CN102076681A

CN102076681A - 作为治疗剂的取代γ-内酰胺

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Publication number: CN102076681A
Application number: CN2009801242132A
Authority: CN
Inventors: D·W·奥尔德; D·T·迪安
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2008-04-24
Filing date: 2009-04-22
Publication date: 2011-05-25
Also published as: BRPI0911347A2; DK2291368T3; CO6321273A2; AU2009239372B2; PL2291368T3; RU2010144637A; JP5524181B2; EP2291368A1; US20090270392A1; UA103616C2; RU2543379C2; JP2011518833A; MX2010011636A; MY150518A; US7820661B2; IL208899A0; ZA201007553B; AU2009239372A1; CA2722529A1; EP2291368B1

Abstract

本文公开了取代的N-苯基-γ-内酰胺，其是EP2激动剂，可以用作用于治疗青光眼、炎性肠病和脱毛症的治疗剂。

Description

作为治疗剂的取代γ-内酰胺

交叉引用

本申请要求2007年4月24日提交的序列号为61/047,501的美国临时申请的优先权，所述专利申请的全部公开内容在此通过引证的方式纳入本说明书。

技术领域

降眼压剂可用于治疗多种不同高眼压病症，例如手术后和激光小梁切除术后的高眼压症状和青光眼，并且可用作术前辅助药物。

青光眼是一种眼部疾病，其特征为眼压增高。基于青光眼的病因学，已将其分为原发性或继发性。例如，成人的原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型青光眼或为急性或慢性的闭角型青光眼。继发性青光眼由例如葡萄膜炎、眼内肿瘤或增大性白内障等预先存在的眼部疾病所引起。

原发性青光眼的根本原因尚不清楚。增高的眼内张力是由房水外流受阻而导致的。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构看起来均正常，但是房水的排出受到阻碍。在急性或慢性的闭角型青光眼中，前房变浅，虹膜角变窄，虹膜可在施累姆氏管(canal of Schlemm)的入口处堵塞小梁网。瞳孔的扩大可将虹膜根部推向远离虹膜角的一方，并可能形成瞳孔阻滞，由此促发急性发作。前房角狭窄的眼部容易造成不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。

房水由后房流向前房并随后流入施累姆氏管的过程中受到的任何妨碍都会导致继发性青光眼。眼前段的炎性疾病可能导致虹膜膨起的完全虹膜后粘连，从而阻止液体的流出，并且可能使渗出物栓塞流出管道。其他常见原因有眼内肿瘤、增大性白内障、视网膜中央静脉阻塞、眼创伤、手术过程和眼内出血。

青光眼的所有类型加在一起，所有40岁以上人群中的患病率大约为2％，它可能在逐渐发展多年后才会造成视力的快速丧失。对于不需要手术的病例，局部给予β-肾上腺素受体拮抗剂一直是治疗青光眼常规选用的药物。

某些类花生酸及其衍生物是目前市售用于治疗青光眼的药物。类花生酸及其衍生物包括多种有重要生物活性的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可以被描述为具有下列结构式的前列腺烷酸的衍生物：

根据前列腺烷酸骨架的结构和其脂肪环上所带的取代基，已知有多种类型的前列腺素。根据侧链上的不饱和键的数目以及根据脂肪环上取代基的构型可以进行进一步分类，前者可通过前列腺素属类后的数字下标表示[例如前列腺素E₁(PGE₁)，前列腺素E₂(PGE₂)]，后者可通过α或β表示[例如前列腺素F_2α(PGF_2β)]。

据信前列腺素EP₂选择性激动剂具有多种药用用途。例如美国专利No.6,437,146教导前列腺素EP₂选择性激动剂用于“治疗或预防关节和肌肉的炎症和疼痛(例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎、少年关节炎等)，炎性皮肤病(例如晒伤、灼伤、湿疹、皮炎等)，炎性眼病(例如结膜炎等)，涉及炎症的肺病(例如哮喘、支气管炎、喂鸽者病、农民肺等)，伴有炎症的胃肠道疾病(例如口疮性溃疡、克罗恩病(Chrohn’s disease)、萎缩性胃炎、痘疹状胃炎(gastritis varialoforme)、溃疡性结肠炎、乳糜泻、节段性回肠炎、应激性肠综合征等)，龈炎，手术或受伤后的炎症、疼痛和肿胀，炎症伴随的发热、疼痛和其他症状，变应性疾病，全身性红斑狼疮(systemic lupus crythematosus)，硬皮病，多发性肌炎，腱炎，滑囊炎，结节性动脉外膜炎(periarteritis nodose)，风湿热，斯耶格伦综合征(Sjgren’s syndrome)，贝切特病(Behcet disease)，甲状腺炎，I型糖尿病，糖尿病并发症(糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病(diabetic neohropathy)等)，肾病综合征，再生障碍性贫血，重症肌无力，眼葡萄膜炎，接触性皮炎，牛皮癣，川崎病，结节病，何杰金病(Hodgkin’s disease)，阿尔茨海默病，肾功能障碍(肾炎、肾炎综合征等)，肝功能障碍(肝炎、肝硬化等)，胃肠功能障碍(腹泻、炎性肠病等)，休克，以骨代谢异常为特征的骨病例如骨质疏松症(尤其是绝经后骨质疏松)，高钙血症，甲状旁腺功能亢进，变形性骨炎(Paget’s bone disease)，骨质溶解，伴随或不伴随骨转移的恶性高钙血症，类风湿性关节炎，牙周炎(periodonritis)，骨性关节炎，骨痛，骨量减少，癌性恶病质，结石病，结石形成(尤其是尿石病)，实体癌(solidcarcinoma)，膜增生性肾小球肾炎，水肿(例如心源性水肿、脑水肿等)，高血压例如恶性高血压等，经前期紧张，尿结石，少尿例如由急性或慢性衰竭导致的少尿，高磷酸盐尿等”的用途。

美国专利No.6,710,072教导EP₂激动剂用于治疗或预防“骨质疏松症、便秘、肾病、性功能障碍、脱毛症、糖尿病、癌症和免疫调节紊乱……各种病理生理疾病包括急性心肌梗塞、血管血栓症、高血压、肺动脉高血压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭和心绞痛”的用途。

发明内容

本文公开了用于治疗青光眼、炎性肠病、刺激毛发生长和刺激毫毛向终毛转变的化合物。化合物本身被公开如下。

具体实施方式

一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药：

其中Y是

在另一个实施方案中，所述化合物、其盐和/或其前药被用于治疗和/或预防哺乳动物的青光眼和/或高眼压。

在另一个实施方案中，所述化合物和/或其盐和/或其前药被用于制备治疗和/或预防哺乳动物的青光眼和/或高眼压的药剂。

在另一个实施方案中，所述化合物和/或其盐和/或其前药被用于制备治疗哺乳动物脱毛症的药剂。

另一个实施方案是包含所述化合物和/或其盐和/或其前药的组合物，其中所述组合物可应用于眼部。

还考虑该化合物用于治疗和/或预防本文提及与前列腺素EP2活性相关的任何疾病和/或病症的用途，以及/或者在制备用于治疗和/或预防本文提及与前列腺素EP2活性相关的任何疾病和/或病症的药剂的用途。

另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药：

其中Y是

还考虑该化合物用于治疗和/或预防本文提及与前列腺素EP2活性相关的任何疾病和/或病症的用途，以及/或者在制备用于治疗和/或预防本文提及与前列腺素EP2活性相关的任何疾病和/或病症的药剂中的用途。

