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CN102089284A - 3，4-二芳基-4，5-二氢-(1h)-吡唑-1-甲脒衍生物的合成 - Google Patents

3，4-二芳基-4，5-二氢-(1h)-吡唑-1-甲脒衍生物的合成 Download PDF

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CN102089284A
CN102089284A CN2009801271879A CN200980127187A CN102089284A CN 102089284 A CN102089284 A CN 102089284A CN 2009801271879 A CN2009801271879 A CN 2009801271879A CN 200980127187 A CN200980127187 A CN 200980127187A CN 102089284 A CN102089284 A CN 102089284A
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CN
China
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compound
formula
alkyl
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piperidines
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Pending
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CN2009801271879A
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English (en)
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J·H·M·兰格
H·J·桑德斯
J·范希南
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Healthcare Products BV
Original Assignee
Abbott Healthcare Products BV
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Publication date
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Abstract

本发明涉及3，4-二芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒衍生物的新型化学途径，其中已知3，4-二芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒衍生物为有效的大麻-CB1受体拮抗剂，并且本发明还涉及这些化合物的新型中间体。所述的合成途径在未使用腐蚀性试剂的条件下会得到比所报道的那些途径高很多的产率。所述的方法涉及式(I)所示化合物的制备，其中所述的式(I)所示的化合物如下：

Description

3,4-二芳基-4,5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒衍生物的合成
本发明涉及有机化学，具体涉及用于制备3，4-二芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒衍生物的方法，其中已知3，4-二芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒衍生物为有效的大麻-CB1受体拮抗剂。本发明还涉及这些化合物的新型中间体。
背景技术
化合物A和B为代表了大麻-CB1受体拮抗剂的3，4-二芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒衍生物，其在WO 01/70700和WO 03/026648中公开。
Figure BPA00001293650500011
外消旋物A和B的手性色谱分离分别得到了光学纯的化合物C(SLV319，伊比那班(ibipinabant)，在WO 02/076949中有所公开)，以及化合物B的相应的(4S)-对映体。在上文引用的专利文献中所公开的合成途径具有适当的产率，但是这些途径不能理想地适用于以临床研发中药物所需的规模来进行合成，更不用说市售药物所需的规模了。据报道，由关键中间体3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑得到的化合物A的产率为60％(Lange，J.H.M.，et al，J.Med.Chem.，2004，47，627)，而由关键中间体3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑得到的化合物B的产率为45％(WO 03/026648)。在已知的化合物A的合成途径中，在氯苯中，在回流温度下使用了腐蚀性的氯化反应物PCl5。在高温下，已知PCl5会缓慢地分解成PCl3，以及高毒性的氯气(Cl2)。这些化合物的大规模的应用会形成不可克服的安全危险。
本发明的目标是研发出其产率高于已知途径的、3，4-二芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒衍生物的新型合成途径，并避免使用腐蚀性的反应物。
