CN102083827A

CN102083827A - 作为食欲素受体拮抗剂的噻唑烷化合物

Info

Publication number: CN102083827A
Application number: CN2009801272335A
Authority: CN
Inventors: 汗默德·艾萨维; 克里斯托弗·博斯; 朱利安·阿泽曼; 拉尔夫·科贝尔施泰因; 罗曼·西格里斯特; 蒂埃里·西弗朗
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2008-07-07
Filing date: 2009-07-07
Publication date: 2011-06-01
Also published as: WO2010004507A1; US20110105491A1; CA2729985A1

Abstract

本发明涉及式(I)的噻唑烷衍生物其中A、B和R¹如说明书所述，涉及该种化合物的盐，特别是药学可接受的盐，并涉及其作为药剂的用途，特别是作为食欲素受体拮抗剂的用途。

Description

作为食欲素受体拮抗剂的噻唑烷化合物

技术领域

本发明涉及具式(I)的新型磺酰胺化合物及其作为药物的用途。本发明还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。

背景技术

食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或OX-B)是由两个研究组在1998年发现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种28氨基酸肽(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋白-偶合的受体(OX₁和OX₂受体)。食欲素-1受体(OX₁)对OX-A具有选择性，而食欲素-2受体(OX₂)能够结合OX-A和OX-B。据发现，食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。此外，食欲素信号转导在与成瘾相关的神经可塑性的腹侧被盖区中的关键作用的体外和体内证据已被发表(S.L.Borgland等人Neuron，2006，49，589-601)。

因此，从文献已知食欲素受体可能对例如情绪不良，情绪，精神和焦虑性障碍；糖尿病和食欲，口味，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；伴有如神经系统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障碍；与精神紊乱有关的失眠；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；特发性失眠；异睡症；良性前列腺增生症；健康人群及精神和神经紊乱中的所有痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一般食欲系统功能障碍的疾病有众多的病理学影响。化合物(2R)-2-{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(WO2005/118548)目前处于针对原发性失眠的临床开发中。在大鼠中，该化合物已显示可以例如降低警觉，其特征是主动醒觉和运动两者的减少；还可以以剂量依赖性的方式增加在REM和NREM睡眠两者中的时间(F.Jenck等人，Nature Medicine 2007，13，150-155)。该化合物还被显示可以在大鼠模型中增强记忆功能(WO2007/105177)，并在创伤后应激障碍的大鼠模型具有活性(WO2009/047723)。

本发明提供了噻唑烷衍生物，它是人饮食素受体的非肽拮抗剂。这些化合物在例如进食失调、饮水失调、睡眠障碍或在精神和神经紊乱中的认知功能障碍的治疗中具有特别的潜在用途。

到目前为止，已知一些低分子量化合物具有特异性拮抗OX₁或OX₂，或者同时拮抗两种受体的潜力。可用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物披露于WO01/96302。用作食欲素受体拮抗剂的吗啉衍生物披露于WO02/44172。用作食欲素受体拮抗剂的N-芳酰基环胺衍生物披露于WO02/90355。

发明内容

本发明涉及作为食欲素受体拮抗剂的新型噻唑烷化合物。

i)本发明的第一方面由式(I)的化合物组成

其中

A代表芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR²R³和卤素；

B代表芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、氰基和卤素；

R¹代表芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、氰基、氟烷基、氟烷氧基和-NR²R³；或者R¹代表杂环基，其中所述杂环基未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素和氧代；

R²代表氢或(C_1-4)烷基；且

R³代表氢或(C_1-4)烷基。

本发明申请中，虚线显示所示基团的连接点。例如，下方所示的基团为

5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基基团。

术语“卤素”指氟、氯或溴，优选为氟或氯。对于取代基“A”，术语卤素优选表示溴。

单独或结合使用的术语“烷基”指含有一至四个碳原子的直连或带支链烷基基团。术语“(C_x-y)烷基”(x和y为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的烷基基团。例如，(C_1-4)烷基基团包含一至四个碳原子。(C_1-4)烷基基团的范例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。优选甲基和乙基。最优选甲基。

单独或结合使用的术语“烷氧基”指烷基-O-基团，其中该烷基如前文定义。术语“(C_x-y)烷氧基”(x和y为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的烷氧基基团。例如，(C_1-4)烷氧基基团指式(C_1-4)烷基-O-的基团，其中术语“(C_1-4)烷基”具有上文所给的含义。(C_1-4)烷氧基基团的范例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选甲氧基。

术语“氟烷基”指含有一至三个碳原子的前文定义的烷基基团，其中一个或多个(且有可能是全部的)氢原子被氟取代。术语“(C_x-y)氟烷基”(x和y为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的氟烷基基团。例如，(C_1-3)氟烷基基团包含一至三个碳原子，其中一至七个氢原子被氟取代。氟烷基基团的代表性的范例包括三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。优选(C₁)氟烷基基团，例如三氟甲基。

术语“氟烷氧基”指含有一至三个碳原子的前文定义的烷氧基基团，其中一个或多个(且有可能是全部的)氢原子被氟取代。术语“(C_x-y)氟氧烷基”(x和y为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的氟烷氧基基团。例如，(C_1-3)氟烷氧基基团包含一至三个碳原子，其中一至七个氢原子被氟取代。氟烷氧基基团的代表性范例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。优选(C₁)氟烷氧基基团，例如三氟甲氧基和二氟甲氧基。最优选三氟甲氧基。

单独或结合使用的术语“(C_3-6)环烷基”指具有3至6个碳原子的单环饱和烷基基团。(C_3-6)环烷基基团的范例为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选环丙基。

取代基“A”中所用的术语“-NR²R³”指例如-NH₂或特别是-N(CH₃)₂。

单独或结合使用的术语“芳基”指苯基或萘基基团。优选苯基基团。根据明确的定义，芳基基团可未被取代或被取代。

在“A”代表“芳基”的情况下，该术语指未被取代或被单或双取代的上述基团(优选苯基)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR²R³和卤素。在优选的实施方式中，取代基“A”所用的术语“芳基”指未被取代(优选)或被单取代的苯基，其中该取代基选自(C_1-4)烷基。一个范例是苯基。除了上述取代基，取代基“A”还被取代基“B”取代，其中B优选连接至将A与噻唑烷部分连接的羰基基团的连接位置的邻位。

在“B”代表“芳基”的情况下，该术语指未被取代或被单、双或三取代的上述基团(优选苯基)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、氰基和卤素。优选地，该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素。在优选的实施方式中，取代基“B”所用的术语“芳基”指未被取代或被单或双取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素。在另一优选实施方式中，取代基“B”所用的术语“芳基”指未被取代或在3或4号位(在一个子实施方式中为3号位，在另一子实施方式中为4号位)被单取代或者取代基被连接至3和4号位的双取代的苯基；其中该取代基独立地选自甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯和氟。用于取代基“B”的芳基基团的范例为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯-6-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氟-2-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、2，3-二氟-4-甲基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和3-三氟甲氧基苯基。特别的范例为苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、3-氟-4-甲基苯基、2，3-二氟-4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基和3-三氟甲氧基苯基。除了上述取代基，取代基“B”被连接至取代基“A”。

当“A”和“B”均代表“芳基”时，该种“A-B”的组合的一个范例是：

在“R¹”代表“芳基”的情况下，该术语指未被取代或被单、双或三取代的上述基团，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、氰基、氟烷基、氟烷氧基和-NR²R³。优选地，该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素。在优选的实施方式中，取代基“R¹”所用的术语“芳基”指未被取代的萘基或者未被取代或被单或双取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素。“R¹”代表“芳基”的范例为1-萘基、3-甲基苯基、4-乙基苯基、2，3-二甲基苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、2-氯-3-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-溴-5-甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-氟-6-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、5-溴-2-氯苯基、2-氯-4，5-二氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基和3-三氟甲基苯基。

单独或结合使用的术语“杂芳基”指含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元至10元单环或二环的芳香环。杂芳基基团的范例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基、吡咯并[2，1-b]噻唑基和咪唑并[2，1-b]噻唑基。根据明确的定义，杂芳基基团可未被取代或被取代。

当“A”代表“杂芳基”时，该术语指上述基团。在另一实施方式中，当“A”代表“杂芳基”时，该术语指上述5-6元(优选5元)单环杂芳基。在另一实施方式中，当“A”代表“杂芳基”时，该术语指选自噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基和吡啶基的5-6元(优选5元)单环杂芳基。在另一实施方式中，当“A”代表“杂芳基”时，所述杂芳基选自噻吩基(特别是噻吩-2-基且尤其是噻吩-3-基)、噁唑基(特别是噁唑-4-基)和噻唑基(特别是噻唑-5-基且尤其是噻唑-4-基)；且除了上述基团外为吡嗪基(特别是吡嗪-2-基)；其中每个上述基团构成特定的子实施方式。用于取代基“A”的上述杂芳基基团为未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR²R³和卤素。在另一实施方式中，用于取代基“A”的上述杂芳基基团为未被取代或被单取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR²R³和卤素。在另一实施方式中，用于取代基“A”的上述杂芳基基团为未被取代或被单取代，其中该取代基选自(C_1-4)烷基、(C_3-6)环烷基和-NR²R³。在另一实施方式中，用于取代基“A”的特定基团优选以如下方式被取代：吡嗪基基团优选不被取代；噻吩基基团优选不被取代；噁唑基基团优选被单取代，其中该取代基选自(C_1-4)烷基(尤其是甲基)；噻唑-5-基基团优选被单取代，其中该取代基选自(C_1-4)烷基(尤其是甲基)；用于取代基“A”的噻唑-4-基基团优选未被取代或被单取代，其中该取代基选自(C_1-4)烷基(尤其是甲基)、(C_3-6)环烷基(尤其是环丙基)、(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)、三氟甲基、-NR²R³(尤其是-NH₂或-N(CH₃)₂)以及卤素(尤其是溴)；特别地，用于取代基“A”的噻唑-4-基基团未被取代或被单取代，其中该取代基选自(C_1-4)烷基(特别是甲基)、(C_3-6)环烷基(特别是环丙基)和-NR²R³(特别是-N(CH₃)₂)。“A”代表“杂芳基”的特定的范例为噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-甲基-噁唑-4-基、2-甲基-噻唑-5-基、噻唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、2-氨基-噻唑-4-基、2-二甲基氨基-噻唑-4-基、2-溴-噻唑-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基和2-环丙基-噻唑-4-基；除了上述基团外还有吡嗪-2-基。在子实施方式中，所述基团的特定范例为噻吩-3-基、2-甲基-噁唑-4-基、2-甲基-噻唑-5-基、噻唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、2-二甲基氨基-噻唑-4-基和2-环丙基-噻唑-4-基。在另一子实施方式中，特定的范例为2-甲基-噻唑-4-基、2-二甲基氨基-噻唑-4-基和2-环丙基-噻唑-4-基；其中每个基团形成一个特定的子实施方式。在另一子实施方式中，特定的范例为2-甲基-噻唑-5-基。在另一子实施方式中，特定的范例为噻吩-3-基。在仍然另一子实施方式中，特定的范例为2-甲基-噁唑--4-基。在仍然另一子实施方式中，特定的范例为吡嗪-2-基。

除了上述取代基，取代基“A”还被取代基“B”取代，其中“B”优选连接至将A与噻唑烷部分连接的羰基基团的连接位置的邻位。特别地，在用于取代基“A”的上述杂芳基基团的范例中，取代基“B”优选按如下方式连接：在噻唑-4-基基团的5号位，在噻唑-5-基基团的4号位，在噻吩-2-基基团的3号位，在噻吩-3-基基团的2号位，在噁唑-4-基基团的5号位，以及在吡嗪-2-基基团的3号位。