另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药：

其中Y是

另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药：

其中Y是

另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药：

其中Y是

另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药：

其中Y是

在另一个实施方案中，所述化合物、其盐、和/或其前药被用于治疗和/或预防哺乳动物的青光眼和/或高眼压。

另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药：

其中Y是

另一个实施方案是物包含所述化合物和/或其盐和/或其前药的组合物，其中所述组合物可应用于眼部。

另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药：

Y是

另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药：

Y是

另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药：

Y是

另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药：

Y是

另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药：

Y是

在另一个实施方案中，所述化合物和/或其盐和/或其前药被用于制备治疗和/或预防哺乳动物的青光眼和/或高眼高眼压的药剂。

本文公开的化合物可用于治疗和/或预防哺乳动物的青光眼或高眼压，或用于制备治疗和/或预防哺乳动物的青光眼和/或高眼压的药剂。它们还可用于治疗本领域公开的可由前列腺素EP2激动剂治疗的那些疾病，例如前文列出的那些。

“可药用盐”是保留了母体化合物的活性，并且与母体化合物相比，不对被给予其的患者产生任何另外的有害作用或不利作用的任何盐。可药用的盐还指在给予酸、另一种盐或一种可转化为酸或盐的前药后在体内形成的任何盐。

酸性官能团的可药用盐可由有机碱或无机碱生成。所述盐可含有一价或多价离子。特别受关注的是无机离子锂、钠、钾、钙和镁。有机盐可由胺类制备，特别是铵盐，例如单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺或乙醇胺。盐也可由咖啡因、氨基丁三醇和类似的分子形成。盐酸或一些其他可药用酸可与含有碱性基团(例如胺或吡啶环)的化合物形成盐。

“前药”为在给药后可转化为有治疗活性的化合物的化合物，这一术语在本文中应被解释为本领域中理解的广义含义。并非意在限制本发明的范围，转化可通过酯基团或其他生物不稳定基团的水解而发生。通常但不必须的是，前药为无活性的或者比它转化成的有治疗活性的化合物的活性要低。特别考虑的是本文公开的化合物的酯前药。酯可由C1羧酸(即天然前列腺素的末端羧酸)生成，或者酯可由所述分子的另一部分上(例如苯环上)的羧酸官能团生成。不欲形成限制，酯可为烷基酯、芳基酯或杂芳基酯。术语烷基具有本领域技术人员所通常理解的含义并且是指直链烷基、支链烷基或环烷基。C_1-6烷基酯特别有用，其中所述酯的烷基部分具有1至到个碳原子，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基异构体、己基异构体、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，及具有1-6个碳原子的上述基团的组合等。

代谢产物在广泛上定义为由所公开化合物在体内形成的化合物。

本领域技术人员能够容易地认识到，用于给药或制造药剂时，本文公开的化合物可以与本身在本领域中公知的可药用赋形剂混合。尤其是对于用于全身给药的药剂，可将其制成粉剂、丸剂、片剂等，或制成适于口服或肠胃外给药或吸入的溶液剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂、糖浆剂或酏剂。

对于固体剂型或药物，无毒的固态载体包括但不限于，药用级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、聚亚烷基二醇、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。固体剂型可不进行包衣或通过已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道的崩解和吸收，从而提供能够持续较长时间的作用。例如可使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(glyceryldistcarate)。还可通过美国专利No.4,256,108、4,166,452和4,265,874描述的技术进行包衣，以形成控释用的渗透性治疗片剂。液体药用给药剂型可包括例如一种或多种本发明可用的化合物的溶液或悬浮液，并任选地包括载体中的药物助剂例如水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等，以形成溶液或悬浮液。如果需要，待给药的药物组合物还可包含少量的无毒辅助性物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。所述辅剂的典型实例是乙酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺、乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备这些剂型的具体方法是本领域技术人员已知的或显而易见的；例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pa.，16th Edition，1980。待给药的组合物制剂无论如何均包含可有效提供所需疗效的量的一种或多种本发明可用的化合物。

肠胃外给药通常以注射为特征，可以在皮下、肌内或静脉内注射。可以以常规形式制备可注射的制剂，可以为液体的溶液或悬液，或者适于在注射前在液体中形成溶液或悬液的固体形式，或者为乳液。合适的赋形剂有例如：水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等。另外，如果需要，待给予的可注射药物组合物还可含有少量的无毒的辅助性物质，例如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂等。。

本发明可用的一种或多种化合物的给药量当然取决于想要的治疗效果、所治疗的具体哺乳动物、所述哺乳动物病症的严重程度和性质、给药方式、所用的一种或多种具体化合物的效力和药效动力学以及开处方医师的判断。本发明可用的一种或多种化合物的治疗有效剂量优选在约0.5或约1至约100mg/kg/天的范围内。

配制可眼用的液体，使得其可被局部给药至眼部。虽然有时需要出于某些配制时的考虑(例如药物稳定性)，无法使制剂达到最佳的使用舒适程度，但是也应该使制剂尽可能地最舒适。当不能达到最佳的舒适程度时，应配制所述液体使得其为患者在局部眼用时可以忍受的。另外，可眼用的液体可以单独包装供一次性使用，或者含有防腐剂以避免在多次使用的过程中受到污染。

对于眼部应用，通常使用生理盐水作为主要载体制备溶液或药剂。眼用溶液应优选使用合适的缓冲体系使其保持在舒适的pH值。所述制剂中还可包含常规的可药用的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。

可能用于本发明的药物组合物中的防腐剂包括但不局限于，苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。可用的表面活性剂是例如吐温80。同样，本发明的眼用制剂中可使用各种可用的载体。这些载体包括但不局限于，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。

如果需要或为了方便，可加入张力调节剂。它们包括但不局限于，盐，特别是氯化钠、氯化钾，甘露醇和甘油或任何其他合适的可眼用的张力调节剂。

可使用各种用于调节pH的缓冲剂和方法，只要所得的制剂可眼用。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。按需要可使用酸或碱调节这些制剂的pH。

类似地，可用于本发明的可眼用抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁羟茴醚和丁羟甲苯。

其他可包括在眼用制剂中的赋形成分是螯合剂。一种可用的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠，当然其他螯合剂也可以用于替代乙二胺四乙酸二钠或与它一起使用。

通常以如下量使用各成分：

成分量(％w/v)

活性成分约0.001-5

防腐剂 0-0.10

载体 0-40

张力调节剂 1-10

缓冲剂 0.01-10

pH调节剂适量至pH 4.5-7.5

抗氧化剂按需

表面活性剂按需

纯净水按达到100％所需的量

刺激毛发生长的应用

在一个实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗脱毛症和/或毛发减少。脱毛症(alopecia或baldness)是一种正常毛发或异常毛发缺乏症，主要是人类的美容问题。它是一种终毛缺乏症，终毛是容易看到的粗直径的有色毛发。然而，在所谓的秃头者中，虽然明显缺失终毛，但皮肤还包含毫毛，毫毛是一种可能需要显微镜检查来确定其存在的微细无色毛发。这种毫毛是终毛的前体。