发明内容
发现，未使用腐蚀性反应物的、通式(I)所示的3，4-二芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒衍生物的新型合成途径得到了比所报道的那些途径更高的产率。例如，由关键中间体3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑得到的化合物A的产率为77％，而由关键中间体3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑得到的化合物B的产率为73％。这些产率都明显高于所报道的那些(对于A和B而言，分别为60％和45％)。本发明涉及制备式(I)所示化合物的方法，其中式(I)如下：
Figure BPA00001293650500021
其中：
-R1和R2独立地选自：(C1-3)-烷基或(C1-3)-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基，
-m和n独立地为0、1或2，
-R3为分支的或线性的(C1-8)-烷基或(C3-8)-烷氧基，
-R4选自：苯基、噻吩基或吡啶基，这些基团是未被取代的、或者被1或2个取代基所取代，其中所述的取代基可以相同或者不同，并且选自：(C1-3)-烷基或(C1-3)-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基，或者R4表示单环或双环的(C5-10)-烷基或者(C5-10)-烯基基团，或者包含1个或2个环状杂原子或含有环状杂原子部分的单环或双环的杂-(C5-10)-烷基或杂-(C5-10)-烯基基团，其中所述的杂原子选自：N、O、S或SO2，并且R4基团可以是未被取代的、或者被选自羟基或(C1-3)-烷基中的取代基所取代，或者R4表示4，4-二氟哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基或4-(三氟-甲基)哌啶-1-基基团。
本发明还涉及制备式(I)所示化合物的方法，其中R1和R2独立地选自：(C1-3)-烷基、三氟甲基或卤素；m和n独立地为0或1；R3为分支的或线性的(C1-3)-烷基；R4表示未被取代的苯基、或者被1个取代基取代的苯基，其中所述的取代基选自：(C1-3)-烷基、三氟甲基或卤素；或者R4表示包含1个或2个环状杂原子的单环杂-(C5-10)-烷基，其中所述的杂原子选自N、O和S，或者R4表示4，4-二氟哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基或4-(三氟-甲基)哌啶-1-基。
另一实施方案涉及制备式(I)所示化合物的方法，其中R1和R2为卤素；m和n独立地为0或1；R3为甲基；R4表示未被取代的苯基、或者被1个卤原子取代的苯基，或者R4表示哌啶-1-基或4，4-二氟哌啶-1-基。
另一实施方案提供了制备式(I)所示化合物的方法，其中R1为4-Cl；m为1，n为0；R3为甲基；而R4选自：4-氯苯基、哌啶-1-基和4，4-二氟哌啶-1-基。
具体的实施方案涉及制备具有下式的化合物的方法：
其他实施方案提供了一种或多种式(III)或(IIIa)所示的化合物，以及所述任何物质的互变异构体、立体异构体、N-氧化物以及盐：
Figure BPA00001293650500041
其中R3为分支的或线性的(C1-8)-烷基，而其他符号具有上文给出的含义。这些化合物可用于合成式(I)所示的化合物。
其他实施方案提供了一种或多种式(IV)所示的化合物，以及上文所述任何物质的互变异构体、立体异构体、N-氧化物以及盐，其中所述的式(IV)所示的化合物如下：
Figure BPA00001293650500042
其中Rx表示线性的(C1-8)-烷基，而其他符号具有上文给出的含义。这些化合物可用于合成式(I)所示的化合物。
如果需要的话，可以通过任何合适的分离或纯化工艺来实施本文所述化合物和中间体的分离和纯化，所述的分离或纯化工艺例如有过滤、萃取、结晶、柱层析、薄层色谱、厚层色谱、制备低压或高压液相色谱、或这些工艺的组合。合适的分开及分离工艺的具体说明可以得自制备过程和实施例。但是，当然，还可也使用其他等价的分开或分离工艺。
本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心，并由此可以形成外消旋物和外消旋的混合物、单一的对映体、非对映异构体的混合物和单种的非对映异构体。本发明所有的化合物包含位于4，5-二氢-1H-吡唑部分的C4原子的手性中心。
根据多种取代基的性质，所述的分子可以具有其他的不对称中心。各种此类的不对称中心都独立地形成两种光学异构体。在混合物中所有可能的光学异构体、对映体和非对映异构体，以及纯的或部分纯化的化合物均属于本发明。本发明涵盖了所有这些化合物的所有此类的异构体形式。式(III)，(IIIa)和(IV)示出了不具有优选的立体化学的一类化合物的结构。可以按照本领域所知，通过对本文所公开的方法进行适当的修改来独立地合成所述的这些光学异构体，或者他们的色谱分离物。可以通过晶体产物或晶体中间体的X-射线结晶学来测定它们的绝对的立体化学，其中如果需要的话，所述的晶体产物或晶体中间体是使用含有已知的绝对构型的手性中心的试剂而衍生得到的。可以通过本领域公知的方法将所述化合物的外消旋混合物分离成单独的对映体，其中所述的方法例如为将化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物偶联，从而形成非对映异构体的混合物，然后诸如分级结晶和色谱之类的标准的方法来分离出单独的非对映异构体。所述的偶联过程通常由使用对映体纯的酸或碱(例如(-)-二-p-甲苯酰-D-酒石酸或(+)-二-p-甲苯酰-L-酒石酸)来形成盐的过程构成。然后，可以通过使所加入的手性残基裂解来将所述的非对映异构体衍生物转化成纯的对映体。此外，所述化合物的外消旋混合物还可以使用手性固定相，通过本领域公知的色谱法来直接分离得到。备选地，可以使用通过本领域公知的方法得到的光学纯的起始材料或已知构型的试剂，通过立体选择合成来得到所述化合物的任一对映体。
