39-7.56(m，2H)，7.25-7.39(m，4H)，7.06-7.25(m，2H)，6.78(s，1H)，5.19(s，2H)，5.07-5.18(m，1H)，4.00-4.30(m，1H)，3.47-3.89(m，5H)，2.39-2.46(m，1H)，1.88-2.22(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：492.97(MH+)。
实施例62
(R)-3-[(2-氟-苯基)-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物37)
通过使碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3-氟-苯基)-(2-氟-苯基)-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.21(d，1H)，7.97-8.15(m，1H)，7.10-7.59(m，9H)，6.93(s，1H)，5.12-5.27(m，1H)，5.07(s，2H)，4.05-4.28(m，1H)，3.52-3.95(m，5H)，2.38-2.46(m，1H)，1.71-2.18(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：498.02(MH+)。
实施例63
(R)-3-[二-(2-氯-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物38)
通过使碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯二-(2-氯-苯基)-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.21(dd，1H)，8.09(dd，1H)，7.52-7.69(m，2H)，7.39-7.53(m，4H)，7.27-7.39(m，3H)，7.26(s，1H)，5.12-5.29(m，1H)，5.09(s，2H)，4.15(dd，1H)，3.45-3.95(m，5H)，2.45(br.s.，1H)，1.86-2.17(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：529.96(MH+)。
实施例64
(R)-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-3-(苯基-邻甲苯基-甲氧基羰基氧)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物39)
通过使碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯苯基-邻甲苯基-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.21(d，1H)，7.99-8.14(m，1H)，7.12-7.53(m，10H)，6.85(s，1H)，5.09-5.21(m，1H)，5.07(s，2H)，3.94-4.23(m，1H)，3.44-3.90(m，5H)，2.34-2.47(m，1H)，2.29(s，3H)，1.77-2.16(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：476.08(MH+)。
实施例65
(R)-3-[(3-氟-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物40)
通过使碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3-氟-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.21(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.38-7.51(m，1H)，7.24-7.38(m，4H)，7.09-7.22(m，1H)，6.97-7.06(m，2H)，6.84-6.95(m，1H)，6.72(s，1H)，5.12-5.20(m，1H)，5.09(s，2H)，4.06-4.22(m，1H)，3.78-3.89(m，1H)，3.76和3.75(s，3H)，3.52-3.73(m，4H)，2.36-2.46(m，1H)，1.84-2.18(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：510.08(MH+)。
实施例66
(R)-3-[环己基-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物41)
通过使碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯环己基-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.12-8.31(m，1H)，7.88-8.15(m，1H)，7.29-7.53(m，2H)，6.96-7.24(m，3H)，5.30-5.47(m，1H)，5.02-5.20(m，3H)，3.99-4.25(m，1H)，3.47-3.89(m，5H)，1.45-2.21(m，9H)，0.79-1.45(m，7H)。
LC-MS(ESI POS)：486.11(MH+)。
实施例67
(R)-3-[(3-氯-苯基)-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物42)
