CN102101044B - 一种寡聚乙二醇固定相的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种寡聚乙二醇固定相的制备方法。该方法是在无重金属催化的条件下使用点击化学反应制备寡聚乙二醇键合硅胶固定相，包括如下步骤：在有机溶剂或有机溶剂/水混合溶剂中加入含有末端炔基的寡聚乙二醇和3-叠氮基丙基硅胶，在40～140℃下反应24～96小时，过滤，依次用甲醇、水、甲醇洗涤，所得固体于真空干燥箱中40～80℃条件下干燥6～12小时，即得寡聚乙二醇固定相。该方法为无重金属催化反应，因此最终产物中不含重金属残留，完全避免重金属对产品性能带来的不利影响。制备过程简单可靠，反应条件温和，而且十分容易放大到大量制备。应用范围广，本发明提供的寡聚乙二醇固定相可作为反相色谱分离材料，作为C18固定相的互补分离材料，广泛用于药物、生物样品和天然产物等分离。
Description
技术领域
本发明涉及液相色谱固定相，具体的说是一种寡聚乙二醇固定相的制备方法。
背景技术
C18固定相是当前应用最为广泛的高效液相色谱固定相，能在反相色谱模式下分离绝大部分弱极性和中等极性有机化合物。但是，C18固定相的分离主要依靠单一的疏水作用力，分离选择性受到一定的限制。因此，新型高效液相色谱固定相对于高效液相色谱的发展和满足复杂体系的高效分离要求都具有十分重要的意义。发展新型反相固定相受到了广泛关注，发展了C8，苯基，酚基，氰基等多种与C18有一定互补性的反相固定相。近年来，还出现了环境敏感的分离材料，通过改变柱温或者流动相pH等来调控固定相的疏水性，从而实现分离。2002年，Supelco公司推出了PEG固定相，是一种结构新颖的新型反相固定相。
点击化学(click chemistry)是美国斯克利普斯研究所(Scripps Research Institute)的K.B.Sharpless教授等提出的一个合成化学概念，其核心内容是：以高选择性，高转化率，条件温和，操作简单的化学反应来实现功能基团的偶联，达到高效制备功能分子和功能材料的目的。当前，最为广泛使用的“点击化学”(click chemistry)反应是一价铜催化的Huisgen 1，3-diploar cycloaddition反应。点击化学已经被广泛应用到小分子合成、材料制备和固体材料表面修饰(包括色谱固定相合成)的研究中。一价铜催化的点击化学反应用于制备环糊精固定相、麦芽糖固定相、寡聚乙二醇固定相、蛋白质固定相和手性固定相等都出现了报道。但是，由于使用重金属铜作为催化剂，点击化学反应产物中往往含有残留的铜离子，对最终产品的性质产生影响，特别是在材料制备和生物偶联中的不良影响更为突出。无重金属催化的点击化学反应是点击化学反应应用于材料合成技术和生物偶联技术的重要方向。当前，无重金属催化的点击化学应用于色谱分离材料制备技术未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种寡聚乙二醇固定相的制备方法。该方法是在无重金属催化的条件下使用点击化学反应制备寡聚乙二醇键合硅胶固定相，制备方法简单可靠。该方法制备的寡聚乙二醇固定相不含重金属残留，分离效率和选择性高，适用范围广。
本发明的技术方案是：
一种寡聚乙二醇固定相的制备方法，在不使用重金属催化剂的条件下，利用叠氮基与炔基的1，3-环加成反应将含有炔基的寡聚乙二醇固载到硅胶表面，包括如下步骤：