本文描述的化合物可用于刺激如毫毛生长为终毛的转变过程以及终毛的生长率的提高。本文描述的化合物对刺激毛发生长的作用描述如下。

在对患有青光眼的患者的治疗过程中，可能只适合治疗一只眼睛。在每天的实施过程中，发现用前列腺素类似物比马前列腺素治疗的患者，在治疗的眼部长出的睫毛比未治疗的眼部的睫毛更长、更浓密、更丰富。检查发现差异非常显著。在治疗的眼部睫毛更长并且看起来更丰富、更浓密。如果其在两侧的话，那么治疗眼的眼睑上的睫毛外观看起来将非常吸引人。由于其不对称性，从美容角度来看，一边的长睫毛可被认为是影响美观的。由于所述不对称现象而进行系统检查。很快表明这种改变的外观不是独立的现象。比较仅在一只眼睛使用比马前列腺素患者的眼睑，发现在一些患者中在比马前列腺素治疗侧的睫毛和临近毛发有微小的变化。明确的差异可确定为在所有单侧使用药物6个月以上的患者的睫毛和临近毛发的变化程度。

一旦关注此问题，经肉眼检查发现一些患者的睫毛的变化是明显的。在具有浅色毛发和睫毛的患者中，只有借助狭缝灯活组织显微镜的高倍放大和采光能力才能容易地看到差异。在青光眼的跟踪检查过程中，一般立即将注意力集中在眼睛本身。由于需要高倍放大，每次只看到一只眼睛，并且在足够高的倍数看到眼睛时，睫毛将不在焦距内。在这些较高倍数下，不太可能注意到两个眼睛之间的任何睫毛不对称性，除非对两个眼睛眼睑的睫毛和临近毛发进行仔细的系统对比。

观察到的参数得到这样的结论：在多次给予前列腺素类似物后，治疗区域的毛发生长得更粗壮。这包括睫毛长度增加，沿正常睫毛线的睫毛数目增加，睫毛浓密度和光亮度增加，在靠近正常睫毛生长区域的过渡区域的睫毛样终毛增多，睫毛的色素沉淀(pigmentation)增加，靠近眼睑的皮肤上的汗毛的数目增多、长度增加、光亮度和浓密度增加、以及睫毛和类似睫毛的终毛的垂直角度增加。因此前列腺素类似物如比马前列腺素刺激毛发生长的结论并非由单个参数差异的证据支持，而是基于许多受试者的治疗区域与对照区域比较的毛发外观的多个参数。

本文所述的化合物是前列腺素类似物，因此具有与比马前列腺素相似的活性、具有类似的结构，因此预期其可以刺激毛发的生长和刺激毫毛向终毛的转变。在一个实施方案中，本文所述的化合物及其前药可用于刺激毛发生长。本文所使用的毛发生长包括与动物的头皮、眉毛、眼睑、腮部(beard)和皮肤的其他区域相关的毛发。

在一个实施方案中，将所述化合物是与一种可与皮肤用药相容的载体或运载体混合。可用于制备本文所述的组合物的载体可包含例如水溶液(如生理盐水)、油溶液或软膏。载体还可包含可与皮肤用药相容的防腐剂(如苯扎氯铵)、表面活性剂(如聚山梨醇酯80)、脂质体或聚合物(如甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和透明质酸)；这些物质可能用于增加粘度。此外，给药时还可使用可溶的或不溶的药品嵌入物。

在一个实施方案中，可配制用于局部治疗以刺激毛发生长的皮肤用药组合物，其包含毛发生长刺激有效量的一种或多种以上定义的化合物和一种可与皮肤用药相容的载体。活性化合物的有效量可由本领域普通技术人员确定，但其会根据使用的化合物、施用频率和需要的结果而变化。所述化合物一般是占所述皮肤用药组合物的约0.0000001至约50重量％。优选地，所述化合物为在总皮肤用药组合物的约0.001至约50重量％的范围内，更优选地是在所述组合物的约0.1到30约重量％范围。

在一个实施方案中，用于刺激毛发生长的本发明化合物可用于哺乳动物物种中，既包括人，又包括动物。就人而言，本文所述的化合物可用于，例如头皮、腮部(face beard)、头部、阴部、上唇、眉毛和眼睑。就为得到其毛皮而饲养的动物(如水貂)而言，出于商业原因，本文所述的化合物可用于身体的整个表面以改善整皮。该方法也可以出于美容原因而用于动物，如用于由于兽疥癣或其他造成一定程度脱毛的疾病而具有秃斑的狗和猫的皮肤。

考虑用于刺激毛发生长的药物组合物包括适合局部(topical andlocal)作用的药物组合物。本文使用的术语“局部的”是指使用本文所述的化合物以发挥局部作用，所述化合物被掺入合适的药物载体中并应用于毛发稀疏或脱毛位置。因此，所述局部组合物包括那些其中所述化合物通过直接接触待治疗皮肤而外用的药物形式。用于此目的的常规药物形式包括软膏剂、搽剂、霜剂、洗发剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂等，也可根据待治疗的身体部分使用贴片或浸透的敷料。术语“软膏剂”包含具有油状、水溶性和乳液状类型基质的剂型(包括霜剂)，所述基质如软石腊、羊毛脂、聚乙二醇及其混合物。

典型地，可将所述化合物在一段时间内重复地局部施用于待治疗的身体部分，例如眼睑、眉毛、皮肤或头皮。优选的给药方案一般有规律(如每天)的给药至少一个月、更优选至少三个月、最优选至少六个月的治疗时间。

对于眼睑或眉毛上的局部应用，可通过添加可药用的缓冲液和盐将所述活性化合物配制成具有出生理可接受的渗透性的水溶液、霜剂、软膏剂或油。根据给药器(dispenser)的不同，所述剂型可以包含也可以不包含作为添加剂的防腐剂如苯扎氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸和苯汞基盐(如硝酸盐、盐酸盐、醋酸盐和硼酸盐)；或抗氧化剂；以及添加剂如EDTA、山梨糖醇、硼酸等。此外，特别是水溶液可包含增粘剂，如多糖如甲基纤维素、粘多糖如透明质酸和硫酸软骨素，或多聚醇如聚乙烯醇。多种缓慢释放凝胶剂和基质也被用作可溶性和不溶性的眼用嵌入剂，例如基于原位形成凝胶的物质。根据实际的形成物和待使用的化合物，可以使用多种药物用量和不同给药方案。通常用于眼睑治疗的化合物的每天用量可为每个眼睑约0.1ng至约100mg。

对于皮肤和头皮的局部应用，可以使用软膏剂、霜剂、搽剂或贴片作为活性成分的载体有利地配制所述化合物。而且，这些制剂可包含也可不含防腐剂，这取决于给药器和用途性质。所述防腐剂包括上述的那些，以及甲基对羟基苯甲酸、丙基对羟基苯甲酸或丁基对羟基苯甲酸、甜菜碱、氯己定、苯扎氯铵等。还可使用用于缓释递送的多种基质。典型地，根据化合物和剂型，用于头皮的剂量是在每天约0.1ng至约100mg范围，更优选每天约1ng至约10mg，最优选每天约10ng至约约1mg。为实现药物的每日量，根据剂型的不同，可将所述化合物单独或者与抗氧化剂一起每天给药一次或多次。

对于局部应用，使用包含本文公开的化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或悬液等。局部剂型一般可包含药用载体、助溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂系统和软化剂。