通过使碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3-氯-苯基)-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.21(dd，1H)，8.08(dd，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.26-7.51(m，7H)，7.11-7.23(m，1H)，6.78(s，1H)，5.11-5.20(m，1H)，5.06(s，2H)，4.04-4.23(m，1H)，3.78-3.89(m，1H)，3.51-3.78(m，4H)，2.37-2.46(m，1H)，1.69-2.21(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：514.05(MH+)。
实施例68
(R)-3-[(3，5-二氟-苯基)-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物43)
通过使碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3，5-二氟-苯基)-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.21(dd，1H)，8.08(dd，1H)，7.39-7.60(m，2H)，7.31-7.39(m，1H)，7.12-7.29(m，5H)，7.02(s，1H)，5.11-5.26(m，1H)，5.06(s，2H)，4.04-4.27(m，1H)，3.48-3.96(m，5H)，2.33-2.45(m，1H)，1.83-2.22(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：515.8(MH+)。
实施例69
(R)-3-[(3-氟-苯基)-间甲苯基-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物44)
通过使碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3-氟-苯基)-间甲苯基-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.21(d，1H)，8.08(d，1H)，7.39-7.52(m，1H)，7.04-7.38(m，8H)，6.71(s，1H)，5.13(m，1H)，5.06(s，2H)，4.02-4.23(m，1H)，3.50-3.92(m，5H)，2.39-2.46(m，1H)，2.31(s，3H)，1.76-2.18(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：494.05(MH+)。
实施例70
(R)-3-[(3-氟-苯基)-(4-甲基硫烷基-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物45)
通过使碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3-氟-苯基)-(4-甲基硫烷基-苯基)-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.21(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.32-7.59(m，4H)，7.22-7.32(m，4H)，7.09-7.22(m，1H)，6.73(s，1H)，5.11-5.19(m，1H)，5.09(s，2H)，4.05-4.23(m，1H)，3.51-3.89(m，5H)，2.46(s，3H)，2.37-2.44(m，1H)，1.79-2.14(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：525.91(MH+)。
实施例71
(R)-3-[(3-氟-苯基)-(4-氟-苯基)-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物46)
通过使碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(4-氟-苯基)-(3-氟-苯基)-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.21(dd，1H)，8.08(dd，1H)，7.40-7.58(m，3H)，7.35(dd，1H)，7.08-7.33(m，5H)，6.78(s，1H)，5.10-5.19(m，1H)，5.05(s，2H)，3.97-4.23(m，1H)，3.50-3.89(m，5H)，2.33-2.46(m，1H)，1.88-2.17(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：497.91(MH+)。
实施例72
(R)-3-[(3，4-二氟-苯基)-苯基-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物47)