在甲醇、乙醇、四氢呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或体积比为1/10～10/1的甲醇/水、乙醇/水、乙腈/水、四氢呋喃/水混合溶剂中加入含有末端炔基的寡聚乙二醇和3-叠氮基丙基硅胶，在40～140℃下反应24～96小时，过滤，依次用甲醇、水、甲醇洗涤，所得固体于真空干燥箱中40～80℃条件下干燥6～12小时，即得寡聚乙二醇固定相。其中，含有末端炔基的寡聚乙二醇可以是修饰了炔丙基的聚合度为2～10的寡聚乙二醇；也可以是修修饰了炔丙基的平均分子量200-1000的聚乙二醇混合物；如平均分子量为200的聚乙二醇(PEG200)、平均分子量为300的聚乙二醇(PEG300)、平均分子量为400的聚乙二醇(PEG400)、平均分子量为500的聚乙二醇(PEG500)、平均分子量为600的聚乙二醇(PEG600)、平均分子量为700的聚乙二醇(PEG700)、平均分子量为800的聚乙二醇(PEG800)、平均分子量为900的聚乙二醇(PEG900)、或平均分子量为1000的聚乙二醇(PEG1000)。
以每克3-叠氮基丙基硅胶计，含有末端炔基的寡聚乙二醇用量为1～50mmol，所用溶剂量为1～100mL。
本发明具有如下优点：
1.本发明提供的制备方法为无重金属催化反应，因此最终产物中不含重金属残留，完全避免重金属对产品性能带来的不利影响。
2.制备过程简单可靠。点击化学反应，反应条件温和，可以在水溶液中进行，而且十分容易放大到大量制备。
2.应用范围广。本发明提供的寡聚乙二醇固定相可作为反相色谱分离材料，作为C18固定相的互补分离材料，广泛用于药物、生物样品和天然产物等分离。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的四聚乙二醇固定相用于分离葡萄籽提取物的色谱图；
图2为本发明对照例1制备的四聚乙二醇固定相用于分离葡萄籽提取物的色谱图。
具体实施方式
下面结合实例和附图，对本发明做进一步说明。实例仅限于说明本发明，而非对本发明的限定。
所述含有末端炔基的寡聚乙二醇参照文献[E.L.Chaikof，Bioconjug.Chem.，2006，17：52.]方法制备，简要过程如下：在干燥的四氢呋喃中加入寡聚乙二醇，冷却至-10～5℃，搅拌条件下加入氢化钠，-10～5℃下反应10-30分钟，然后加入丙炔溴的甲苯溶液，-10～5℃反应1-6小时，升至室温继续反应1-6小时。反应体系经过滤、浓缩等简单后处理，过硅胶柱色谱，即得单-O-炔丙基-寡聚乙二醇。
所述3-叠氮基丙基硅胶参照文献[Z.M.Guo，et al，Chem.Commun.，2006，4512-4514]方法制备，简要过程如下：在甲苯中加入氯丙基三甲氧基硅烷和叠氮化钠，于70～80℃条件下反应24小时。然后往反应体系中加入经160℃加热6～18小时的微球型硅胶，在60～130℃条件下继续反应24小时，用砂芯漏斗过滤，依次用二氯甲烷，甲醇，水，丙酮洗涤，所得固体于真空干燥箱中40～80℃条件下干燥6～12小时，即得3-叠氮基丙基硅胶。
实施例1
在500mL烧瓶中加入100mL四氢呋喃和200mL水，然后加入5g单-O-炔丙基-四聚乙二醇，10g 3-叠氮基丙基硅胶，在65℃条件下反应72小时，用砂芯漏斗过滤，依次用甲醇，水，甲醇洗涤，所得固体于真空干燥箱中60℃条件下干燥12小时，即得不含重金属残留的四聚乙二醇固定相。元素分析表征结果显示该固定相碳含量为6.01％，氮含量为4.10％，证实四聚乙二醇被成功的键合到硅胶表面。
所得到的四聚乙二醇固定相，用匀浆法填装4.6×150mm不锈钢色谱柱，分离葡萄籽提取物的色谱图如图1所示，提取物得到了很好的分离。图1所用色谱条件为：流动相A为含0.1％甲酸的水溶液，流动相B为乙腈。流动相流速为1.0mL/min，梯度为：0～5min，100％A；5～45min，100％A～70％A。