当“A”代表杂芳基而“B”均代表“芳基”时，该种“A-B”的组合的范例选自：

除了上述列举的范例，当“A”代表杂芳基而“B”均代表“芳基”时，该种“A-B”的组合的其它范例选自：

当“B”代表“杂芳基”时，该术语指上述基团。在优选的实施方式中，当“B”代表“杂芳基”时，该术语指上述5-6元单环杂芳基。在另一优选实施方式中，当“B”代表“杂芳基”时，该术语指选自噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基和吡啶基的5-6元单环杂芳基。上述被用作取代基“B”的杂芳基基团为未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、氰基和卤素。优选地，该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素。在优选的实施方式中，取代基“B”所用的上述杂芳基基团未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素(尤其是甲基、甲氧基、三氟甲基、氯和氟)。

当“R¹”代表“杂芳基”时，该术语指上述基团。在优选的实施方式中，当“R¹”代表“杂芳基”时，该术语指选自呋喃基、噁唑基(特别是噁唑-5-基、噁唑-4-基)、异噁唑基(特别是异噁唑-3-基、异噁唑-4-基)、噁二唑基、噻吩基、噻唑基(特别是噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基(特别是吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基)、三唑基、吡啶基(特别是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、嘧啶基(特别是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基(特别是吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-7-基)、异吲哚基、苯并呋喃基(特别是苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-7-基)、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(特别是苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-7-基)、吲唑基(特别是1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-7-基)、苯并咪唑基(特别是1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、3H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-7-基)、苯并噁唑基(特别是苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-7-基)、苯并异噁唑基(特别是苯并异噁唑-3-基、苯并异噁唑-4-基、苯并异噁唑-7-基)、苯并噻唑基(特别是苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-7-基)、苯并异噻唑基(特别是苯并异噻唑-3-基、苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-7-基)、苯并三唑基(特别是苯并三唑-5-基)、苯并[2，1，3]噁二唑基(特别是苯并[2，1，3]噁二唑-4-基)、苯并[2，1，3]噻二唑基(特别是苯并[2，1，3]噻二唑-4-基)、苯并[1，2，3]噻二唑基(特别是苯并[1，2，3]噻二唑-5-基)、喹啉基(特别是喹啉-2-基、喹啉-8-基)、异喹啉基(特别是异喹啉-1-基)、萘啶基(特别是[2，6]萘啶-3-基、[1，5]萘啶-2-基、[1，8]萘啶-2-基)、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基(特别是喹噁啉-5-基、喹噁啉-2-基)、酞嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基(特别是吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基(特别是咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基(特别是1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-4-基)、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(特别是1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)、4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基(特别是4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-基)、吡咯并[2，1-b]噻唑基(特别是吡咯并[2，1-b]噻唑-7-基)和咪唑并[2，1-b]噻唑基(特别是咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)的基团，此外上述基团还指1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基(特别是1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)和1H-吡唑并[3，2-b]吡啶基(特别是1H-吡唑并[3，2-b]吡啶-6-基)的基团。在子实施方式中，当“R¹”代表“杂芳基”时，该术语指选自异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基苯并三唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基、吡咯并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基的基团，除了上述基团还指噁唑基和噻唑基；其中连接所述基团的特定位置优选如上文所述。在另一子实施方式中，当“R¹”代表“杂芳基”时，该术语指选自异噁唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、喹噁啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡咯并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基的基团，除了上述基团还指吡啶基、噁唑基和噻唑基；其中连接所述基团的特定位置优选如上文所述。在另一子实施方式中，当“R¹”代表“杂芳基”时，该术语指选自苯并呋喃基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基苯并[2，1，3]噻二唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[2，1-b]噻唑基的基团，除了上述基团还指吡啶基、噁唑基和噻唑基；其中连接所述基团的特定位置优选如上文所述。

上述被用作取代基“R¹”的杂芳基基团未被取代或被单或双取代(尤其是未被取代或被单取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR²R³和卤素。在优选实施方式中，上述被用作取代基“R¹”的杂芳基基团未被取代或被单或双取代(尤其是未被取代或被单取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素(尤其是(C_1-4)烷基、三氟甲基和卤素)。在另一优选实施方式中，上述被用作取代基“R¹”的杂芳基基团未被取代或被单或双取代(尤其是未被取代或被单取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基和卤素(尤其是(C_1-4)烷基)。特别地，用作取代基“R¹”的上述“杂芳基”优选地按如下被取代：噁唑基基团未被取代或被单或双取代(优选)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基(尤其是甲基)；异噁唑基基团独立地被(C_1-4)烷基单或双取代(优选)；噻唑基基团未被取代或被单或双取代(优选单或双取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基(尤其是甲基)；吡唑基基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、三氟甲基和卤素；吡啶基基团被单或双取代(优选被单取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基(尤其是甲基)、(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)、三氟甲基和卤素(尤其是氯)；苯并呋喃基基团未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基(尤其是甲基)、三氟甲基和卤素(尤其是苯并呋喃基被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基(特别是甲基)和卤素)；吲哚基基团未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基(尤其是甲基)和卤素；尤其是吲哚基被(C_1-4)烷基(特别是甲基)单取代；吲唑基基团未被取代或被(C_1-4)烷基(尤其是甲基)单取代；苯并咪唑基基团未被取代或被单取代，其中该取代基为(C_1-4)烷基；苯并三唑基基团被(C_1-4)烷基(尤其是甲基)单取代；苯并噁唑基基团未被取代(优选)，或被(C_1-4)烷基(尤其是甲基)单取代；苯并噻唑基基团未被取代(优选)，或被(C_1-4)烷基(尤其是甲基)或卤素(尤其是氯)单取代；喹啉基未被取代(优选)，或者被(C_1-4)烷基或(C_1-4)烷氧基单取代；喹噁啉基未被取代(优选)，或者被(C_1-4)烷基单取代；苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并[2，1，3]噻二唑基，苯并[1，2，3]噻二唑基，苯并[2，1，3]噁二唑基，异喹啉基，萘啶基，吡唑并[3，4-b]吡啶基，吡唑并[3，2-b]吡啶基和吡唑并[1，5-a]吡啶基基团未被取代；4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基基团被(C_1-4)烷基(尤其是甲基)单取代；吡咯并[2，1-b]噻唑基未被取代(优选)，或被(C_1-4)烷基(尤其是甲基)单取代；咪唑并[1，2-a]吡啶基未被取代(优选)，或被(C_1-4)烷基单取代或独立地被(C_1-4)烷基双取代；咪唑并[2，1-b]噻唑基基团未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基(尤其是甲基)、三氟甲基和卤素(尤其是咪唑并[1，2-a]吡啶基未被取代，或被(C_1-4)烷基(特别是甲基)单取代)。

代表“杂芳基”的“R¹”的特定范例为2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基、2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基、1-异丙基-1H-吡唑-4-基、1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基、5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、5-乙基-3-甲基-异噁唑-4-基、3-乙基-5-甲基-异噁唑-4-基、5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-7-基、苯并呋喃-4-基、2-甲基-苯并呋喃-4-基、3-甲基-苯并呋喃-4-基、2，3-二甲基-苯并呋喃-4-基、5-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-基、6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-基、7-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-基、6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-基、7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-基、6-三氟甲基-2-甲基-苯并呋喃-4-基、7-三氟甲基-2-甲基-苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-7-基、1H-苯并咪唑-4-基、3H-苯并咪唑-5-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-7-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并噁唑-4-基、2-甲基-苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-7-基、2-甲基-苯并噁唑-7-基、苯并[d]异噁唑-3-基、苯并噻唑-7-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-4-基、2-氯-苯并噻唑-4-基、2-甲基-苯并噻唑-4-基、苯并异噻唑-3-基、1-甲基-苯并三唑-5-基、苯并[2，1，3]噁二唑-4-基、苯并[2，1，3]噻二唑-4-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、喹噁啉-5-基、吡咯并[2，1-b]噻唑-7-基、6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、2，8-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、2，3，6-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基和3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基。除了上述基团，进一步的特定范例为4-氯-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、2，5-二甲基-噁唑-4-基、2，4-二甲基-噁唑-5-基、4-甲基-噁唑-5-基、噁唑-4-基、2，4-二甲基-噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-4-基、4-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、噻唑-4-基、5-甲基-异噁唑-3-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，2-b]吡啶-6-基、喹噁啉-2-基、3-甲基-喹噁啉-2-基、[2，6]萘啶-3-基、[1，5]萘啶-2-基和[1，8]萘啶-2-基。在子实施方式中，代表“杂芳基”的“R¹”的范例为1-异丙基-1H-吡唑-4-基、1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基、5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、5-乙基-3-甲基-异噁唑-4-基、3-乙基-5-甲基-异噁唑-4-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-7-基、苯并呋喃-4-基、2-甲基-苯并呋喃-4-基、3-甲基-苯并呋喃-4-基、2，3-二甲基-苯并呋喃-4-基、5-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-基、6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-基、7-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-基、6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-基、7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-基、6-三氟甲基-2-甲基-苯并呋喃-4-基、7-三氟甲基-2-甲基-苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-7-基、1H-苯并咪唑-4-基、3H-苯并咪唑-5-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-7-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并噁唑-4-基、2-甲基-苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-7-基、2-甲基-苯并噁唑-7-基、苯并[d]异噁唑-3-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-7-基、苯并异噻唑-3-基、苯并[2，1，3]噁二唑-4-基、苯并[2，1，3]噻二唑-4-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、吡咯并[2，1-b]噻唑-7-基、6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基和6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基和除了上述基团还有4-氯-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、2，5-二甲基-噁唑-4-基、2，4-二甲基-噁唑-5-基、2，4-二甲基-噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-4-基、4-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基和5-甲基-噻唑-2-基。在另一在实施方式中，代表“杂芳基”的“R¹”的范例为1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、5-乙基-3-甲基-异噁唑-4-基、3-乙基-5-甲基-异噁唑-4-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1-甲基-1H-吲哚-7-基、2-甲基-苯并呋喃-4-基、3-甲基-苯并呋喃-4-基、2，3-二甲基-苯并呋喃-4-基、5-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-基、6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-基、7-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-基、6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-基、7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-基、6-三氟甲基-2-甲基-苯并呋喃-4-基、7-三氟甲基-2-甲基-苯并呋喃-4-基、1H-吲唑-4-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并噁唑-4-基、2-甲基-苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-7-基、2-甲基-苯并噁唑-7-基、苯并[d]异噁唑-3-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-7-基、苯并异噻唑-3-基、苯并[2，1，3]噁二唑-4-基、苯并[2，1，3]噻二唑-4-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、吡咯并[2，1-b]噻唑-7-基、6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基和6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基且除了上述基团还有4-氯-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、2，5-二甲基-噁唑-4-基、2，4-二甲基-噁唑-5-基、2，4-二甲基-噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-4-基、4-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基和5-甲基-噻唑-2-基。在另一子实施方式中，代表“杂芳基”的“R¹”的范例为2-甲基-苯并呋喃-4-基、3-甲基-苯并呋喃-4-基、2，3-二甲基-苯并呋喃-4-基、6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并噁唑-4-基、2-甲基-苯并噁唑-7-基、苯并噻唑-7-基、苯并异噻唑-3-基、苯并[2，1，3]噻二唑-4-基、吡咯并[2，1-b]噻唑-7-基和咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基且除了上述基团还有4-氯-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、2，5-二甲基-噁唑-4-基、2，4-二甲基-噁唑-5-基、2，4-二甲基-噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-4-基、4-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基和5-甲基-噻唑-2-基。