式(III)，(IIIa)和(IV)所示化合物的顺式和反式对映体或者他们的盐也属于本发明，并且这同样适用于他们的互变异构体。
在这种新途径中的合成策略基本不同于已知的途径，这是因为在这些途径中，通式(I)所示化合物中的R3-NH部分是通过在反应顺序的最后步骤中离去基团(例如氯原子或methylsulfanyl)的亲和替代而引入的。在新途径中，R3NH基团作为亲电子试剂(R3-异硫氰酸酯)通过与亲核吡唑啉结构单元(II)发生反应而在所述方法的更早阶段被引入。在新途径中，通式(I)所示化合物中的R4SO2N部分在所述反应顺序的最后步骤中被引入，而在所有现有的技术途径中，这一特定部分在所述方法的早期阶段就被引入了。
定义
本发明所公开的化合物说明书中使用的通用术语具有它们通常的含义。如本文所用，术语烷基表示一价饱和的、分支的或线性的烃链。除非另作说明，否则这种链可以包含1至18个碳原子。此类烷基的代表为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、伯丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等。相同的碳含量适用于上级术语“烷烃”，和诸如“烷氧基”之类的衍生物术语。各种含烃部分的碳含量是通过表示最少数量的碳原子和最多数量的碳原子的前缀(即，前缀(Cx-y)-定义了整数“x”至整数“y”(包括x和y在内)的、所存在的碳原子的数量)来表示的。例如，“(C1-3)-烷基”包括甲基、乙基、正丙基或异丙基，而“(C1-4)-烷基”包括“甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或叔丁基”。术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的、线性或分支的烃基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基等，并且(例如)代表了(C2-4)烯基。
“卤代”或“卤素”是指氯代、氟代、溴代或碘代；如“杂烷基、杂芳基等”中的“杂”包括含有1个或多个N、O或S原子。“杂烷基”包括在任何位置处具有杂原子的烷基，因此包括N-键合、O-键合或S-键合的烷基。
术语“取代的”是指具有1个或多个取代基的特定的基团或部分。在任何基团可以具有多个取代基、并且可以提供多个可能的取代基的情况下，可以独立地选择取代基，并且这些取代基不必是相同的。术语“未被取代的”是指不具有取代基的特定基团。关于取代基，术语“独立地”是指当可能具有多于1个所述的取代基时，这些取代基可以彼此相同或不同。
“C3-8-环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；“C5-10-二环烷基”是指碳-双环系统，包括二环[2.2.1]庚基、二环[3.3.0]辛基或二环[3.1.1]庚基。
如本文单独使用的或者作为另一基团的一部分使用的术语“氨基”是指在末端、或者作为两个其他基团之间的连接体的氮原子，其中所述的其他基团可以为伯胺、仲胺或叔胺(分别有2个氢原子与氮原子键合、1个氢原子与氮原子键合、以及无氢原子与氮原子键合)。如本文作为另一基团的一部分使用的术语“亚磺酰基”和“磺酰基”分别是指-SO-或-SO2-基团。
为了提供更简明的说明，当未明确提及时，术语“化合物”或“多种化合物”包括互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物或可药用的盐。
如本文所用，术语“离去基团”(L)是指在取代或置换反应中发生离去的带电或不带电原子。所述的术语是指可以通过诸如胺、硫醇或醇类亲核试剂之类的亲核试剂容易地发生置换的基团。这种离去基团是本领域所公知的。其实例包括但不限于N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤化物(Br，Cl，I)、三氟甲磺酸酯、甲磺酸、对甲苯磺酸酯等(关于离去基团的概念的更多信息可参见：Michael B.Smith and Jerry March，Advanced organic chemistry，reactions，mechanisms and structure，fifth edition，John Wiley & Sons，Inc.，New York，2001，p.275)。
为了提供更简明的说明，本文给出的一些定量性的表达不能受到词语“大约”的限定。应该理解的是，无论是否精确地使用了词语“大约”，本文中给出的每一个量都是指实际给定的值，并且还是指与基于本领域的普通技术而合理推断出的那些给定的值的近似值，包括鉴于针对这种给定值的试验或测量条件的近似值。
在整个说明书的描述和权利要求中，词语“包含”以及该词语的多种变体(例如“名词形式的包含”和“单数形式的包含”)都无意于排除其他添加剂、成分、整数或步骤。
实施例1：分析方法