本发明的活性化合物的实际剂量依赖于具体的化合物和待治疗的病症；选择适当的剂量是本领域技术人员已知的。

本文公开的化合物还可用于与其他用于治疗青光眼或其他病症的药物结合。

实施例

路线1

实施例1

步骤1.1芳基化得到2

向酰胺1(3.30g，14.4mmol)的1，4-二噁烷(25mL)溶液加入4，5-双(三苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xantphos，600mg，1.04mmol)、Pd₂(dba)₃(317mg，0.35mmol)和Cs₂CO₃(6.46g，19.8mmol)的混合物。加入1-溴-4-叔丁基苯(2.40mL，13.8mmol)，用氮气吹扫反应混合物。将混合物加热回流19h，然后冷却至室温。随后将反应混合物经硅藻土过滤，用CH₂Cl₂洗涤，并将滤液在真空下浓缩。将残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为10％→20％EtOAc/己烷)，得到3.53g(71％)的所需产物2。

步骤2.对2进行脱保护得到3

在塑料瓶中向硅醚(silyl ether)2(3.53g，9.76mmol)的MeCN(20mL)溶液中加入HF-吡啶(5mL)。在室温下将反应物搅拌5h，然后加入饱和NaHCO₃水溶液(250mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的萃取物用盐水(150mL)洗涤，随后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩后得到2.14g(89％)的所需产物3。

步骤3.对3进行烷基化得到4的酯

在0℃和氮气气氛下，向醇3(100mg，0.40mmol)的THF(3mL)溶液中加入氢化钠(11mg，0.46mmol)。在0℃下放置1h后加入5-溴戊酸甲酯(67μL，0.47mmol)，并将反应物升温至室温。3h后，tlc分析显示还剩余大部分的起始的醇，再加入另一部分的溴化物(67μL，0.47mmol)。在总反应时间达到22h后，用1N HCl停止反应，并用EtOAc萃取(3×25mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为40％EtOAc/己烷→EtOAc)，得到19mg(13％)的所需酯。

步骤4.经皂化得到4

将氢氧化锂水溶液(1N，0.5mL)加入到从上述步骤3得到的酯(12.3mg，0.034mmol)的THF(0.7mL)溶液中。在室温下放置2.5h后，用0.25M HCl(5mL)酸化反应物，然后用CH₂Cl₂萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩，得到10.2mg(86％)的化合物4。

步骤5.化合物8a和8b

在室温下，将三乙胺和氯甲酸乙酯相继加入到化合物4的CH₂Cl₂溶液中。在2.5h后，加入三乙胺和乙二醇。在室温下搅拌过夜后，使反应混合物在H₂O和CH₂Cl₂之间分配。分离出有机相并将水相用CH₂Cl₂萃取(2×)。将合并的有机相用1N HCl洗涤，然后干燥(MgSO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(10％CH₃OH/CH₂Cl₂)，得到化合物8a。

在室温下，将三乙胺和氯甲酸乙酯相继加入到化合物4的CH₂Cl₂溶液中。在2.5h后，加入三乙胺和4-(2-羟乙基)吗啡。在室温下搅拌过夜后，使反应混合物在H₂O和CH₂Cl₂之间分配。分离出有机相并将水相用CH₂Cl₂萃取(2×)。将合并的有机相用1N HCl洗涤，然后干燥(MgSO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速色谱柱纯化(10％CH₃OH/CH₂Cl₂)，得到化合物8b。

实施例2

步骤1.对3进行烷基化得到5的酯

在0℃下，将氢化钾(23.4mg，0.58mmol)和18-冠醚-6(18-crown-16，167mg，0.63mmol)相继加入到醇3(130mg，0.53mmol)的THF(3mL)溶液中。在0℃下放置1h后，通过套管加入3-(氯甲基)苯甲酸甲酯(用相应的酰基氯、吡啶和甲醇制备得到的：参见J.Org.Chem.1988，53，2548-2552；116mg，0.63mmol)的THF(1.5mL)溶液，使反应物升温至室温。在22.5h后，加入0.1N HCl(10mL)停止反应，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的萃取物用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为30％→50％EtOAc/己烷)，得到66mg(32％)的所需酯。

步骤2.经皂化得到5

将氢氧化锂水溶液(1N，0.4mL)加入到上述步骤1得到的酯(33.5mg，0.085mmol)的THF(0.75mL)溶液中。在室温下放置3.5h后，将反应物用0.25M HCl(5mL)酸化，然后用CH₂Cl₂萃取(3×10mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(2％MeOH/CH₂Cl₂)，再通过制备型薄层色谱法(10％MeOH/CH₂Cl₂)后得到6.6mg(20％)化合物5。

步骤3.化合物9a和9b

化合物9a和9b依照实施例1的步骤5从化合物5制得。

实施例3

步骤1.对3进行烷基化得到6的酯

在0℃下，将氢化钾(27mg，0.67mmol)和18-冠醚-6(193mg，0.73mmol)相继加入到醇3(150mg，0.61mmol)的THF(4mL)溶液中。在0℃下放置1h后，通过套管加入5-氯甲基呋喃-2-羧酸乙酯(可从AldrichChemical Company市购，138mg，0.73mmol)的THF(1mL)溶液，并使反应物升温至室温。在18.5h后，用0.25N HCl(10mL)停止反应，然后用EtOAc萃取(3×15mL)。将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为20％→50％EtOAc/己烷)，得到78mg(32％)的所需酯。

步骤2.经皂化得到6

将氢氧化锂水溶液(1N，0.5mL)加入到上述步骤1得到的酯(66.7mg，0.17mmol)的THF(0.5mL)溶液中。在室温下放置3h后，将反应物用1N HCl(2mL)酸化，然后用CH₂Cl₂萃取(3×10mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩，得到54.4mg(88％)的化合物6。

步骤3.化合物10a和10b

化合物10a和10b依照实施例1的步骤5从化合物6制得。实施例4

步骤1.对3进行烷基化得到7的酯

在0℃下，将氢化钾(25.2mg，0.63mmol)和18-冠醚-6(181mg，0.68mmol)相继加入到醇3(140mg，0.57mmol)的THF(4mL)溶液中。在0℃下放置1.5h后，通过套管加入5-氯甲基噻吩-2-羧酸甲酯(根据WO2004/037808所述方法制备；130mg，0.68mmol)的THF(1.5mL)溶液，并使反应物升温至室温。在20h后，用0.25N HCl(15mL)停止反应，然后用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的萃取物用盐水(30mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为20％→50％EtOAc/己烷)，得到40.7mg(18％)的所需酯。

步骤2.经皂化得到7

将氢氧化锂水溶液(1N，0.4mL)加入到上述步骤1得到的酯(37mg ，0.092mmol)的THF(0.75mL)溶液中。在室温下放置18h后，将反应物用1N HCl(7mL)酸化，然后用CH₂Cl₂萃取(3×10mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩，得到22.3mg(62％)的化合物7。

步骤3.化合物11a和11b

化合物11a和11b依照实施例1的步骤5从化合物7制得。

路线2

实施例5

步骤1.对3氧化得到醛12

在室温下，将分子筛(

300mg)、4-甲基吗啉N-氧化物(4-methylmorpholine N-oxide，427mg，3.64mmol)和四丙基过钌酸铵(250mg，0.71mmol)相继加入到醇3(600mg，2.43mmol)的CH₂Cl₂(15mL)溶液中。在23h后，用硅藻土过滤反应混合物，并用CH₂Cl₂(10mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为CH₂Cl₂→10％EtOAc/CH₂Cl₂)得到92mg(15％)的所需醛12。