单独或结合使用的术语“杂环基”指稠合至含有1或2个独立选自氧和氮的杂原子的5元或6元饱和或不饱和非芳香环的苯环。此处用作取代基R¹的杂环基基团的范例为2，3-二氢-苯并呋喃基(尤其是2，3-二氢-苯并呋喃-4-基或2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)、4H-苯并[1，3]二噁英基(尤其是4H-苯并[1，3]二噁英-8-基或4H-苯并[1，3]二噁英-5-基)、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(尤其是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基(尤其是3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基(尤其是2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)、2H-色原烯基(尤其是2H-色原烯-5-基)和色满基(尤其是色满-5-基或色满-8-基)。上述杂环基基团未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素和氧代(尤其是选自(C_1-4)烷基、卤素和氧代；特别是选自(C_1-4)烷基和氧代)。优选地，上述杂环基基团按如下方式取代：2，3-二氢-苯并呋喃基-基团未被取代或被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基和卤素独立地双取代(尤其是未被取代或在2号位被甲基双取代)；4H-苯并[1，3]二噁英基-基团未被取代或在6号位被氟单取代；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-基团优选地未被取代或在2号位被氟双取代；3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-基团优选地未被取代，或被(C_1-4)烷基(尤其是甲基)或氧代单或双取代；其中，在一个子实施方式中，(C_1-4)烷基取代基优选连接至氮原子，氧代取代基优选连接至苯并[1，4]噁嗪基基团氮原子的alpha位置；2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、2H-色原烯基-和色满基-基团优选不被取代。该种杂环基基团的特定范例为3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基、4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基、4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基、2，3-二氢-苯并呋喃-4-基、2，3-二氢-苯并呋喃-7-基、2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基、4H-苯并[1，3]二噁英-5-基、6-氟-4H-苯并[1，3]二噁英-8-基、4H-苯并[1，3]二噁英-8-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基、2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、2H-色原烯-5-基、色满-5-基和色满-8-基。在一个实施方式中，特定的范例为3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基、4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基、2，3-二氢-苯并呋喃-4-基、6-氟-4H-苯并[1，3]二噁英-8-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、色满-5-基和色满-8-基。在另一子实施方式中，特定的范例为2，3-二氢-苯并呋喃-4-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基。

下文给出了本发明进一步的实施方式：

2)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)的式(I)的化合物，其也是式(I_E1)的化合物，其中该噻唑烷部分的2号位的立构中心呈绝对(S)-构型：

3)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)的式(I)的化合物，其也是式(I_E2)的化合物，其中该噻唑烷部分的2号位的立构中心呈绝对(R)-构型：

4)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至3)任意一个的式(I)的化合物，其中A代表芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基独立地未被取代或被单取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_3-6)环烷基和-NR²R³。

5)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)任意一个的式(I)的化合物，其中A代表苯基，其未被取代(优选)或被单取代，其中该取代基选自(C_1-4)烷基。

6)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)任意一个的式(I)的化合物，其中A代表5元至6元(尤其是5元)单环杂芳基，其未被取代或被单取代，其中该取代基选自(C_1-4)烷基、(C_3-6)环烷基和-NR²R³。

7)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)任意一个的式(I)的化合物，其中A代表选自噻吩基(特别是噻吩-2-基且尤其是噻吩-3-基)、噁唑基(特别是噁唑-4-基)、噻唑基(特别是噻唑-5-基且尤其是噻唑-4-基)和吡嗪基(特别是吡嗪-2-基)的杂芳基；其中所述杂芳基未被取代或被单取代，其中该取代基选自(C_1-4)烷基、(C_3-6)环烷基和-NR²R³。

8)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)任意一个的式(I)的化合物，其中A代表选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-甲基-噁唑-4-基、2-甲基-噻唑-5-基、噻唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、2-氨基-噻唑-4-基、2-二甲基氨基-噻唑-4-基、2-溴-噻唑-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-环丙基-噻唑-4-基和吡嗪-2-基的基团(在一个在实施方式中，A代表选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-甲基-噁唑-4-基、2-甲基-噻唑-5-基、噻唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、2-氨基-噻唑-4-基、2-二甲基氨基-噻唑-4-基、2-溴-噻唑-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-环丙基-噻唑-4-基的基团)。

9)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)任意一个的式(I)的化合物，其中A代表选自2-甲基-噻唑-4-基、2-二甲基氨基-噻唑-4-基、2-环丙基-噻唑-4-基和吡嗪-2-基的基团(在一个子实施方式中，A代表选自2-甲基-噻唑-4-基、2-二甲基氨基-噻唑-4-基和2-环丙基-噻唑-4-基的基团)。

10)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至9)任意一个的式(I)的化合物，其中B代表芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素。

11)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至10)任意一个的式(I)的化合物，其中B代表芳基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素。

12)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至10)任意一个的式(I)的化合物，其中B代表未被取代或在3或4号位(在一个子实施方式中为3号位，在另一子实施方式中为4号位)被单取代或者取代基被连接至3和4号位的双取代的苯基；其中该取代基独立地选自甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯和氟。

13)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至12)任意一个的式(I)的化合物，其中R¹代表杂芳基，其未被取代或被单或双取代(尤其是未被取代或被单取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素(尤其是(C_1-4)烷基、三氟甲基和卤素)；或者R¹代表杂环基、其中所述杂环基未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、卤素和氧代(尤其是(C_1-4)烷基和氧代)。

14)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至13)任意一个的式(I)的化合物，其中R¹代表杂芳基，其未被取代或被单或双取代(尤其是未被取代或被单取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素(尤其是(C_1-4)烷基、三氟甲基和卤素)。

15)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至13)任意一个的式(I)的化合物，其中R¹代表杂环基，其中所述杂环基未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、卤素和氧代(尤其是(C_1-4)烷基和氧代)。

16)根据实施方式1)至14)任意一个，其中，当R¹代表杂芳基时，所述杂芳基选自异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基苯并三唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基、吡咯并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噁唑基、and噻唑基(在一个子实施方式中，当R¹代表杂芳基时，所述杂芳基选自异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基苯并三唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基、吡咯并[2，1-b]噻唑基和咪唑并[2，1-b]噻唑基)；其中所述杂芳基未被取代或被单或双取代(尤其是未被取代或被单取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素(尤其是(C_1-4)烷基、三氟甲基和卤素)。

17)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至14)任意一个的式(I)的化合物，其中，当R¹代表杂环基时，所述杂环基选自2，3-二氢-苯并呋喃基、4H-苯并[1，3]二噁英基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2H-色原烯基和色满基，其中所述杂环基未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、卤素和氧代(尤其是(C_1-4)烷基和氧代)。

18)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至14)任意一个的式(I)的化合物，其中，当R¹代表杂芳基时，所述杂芳基选自2-甲基-苯并呋喃-4-基、3-甲基-苯并呋喃-4-基、2，3-二甲基-苯并呋喃-4-基、6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并噁唑-4-基、2-甲基-苯并噁唑-7-基、苯并噻唑-7-基、苯并异噻唑-3-基、苯并[2，1，3]噻二唑-4-基、吡咯并[2，1-b]噻唑-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、4-氯-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、2，5-二甲基-噁唑-4-基、2，4-二甲基-噁唑-5-基、2，4-二甲基-噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-4-基、4-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基和5-甲基-噻唑-2-基。(在一个子实施方式中，当R¹代表杂芳基时，所述杂芳基选自2-甲基-苯并呋喃-4-基、3-甲基-苯并呋喃-4-基、2，3-二甲基-苯并呋喃-4-基、6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并噁唑-4-基、2-甲基-苯并噁唑-7-基、苯并噻唑-7-基、苯并异噻唑-3-基、苯并[2，1，3]噻二唑-4-基、吡咯并[2，1-b]噻唑-7-基和咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)。

19)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-13)或15)任意一个的式(I)的化合物，其中，当R¹代表杂环基时，所述杂环基选自2，3-二氢-苯并呋喃-4-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基。

20)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至12)任意一个的式(I)的化合物，其中R¹代表芳基，其中该芳基未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素。

21)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至19)任意一个的式(I)的化合物，其中当R¹代表双环杂芳基基团或者R¹代表杂环基基团时，与将所述双环杂芳基或所述杂环基与该分子剩余部分连接的键位于相对于下文实施例进一步描述的桥头原子处于alpha位的所述基团的芳香族碳原子上：

＝双环状环系统的桥头原子；

＝实例中杂环基基团可与该分子剩余部分连接的键。

22)在本发明的另一实施方式中，根据实施方式1)的式(I)的化合物的范例选自如下组合：

2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

5-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2-甲基-苯并噁唑-7-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并[d]异噁唑-3-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

7-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

3-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2-甲基-7-三氟甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并噁唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2-甲基-6-三氟甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并[1，2，5]噁二唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并噁唑-7-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并[1，2，5]噻二唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并[d]异噻唑-3-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{3-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-4-对-甲苯基-噻唑-5-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{3-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[3-(2-甲基-4-对-甲苯基-噻唑-5-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[3-(2-甲基-4-对-甲苯基-噻唑-5-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[3-(2-甲基-4-对-甲苯基-噻唑-5-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{3-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

色满-8-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

色满-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸[3-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[3-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[3-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{3-[2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸[3-(2-甲基-5-苯基-噁唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[3-(2-甲基-5-苯基-噁唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[3-(2-甲基-5-苯基-噁唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-苯基-噁唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[3-(2-甲基-5-苯基-噁唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸[3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2-环丙基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[2-环丙基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[5-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[5-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{3-[5-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{3-[5-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-二甲基氨基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[3-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1H-吲唑-7-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

6-氟-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1-甲基-1H-吲哚-7-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

3-乙基-5-甲基-异噁唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1H-苯并咪唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

5-乙基-3-甲基-异噁唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并噻唑-6-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

3H-苯并咪唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1-异丙基-1H-吡唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2-甲基-苯并噻唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；和

1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

其中可以充分理解上述列举的化合物的噻唑烷-2-基甲基部分呈绝对(R)-或绝对(S)-构型。

23)在本发明的另一实施方式中，除了实施方式22)中列举的化合物，根据实施方式1)的式(I)的化合物的进一步范例选自如下组合：

喹噁啉-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

1H-吲唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

4-氯-吡啶-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

4-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2-甲氧基-N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-烟酰胺；

6-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

6-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2-甲基-噻唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

4-甲基-噻唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

3-甲基-喹噁啉-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

5-甲基-噻唑-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，6-二甲氧基-N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-烟酰胺；

噻唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，4-二甲基-噁唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

4-甲基-噻唑-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

6-甲基-N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-烟酰胺；

5-甲基-N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-烟酰胺；

4-甲基-噁唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

[2，6]萘啶-3-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

[1，5]萘啶-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

喹噁啉-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

5-甲基-异噁唑-3-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

[1，8]萘啶-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

4-甲基-N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-烟酰胺；

N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-6-三氟甲基-烟酰胺；

1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

噁唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-4-三氟甲基-烟酰胺；

1H-吡唑并[3，2-b]吡啶-6-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

4-氯-N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-烟酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[2-二甲基氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[2-二甲基氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[2-二甲基氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[2-二甲基氨基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸[3-(3-间-甲苯基-吡嗪-2-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[3-(3，4-二甲基-苯基)-吡嗪-2-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；和

苯并噻唑-7-羧酸{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

24)在本发明的另一实施方式中，除了实施方式22)和/或23)中列举的化合物，根据实施方式1)的式(I)的化合物的进一步范例选自如下组合：

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2-二甲基氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2-二甲基氨基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2-二甲基氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3-(5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-二甲基氨基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2-二甲基氨基-5-(3-氟-4-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[3-(3，4-二甲基-苯基)-吡嗪-2-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-吡嗪-2-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸[3-(2-二甲基氨基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

苯并噻唑-7-羧酸{3-[2-二甲基氨基-5-(3-氟-4-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{3-[5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{3-[5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；和