在Varian UN400仪器(400MHz)或Bruker Avance DRX600仪器(600MHz)上，使用DMSO-d6或CDCl3作为溶剂，以四甲基硅烷作为内部标准品，来记录1H NMR光谱。有四甲基硅烷移向低场的化学位移以ppm(δ级别)给出。偶联常数(J)以Hz表示。使用硅胶60(0.040-0.063mm，Merck)来进行闪式色谱。使用硅胶60(0.063-0.200mm，Merck)或氧化铝(act III)来进行闪式色谱。使用Supelco设备，VersaFLASHTM柱，VersaPakTM硅胶管，Büchi UV监控器C-630，Büchi泵模块C-605，Büchi级份收集器C-660以及Büchi泵管理器C-615，来进行Sepacore色谱分离。在Büchi B-545熔点装置上记录熔点，或者通过DSC(差式扫描量热法)方法测定熔点。
实施例2：合成方法的概况
如在WO01/70700，WO 03/026648，Lange，J.H.M.et al.，J.Med.Chem.2004，47，627中所述，可以通过已知的方法获得式(II)所示的3，4-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒衍生物。新型合成途径以以下方案给出：
Figure BPA00001293650500081
可以按照Grosscurt等人(J.Agric.Food Chem.1979，27，406)所述来制备式(II)所示的3，4-二芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑，并且3，4-二芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑可以与烷基异硫氰酸酯或环烷基异硫氰酸酯在诸如无水乙醇之类的(C1-8)-醇中发生反应，从而生成式(III)所示的3，4-二芳基-N-烷基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒或3，4-二芳基-N-环烷基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒。在诸如甲醇之类的(C1-8)-醇中，甲醇可以与通式Rx-L所示的烷化试剂发生反应，从而得到式(IV)所示的化合物，其中Rx表示线性的(C1-8)烷基，而L表示“离去基团”，其优选地选自Br、Cl或I。在诸如乙腈之类的惰性有机溶剂中，式(IV)所示的化合物可以与式R4SO2NH2所示的磺酰胺衍生物发生反应，从而得到式(I)所示的化合物。技术人员会注意到，基团-SRx在这种特点的反应中起到了离去基团的作用。在上述方案中，R1、R2、R3、R4、m和n具有上文给出的含义。化合物(IIIa)为化合物(III)的互变异构体，并且为本发明的一部分。式(III)，(IIIa)和(IV)所示的化合物为新型的化合物。
可以采用本领域中公知的标准工艺，例如，通过将本发明的化合物与合适的酸(例如无机酸，如盐酸；或者有机酸，如富马酸)混合，来得到盐。
具体合成工艺的选择取决于本领域的技术人员已知的那些因素，例如官能团与所用试剂的相容性，使用保护基团、催化剂、活化试剂和偶联试剂的可行性，以及在所制备的最终化合物中存在的最终结构特征。
根据这些工艺，已经制备得到下文所述的化合物。这些工艺旨在更详细地进一步说明本发明，因此它们不能以任何方式限制本发明的范围。考虑到本文所公开的本发明的说明书和实施过程，本发明的其他实施方案对于本领域的技术人员而言是显而易见的。因此，应该将说明书和实施例仅作为示例考虑。
实施例3：中间体的合成和光谱数据
根据Grosscurt，A.C.等人(J.Agric.Food Chem.1979，27，406)所述的工艺来制备3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(式(II)，其中m＝1，R1＝4-Cl和n＝0)。
3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒
Figure BPA00001293650500101
(式(III)，其中m＝1，R1＝4-Cl，n＝0以及R3为甲基)
在回流温度下，在氮气气氛中，将由3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(30g，117mmol)，无水乙醇δ(180ml)和甲基异硫氰酸酯(11.1g，152mmol)形成的混合物磁力搅拌3小时。滤出固体，并用乙醇(3x 70ml)洗涤，然后在真空下干燥，从而得到白色固体(35g，90％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.25(d，J＝5Hz，3H)，4.33-4.45(m，1H)，4.63-4.73(m，2H)，7.12-7.18(m，2H)，7.22-7.36(m，5H)，7.44(br s，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)。熔点：181-183℃。13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ31.5，50.6，58.6，127.2(2C)，127.8，128.5(2C)，128.85，128.88(2C)，129.4(2C)，136.2，139.6，155.9，177.0。
甲基3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒
Figure BPA00001293650500102
(式(IV)，其中m＝1，R1＝4-Cl，n＝0，以及R3和Rx为甲基)