通过使碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3，4-二氟-苯基)-苯基-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.21(ddd，1H)，8.01-8.13(m，1H)，7.49-7.64(m，1H)，7.21-7.49(m，8H)，6.76(s，1H)，5.11-5.21(m，1H)，5.09(s，2H)，4.02-4.28(m，1H)，3.46-3.92(m，5H)，2.33-2.46(m，1H)，1.69-2.17(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：497.90(MH+)。
实施例73
(R)-3-[(3-氟-苯基)-苯基-甲氧基羰基氧]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮
-二环[2.2.2]辛烷；氯化物(化合物48)
通过使碳酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(3-氟-苯基)-苯基-甲基酯与2-(2-氯)乙酰基噻吩反应，制备希望的产物。
1H NMR分析(300MHz，DMSO-d6)
δ：8.21(dd，1H)，8.08(ddd，1H)，7.22-7.54(m，9H)，7.00-7.23(m，1H)，6.76(s，1H)，5.11-5.22(m，1H)，5.06(s，2H)，4.01-4.22(m，1H)，3.47-3.92(m，5H)，2.36-2.45(m，1H)，1.70-2.17(m，4H)。
LC-MS(ESI POS)：479.94(MH+)。
图例
＊NMR
s＝单峰
d＝双峰
t＝三重峰
q＝四重峰
dd＝双重双重峰
m＝多重峰
br＝宽峰
生物学表征
通过评价M3/M2结合测定、实验化合物的效能和分离的豚鼠气管中的拮抗剂的清洗以后产生的抑制活性的抵消(offset)的体外研究的结果，以及通过对豚鼠中乙酰胆碱-诱导的支气管痉挛的体内作用持续时间，可以估测与M3毒蕈碱受体的相互作用。
实施例74
M3/M2结合测定
将表达人M2或M3-受体的CHO-K1克隆细胞(分别为SwissprotP08172、P20309)收集在不含Ca++/Mg++的磷酸盐缓冲盐水中，并通过在1500rpm离心3分钟进行收集。将沉淀物重新悬浮于冰冷的缓冲液A(15mM Tris-HCl pH 7.4、2mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA)，并通过PBI politron(对于15s设定在5)进行匀浆化。通过两个连续离心步骤(在4℃、40000g，20min)来收集粗制膜级分，并通过在缓冲液A中的洗涤步骤进行分离。最后，将获得的沉淀物重新悬浮于缓冲液B(75mMTris HCl pH 7.4、12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA、250mM蔗糖)，在-80℃贮存等分部分。
实验当天，将冷冻的膜重新悬浮于缓冲液C(50mM Tris-HCl pH7.4、2.5mM MgCl2、1mM EDTA)。使用非选择性毒蕈碱放射性配体[3H]-N-甲基东莨菪碱(Mol.Pharmacol.45：899-907)来标记M2和M3结合位点。在0.1-0.3nM的放射性配体浓度，在96孔板中，一式两份地进行结合实验(10个点的浓度曲线)。在有10μM冷N-甲基东莨菪碱存在下，测定非特异性结合。将样品(终体积0.75ml)在室温温育60min(对于M2结合测定)和90min(对于M3结合测定)。通过经由GF/B Unifilter板的快速过滤，终止反应，并使用Packard Filtermate Harvester，用冷缓冲液C洗涤两次(0.75ml)。通过微量培养板闪烁计数器TriCarb 2500(PerkinElmer)，测量过滤器上的放射性。
实施例75
与M3受体的体外相互作用
按照Haddad EB等人以前在Br J Pharmacol 127，413-420，1999中描述的方法，稍经改进，研究了分离的豚鼠气管中的拮抗剂活性的效能。
在用卡巴胆碱预收缩的(precontracted)制品上，构建实验拮抗剂的累积浓度-响应曲线，直到达到平滑肌张力(tone)的完全抑制。采用使卡巴胆碱-诱导的紧张性收缩反转50％的拮抗剂浓度(IC50)，作为它在该生物测定中的效能的量度。
在目的在于评估实验化合物产生的抑制效应的抵消的实验中，将已知产生最大抑制效应的实验化合物的最小浓度施用给卡巴胆碱-预收缩的制品。一旦完全反转紧张性收缩，马上更新器官浴液，并用新鲜的克雷布斯液彻底洗涤制品。在随后的4小时期间，再次施用卡巴胆碱(0.3μM)(在清洗和下次施用之间间隔30min)。
施用卡巴胆碱后，将以10nM浓度施用的本发明化合物的抑制效应表示为，对卡巴胆碱的收缩响应的恢复的百分比。清洗后4小时的恢复百分比低于50％。
在化合物1、2、3、4、5、6、7、9、11、12、13、14、15、17和18-48上测试的抑制M3活性的值包含在0.05至414nM之间。
实施例76
体内研究
根据H.Konzett H和
F Arch Exp Path Pharmacol 195，71-74，1940，对豚鼠的乙酰胆碱-诱导的支气管痉挛进行体内实验。将实验化合物的水溶液经气管内地滴注给麻醉的机械呼吸的豚鼠。在给药之前和之后，测定对静脉内乙酰胆碱攻击的支气管响应，并将在几个时间点的肺阻力的变化表示为支气管痉挛的抑制的百分比。
在给药后多达24小时，实验化合物的支气管扩张活性保持不变。
实施例77
血浆稳定性(化合物1)
为了证实化合物被降解，测试了本发明的代表性化合物(它是化合物1)在大鼠和人血浆中在1和5小时的稳定性。简而言之，将10μl储备溶液(在乙腈中的250μM化合物1)加入到1ml大鼠和人血浆，并在37℃温育样品。在温育0、1和5小时后，采取血浆样品(50μL)，并加入到140μl乙腈中，使用维拉帕米作为内标(250ng/ml)。通过HPLC-MS/MS分析，分析样品。