步骤2.对12进行Wittig反应得到13

在室温下，将双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.5M，溶于甲苯中，1.92mL，0.96mmol)加入到醛12(86mg，0.35mmol)的THF(2mL)溶液中。在室温下放置15min后，将反应混合物冷却至-55℃放置10min，然后通过套管加入溴化5-羧基戊基三苯基溴化鳞(5-carboxypentyltriphenylphosphonium bromide，207mg，0.45mmol)。在-55℃下放置10min后，将反应物升温至室温。在室温下放置18h后，用饱和NH₄Cl水溶液(15mL)停止反应，然后用EtOAc萃取(3×15mL)。将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到10.5mg(9％)的所需烯13。

步骤3.对13进行氢化得到14

将钯-碳(10重量％，2mg)加入到烯13(5.8mg，0.017mmol)的MeOH(1mL)溶液中。通过抽气并重新充填氢气(3×)来建立氢气气氛，将反应混合物在氢气气瓶中搅拌18h。用硅藻土过滤反应混合物，用MeOH洗涤，在真空下浓缩滤液，得到4.1mg(70％)的化合物14。

步骤4.化合物15a和15b

化合物15a和15b依照实施例1的步骤5从化合物14制得。

路线3

实施例6

步骤1.对1进行芳基化得到17

用套管将酰胺1(2.89g，12.60mmol)的1，4-二噁烷(20mL)溶液和1-(4-甲氧基苯甲氧基甲基)-4-溴苯(16：合成见美国专利No.7,091,231，所述专利通过引用的方式纳入本文；3.88g，12.63mmol)的溶液相继加入到xantphos(877mg，1.52mmol)、Pd₂(dba)₃(463mg，0.51mmol)和Cs₂CO₃(3.2g，9.82mmol)的混合物中。用氮气吹扫反应混合物，然后加热回流22h。将反应混合物冷却至室温后用硅藻土过滤，用CH₂Cl₂洗涤，并在真空下浓缩滤液。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为5％→25％EtOAc/己烷)，得到1.70g(30％)的所需产物17。

步骤2.对17进行脱保护得到18

在0℃下，将HF-吡啶(5mL)加入到塑料瓶中硅醚17(1.38g，3.03mmol)的MeCN(15mL)溶液中。在0℃下搅拌反应物3h，然后用饱和NaHCO₃水溶液(250mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，随后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化(梯度为1％→3％MeOH/CH₂Cl₂)，得到464mg(45％)的所需醇18。

步骤3.对醇18进行烷基化得到19

在0℃下，将氢化钾(44mg，1.10mmol)和18-冠醚-6(365mg，1.38mmol)相继加入到醇18(315mg，0.92mmol)的THF(4mL)溶液中。在0℃下放置1h后，加入5-氯甲基呋喃-2-羧酸乙酯(0.28mL，1.82mmol)，并将反应物升温至室温。在22h后，用0.5N HCl(20mL)停止反应，然后用EtOAc萃取(3×25mL)。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为20％→EtOAc)，得到148mg(32％)的所需产物19。

步骤4.对19进行氧化脱保护得到20和21

将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ，82mg，0.36mmol)加入到19(143mg，0.29mmol)的CH₂Cl₂(4mL)溶液和水(0.2mL)的混合物中。在3h后，tlc显示起始物质还有剩余，加入另一部分DDQ(82mg，0.36mmol)。再经过1.25h后，用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为CH₂Cl₂→3％MeOH/CH₂Cl₂)，得到38mg(35％)的所需醇20和61mg不纯的醛21。将醛21再用制备型薄层色谱进一步纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到48.7mg(45％)的醛21。

步骤5.将20氧化得到21

在室温下，将分子筛(

3mg)、4-甲基吗啉N-氧化物(12.6mg，0.11mmol)和四丙基过钌酸铵(2.5mg，0.007mmol)相继加入到醇3(2.5mg，0.072mmol)的CH₂Cl₂(1.5mL)溶液中。在20min后，将反应混合物经硅藻土过滤，用CH₂Cl₂(5mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到9.6mg(36％)的所需醛21。

步骤6.对21进行格利雅反应(Grignard reaction)得到22的酯

在-40℃下，将溴化戊基镁(2.0M，溶于Et₂O中，32μL，0.064mmol)在氮气气氛下加入到醛21(21.7mg，0.058mmol)的THF(0.4mL)溶液中。在25min后，用饱和NH₄Cl水溶液停止反应，并用CH₂Cl₂萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到10.6mg(41％)的所需酯。

步骤7.经皂化得到22

将氢氧化锂水溶液(1N，0.1mL)加入到上述步骤6得到的酯(8.8mg，0.02mmol)的THF(0.2mL)溶液中。在室温下放置1h后，将反应物用0.5N HCl(1mL)酸化，然后用CH₂Cl₂萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩，得到8.2mg(99％)的化合物22。

步骤8.化合物25a和25b

化合物25a和25b依照实施例1的步骤5从化合物22制得。

实施例7

步骤1.对21进行格利雅反应得到23的酯

在-40℃下，将氯化异丙基镁(2.0M溶于THF中，31μL，0.062mmol)在氮气气氛下加入到醛21(20.5mg，0.055mmol)的THF(0.4mL)溶液中。在35min后，用饱和NH₄Cl水溶液停止反应，并用CH₂Cl₂萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到5mg(22％)的所需酯。

步骤2.经皂化得到23

将氢氧化锂水溶液(1N，0.05mL)加入到上述步骤1得到的酯(3.1mg，0.007mmol)的THF(0.15mL)溶液中。室温下放置1h后，将反应物用0.2N HCl(1mL)酸化，然后用CH₂Cl₂萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩，得到2.5mg(86％)的化合物23。

步骤3.化合物26a和26b

化合物26a和26b依照实施例1的步骤5从化合物23制得。

实施例8

步骤1.对21进行格利雅反应得到24的酯

在-40℃下，将氯化苯甲基镁(2.0M溶于THF中，14μL，0.028mmol)在氮气气氛下加入到醛21(9.6mg，0.026mmol)的THF(0.3mL)溶液中。在45min后，使反应物升温至0℃。在0℃下25分钟后，用饱和NH₄Cl水溶液停止反应，并用CH₂Cl₂萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(7％MeOH/CH₂Cl₂)，得到3.3mg(28％)的所需酯。

步骤2.经皂化得到24

将氢氧化锂水溶液(1N，0.05mL)加入到上述步骤1得到的酯(2.4mg，0.005mmol)的THF(0.15mL)溶液中。室温下2.5h后，反应物用0.2N HCl(1mL)酸化，然后用CH₂Cl₂(3×7mL)萃取。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩得到2.2mg(98％)的化合物24。

步骤3.化合物27a和27b

化合物27a和27b依照实施例1的步骤5从化合物24制得。

路线4

实施例9

步骤1.对18进行烷基化得到28

在0℃下，将氢化钾(55.5mg，1.38mmol)和18-冠醚-6(456mg，1.73mmol)相继加入到醇18(394mg，1.15mmol)的THF(5mL)溶液中。在0℃下放置1h后，通过套管加入5-氯甲基噻吩-2-羧酸甲酯(436mg，2.30mmol)的THF(2mL)溶液中，并将反应物升温至室温。在19h后，tlc分析显示起始物质还有剩余。加入另一部分KH(20mg，0.50mmol)并将反应物加热至50℃。在50℃维持2h后，使反应物冷却并用0.5N HCl(20mL)停止反应，然后用EtOAc萃取(3×25mL)。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为15％EtOAc/己烷→EtOAc)，得到108mg(19％)的所需产物28。

步骤2.对28进行氧化脱保护得到29和30

将DDQ(91mg，0.40mmol)加入到28(98mg，0.20mmol)的CH₂Cl₂(3mL)溶液和水(0.15mL)的混合物中。在4.5h后，用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)停止反应，并用EtOAc萃取(3×25mL)。将合并的萃取物用盐水(40mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到14.4mg(19％)的所需醇29和16.2mg(22％)的醛30。