向由3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢吡唑-1-甲脒(5g，15.2mmol)在甲醇(150ml)中形成的、经磁力搅拌的溶液中加入碘代甲烷(20ml，322mmol)。所得混合物在氮气气氛下，在40℃(油浴温度)下反应过夜。在低于45℃的油浴温度下，在真空中浓缩所述的溶液。将得到的残余物再次溶解于二氯甲烷(300ml)中。将所得的混合物在饱和的水性NaHCO3溶液(70ml)和盐水(70ml)洗涤，然后在硫酸钠上干燥，再在真空中浓缩，从而得到甲基3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(5.2g，99％产率)，其为黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.64(s，3H)，3.25(s，3H)，3.88(dd，J＝11 and 4.5Hz，1H)，4.37(t，J＝11Hz，1H)，4.56(dd，J＝11and 4.5Hz，1H)，7.15-7.33(m，7H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ16.7，38.5，49.8，58.1，127.2(2C)，127.4，127.7(2C)，128.6(2C)，129.1(2C)，130.1，134.7，140.0，152.5，154.1。应该注意的是，除了甲基碘的用量(用量为10摩尔当量，而非21.2摩尔当量)不同以外，在相同的条件下实施的所述的试验完全转化为甲基3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒。
实施例4：特定化合物的合成
3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(4-氯苯基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(化合物A，上文所示的结构)
在回流温度下，将由甲基3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(4.00g，11.62mmol)和4-氯苯磺酰胺(2.34g，12.20mmol)在乙腈(90ml)中形成的、经过磁力搅拌的溶液加热16小时。将所得的混合物在真空中蒸发。通过闪式色谱(硅胶，洗脱梯度：石油醚/乙酸乙酯＝90/10＝＞80/20＝＞70/30＝＞60/40(v/v/))将所得的粗品残余物进一步纯化，从而得到固态的化合物A(4.93克，87％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.23(d，J＝5Hz，3H)，4.10(dd，J＝11and 4.5Hz，1H)，4.53(t，J＝11Hz，1H)，4.64(dd，J＝11and 4.5Hz，1H)，7.05-7.18(m，3H)，7.23-7.34(m，5H)，7.38(br d，J～8.5Hz，2H)，7.52(br d，J～8.5Hz，2H)，7.85(br d，J～8.5Hz，2H)。
3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(化合物B，上文所示的结构)
在90℃下，将由甲基3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(5.0g，14.5mmol)和哌啶-1-磺酰胺(2.5g，15.23mmol)在乙腈(110ml)中形成的溶液搅拌过夜。将所得的黄色溶液在真空中蒸发。通过在氧化铝(Act.III)上使用梯度为3/1至1/1的庚烷/乙酸乙酯进行洗脱的柱色谱进行纯化，从而得到化合物B(5.5g，82％产率，99％HPLC纯度)，其为白色固体。由所述柱(庚烷/EtOAc 2/1)得到的化合物B在试管中结晶，形成细针状。1H-NMR(600MHz；DMSO-d6)δ1.41-1.46(m，2H)，1.53-1.60(m，4H)，2.94-3.00(m，4H)，3.04(br s，3H)，4.07(br d，J～11Hz，1H)，4.51(t，J～11Hz，1H)，5.00(dd，J～11 and 4Hz，1H)，7.21-7.26(m，3H)，7.30-7.34(m，2H)，7.38(d，J～8Hz，2H)，7.74(d，J～8Hz，2H)。
N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒(化合物D)
Figure BPA00001293650500121
在氮气气氛下，将由甲基3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(4.0g，11.62mmol)和4，4-二氟哌啶-1-磺酰胺(2.44g，12.2mmol)在乙腈(110ml)中形成的溶液在90℃下搅拌过夜。将所得的反应混合物在真空中浓缩。通过在硅胶上使用梯度范围为9/1至8/2至7/3至6/4(v/v)的石油醚(40-65)/乙酸乙酯进行洗脱的柱色谱进行纯化，从而得到化合物D(4.28g，71％产率)，其中混有一些4，4-二氟哌啶-1-磺酰胺。将所得的残余物溶解于二氯甲烷中，然后用5％的水性NaHCO3溶液反复洗涤，接着在Na2SO4上干燥，再进行过滤和真空浓缩，从而得到纯的化合物1(3.02克，50％产率)。

Claims (11)

1.制备式(I)所示化合物的方法：
其中：
-R1和R2独立地选自：(C1-3)-烷基或(C1-3)-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基，
-m和n独立地为0、1或2，
-R3为分支的或线性的(C1-8)-烷基或(C3-8)-环烷基，