对照例1
与实施例1不同之处在于使用重金属铜作为催化剂，具体过程为：在500mL烧瓶中加入100mL四氢呋喃和200mL水，然后加入5g单-O-炔丙基-四聚乙二醇，0.2gCuSO4和0.8g NaAsc，10g 3-叠氮基丙基硅胶，在65℃条件下反应48小时，用砂芯漏斗过滤，依次用甲醇，水，10％EDTA水溶液，水，甲醇洗涤，所得固体于真空干燥箱中60℃条件下干燥12小时。
所得到的四聚乙二醇固定相，用匀浆法填装4.6×150mm不锈钢色谱柱，分离葡萄籽提取物的色谱图如图2所示，色谱峰响应非常小，即提取物(主要成为为花青素)在该固定相产生死吸附，无法流出。花青素产生死吸附的主要原因是固定相上残留的铜离子与花青素分子中的多元酚羟基具有较强的螯合作用。所用色谱条件与实施例1相同。
实施例2
在1000mL烧瓶中加入600mL乙醇，然后加入20g单-O-炔丙基-四聚乙二醇，30g 3-叠氮基丙基硅胶，在75℃条件下反应48小时，用砂芯漏斗过滤，依次用甲醇，水，甲醇洗涤，所得固体于真空干燥箱中60℃条件下干燥12小时，即得不含重金属残留的四聚乙二醇固定相。元素分析表征结果显示该固定相碳含量为7.23％，氮含量为1.20％，证实四聚乙二醇被成功的键合到硅胶表面。
实施例3
与实施例1不同之处在于，采用三聚乙二醇代替四聚乙二醇，按实施例1的合成步骤可得无重金属残留的三聚乙二醇固定相。
实施例4
与实施例1不同之处在于，采用十聚乙二醇代替四聚乙二醇，按实施例1的合成步骤可得无重金属残留的十聚乙二醇固定相。
实施例5
与实施例1不同之处在于，采用采用平均分子量为400聚乙二醇(OEG400)代替四聚乙二醇，按实施例1的合成步骤可得无重金属残留的OEG400固定相。
Claims (2)
1.一种寡聚乙二醇固定相的制备方法，其特征在于：在不使用重金属催化剂的条件下，利用叠氮基与炔基的1，3-环加成反应将含有炔基的寡聚乙二醇固载到硅胶表面，包括如下步骤：
在甲醇、乙醇、四氢呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、体积比为1/10～10/1的甲醇/水、体积比为1/10～10/1的乙醇/水、体积比为1/10～10/1的乙腈/水或体积比为1/10～10/1的四氢呋喃/水中加入含有末端炔基的寡聚乙二醇和3-叠氮基丙基硅胶，在40～140℃下反应24～96小时，过滤，依次用甲醇、水、甲醇洗涤，所得固体于真空干燥箱中40～80℃条件下干燥6～12小时，即得寡聚乙二醇固定相；含有末端炔基的寡聚乙二醇为修饰了炔丙基的聚合度为2～10的寡聚乙二醇，或修饰了炔丙基的平均分子量200-1000的聚乙二醇混合物；以每克3-叠氮基丙基硅胶计，含有末端炔基的寡聚乙二醇用量为1～50mmol，所用溶剂量为1～100mL。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇混合物为平均分子量为200的聚乙二醇(PEG200)、平均分子量为300的聚乙二醇(PEG300)、平均分子量为400的聚乙二醇(PEG400)、平均分子量为500的聚乙二醇(PEG500)、平均分子量为600的聚乙二醇(PEG600)、平均分子量为700的聚乙二醇(PEG700)、平均分子量为800的聚乙二醇(PEG800)、平均分子量为900的聚乙二醇(PEG900)或平均分子量为1000的聚乙二醇(PEG1000)。
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