步骤3.对30进行格利雅反应得到31的酯

在-40℃下，将溴化戊基镁(2.0M溶于Et₂O中，22μL，0.044mmol)在氮气气氛下加入到醛30(11mg，0.029mmol)的THF(0.2mL)溶液中。在1.5h后，用饱和NH₄Cl水溶液停止反应，并用CH₂Cl₂萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到4.8mg(37％)的所需酯。

步骤4.经皂化得到31

将兔肝酯酶(134单位/mg，1mg)加入到上述步骤3得到的酯(3.6mg，0.008mmol)的MeCN(0.1mL)溶液和pH7.2缓冲液(2.5mL)中。在室温下16.5h后，用MeCN(7mL)稀释反应物并在真空下浓缩。残留物悬浮于CH₂Cl₂中并用棉塞过滤。将滤液在真空下浓缩，得到2.0mg(57％)的化合物31。

步骤5.化合物32a和32b

化合物32a和32b依照实施例1的步骤5从化合物31制得。

路线5

步骤1.对18进行烷基化得到33

在0℃下，将氢化钾(16mg，0.39mmol)加入到醇18(112mg，0.33mmol)的THF(1.0mL)溶液中。在0℃下1h后，相继加入18-冠醚-6(114mg，0.43mmol)、碘化钾(5mg，0.03mmol)和3-氯甲基苯甲酸甲酯(121mg，0.66mmol)的THF(0.5mL)溶液。使反应物升温至室温。在19h后，用0.1N HCl(10mL)停止反应，然后用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的萃取物用盐水(15mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为20％EtOAc/己烷→EtOAc)，得到23mg(14％)所需的产物33。

步骤2.对33进行氧化脱保护得到34

将DDQ(23mg，0.10mmol)加入到33(23mg，0.047mmol)的CH₂Cl₂溶液和水(20∶1，0.25mL)的混合物中。在3.75h后，用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)停止反应，并用EtOAc萃取(3×7mL)。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(80％EtOAc/Hex)，得到13mg(58％)的所需醛34。

步骤3.对34进行格利雅反应得到35的醋

在-40℃下，将溴化戊基镁(2.0M溶于Et₂O中，50μL，0.10mmol)在氮气气氛下加入到醛34(12.4mg，0.034mmol)的THF(0.1mL)溶液中。在1h后，用饱和NH₄Cl水溶液(7mL)停止反应，并用CH₂Cl₂萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到8.6mg(58％)的所需酯。

步骤4.经皂化得到35

将兔肝酯酶(134单位/mg，1mg)加入到上述步骤3得到的酯(7.4mg，0.017mmol)的MeCN(0.1mL)溶液和pH7.2缓冲液(2.5mL)中。在室温下放置18h后，用MeCN(7mL)稀释反应物并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到1.5mg(21％)的化合物35。

步骤5.化合物36a和36b

化合物36a和36b依照实施例1的步骤5从化合物35制得。

路线6

实施例11

步骤1.对30进行格利雅反应得到37的酯

在-40℃下，将氯化正丁基镁(2.0M溶于THF中，41μL，0.082mmol)在氮气气氛下加入到醛30(20.2mg，0.054mmol)的THF(0.1mL)溶液中。在1h后，用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)停止反应，并用CH₂Cl₂萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到12.3mg(53％)的所需酯。

步骤2.经皂化得到37

将兔肝酯酶(134单位/mg，1mg)加入到上述步骤1得到的酯(11.2mg，0.026mmol)的MeCN(0.1mL)溶液和pH7.2缓冲液(3.0mL)中。在室温下放置19h后，用MeCN(10mL)稀释反应物并在真空下浓缩。将残留物悬浮于5％MeOH/CH₂Cl₂中并用棉塞过滤。将滤液在真空下浓缩，得到10.7mg(99％)的化合物37。

步骤3.化合物41a和41b

化合物41a和41b依照实施例1的步骤5从化合物37制得。

实施例12

步骤1.对30进行格利雅反应得到38的酯

在-40℃下，将溴化正己基镁(2.0M溶于Et₂O中，100μL，0.20mmol)在氮气气氛下加入到醛30(24.6mg，0.054mmol)的THF(0.12mL)溶液中。在1.5h后，用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)停止反应，并用CH₂Cl₂萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到16.3mg(54％)的所需酯。

步骤2.经皂化得到38

将兔肝酯酶(134单位/mg，1mg)加入到上述步骤1得到的酯(13mg，0.028mmol)的MeCN(0.1mL)溶液和pH7.2缓冲液(3.0mL)中。在室温下放置18h后，用MeCN(10mL)稀释反应物并在真空下浓缩。将残留物悬浮于5％MeOH/CH₂Cl₂中并用棉塞过滤。将滤液在真空下浓缩，得到11mg(87％)的化合物38。

步骤3.化合物42a和42b

化合物42a和42b依照实施例1的步骤5从化合物38制得。

实施例13

步骤1.对30进行格利雅反应得到39的酯

在-40℃下，将氯化正丙基镁(2.0M溶于Et₂O中，92μL，0.18mmol)在氮气气氛下加入到醛30(22.9mg，0.061mmol)的THF(0.12mL)溶液中。在1.75h后，用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)停止反应，并用CH₂Cl₂萃取(3×7mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到13mg(51％)的所需酯。

步骤2.经皂化得到39

将兔肝酯酶(134单位/mg，1mg)加入到上述步骤1得到的酯(10.8mg，0.026mmol)的MeCN(0.1mL)溶液和pH7.2缓冲液(3.0mL)中。在室温下放置17h后，用MeCN(10mL)稀释反应物并在真空下浓缩。将残留物悬浮于5％MeOH/CH₂Cl₂中并用棉塞过滤。将滤液在真空下浓缩，得到10.4mg(99％)的化合物39。

步骤3.化合物43a和43b

化合物43a和43b依照实施例1的步骤5从化合物39制得。

实施例14

步骤1.对30进行格利雅反应得到40的酯

在-40℃下，将氯化乙基镁(2.0M溶于Et₂O中，24μL，0.048mmol)在氮气气氛下加入到醛30(5.8mg，0.016mmol)的THF(0.1mL)溶液中。在1.25h后，用饱和NH₄Cl水溶液(5mL)停止反应，并用CH₂Cl₂萃取(3×5mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到2.5mg(40％)的所需酯。

步骤2.经皂化得到40

将兔肝酯酶(134单位/mg，1mg)加入到上述步骤1得到的酯(2.8mg，0.007mmol)的MeCN(0.1mL)溶液和pH7.2缓冲液(2.5mL)中。在室温下放置17h后，用MeCN(10mL)稀释反应物并在真空下浓缩。将残留物悬浮于5％MeOH/CH₂Cl₂中并用棉塞过滤。将滤液在真空下浓缩，得到2.7mg(99％)的化合物40。

步骤3.化合物44a和44b

化合物44a和44b依照实施例1的步骤5从化合物40制得。

路线7

实施例15

步骤1.对45进行氧化得到醛46

在室温下，将戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane，1.63g，3.83mmol)在氮气气氛下加入到醇45(1.43g，3.48mmol)的CH₂Cl₂(12mL)溶液中。在室温下放置1h后，用饱和NaHCO₃水溶液和饱和NaHSO₃水溶液(1∶1，100mL)停止反应。将混合物用CH₂Cl₂萃取(3×150mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(2％MeOH/CH₂Cl₂)，得到915mg(64％)的所需醛46。