-R4选自：苯基，噻吩基或吡啶基，这些基团是未被取代的、或者被1或2个取代基所取代，其中所述的取代基可以相同或者不同，并且选自：(C1-3)-烷基或(C1-3)-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基，或者R4表示单环或双环的(C5-10)-烷基或者(C5-10)-烯基基团、或者包含1个或2个环状杂原子或含有环状杂原子部分的单环或双环的杂-(C5-10)-烷基或杂-(C5-10)-烯基基团，其中所述的杂原子选自：N、O、S或SO2，并且R4基团可以是未被取代的、或者被选自羟基或(C1-3)-烷基中的取代基所取代，或者R4表示4，4-二氟哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基或4-(三氟-甲基)哌啶-1-基基团；
所述的方法包括以下步骤：
(i)使式(II)所示的3，4-二芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑与式R3-N＝C＝S所示的烷基异硫氰酸酯或环烷基异硫氰酸酯在(C1-8)-醇中，优选在无水乙醇中发生反应，从而得到式(III)所示的3，4-二芳基-N-烷基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲眯或3，4-二芳基-N-环烷基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲眯，其中式(II)如下所示：
Figure FPA00001293650400021
式(III)如下所示：
Figure FPA00001293650400022
其中在式(II)中，R1、R2、m和n具有上文给出的含义；在R3-N＝C＝S中，R3具有上文给出的含义；
(ii)在(C1-8)-醇中，优选在甲醇中，使所得的式(III)所示的化合物与通式Rx-L所示的烷化试剂发生反应，从而得到式(IV)所示的化合物，其中式(IV)如下所示：
Figure FPA00001293650400023
其中在通式Rx-L中，Rx表示线性的(C1-8)烷基，而L表示“离去基团”，其优选地选自Br、Cl或I；
(iii)在惰性有机溶剂中，优选在乙腈中，使所得的式(IV)所示的化合物与式R4SO2NH2所示的磺酰胺衍生物发生反应，从而得到式(I)所示的化合物，其中在式R4SO2NH2中，R4具有上文给出的含义；
(iv)由所述的反应混合物中分离出式(I)所示的化合物。
2.权利要求1所要求保护的方法，其用于制备式(I)所示化合物，其中R1和R2独立地选自：(C1-3)-烷基、三氟甲基或卤素；m和n独立地为0或1；R3为分支的或线性的(C1-3)-烷基；R4表示未被取代的苯基、或者被1个取代基取代的苯基，其中所述的取代基选自：(C1-3)-烷基、三氟甲基或卤素；或者R4表示包含1个或2个环状杂原子的单环杂-(C5-10)-烷基，其中所述的杂原子选自N、O和S，或者R4表示4，4-二氟哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基或4-(三氟-甲基)哌啶-1-基基团。
3.权利要求1所要求保护的方法，其用于制备式(I)所示化合物，其中R1和R2为卤素；m和n独立地为0或1；R3为甲基；R4表示未被取代的苯基、或者被1个卤原子取代的苯基，或者R4表示哌啶-1-基或4，4-二氟哌啶-1-基基团。
4.权利要求1所要求保护的方法，其用于制备式(I)所示化合物，其中R1为4-Cl；m为1，n为0；R3为甲基；而R4选自：4-氯苯基、哌啶-1-基和4，4-二氟哌啶-1-基。
5.权利要求1所要求保护的方法，其用于制备下式所示化合物：
Figure FPA00001293650400031
6.权利要求1所要求保护的方法，其用于制备下式所示化合物：
Figure FPA00001293650400032
7.权利要求1所要求保护的方法，其用于制备下式所示化合物：
Figure FPA00001293650400041
8.式(III)或(IIIa)所示的化合物，以及任何所述化合物的互变异构体、立体异构体、N-氧化物及盐，这些化合物可用于合成式(I)所示的化合物：
Figure FPA00001293650400042
其中：
-R1和R2独立地选自：(C1-3)-烷基或(C1-3)-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基，
-m和n独立地为0、1或2，
-R3为分支的或线性的(C1-8)-烷基。
9.式(IV)所示的化合物，以及任何所述化合物的互变异构体、立体异构体、N-氧化物及盐，这些化合物可用于合成式(I)所示的化合物：
Figure FPA00001293650400043
其中：
-R1和R2独立地选自：(C1-3)-烷基或(C1-3)-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基，
-m和n独立地为0、1或2，
-R3为分支的或线性的(C1-8)-烷基或(C3-8)-环烷基，
-Rx为线性的(C1-8)-烷基。
10.权利要求8所要求保护的式(III)或(IIIa)所示的化合物，或任何所述化合物的互变异构体、立体异构体、N-氧化物或盐，所述的化合物为光学活性对映体。
11.权利要求10所要求保护的式(IV)所示的化合物，或任何所述化合物的互变异构体、立体异构体、N-氧化物或盐，所述的化合物为光学活性对映体。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
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