喹噁啉-5-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；

本发明还包括该种同位素标记，尤其是²H(氘)标记的式(I)的化合物，其与式(I)的化合物相同，其中一个或多个原子被替换为具有相同原子序数但具有不同于自然界中通常发现的原子质量的原子质量的原子。同位素标记，尤其是²H(氘)标记的式(I)的化合物及其盐在本发明的范围内。用更重的同位素²H(氘)取代氢可得到更好的代谢稳定性，导致例如体内半衰期的增加或所需剂量的减少，或者可导致细胞色素P450酶抑制的减少，导致例如更好的安全分布。在本发明的一个实施方式中，式(I)的化合物未被同位素标记，或以一个或多个氘原子标记。在一个子实施方式中，式(I)的化合物未被同位素标记。同位素标记的式(I)的化合物可与按照下文所述方法类似的方法进行制备，但采用合适试剂或起始原料的适当同位素变体。

式(I)的化合物可包含一个或多个立构(stereogenic)或不对称中心，例如一个或多个不对称碳原子。因此，式(I)的化合物可作为立体异构体的混合物存在，或者优选地作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的方法分离。

在对化合物、盐、药物组合物、疾病等采用复数形式时，其同样表示了单个的化合物、盐等。

在提及式(I)的化合物时，适当情况下还表示了该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。

术语“药学可接受的盐”指无毒性、无机或有机酸和/或碱加成盐。参见″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

式(I)的化合物及其药学可接受的盐可用作药物，例如，作为可进行肠内或肠胃外施用的药物组合物的形式。

该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式(例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition(2005)，Part 5，“Pharmaceutical Manufacturing”[published by Lippincott Williams&Wilkins])进行生产，其包括将所述的式(I)的化合物及其药学可接受的盐，可选地联合其它有治疗价值的物质，连同适用的、无毒的、惰性的、治疗相容性固体或液体载体材料以及根据需要选用的常用药物佐剂制成盖仑制剂形式。

本发明还涉及预防或治疗此处所述的疾病或紊乱的方法，其包括向对象施用药学活性量的式(I)的化合物。

式(I)的化合物可用于制备能够预防和/或治疗选自以下组合的疾病的药剂：心境恶劣障碍，包括抑郁症和循环性精神病，情感性神经症，各类躁狂抑郁症，精神错乱，精神障碍，精神分裂症，紧张性精神分裂症，幻觉妄想，调整紊乱和各种病态人格群；分裂情感性疾患；焦虑障碍，包括广泛性焦虑症，强迫症强迫症，创伤后应激障碍，恐慌发作，各类恐怖性焦虑和回避；分离焦虑；所有的精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复；各类心理或生理成瘾，分离性障碍(包括多重人格综合症和心因性遗忘)；性和生殖功能障碍；心理障碍和成瘾；耐受麻醉药品或麻醉品戒断；增加的麻醉风险，麻醉剂响应；下丘脑-肾上腺功能紊乱；扰乱的生物和昼夜节律；与包括神经性疼痛和不安腿综合症的神经系统疾病等疾病有关的睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；慢性疲劳综合症；与精神病有关的失眠；各类特发性失眠和深眠状态；睡眠—觉醒节律障碍，包括时差；所有健康人群和精神和神经紊乱中的痴呆和认知功能障碍；老化引起心理功能障碍；各类失忆症；严重的智力迟钝；运动障碍和肌肉疾病；肌肉痉挛，震颤，运动失调；自发和药物引起的运动障碍；神经退行性疾病，包括Huntington，Creutzfeld-Jacob，Alzheimer症和Tourette综合症；肌萎缩侧索硬化症；Parkinson病；Cushing综合症；外伤性病变；脊髓损伤；头部外伤；围产期缺氧；听力损失；耳鸣；脱髓鞘疾病；脊髓和颅神经疾病；眼损害；视网膜病变；癫痫；癫痫发作；失神发作，复杂部分性和全身发作；Lennox-Gastaut综合症；偏头痛和头痛；疼痛障碍；麻醉和镇痛；增强或夸大对疼痛的敏感性，如过敏，灼痛，并痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型面部疼痛；神经性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛综合症I和II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；牙齿疼痛；与感染如艾滋病毒有关的疼痛；化疗后疼痛；卒中后疼痛；手术后疼痛；神经痛，骨关节炎；与例如肠易激综合症等内脏痛相关的症状；饮食失调；糖尿病；毒性和代谢异常疾病，包括脑缺氧，治疗糖尿病周围神经病变和酗酒；食欲，口味，进食，或饮水障碍；躯体形式障碍，包括疑病症；呕吐/恶心，呕吐，胃的运动障碍；胃溃疡；Kallman综合症(嗅觉丧失症)；糖耐量受损；肠动力性运动障碍；下丘脑疾病；垂体疾病；高热症状，发热，惊厥，特发性增长不足；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；嗜碱性粒细胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血症；脑肿瘤，腺瘤；良性前列腺增生症，前列腺癌；子宫内膜，乳腺癌，结肠癌；各类睾丸功能障碍，生育控制；生殖激素异常；潮热；下丘脑性腺机能减退，心功能或闭经；膀胱尿失禁哮喘；过敏；各类皮炎，痤疮和囊肿，皮脂腺功能紊乱；心血管疾病；心脏病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；血脂障碍，高脂血症，胰岛素抵抗；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；心律不齐，冠状动脉疾病，左心室肥大；缺血性或出血性中风；各类脑血管疾病，包括蛛网膜下腔出血，缺血性和出血性中风和血管性痴呆；慢性肾功能衰竭和其他肾脏疾病；痛风；肾脏肿瘤；尿失禁；以及其它与一般食欲素系统功能紊乱有关的疾病。

如式(I)所示的化合物特别适用于治疗选自各类睡眠障碍，各类压力有关的综合症，各类精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复，各类健康人群及精神和神经系统紊乱中的认知功能障碍，各类进食或饮水失调的疾病或紊乱。进食失调可定义为包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症或神经性厌食症。病理改变食物摄入量可能造成的干扰的食欲(对食物的吸引或厌恶)；改变能量平衡(摄入与消耗)；对食物品质的扰乱的感知(高脂肪或碳水化合物，高适口性)；扰乱的食物可利用性(无限制的节食或缺失)或破坏水平衡。饮水失调包括精神紊乱中的烦渴以及所有其他类型的液体摄入量过多。睡眠障碍包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合征；睡眠型呼吸暂停；时差综合征；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合征或者与精神紊乱相关的失眠症。失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治疗；情景短暂失眠(新的环境，噪音)或因压力，悲伤，疼痛或疾病而短期失眠。失眠还包括压力有关的综合症，包括创伤后应激障碍以及其他类型和亚型的焦虑症，如广泛性焦虑症，强制性障碍，惊恐发作和各类恐惧焦虑和回避。精神活性物质使用、滥用、寻求和恢复被定义为各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。认知功能障碍包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。

在本发明更进一步优选的实施方式中，式(I)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：睡眠障碍，包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合症；睡眠型呼吸暂停；时差综合症；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合症或者与精神紊乱相关的失眠症。

在本发明的另一优选的实施方式中，式(I)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：认知功能障碍，包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。

在本发明的另一优选的实施方式中，式(I)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：进食失调，包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症(emeto-bulimia)或神经性厌食症。

在本发明的另一优选的实施方式中，式(I)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复，包括各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。

式(I)的化合物的制备：

本发明另一方面是制备式(I)的化合物的方法。本发明的式(I)的化合物可根据下文的路线图所概述的反应的一般顺序进行制备，其中A、B和R¹如式(I)中所定义。所得的化合物也可通过已知的方式被转化为它的盐。

总体而言，所有的化学转化均可参照文献或下文的步骤或实验部分描述的公知的标准方法进行。

式(I)的噻唑烷衍生物可参照路线图1制备得到。

通过与6N HCl在合适的非质子溶剂(如THF)中于室温下反应对二乙基乙缩醛(1)进行脱保护得到所需的醛(2)。通过醋酸钾存在下于水/EtOH混合物中与2-氨基己二硫醇氢氯化物(3)反应进行环化得到噻唑烷衍生物(4)。用式B-A-COOH(例如TBTU，DIPEA，DMF，rt)的酸酰化得到中间体(5)。裂解邻苯二甲酰亚胺保护基团(例如通过与肼单水合物在回流EtOH中反应)，然后用式R¹-COOH的酸(例如TBTU，DIPEA，DMF，rt)酰化得到式(I)的噻唑烷衍生物。式B-A-COOH和R¹-COOH的酸已有市售，可通过下文所述的方法或通过实验部分所给的方法或类似方法合成得到。

路线图1：式(I)的化合物的制备

羧酸B-A-COOH的制备

羧酸衍生物B-A-COOH(其中B-A代表噻唑-4-基衍生物)已有市售或可参照路线图2合成。

路线图2：羧酸B-A-COOH的合成，其中A代表噻唑-4-基衍生物，E代表(C_1-4)烷基、(C_3-6)环烷基或-NR²R³(尤其是NH₂)

通过二氯乙酸甲酯(5)与式B-CHO的醛在碱(例如KOtBu)的存在下于非质子极性溶剂(如THF)中室温反应，可得到3-氯-2-氧代-丙酸酯衍生物(6)。结构(6)的化合物可通过与已有市售的硫酰胺或硫脲衍生物E-C(S)-NH₂在室温下于MeCN等溶剂中反应转化得到噻唑-4-羧酸酯衍生物(7)。2-溴-噻唑衍生物可通过在溴化铜(II)存在下用亚硝酸异戊酯与相应2-氨基-噻唑衍生物反应得到。在该阶段，溴取代基可通过氢化去除，或者被胺HNR²R³、醇钠或CF3基团(例如TMS-CF₃，CuI，KF，DMF，NMP；参见T.Mano，Bioorg.Med.Chem.2003，11，3879-3887)所替换。通过本领域已知的方法(例如KOH，EtOH；NaOH，EtOH；或NaOH，EtOH/水)皂化(7)的酯官能团提供相应的噻唑-4-羧酸衍生物(8)。式B-CHO的醛已有市售或为本领域公知。(C_3-6)环烷基-硫酰胺可通过以Lawesson试剂处理(C_3-6)环烷基-氨甲酰合成得到。

羧酸衍生物B-A-COOH(其中B-A代表噻唑-5-基衍生物)已有市售或可参照路线图3合成。

路线图3：羧酸B-A-COOH的合成，其中B-A代表噻唑-5-基衍生物，E代表(C_1-4)烷基、(C_3-6)环烷基或-NR²R³(尤其是NH₂)。

通过将已有市售的3-氧代-丙酸酯衍生物(9)与SO₂Cl₂在CHCl₃等溶剂中回流可得到相应的2-氯-3-氧代-丙酸酯衍生物(10)。结构(10)的化合物可通过在回流温度下THF等溶剂中于NaHCO₃等碱的存在下与市场化的硫酰胺E-C(S)-NH₂反应转化为噻唑-5-羧酸酯衍生物(11)。采用本领域已知的方法(例如KOH，EtOH)皂化酯官能团提供相应的噻唑-5-羧酸衍生物(12)。

羧酸衍生物B-A-COOH(其中B-A代表噁唑-4-基衍生物)已有市售或可参照路线图4合成。

通过将已有市售的3-氧代-丙酸酯衍生物(13)与亚硝酸钠水溶液在冰醋酸等酸的存在下反应可得到相应的肟衍生物(14)。2-乙酰胺-3-氧代-丙酸酯衍生物(15)可由结构(14)的化合物采用醋酸酐在冰醋酸等酸以及催化量的氯化汞等金属氯化物和锌粉的存在下合成得到。在脱水条件下(例如含于CHCl₃的SOCl₂)可实现相应噁唑-4-羧酸酯衍生物(16)的环化。采用本领域已知的方法(例如NaOH，EtOH/水)皂化酯官能团提供相应的噁唑-4-羧酸衍生物(17)。