步骤2.对46进行亚甲基化得到烯47

在-40℃下，将Tebbe试剂(0.5M溶于THF中，4.86mL，2.43mmol)在氮气气氛下加入到醛46(677mg，1.65mmol)的THF(11mL)溶液中。在-40℃下放置1h后，通过加入2N NaOH水溶液(1.65mL)停止反应，并加入THF(15mL)剧烈搅拌过夜。将混合物经硅藻土过滤，并用过量EtOAc洗涤。将滤液在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(30％→50％EtOAc/Hex)，得到254mg(38％)的所需烯47。

步骤3.对47进行易位反应(metathesis reaction)得到烯48

将苯亚甲基[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(三环己基膦)钌(Benzylidene[1，3-bis(2，4，6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinylidene]dichloro(tricyclohexylphosphine)-ruthenium，第二代Grubbs’催化剂，48mg，0.057mmol)加入到烯47(230mg，0.56mmol)和5-烯丙基噻吩-2-羧酸甲酯(制备实施例3，206mg，1.13mmol)的CH₂Cl₂(3.0mL)溶液中。将反应混合物加热回流4h。使反应混合物冷却至室温，再加入更多的催化剂(48mg，0.057mmol)和5-烯丙基噻吩-2-羧酸甲酯(100mg，0.55mmol)。将混合物加热回流18h，然后冷却并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为5％→50％EtOAc/Hex)，得到100mg(32％)的所需烯48，同时还有130mg(57％)的原料烯47。

步骤4.对48进行氧化脱保护得到49和50

在0℃下，将DDQ(58mg，0.26mmol)在氮气气氛下加入到48(130mg，0.23mmol)的CH₂Cl₂(3.1mL)溶液和水(16mL)的混合物中。在45min后，用饱和NaHCO₃水溶液(40mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为50％→75％EtOAc/Hex)，得到28mg无法分离的原料48和酮49的混合物，和63mg(62％)的所需醇50。

步骤5.对50进行皂化得到51

将兔肝酯酶(134单位/mg，1mg)加入到酯50(3.7mg，0.008mmol)的MeCN(0.2mL)溶液和pH7.2缓冲液(2.5mL)中。在室温下放置15.5h后，用MeCN(8mL)稀释反应物并在真空下浓缩。将残留物悬浮于10％MeOH/CH₂Cl₂中并用棉塞过滤。将滤液在真空下浓缩，得到3.0mg(84％)的化合物51。

步骤6.化合物52a和52b

化合物52a和52b依照实施例1的步骤5从化合物51制得。

路线8

实施例16

步骤1.对48/49进行氧化得到49

在室温下，将DDQ(5.5mg，0.024mmol)在氮气气氛下加入到醚48和酮49的混合物(6.8mg，0.012mmol)的CH₂Cl₂和水(20∶1，0.25mL)的混合液中。在1.5h后，用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×5mL)。将合并的萃取物用盐水(5mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(60％EtOAc/Hex)，得到1.5mg(28％)的所需酮49。

步骤2.对49进行氢化得到53的酯

将钯碳(10重量％，1mg)加入到烯49(1.5mg，0.0034mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中。通过抽气并重新填充氢气(3×)来建立氢气气氛，将反应混合物在氢气气瓶中搅拌。在室温下放置2h后，将反应混合物用硅藻土过滤，用MeOH洗涤，并且将滤液在真空下浓缩，得到1.3mg(86％)的所需酯53。

步骤3.对53进行皂化得到54

将兔肝酯酶(134单位/mg，1mg)加入到酯53(1.3mg，0.0029mmol)的MeCN(0.1mL)溶液和pH7.2缓冲液(2.5mL)中。在室温下放置23h后，用MeCN(10mL)稀释反应物并在真空下浓缩。将残留物悬浮于10％MeOH/CH₂Cl₂中并用棉塞过滤。将滤液在真空下浓缩，得到1.2mg(95％)的化合物54。

步骤4.化合物55a和55b

化合物55a和55b依照实施例1的步骤5从化合物54制得。

路线9

实施例17

将兔肝酯酶(134单位/mg，1mg)加入到酯53(0.6mg，0.014mmol)的MeCN(0.1mL)溶液和pH7.2缓冲液(2.5mL)中。在室温下放置17h后，用MeCN(8mL)稀释反应物并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(4％MeOH/CH₂Cl₂)，得到1mg(17％)的化合物56。化合物57a和57b依照实施例1的步骤5从化合物56制得。

路线10

实施例18

以在采用Waters 2996PDA检测器和Whatman

10M20/50柱(22mm×500mm，Cat.No.4232-220，Q.A.No.3TA02D80)的Waters 600HPLC仪器来分离两种非对映异构体(58，～100mg)。用60％EtOAc/己烷作为洗脱液，流速为15mL/min，第一种非对映异构体(59，共分离出32.8mg)在55-60min洗脱出来，第二种非对映异构体(60，共分离出52.6mg)在61-70min洗脱出来。

实施例19

将1N氢氧化锂水溶液(0.05mL，0.05mmol)加入到较早洗脱出的酯非对映异构体59(2.7mg，0.0057mmol)的THF(0.1mL)溶液中，并将混合物加热回流过夜。在17h后，使反应物冷却至室温，用0.05N的HCl水溶液(5mL)酸化，然后用CH₂Cl₂萃取(3×5mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩，得到2.5mg(100％)的化合物61。化合物63a和63b依照实施例1的步骤5从化合物61制得。

实施例20

将1N氢氧化锂水溶液(0.05mL，0.05mmol)加入到较晚洗脱出的酯非对映异构体60(2.8mg，0.0059mmol)的THF(0.1mL)溶液中，并将混合物加热回流过夜。在23h后，将反应物冷却至室温，用0.05N的HCl水溶液(5mL)酸化，然后用CH₂Cl₂萃取(3×5mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩，得到1.7mg(67％)的化合物62。化合物64a和64b依照实施例1的步骤5从化合物62制得。

路线11

实施例21

以采用Waters 2996PDA检测器和Whatman

10M20/50柱(22mm×500mm，Cat.No.4232-220，Q.A.No.3TA02D80)的Waters 600HPLC仪器分离两种非对映异构体(63，～43mg)。用55％EtOAc/己烷作为洗脱液，流速为15mL/min，第一种非对映异构体(66，16mg)在69-75min洗脱出来，第二种非对映异构体(67，19mg)在80-88min洗脱出来。

实施例22

将兔肝酯酶(134单位/mg，2mg)加入到较早洗脱出的酯非对映异构体66(16mg，0.036mmol)的MeCN(0.2mL)溶液和pH7.2缓冲液(3.0mL)中。在室温下放置18h后，用MeCN(10mL)稀释反应物并在真空下浓缩。残留物用CH₂Cl₂(5mL)稀释，经玻璃棉塞过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(梯度为：EtOAc→25％MeOH/EtOAc)，得到12mg(77％)的化合物68。化合物70a和70b依照实施例1的步骤5从化合物68制得。

实施例23

将兔肝酯酶(134单位/mg，2mg)加入到较晚洗脱出的酯非对映异构体67(19mg，0.043mmol)的MeCN(0.2mL)溶液和pH7.2缓冲液(3.0mL)中。在室温下放置18h后，用MeCN(10mL)稀释反应物并在真空下浓缩。残留物用CH₂Cl₂(5mL)稀释，经玻璃棉塞过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(梯度为：EtOAc→25％MeOH/EtOAc)，得到10.5mg(57％)的化合物69。化合物71a和71b依照实施例1的步骤5从化合物69制得。