将血浆稳定性计算为1和5小时后的剩余百分比：在1或5小时时的峰面积/在时间0时的峰面积。
温育1和5小时后，检测出小于2％的化合物1，这表明化合物1在两种血浆物质中是非常不稳定的。
本发明的其它化合物的性能类似。
Claims (23)
1.通式(I)的化合物
其中：
A可以是苄基或联苯甲基或噻吩基甲基，其中所述苄基、联苯甲基和噻吩基甲基任选地被一个或多个卤素原子取代或式(a)的基团
其中
R3和R4是相同的或不同的，且可以独立地选自：H、苯基或环己基，其中所述苯基任选地被卤素原子或一个或几个取代基取代，所述取代基独立地选自：甲基、甲氧基、甲硫基，或当R3和R4都是苯基时，它们可以通过Y基团相连，形成芴基，所述Y基团是单键，且条件是，R3和R4不都是H；
R是选自下述的残基:
-甲基、亚甲基、亚乙基和亚丙基，其任选地被选自下述的基团取代：
-CONR1R2；和
-Z-R1，其中Z选自：CO和O或它是键
R1是选自下述的残基:
-苯基，其任选地被甲基、甲氧基或卤素取代，和
-噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基和吡啶基，其任选地被卤素取代；
R2是H；
X-是生理上可接受的阴离子。
2.权利要求1的化合物，其中R是任选地被-Z-R1取代的甲基、亚甲基、亚乙基和亚丙基，其中Z是O、CO或键，且R1是苯基，其任选地被甲基、甲氧基或一个或多个卤素取代，或R1是噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基和吡啶基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
3.根据式(II)的权利要求1的化合物，其中R是被Z-R1取代的亚甲基，其中Z是CO，且R1是噻吩基:
4.权利要求3的化合物，其中A是苄基或联苯甲基或噻吩基甲基，其中所述苄基、联苯甲基和噻吩基甲基任选地被一个或多个卤素原子取代或式(a)的基团
其中R3和R4都独立地是苯基或环己基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤素原子取代。
5.权利要求3的化合物，其中A是式(a)的基团，其中R3和R4都是苯基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
6.权利要求3的化合物，其中A是式(a)的基团，其中R3和R4都独立地是苯基，且它们通过Y基团相连，形成芴基，所述Y基团是单键。
7.权利要求3的化合物，其中A是9H-芴-9-基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
8.权利要求3的化合物，其中A是苄基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
9.权利要求3的化合物，其中A是联苯甲基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
10.权利要求3的化合物，其中A是噻吩基甲基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
11.根据式(III)的权利要求1的化合物，其中R是被Z-R1基团取代的亚丙基，其中Z是O，且R1是苯基:
12.权利要求11的化合物，其中A是苄基或联苯甲基或噻吩基甲基或式(a)的基团，其中R3和R4都独立地是苯基，所述苯基任选地被一个或多个卤素原子取代。
13.权利要求11的化合物，其中A是式(a)的基团，其中R3和R4都独立地是苯基，且它们通过Y基团相连，形成芴基，所述Y基团是单键。
14.权利要求11的化合物，其中A是9H-芴-9-基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
15.权利要求11的化合物，其中A是苄基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
16.权利要求11的化合物，其中A是联苯甲基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
17.权利要求11的化合物，其中A是噻吩基甲基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
18.药物组合物，包含与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂相混合的权利要求1-17的化合物。
19.权利要求1-17的任意化合物在制备用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，所述支气管阻塞性或炎性疾病选自哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病。
21.装置，包含权利要求18的药物组合物。
22.根据权利要求21的装置，所述装置是单剂量或多剂量干粉吸入器、计量剂量吸入器或软雾喷雾器。
23.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括下述步骤：(i)使式(2)的氨基-醇与1,1’-羰基二咪唑反应，得到式(3)的咪唑衍生物；(ii)然后与式(4)的醇反应，从而得到式(5)的化合物；(iii)然后借助于烷化剂RX进行烷基化，得到式(I)的季铵盐
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