路线图4：羧酸B-A-COOH的合成，其中B-A代表噁唑-4-基衍生物

羧酸衍生物B-A-COOH(其中B-A代表苯基-2-基衍生物)已有市售或可参照路线图5合成。

路线图5：羧酸B-A-COOH的合成，其中B-A代表苯基-2-基衍生物

已有市售的(2-羧基苯基)-硼酸衍生物(18)或其酯与已有市售的式B-Br或B-I的芳基-溴化物或芳基-碘化物在如Pd(PPh₃)₄等催化剂和如Na₂CO₃等碱的存在下在如甲苯、二噁烷、THF等溶液中加热反应后(如有需要，通过本领域公知的方法对该酯进行皂化后)得到相应的苯基-2-羧酸衍生物(19)。替代性地，已有市售的2-溴-或2-碘-苯甲酸或其酯与已有市售的式B-B(OH)₂的硼酸衍生物采用前述条件反应可得到相应的苯基-2-羧酸衍生物(19)。

羧酸衍生物B-A-COOH(其中B-A代表吡嗪-2-基衍生物)已有市售或可参照路线图6合成。

已有市售的3-氯-吡嗪-2-腈(20)与已有市售的式B-B(OH)₂的硼酸在催化剂(例如Pd(OAc)₂)和碱(例如K₂CO₃)存在下在溶剂(例如DME)中加热反应提供3-(杂)芳基-吡嗪-2-腈衍生物(21)。在碱(例如NaOH)存在下于醇溶剂(例如MeOH)中水解(21)得到所需的3-(杂)芳基-吡嗪-2-羧酸衍生物(22)。

路线图6：羧酸B-A-COOH的合成，其中B-A代表吡嗪-2-基衍生物

羧酸R¹-COOH的合成

式R¹-COOH的羧酸已有市售或为本领域公知(文献例如WO2001/96302；T.Eicher，S.Hauptmann″The chemistry of Heterocycles：Structure，Reactions，Syntheses，and Applications″，2ndEdition 2003，Wiley，ISBN 978-3-527-30720-3；A.R.Katrizky，C.W.Rees，E.F.V.Scriven(Eds.)″Comprehensive Heterocyclic Chemistry II″1996，Elsevier，ISBN 0-08-042072-9)。

代表咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸衍生物的羧酸衍生物R¹-COOH已有市售，或者可参照路线7合成得到。

途径A：通过2-氯-3-氧代-丁酸甲酯(23)与硫脲的反应可得到氨基-噻唑(24)。其可通过溴乙醛(可由溴乙醛乙缩醛在酸性条件下原位生成)转化为酯(25)。在用NaOH等碱皂化后可得到所需的酸(26)。

途径B：通过将结构(27)的化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在甲苯等溶剂中加热可得到甲脒衍生物(28)。它们可以被溴乙酸乙酯烷基化得到相应的噻唑溴化物(29)，后者可被DBU等强碱环化为酯(30)。皂化酯官能团(例如NaOH，EtOH/水)提供相应的咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸衍生物(31)。

途径A

路线图7：代表咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸衍生物的羧酸R¹-COOH的合成，其中R^a为氢或甲基，R^b为氢或甲基。

代表吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸衍生物R¹-COOH可根据路线图8合成得到。

路线图8：代表吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸R¹-COOH的合成

在2-甲基硫烷基噻唑(31)与三甲硅烷基甲基三氟甲烷磺酸酯反应后，通过以丙炔酸乙酯在氟化铯的存在下环化所得的噻唑鎓盐，可得到吡咯并[2，1-b]噻唑(32)。皂化(例如KOH，EtOH或NaOH，EtOH/水)酯官能团提供相应的吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物(33)(Berry C.R.等人，Organic Letters，2007，9，21，4099-4102)。

通过以NBS溴化(32)，然后在Pd(dppf)Cl₂等钯催化剂的存在下与二甲基锌反应将所得的粗制乙基6-溴-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸酯甲基化，以得到酯(34)。皂化酯官能团(例如NaOH，EtOH/水)提供相应的6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸衍生物(35)。

代表3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-羧酸衍生物的羧酸衍生物R¹-COOH可参照路线图9和10根据文献合成得到。

路线图9：代表3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-羧酸衍生物的羧酸R¹-COOH的合成

以含于EtOH的浓H₂SO₄酯化3-羟基-氨茴酸(36)可得到相应的乙基酯(37)。通过乙酰氯在K₂CO₃等碱的存在下于DMF等溶剂中环化得到3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪衍生物(38)。结构(36)的化合物可选地可在K₂CO₃等碱的存在下以甲基碘等烷化剂烷化。皂化(例如NaOH，EtOH/水)得到相应的酸(39)或(40)。以NaBH₄在BF₃-二乙醚的存在下还原结构(38)的化合物可得到相应的3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪衍生物(41)，它可以参照前述方法可选地被烷基化和/或皂化以提供相应的酸(42)或(43)(Kuroita T.等人，Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996，44，4，756-764)。

甲基3-硝基水杨酸酯(44)在钯催化剂的存在下氢化可得到苯胺衍生物(45)，后者可参照前述方法与氯乙酰氯环化为酯(46)。以NaBH₄在BF₃-二乙醚的存在下还原结构(46)的化合物可得到相应的3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪衍生物，它可以参照前述方法可选地被烷基化和/或皂化以提供相应的酸(47)或(48)(Kuroita T.等人，Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996，44，4，756-764)。

路线图10：代表3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-羧酸衍生物的羧酸R¹-COOH的合成

代表苯并噁唑-4-羧酸衍生物的羧酸衍生物R¹-COOH可参照路线图11和12根据文献合成。

路线图11：代表苯并噁唑-4-羧酸衍生物的羧酸R¹-COOH的合成

通过2-氨基-3-羟基苯酸乙酯(49)与乙酰氯在PPTS和TEA存在下的环化，可得到酯(50)(Goldstein S.W.等人，Journal of Heterocyclic Chemistry，1990，27，335-336)。皂化酯官能团(例如NaOH，EtOH/水)提供相应的2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸衍生物(51)。

通过3-氨基水杨酸(52)与原甲酸三乙酯在PTSA存在下的环化，可得到苯并噁唑-7-羧酸(53)(WO2006/069155)。

通过3-氨基水杨酸(52)与原甲酸三乙酯在PTSA存在下的环化，可得到2-甲基-苯并噁唑-7-羧酸(54)(WO2006/069155)。

路线图12：代表苯并噁唑-7-羧酸衍生物的羧酸R¹-COOH的合成

代表苯并噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸衍生物R¹-COOH可参照路线图13根据文献合成。

路线图13：代表苯并噻唑-7-羧酸衍生物的羧酸R¹-COOH的合成

通过甲基3-氨基苯酸甲酯(55)与硫氰酸钾在硫酸和冠醚18-C-6的存在下的反应可得到硫脲(56)。在乙酸中与溴反应环化得到2-氨基苯并噻唑衍生物(57)。通过与亚硝酸异戊酯反应裂解该氨基基团得到酯(58)(WO2005/092890)。皂化酯官能团(例如NaOH，MeOH/水)提供相应的苯并噻唑-7-羧酸衍生物(59)。

代表苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸衍生物R¹-COOH可参照路线图14和15根据文献合成。

通过3-羟基苯酸甲酯(60)与3-氯-2-丁酮的反应可得到酯(61)。用硫酸环化得到2，3-二甲基苯并呋喃衍生物(62)(Kawase Y.等人，Bulletin of the Chemical Sociaty of Japan，1967，40，5，1224-1231)。通过本领域已知的方法(例如在MeOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的2，3-二甲基苯并呋喃-4-羧酸衍生物(63)。另一方面，3-羟基苯酸甲酯(60)与溴丁烯反应得到酯(64)，其进一步与N，N-二甲基苯胺反应得到酯(65)。臭氧解后与PTSA反应得到3-甲基苯并呋喃衍生物(66)(Mohamadi F.等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，37，232-239和EP58906)。皂化酯官能团(例如NaOH，MeOH/水)提供相应的3-甲基苯并呋喃-4-羧酸衍生物(67)。

路线图14：代表2，3-二甲基苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸R¹-COOH的合成

路线图15：代表2-甲基苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸R¹-COOH的合成

以钯催化剂如双(乙腈)氯化钯在1，4-苯醌和氯化锂存在下环化2-烯丙基-3-羟基苯甲醛(68)可得到2-甲基苯并呋喃甲醛(69)(Danheiser R.L.等人，Organic Letters，2005，7，18，3905-3908)。用氯酸钠在清除剂如2-甲基-2-丁烯的存在下氧化该醛官能团以得到相应的2-甲基苯并呋喃-4-羧酸(70)。

代表苯并呋喃-4-羧酸衍生物且R代表一个或两个选自Cl、F或CF₃的取代基的羧酸衍生物R¹-COOH可参照路线图16或根据文献合成。

通过以EtOH在酸例如硫酸的存在下酯化酚衍生物(71)，然后通过与烯丙基溴在K₂CO₃和KI的存在下烷化，得到烷基-醚衍生物(72)。通过与N，N-二甲基苯胺进行Claisen重排以得到苯酚衍生物(73)。臭氧解后与PTSA反应得到苯并呋喃衍生物(74)。通过本领域已知的方法(例如在EtOH/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化(74)的酯官能团可得到相应的苯并呋喃-4-羧酸衍生物(75)。此外，用钯催化剂如双(乙腈)氯化钯在1，4-苯醌和LiCl的存在下环化(73)可得到2-甲基苯并呋喃衍生物(76)(Danheiser R.L.等人，Organic Letters，2005，7，18，3905-3908)。皂化(76)的酯官能团(例如NaOH，EtOH/水)提供相应的2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸衍生物(77)。

路线图16：代表取代的-苯并呋喃-4-羧酸衍生物的羧酸R¹-COOH的合成

式R¹-COOH的衍生物(其中R¹为色满)可参照，例如，路线图17进行合成。

路线图17：色满-羧酸衍生物的合成

色满-5-羧酸衍生物的合成起始于以溴丙炔在K₂CO₃的存在下烷化3-羟基-苯甲酸甲酯(78；已有市售)得到苯基醚(79)，后者通过在N，N-二乙基苯胺中加热回流环化为色原烯衍生物(80)。该羧酸酯可被皂化(例如NaOH，MeOH/水)，所得的色原烯衍生物(81)可被氢化得到所需的酸(82)。相应的色满-8-羧酸衍生物可通过用锌在乙酸中还原已有市售的4-色满酮(83)，随后以n-BuLi邻位金属化中间体色满衍生物(84)，并以二氧化碳俘获(trapping)后得到所需的酸(85)。

当式(I)的化合物以对映体混合物的形式获得时，该对映体可通过本领域技术人员已知的方法分离：例如，通过非对映的盐形成并分离，或者通过Regis Whelk-01(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCelOD-H(5-10μm)柱、Daicel ChiralPak IA(10μm)柱或AD-H(5μm)柱等手性固定相以HPLC分离。典型的手性HPLC条件为洗脱液A(存在或缺少如TEA、二乙胺等胺的EtOH)以及洗脱液B(己烷)的等度混合物，流速为0.8至150mL/min。

具体实施方式

实验部分

缩写(此处和上文所用)：

aq. 水性的

Ac 乙酰基(例如OAc＝乙酸酯，AcOH＝乙酸)

Boc 叔丁氧基羰基

BSA 牛血清白蛋白

CHO 中国仓鼠卵巢

conc. 浓

d 天

DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCM 二氯甲烷

DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌

DIPEA 二异丙基乙胺

DME 二甲氧基乙烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

dppf 二苯基膦二茂铁

eq 当量

ES 电喷雾

Et 乙基

ether 二乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

FC 硅胶上的快速层析

FCS 胎牛血清

FLIPR 荧光成像平板读取器

h 小时

HATU (O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-六氟磷酸脲

HBSS Hank平衡盐溶液

HEPES 4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸

HPLC 高效液相色谱

iPrOH 异丙醇

KOtBu 叔丁醇钾

LC 液相色谱

M 准确质量(用于LC-MS)

Me 甲基

MeCN 乙腈

mCPBA 间氯过氧苯甲酸

MeOH 甲醇

min 分钟

MS 质谱

N 当量浓度

n-BuLi 正丁基锂

NBS N-溴琥珀酰亚胺

NMP N-甲基吡咯烷酮

Ph 苯基

PPh₃ 三苯基膦

prep. 制备

PPTS 吡啶4-甲苯磺酸酯

PTSA 对甲苯磺酸

rt 室温

sat 饱和

t_R 保留时间

TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

Tf 三氟甲烷磺酰基

THF 四氢呋喃

TMS 三甲基甲硅烷基

I-化学

所有的温度均以℃表示。化合物通过¹H-NMR表征(300MHz：Varian Oxford或400MHz：Bruker Avance)；化学位移表示为相对所用溶剂的百万分之一；峰多重性：S＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰；p＝五重峰(pentuplet)，hex＝六重峰(hexet)，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽，偶联常数以表示Hz)；通过LC-MS表征(Finnigan Navigator联合HP 1100二元泵和DAD，柱：4.6x50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，

使用两种条件：碱性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：含于水的浓NH₃(1.0mL/L)，5％至95％CH₃CN；酸性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：含于水的TFA(0.4mL/L)，5％至95％CH₃CN)，t_R以分钟表示；通过TLC表征(来自Merck的TLC平板，硅胶60F₂₅₄)；或通过熔点表征。化合物通过在快速硅胶柱层析(FC)或通过制备HPLC(柱：X-terra RP18，50x19mm，5μm，梯度：10-95％的MeCN水溶液，含0.5％甲酸)纯化。

以下实施例阐述了本发明的化合物的制备，但不限制本发明的范围。

前体和中间体的制备：

A.1噻唑-4-羧酸衍生物的合成

A.1.1 3-氯-2-氧代-丙酸酯衍生物的合成(一般步骤)

将相应苯甲醛衍生物B-CHO(338mmol，1.0eq)和二氯乙酸甲酯(338mmol，1.0eq)含于THF(100mL)的溶液逐滴添加至KOtBu(335mmol，1.0eq)含于THF(420mL)的冷(-60℃)悬浮液。4小时后将混合物升至室温，搅拌过夜并真空浓缩。添加DCM和冰冻水，分离层，并用DCM萃取水层两次。用冰冷水和盐水洗涤合并的有机相，以MgSO₄干燥，并真空浓缩得到相应的3-氯-2-氧代-丙酸甲酯衍生物，其不经进一步纯化便可使用。

3-氯-2-氧代-3-苯基-丙酸甲酯

通过苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-2-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯

通过3-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-2-氧代-3-对-甲苯基-丙酸甲酯

通过4-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯

通过3-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯

通过3，4-二氯-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯

通过3，4-二氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯

通过3，4-二甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯

通过2-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯

通过4-甲氧基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯

通过3-甲氧基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯

通过2-甲氧基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯

通过4-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯

通过3-三氟甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-2-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯

通过4-三氟甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯

通过2，3-二氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯

通过3-氟-4-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯

通过2，3-二氟-4-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

A.1.2噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般步骤)

将相应硫代乙酰胺(132mmol，1.0eq)的MeCN(250mL)溶液添加至相应3-氯-2-氧代-丙酸甲酯衍生物(132mmol，1.0eq)和分子筛(

12g)在MeCN(60mL)中的混合物中。搅拌5小时后，将混合物在冰浴中冷却，过滤所得的沉淀。用冷MeCN洗涤残留物，干燥，溶于MeOH(280mL)，并在50℃下搅拌6小时。真空去除溶剂以得到相应的噻唑-4-羧酸甲酯衍生物。

2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-2-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.94min；[M+H]⁺＝248.0。

2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-2-氧代-3-对-甲苯基-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.93min；[M+H]⁺＝248.02。

5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.91min；[M+H]⁺＝252.1。

5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。¹H-NMR(CDCl₃)：

＝2.75(s，3H)；3.84(s，3H)；7.10(m，2H)；7.47(m，2H)。

5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.90min；[M+H]⁺＝251.99。

2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.99min；[M+H]⁺＝301.99。

2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.99min；[M+H]⁺＝301.99

2-甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.96min；[M+H]⁺＝262.34。

2-甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.99min；[M+H]⁺＝302.22。

2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.92min；[M+H]⁺＝270.29。

5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.90min；[M+H]⁺＝263.93。

5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.90min；[M+H]⁺＝263.87。

5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.88min；[M+H]⁺＝264.05。

5-苯基-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-苯基-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS：t_R＝0.88min；[M+H]⁺＝234.23。

2-甲基-5-(2，3-二氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.82min；[M+H]⁺＝270.29

5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝1.00min；[M+H]⁺＝266.01

5-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.95min；[M+H]⁺＝284.30

2-氨基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-2-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.83min；[M+H]⁺＝249.07。

2-环丙基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与环丙烷硫代羟酸酰胺的反应制备。(Boys M.等人，Synth.Commun.2006，36，3，295-298)LC-MS：t_R＝1.02min；[M+H]⁺＝278.04。

2-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应制备。LC-MS：t_R＝0.75min；[M+H]⁺＝265.25。

2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应制备。LC-MS：t_R＝0.75min；[M+H]⁺＝253.17。

2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应制备。LC-MS：t_R＝0.82min；[M+H]⁺＝253.03。

2-氨基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应制备。LC-MS：t_R＝0.85min；[M+H]⁺＝263.00。

A.1.3噻唑-4-羧酸衍生物的合成(一般步骤)

将相应噻唑-4-羧酸甲酯(96.2mmol)在THF(150mL)和MeOH(50mL)混合物中的溶液以lM NaOH(192mL)水溶液处理。搅拌3小时，形成白色悬浮液，并真空去除有机挥发物。用水(100mL)稀释剩余的混合物，在冰浴中冷却，并通过添加1M HCl水溶液进行酸化(pH＝3-4)。过滤该悬浮液，并以冰水洗涤残留物。干燥后得到相应的噻唑-4-羧酸衍生物。

2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸

通过2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.83min；[M+H]⁺＝233.99。

2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸

通过2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.83min；[M+H]⁺＝234.0。

5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸

通过5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.82min；[M+H]⁺＝238.1。

5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸

通过5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。¹H-NMR(DMSO-d₆)：

＝2.67(s，3H)；7.27(m，2H)；7.53(m，2H)；12.89(br.s，1H)。

2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸

通过2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.88min；[M+H]⁺＝287.99。

2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸

通过2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.90min；[M+H]⁺＝287.99。

2-甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸

通过2-甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝382.38。

2-甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-4-羧酸

通过2-甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.88min；[M+H]⁺＝288.22。

2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-4-羧酸

通过2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.82min；[M+H]⁺＝256.25。

2-甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸

通过2-甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.78min；[M+H]⁺＝249.98。

2-甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸

通过2-甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.80min；[M+H]⁺＝250.04。

2-甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸

通过2-甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.80min；[M+H]⁺＝250.04。

2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸

通过2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.78min；[M+H]⁺＝220.01。

2-甲基-5-(2，3-二氟-苯基)-噻唑-4-羧酸

通过2-甲基-5-(2.3-二氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.82min；[M+H]⁺＝256.25

5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸

通过5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝251.98

5-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸

通过5-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.84min；[M+H]⁺＝270.35

2-环丙基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过2-环丙基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.92min；[M+H]⁺＝264.01

A.1.4 2-二甲基氨基-噻唑-4-羧酸衍生物的合成

A.1.4.1 2-二甲基氨基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸

A.1.4.1.1 2-溴-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯

向含于MeCN(700mL)的CuBr₂(43.5g)的冷(0-5℃)溶液在15分钟内逐滴添加亚硝酸异戊酯(41mL)，然后在45分钟内分批添加2-氨基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯(47.41g)。0℃下搅拌15分钟后，将反应混合物加热至65℃达2小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩得到粗制深棕色固体。

FC(EtOAc/正庚烷：1/4)得到成为黄色油的标题化合物40.18g(62％)。LC-MS：t_R＝1.05min；[M+H]⁺＝313.96。

A.1.4.1.2 2-二甲基氨基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯

将2-溴-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯(2g)、二甲胺(40％，含于水)(25.75mL)在MeCN(30mL)中的混合物室温搅拌20小时。然后添加水(30mL)，用10％柠檬酸将pH调节至pH 3。用EtOAc(3X)萃取反应混合物，干燥合并的有机萃取物(MgSO₄)，过滤并浓缩得到成为黄色油的标题化合物(2g)，其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。

LC-MS：t_R＝0.98min；[M+H]⁺＝277.03。

A.1.4.1.3 2-二甲基氨基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸

将2-二甲基氨基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯(2g)在THF(9.5mL)和MeOH(7mL)混合物中的溶液以1M NaOH(14mL)水溶液处理。搅拌3小时，形成白色悬浮液，并真空去除有机挥发物。用水(10mL)稀释剩余的混合物，在冰浴中冷却，并通过添加1M HCl水溶液进行酸化(pH＝3-4)。过滤该悬浮液，并以冰水洗涤残留物。干燥后得到标题化合物(1g，52％)。

LC-MS：t_R＝0.85min；[M+H]⁺＝263.06

如下化合物通过类似方法制备：

A.1.4.2 2-二甲基氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-甲苯基-噻唑-4-羧酸

A.1.4.2.1 2-溴-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

参照步骤A.1.4.1.1通过2-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的反应制备。LC-MS：t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝330.20。

A.1.4.2.2 2-二甲基氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

参照步骤A.1.4.1.2通过2-溴-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的反应制备。LC-MS：t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝330.20。

A.1.4.2.3 2-二甲基氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸

参照步骤A.1.4.1.3通过2-二甲基氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制备。LC-MS：t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝330.20。

A.1.4.3 2-二甲基氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸

A.1.4.3.1 2-溴-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

参照步骤A.1.4.1.1通过2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的反应制备。LC-MS：t_R＝0.95min；[M+H]⁺＝316.09。

A.1.4.3.2 2-二甲基氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

参照步骤A.1.4.1.2通过2-溴-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的反应制备。LC-MS：t_R＝0.98min；[M+H]⁺＝281.31。

A.1.4.3.3 2-二甲基氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸

参照步骤A.1.4.1.3通过2-二甲基氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制备。LC-MS：t_R＝0.85min；[M+H]⁺＝267.26。

A.1.4.4 2-二甲基氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸

A.1.4.4.1 2-溴-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

参照步骤A.1.4.1.1通过2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的反应制备。LC-MS：t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝316.09。

A.1.4.4.2 2-二甲基氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

参照步骤A.1.4.1.2通过2-溴-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的反应制备。LC-MS：t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝281.33。

A.1.4.4.3 2-二甲基氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸

参照步骤A.1.4.1.3通过2-二甲基氨基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制备。LC-MS：t_R＝0.83min；[M+H]⁺＝267.27。

A.1.4.5 2-二甲基氨基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸

A.1.4.5.1 2-溴-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

参照步骤A.1.4.1.1通过2-氨基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的反应制备。LC-MS：t_R＝1.05min；[M+H]⁺＝326.2。

A.1.4.5.2 2-二甲基氨基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

参照步骤A.1.4.1.2通过2-溴-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的反应制备。LC-MS：t_R＝1.01min；[M+H]⁺＝291.39。

A.1.4.5.3 2-二甲基氨基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸

参照步骤A.1.4.1.3通过2-二甲基氨基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制备。LC-MS：t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝277.30。

A.1.5 5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸的合成

A.1.5.1 5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

将2-溴-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯(2g)、Pd-C 10％(4g)含于EtOH(80mL)的混合物在室温和大气压下氢化20小时。然后用celite过滤反应混合物并将滤出液浓缩获得该标题化合物(1.6g，100％)。LC-MS：t_R＝0.92min；[M+H]⁺＝238.06

A.1.5.2 5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸

将5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯(1.6g)在THF(12mL)和MeOH(6mL)混合物中的溶液以1M NaOH(12mL)水溶液处理。搅拌3小时，形成白色悬浮液，并真空去除有机挥发物。用水(10mL)稀释剩余的混合物，在冰浴中冷却，并通过添加1M HCl水溶液进行酸化(pH＝3-4)。过滤该悬浮液，并以冰水洗涤残留物。干燥后得到标题化合物(0.87g，58％)。LC-MS：t_R＝0.80min；[M+H]⁺＝224.04

A.2 2-甲基-噁唑-4-羧酸衍生物的合成

A.2.1 2-乙酰基氨基-3-氧代-丙酸甲酯衍生物的合成(一般步骤)

将相应3-氧代-丙酸甲酯衍生物(4.8mmol，1.0eq.)的冰醋酸(1.9mL)溶液冷却至10℃，在该温度下添加NaNO₂(5.6mmol，1.16eq.)的水溶液(0.68mL)。添加完成后(15min)，将该溶液升至室温，并搅拌2小时。然后将该溶液注入水(10mL)中，数分钟后出现结晶。将悬浮液在冰浴中冷却，过滤收集晶体。用冷水洗涤滤饼数次，然后在真空下用甲苯-水的共沸物去除水，以得到2-羟基亚胺基-3-氧代-丙酸甲酯衍生物，将其溶解于醋酸酐(1.375mL)和冰醋酸(1.8mL)的混合物。向该溶液添加醋酸钠(0.296mmol，0.06eq.)和HgCl₂(0.01mmol，0.002eq.)。将混合物回流1小时，然后冷却至室温，并过滤。用二乙醚洗涤该固体，回收有机滤出液，用水洗涤3次，并用1M K₂CO₃水溶液洗涤一次。用MgSO₄干燥有机层，过滤并浓缩。通过FC纯化该粗产物以得到相应的2-乙酰基氨基-3-氧代-丙酸甲酯衍生物。

2-乙酰基氨基-3-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯

参照一般步骤A.2.1由3-氧代-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯制备。

2-乙酰基氨基-3-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯

参照一般步骤A.2.1由3-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯制备。

2-乙酰基氨基-3-氧代-3-对-甲苯基-丙酸甲酯

参照一般步骤A.2.1由3-氧代-3-对-甲苯基-丙酸甲酯制备。

2-乙酰基氨基-3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯

参照一般步骤A.2.1由3-氧代-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯制备。

2-乙酰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯

参照一般步骤A.2.1由3-氧代-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯制备。

2-乙酰基氨基-3-(3-氟-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯

参照一般步骤A.2.1由3-氧代-3-(3-氟-苯基)-丙酸甲酯制备。

2-乙酰基氨基-3-(3-氯-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯

参照一般步骤A.2.1由3-氧代-3-(3-氯-苯基)-丙酸甲酯制备。

2-乙酰基氨基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯

参照一般步骤A.2.1由3-氧代-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯制备。

2-乙酰基氨基-3-氧代-3-苯基-丙酸甲酯

参照一般步骤A.2.1由3-氧代-3-苯基-丙酸甲酯制备。

A.2.2 2-甲基-噁唑-4-羧酸衍生物的合成(一般步骤)

将相应的2-乙酰基氨基-3-氧代-丙酸甲酯衍生物(0.63mmol，1.0eq.)的氯仿溶液(0.4mL)在冰/NaCl浴中冷却至0℃。向该搅拌中的溶液添加SOCl₂(0.88mmol，1.4eq.)，并将温度在0℃维持30分钟。然后搅拌该溶液并回流一小时。再添加0.25eq.的SOCl₂，继续回流该反应混合物一小时。

用1M K₂CO₃水溶液终止过量的SOCl₂。用二乙醚萃取水层两次。用水洗涤合并的有机相一次，并用MgSO₄干燥，过滤并浓缩得到相应的2-甲基-噁唑-4-羧酸甲酯衍生物。将相应的2-甲基-噁唑-4-羧酸甲酯衍生物溶液于EtOH(0.7ml)和2N NaOH水溶液(0.7mL，2.5eq.)的混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时。

将反应混合物用二乙醚洗涤一次，去除有机层。然后用浓HCl酸化该水层，并用二乙醚萃取两次。合并有机层，用MgSO₄干燥，并真空浓缩提供相应的2-甲基-噁唑-4-羧酸衍生物。

2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸

参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯制备。LC-MS：t_R＝0.51min；[M-H]⁺＝216.33。

2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸

参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯制备。LC-MS：t_R＝0.55min；[M-H]⁺＝270.24。

2-甲基-5-对-甲苯基-噁唑-4-羧酸

参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-氧代-3-对-甲苯基-丙酸甲酯制备。LC-MS：t_R＝0.55min；[M-H]⁺＝216.34。

5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸

参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯制备。LC-MS：t_R＝0.49min；[M-H]⁺＝220.30。

5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸

参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯制备。LC-MS：t_R＝0.77min；[M+H]⁺＝234.31。

5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸

参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯制备。LC-MS：t_R＝0.49min；[M+H]⁺＝232.30。

5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸

参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-(3-氟-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯制备。LC-MS：t_R＝0.49min；[M+H]⁺＝221.99。

5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸

参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-(3-氯-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯制备。LC-MS：t_R＝0.53min；[M+H]⁺＝238.97。

5-(3-三氟甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸

参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯制备。LC-MS：t_R＝0.93min；[M+H]⁺＝288.06。

2-甲基-5-苯基-噁唑-4-羧酸

参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-氧代-3-苯基-丙酸甲酯制备。LC-MS：t_R＝0.80min；[M+H]⁺＝204.42。

A.3联苯基-2-羧酸衍生物

如下联苯基-2-羧酸衍生物已有市售：

联苯基-2-羧酸；

4′-甲基-联苯基-2-羧酸；

3′-甲基-联苯基-2-羧酸；

3′，4′-二甲基-联苯基-2-羧酸；

4′-甲氧基-联苯基-2-羧酸；

3′-甲氧基-联苯基-2-羧酸；

4′-氟-联苯基-2-羧酸。

A.4 2-间-甲苯基-噻吩-3-羧酸的合成

将2-溴-3-噻吩羧酸(1g)、3-甲苯基-硼酸(656.65mg)、Pd(PPh₃)₄(162.5mg)、aq 2M K₂CO₃(11.7mL)在iPrOH(10mL)和甲苯(10mL)混合物中的混合物在80℃下氮气中搅拌5h。冷却至室温后，以二乙醚稀释反应混合物，用2M NaOH洗涤。将水相用2N HCl酸化至pH 1。滤走所得的白色沉淀物，用冷水洗涤，并真空干燥得到成为白色固体的标题化合物(0.59g，58％)。LC-MS：t_R＝0.51min；[M+H]⁺＝218.99。

A.5噻唑-5-羧酸衍生物的合成

A.5.1 2-氯-3-氧代-丙酸乙酯衍生物的合成(一般步骤)

将3-氧代-3-丙酸乙酯衍生物(5.5mmol)、磺酰氯(5.5mmol)在氯仿(3.3mL)中的混合物回流搅拌20h。冷却至室温后，用水洗涤反应混合物，真空浓缩有机萃取物得到所需的2-氯-3-氧代-丙酸乙酯衍生物，其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。

2-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯

通过与3-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯的反应制备。

2-氯-3-(3-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯

通过与3-(3-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯的反应制备。

2-氯-3-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯

通过与3-氧代-3-(3-氯-苯基)-丙酸乙酯的反应制备。

2-氯-3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯

通过与3-(3-氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯的反应制备。

2-氯-3-氧代-3-对-甲苯基-丙酸乙酯

通过与3-氧代-3-对-甲苯基-丙酸乙酯的反应制备。

A.5.2 2-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯衍生物的合成(一般步骤)

将2-氯-3-氧代-丙酸乙酯衍生物(5.5mmol)、硫代乙酰胺(6.75mmol)、NaHCO₃(6mmol)在干THF(12mL)中的混合物回流搅拌5h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。通过FC(EtOAc/庚烷：1/9 to 4/6)纯化残留物得到所需的2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯。

4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯

通过2-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝1.14min；[M+H]⁺＝278.14

4-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯

通过2-氯-3-(3-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝282.13

2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯

通过2-氯-3-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.93min；[M+H]⁺＝316.16

4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯

通过2-氯-3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.95min；[M+H]⁺＝266.11

2-甲基-4-对-甲苯基-噻唑-5-羧酸乙酯

通过2-氯-3-氧代-3-对-甲苯基-丙酸乙酯与硫代乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝1.01min；[M+H]⁺＝262.14

A.5.3 2-甲基-噻唑-5-羧酸衍生物的合成(一般步骤)

用2M NaOH(2mL)水溶液处理含于EtOH(2mL)的相应2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(5mmol)溶液。搅拌3小时，形成白色悬浮液，并真空去除有机挥发物。用水(20mL)稀释剩余的混合物，在冰浴中冷却，并通过添加1M HCl水溶液进行酸化(pH＝3-4)。过滤该悬浮液，并以冰水洗涤残留物。干燥后得到相应的2-甲基-噻唑-5-羧酸衍生物。

4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸

通过4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.79min；[M+H]⁺＝250.28

4-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸

通过4-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的皂化制备。LC-MS：t_R＝0.85min；[M+H]⁺＝253.98

2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸

通过2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯的反应制备。LC-MS：t_R＝0.90min；[M+H]⁺＝288.99

4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸

通过4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的反应制备。LC-MS：t_R＝0.81min；[M+H]⁺＝237.99。

2-甲基-4-对-甲苯基-噻唑-5-羧酸

通过2-甲基-4-对-甲苯基-噻唑-5-羧酸乙酯的反应制备。LC-MS：t_R＝0.83min；[M+H]⁺＝234.02

A.6吡嗪-2-羧酸衍生物的合成

A.6.1吡嗪-2-腈衍生物的合成

将相应硼酸衍生物(B-B(OH)₂)(21.5mmol)、3-氯-吡嗪-2-腈(21.5mmol)、K₂CO₃(59.4mmol)水溶液(30mL)、PPh₃(3.2mmol)、Pd(OAc)₂(1.05mmol)在干DME中的混合物中在惰性气氛下回流搅拌16h。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物，用celite过滤，用MgSO₄干燥滤出液，过滤并真空浓缩得到所需的吡嗪-2-腈衍生物，其可不经进一步纯化用于下一步骤。

3-间-甲苯基-吡嗪-2-腈

通过与已有市售的3-间-甲苯基-硼酸反应制备。

LC-MS：t_R＝0.88min；[M+H+MeCN]⁺＝243.63

3-(3，4-二甲基-苯基)-吡嗪-2-腈

通过与已有市售的3，4-二甲基-苯基-硼酸反应制备。

LC-MS：t_R＝1.05min；[M+H+MeCN]⁺＝251.26

3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-腈

通过与已有市售的3-甲氧基-苯基-硼酸反应制备。

LC-MS：t_R＝0.85min；[M+H]⁺＝212.82

A.6.2吡嗪-2-羧酸衍生物的合成

将相应吡嗪-2-腈衍生物(26mmol)、aq.4N NaOH(190mL)在MeOH(110mL)中的混合物中回流搅拌12h。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物，用浓HCl酸化残留物至pH 2。滤走所得的沉淀物，并干燥得到所需的吡嗪-2-羧酸衍生物，其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。

3-间-甲苯基-吡嗪-2-羧酸

通过与已有市售的3-间-甲苯基-硼酸反应制备。

LC-MS：t_R＝0.28min；[M-H]⁺＝213.21

3-(3，4-二甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸

通过与已有市售的3，4-二甲基-苯基-硼酸反应制备。

LC-MS：t_R＝0.50min；[M-H]⁺＝227.18

3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸

通过与已有市售的3-甲氧基-苯基-硼酸反应制备。

LC-MS：t_R＝0.71min；[M+H]⁺＝231.42

A.7(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)芳基-甲酮衍生物的合成

A.7.1(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙醛的合成

向邻苯二甲酰亚胺乙醛(10g)在干THF(57mL)的溶液中添加6N HCl水溶液(207mL)，并将该混合物室温搅拌20h。将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO₃溶液小心处理并以DCM萃取。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩得到成为白色固体的标题化合物(4.53g，56％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：＝4.55(s，2H)；7.75(dd，2H)；7.91(dd，2H)；9.6(s，1H)。

A.7.2 2-噻唑烷-2-基甲基-异吲哚-1，3-二酮的合成

向(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙醛(4.53g)在EtOH(18mL)的溶液中添加含于水(3.7mL)的2-氨基己二硫醇氢氯化物(2.9g)溶液，然后一次添加醋酸钾(2.5g)。将该反应混合物室温搅拌2h，并注入饱和NaHCO₃溶液，过滤收集所得的沉淀物并用水和EtOH洗涤得到成为白色固体的标题化合物(4.92g，82％)。

LC-MS：t_R＝0.57min；[M+H]⁺＝248.95

A.7.3(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)(杂)芳基-甲酮衍生物的合成(一般步骤)

a)向合适的酸B-A-COOH(参照A.1至A.6的中间体)(1.7mmol)、DIPEA(8.5mmol，5eq)在干DMF(5.4mL)中的混合物添加TBTU(1.7mmol)。将该混合物室温搅拌15min，然后添加在干DMF(5.4mL)中的2-噻唑烷-2-基甲基-异吲哚-1，3-二酮(1.7mmol)溶液，继续在室温下搅拌16h。将反应混合物注入水中，用EtOAc稀释。用饱和NaHCO₃溶液、水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩获得成为固体的所需的2-(3-[(杂)芳基-羰基]-噻唑烷-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮衍生物，其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。

b)将2-(3-[(杂)芳基-羰基]-噻唑烷-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(1mmol)、肼单水合物(32mmol)在EtOH(67mL)中的混合物回流搅拌1h。冷却至室温后，过滤所得的悬浮液，真空浓缩滤出液得到成为白色固体的所需的(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)(杂)芳基-甲酮衍生物，其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。

如下中间体可参照一般步骤A.7.3由相应的羧酸B-A-COOH合成(中间体参照A.1至A.6)：

1)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮LC-MS：t_R＝0.76min；[M+H]⁺＝333.94。

2)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.71min；[M+H]⁺＝337.94。

3)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-5-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.70min；[M+H]⁺＝353.91。

4)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.66min；[M+H]⁺＝349.96。

5)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.66min；[M+H]⁺＝337.87。

6)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-(2-甲基-4-对-甲苯基-噻唑-5-基)-甲酮

LC-MS：t_R＝0.66min；[M+H]⁺＝333.95。

7)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.73min；[M+H]⁺＝387.93。

8)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮

LC-MS：t_R＝0.71min；[M+H]⁺＝319.93。

9)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.71min；[M+H]⁺＝349.95。

10)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.74min；[M+H]⁺＝353.90

11)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.77min；[M+H]⁺＝387.93。

12)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[5-(3-氟-4-甲基-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.78min；[M+H]⁺＝352.06。

13)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[5-(2，3-二氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.83min；[M+H]⁺＝356.01。

14)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[5-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.79min；[M+H]⁺＝370.02。

15)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.69min；[M+H]⁺＝324.08。

16)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[2-环丙基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.76min；[M+H]⁺＝333.94。

17)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-(2-二甲基氨基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮

LC-MS：t_R＝0.81min；[M+H]⁺＝362.94。

18)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[2-二甲基氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.75min；[M+H]⁺＝378.96。

19)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[2-二甲基氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.76min；[M+H]⁺＝366.94。

20)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[2-二甲基氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.75min；[M+H]⁺＝366.0。

21)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[2-二甲基氨基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.80min；[M+H]⁺＝376.98。

22)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-基)-甲酮

LC-MS：t_R＝0.72min；[M+H]⁺＝317.94。

23)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.81min；[M+H]⁺＝387.95。

24)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-(2-甲基-5-苯基-噁唑-4-基)-甲酮

LC-MS：t_R＝0.69min；[M+H]⁺＝303.95。

25)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[5-(3-三氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.71min；[M+H]⁺＝321.89。

26)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.74min；[M+H]⁺＝337.89。

27)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-基]-甲酮

LC-MS：t_R＝0.71min；[M+H]⁺＝349.95。

28)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-(2-间-甲苯基-噻吩-3-基)-甲酮

LC-MS：t_R＝0.80min；[M+H]⁺＝319.10。

29)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮

LC-MS：t_R＝0.78min；[M+H]⁺＝326.99。

30)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-(3-间-甲苯基-吡嗪-2-基)-甲酮

LC-MS：t_R＝0.65min；[M+H]⁺＝314.95。

31)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-(3-(3，4-二甲基-苯基)-吡嗪-2-基)-甲酮

LC-MS：t_R＝0.96min；[M+H]⁺＝328.92。

32)(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)-(3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基)-甲酮

LC-MS：t_R＝0.63min；[M+H]⁺＝330.94。

实例制备(一般步骤)

向相应R¹COOH衍生物(0.15mmol)、DIPEA(0.75mmol，5eq)在干DMF(0.55mL)中的混合物添加TBTU(0.15mmol)。将该反应混合物室温搅拌15min，然后添加相应(2-氨基甲基-噻唑烷-3-基)(杂)芳基-甲酮衍生物(中间体参照A.7制备，或以类似方法制备)(0.15mmol)，继续在室温下搅拌16h。该产物可通过制备HPLC直接纯化以提供最终的化合物。

如下实例化合物可参照上文所给的一般步骤合成得到：

II-生物测定

体外测定

式(I)的化合物的食欲素受体拮抗剂活性可通过如下的实验方法进行测定。

实验方法：

使分别表达人食欲素-1受体和人食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞生长于含300μg/ml G418，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素和10％热灭活的胎牛血清(FCS)的培养基(具有的L-谷氨酰胺的Ham F-12)。将细胞以20,000细胞/微孔接种至384-孔黑色底部洁净的无菌平板(Greiner)上。接种的平板在37℃下5％CO₂中孵育过夜。

将作为激动剂的人食欲素-A在MeOH∶水(1∶1)中配制为1mM的储备溶液，在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO₃：0.375g/l和2mM HEPES的HBSS中稀释为终浓度3nM以供测定。

拮抗剂配制为10mM的DMSO储备溶液，然后在384-孔板中用DMSO稀释，然后将该稀释液转移进入含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO₃：0.375g/l和2mM HEPES的HBSS。在测定当日，向各个微孔添加50μl染色缓冲液(含1％FCS，2mM HEPES，NaHCO₃：0.375g/l，5mM丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙离子指示剂fluo-4AM(1mM储备溶液含于具有10％普朗尼克酸的DMSO)的HBSS)。将384孔细胞板在37℃下5％CO₂中孵育50分钟，然后在测量前在室温下平衡30-120分钟。

在荧光成像平板读取器(FLIPR Tetra，Molecular Devices)中，向该平板添加体积为10μl/微孔的拮抗剂，孵育10分钟并最终添加10μl/微孔激动剂。以1秒的间隔检测各微孔的荧光，并将荧光峰的高度与用溶媒替代拮抗剂时3nM食欲素-A所诱导的荧光峰的高度相比较。对于每种拮抗剂，测定IC₅₀值(抑制50％的激动响应所需的化合物的浓度)并采用所得的板上参考化合物的IC₅₀值进行归一化(表1中归一化的值以星号*标出)。优化条件可通过调节吸液速度和单元分裂方案(cell splitting regime)实现。计算得到的化合物的IC₅₀值可随着每日细胞测定性能而变化。该种变化已为本领域技术人员所了解。

针对OX₁受体，所有范例化合物的拮抗活性(IC₅₀值)在1-503nM范围内，平均为23nM。针对OX₂受体，所有范例化合物的IC₅₀值在1-3099nM范围内，平均为74nM。表1显示了选定的化合物的拮抗活性。

表1

实例化合物	OX₁IC₅₀(nM)	OX₂IC₅₀(nM)
			4	2	2
11	17	63
			17	4^*2	6^*2
29	3	7
			32	4	5
39	8	86
			42	10	31
50	7	43
			57	4	10

61	16	28
			72	12	10
77	4^*3	4^*3
			83	14	11
88	4^*3	7^*3
			95	23	68
104	7	8
			109	7	10
116	2	5
			120	8^*2	7^*2
126	11	11
			128	12	14
140	9^*	9^*
			142	5^*	12^*
160	4^*	15^*
			162	5^*	41^*
163	5^*	8^*
			165	6^*	5^*
196	3^*	3^*

^*IC₅₀值按上文所述归一化

^*2从n＝2值的几何平均

^*3从n＝3值的几何平均

Claims

1.式(I)的化合物

其中

A代表芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR²R³和卤素；

R²代表氢或(C_1-4)烷基；且

R³代表氢或(C_1-4)烷基；

或其盐。

2.如权利要求1所述的化合物，其中A代表5-6元单环杂芳基，其未被取代或被单取代，其中该取代基选自(C_1-4)烷基、(C_3-6)环烷基和-NR²R³；

或其盐。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中A代表选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-甲基-噁唑-4-基、2-甲基-噻唑-5-基、噻唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、2-氨基-噻唑-4-基、2-二甲基氨基-噻唑-4-基、2-溴-噻唑-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-环丙基-噻唑-4-基和吡嗪-2-基的基团；

或其盐。

4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中B代表芳基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素；

或其盐。

5.如权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中R¹代表杂芳基，其未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素；或者R¹代表杂环基，其中所述杂环基未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、卤素和氧代；

或其盐。

6.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中当R¹代表杂芳基时，所述杂芳基选自异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基苯并三唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基、吡咯并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噁唑基和噻唑基；其中所述杂芳基未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素；

或其盐。

7.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中当R¹代表杂环基时，所述杂环基选自2，3-二氢-苯并呋喃基、4H-苯并[1，3]二噁英基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2H-色原烯基和色满基，其中所述杂环基未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、卤素和氧代；

或其盐。

8.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合：

1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；

或其盐。

9.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合：

或其盐。

10.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-9任意一项的化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种无治疗活性的赋形剂。

11.如权利要求1至9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用作药剂。

12.如权利要求1-9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于预防或治疗选自以下组合的疾病：各类睡眠障碍，各类压力有关的综合症，各类精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复，各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍，各类进食或饮水失调。

13.如权利要求1-9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备预防或治疗选自以下组合的疾病的药物中的用途：各类睡眠障碍，各类压力有关的综合症，各类精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复，各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍，各类进食或饮水失调。