路线12

实施例24

步骤1.将1进行芳基化得到72

将Pd₂(dba)₃(550mg，0.60mmol)、xantphos(1.04mg，180mmol)和Cs₂CO₃(5.87g，18.0mmol)相继加入到酰胺1(3.45g，15.0mmol)的1，4-二噁烷(100mL)溶液中。通过套管加入含1(1-(4-甲氧基苯甲氧基庚基)-4-溴苯(制备实施例4，5.30g，13.54mmol))的1，4-二噁烷(50mL)溶液。用氮气吹扫反应混合物，然后加热回流过夜。在17h后，使反应物冷却至室温并用硅藻土过滤，用CH₂Cl₂洗涤。将滤液在真空下浓缩，残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为5％→35％EtOAc/己烷)，得到5.26g(72％)的所需产物72。

步骤2.对72脱保护得到73

在0℃下，将HF-吡啶(8.8mL)加入到置于塑料瓶中的硅醚72(5.26g，9.74mmol)的MeCN(50mL)溶液中。在0℃下放置45min后，用饱和NaHCO₃水溶液(400mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×200mL)。将合并的萃取物用盐水(200mL)洗涤，随后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为CH₂Cl₂→5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到3.9g(94％)淡黄色固体状的所需醇73。

步骤3.对73进行烷基化得到74

将氢化钾(30重量％溶于油中，138mg，1.03mmol)加入到圆底烧瓶中。将原料用己烷洗涤(3×1mL)，然后悬浮于THF(1mL)中。使混合物冷却至0℃并通过套管加入醇73(339mg，0.80mmol)的THF(1.5mL)溶液。在0℃下放置1h后，通过套管加入5-氯甲基噻吩-2-羧酸异丙酯(制备实施例2，174mg，0.80mmol)的THF溶液(1.5mL)。加入碘化钾(14mg，0.08mmol)并使反应物升温至室温。在18h后，用饱和NH₄Cl水溶液(15mL)停止反应，并用EtOAc萃取(3×25mL)。将合并的萃取物用盐水(15mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为20％→75％EtOAc/己烷)，再用制备型薄层色谱纯化(65％EtOAc/己烷)，得到65mg(14％)的所需产物74。

步骤4.对74进行氧化脱保护得到75

在0℃下，将DDQ(26mg，0.12mmol)在氮气气氛下加入到74(65mg，0.11mmol)的CH₂Cl₂(1.4mL)和水(0.07mL)溶液中。在40min后，用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)停止反应，用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的萃取物用盐水(15mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为50％→75％EtOAc/己烷)，再用制备型薄层色谱纯化(60％EtOAc/己烷)，得到36mg(69％)化合物75。

实施例25

以采用Waters 2996PDA检测器和Whatman

10M20/50柱(22mm×500mm，Cat.No.4232-220，Q.A.No.3TA02D80)Waters600HPLC仪器分离两种非对映异构体(75，～36mg)。用60％EtOAc/Hex作为洗脱液，流速为15mL/min，第一种非对映异构体(76，14.8mg)在50-56.5min洗脱出来，第二种非对映异构体(77，16.4mg)在56.5-70min洗脱出来。

实施例26

将1N氢氧化锂水溶液(0.05mL，0.05mmol)加入到较早洗脱出的酯非对映异构体76(3.5mg，0.0072mmol)的THF(0.1mL)溶液中，并将混合物加热回流过夜。在18h后，使反应物冷却至室温，用水(2mL)稀释，用1.0N的HCl水溶液(1mL)酸化，然后用EtOAc萃取(3×5mL)。将合并的萃取物用盐水(5mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩得到3.0mg(94％)的化合物78。化合物80a和80b依照实施例1的步骤5从化合物78制得。

实施例27

将1N氢氧化锂水溶液(0.05mL，0.05mmol)加入到较晚洗脱出的酯非对映异构体77(3.5mg，0.0072mmol)的THF(0.1mL)溶液中，并将混合物加热回流过夜。在18h后，使反应物冷却至室温，用水(2mL)稀释，用1.0N的HCl水溶液(1mL)酸化，然后用EtOAc萃取(3×5mL)。将合并的萃取物用盐水(5mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩得到3.2mg(99％)的化合物79。化合物81a和81b依照实施例1的步骤5从化合物79制得。

路线13

实施例28

步骤1.对73进行氧化得到醛82

在室温下，将1-(3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，1.43g，7.45mmol)和DMSO(0.70mL，9.86mmol)在氮气气氛下相继加入到醇73(1.06g，2.48mmol)的苯(25mL)溶液中。在室温下放置10min后，加入三氟乙酸吡啶鎓(527mg，2.73mmol)。在室温下放置3h后，倾出溶液而剩下油状残留物，将残留物用苯洗涤(3×15mL)。将苯相进行合并并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为CH₂Cl₂→3％MeOH/CH₂Cl₂)，得到1.0g(95％)的所需醛82。

步骤2.对82进行亚甲基化得到烯83

在-40℃下，将Tebbe试剂(0.5M溶于THF中，7.0mL，3.5mmol)在氮气气氛下加入到醛82(1.0g，2.36mmol)的THF(16mL)溶液中。在-40℃放置1h后，加入2N NaOH(5.25mL)停止反应，并加入THF(20mL)剧烈搅拌过夜。将混合物经硅藻土过滤，并用过量EtOAc洗涤。将滤液在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(40％EtOAc/Hex)，得到195mg(38％)的所需烯83。

步骤3.对83进行易位反应得到烯84

将Grubbs第二代催化剂(38mg，0.045mmol)加入到烯83(190mg，0.45mmol)和5-烯丙基噻吩-2-羧酸甲酯(制备实施例3，173mg，0.95mmol)的CH₂Cl₂(2.4mL)溶液中。将反应混合物加热回流2h。使反应混合物冷却至室温，再次加入更多的催化剂(9mg，0.011mmol)和5-烯丙基噻吩-2-羧酸甲酯(165mg，0.91mmol)。将混合物再加热回流22h，然后冷却并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行柱色谱纯化(2次，第一次使用的梯度为5％→50％EtOAc/Hex；第二次使用的梯度为CH₂Cl₂→3％MeOH/CH₂Cl₂)，得到180mg(69％)的所需烯84。

步骤4.对84进行氧化脱保护得到85

在0℃下，将DDQ(78mg，0.34mmol)在氮气气氛下加入到84(180mg，0.31mmol)的CH₂Cl₂(4.1mL)和水(0.21mL)的混合液中。在0℃下放置45min后，用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为50％→66％EtOAc/Hex)，得到50mg(35％)所需的醇85。

步骤5.对85进行氢化得到酯86

将钯碳(10重量％，12mg)加入到烯85(50mg，0.11mmol)的甲醇(2.3mL)溶液中。通过抽气并重新填充氢气(3×)来建立氢气气氛，将反应混合物在氢气气瓶中搅拌。在室温下放置20h后，将反应混合物经硅藻土过滤，用MeOH洗涤，并且将滤液在真空下浓缩，得到50mg(99％)的所需酯86。

步骤6.对86进行皂化得到87

将1N氢氧化锂水溶液(0.19mL，0.19mmol)加入到酯86(17mg，0.038mmol)的THF(0.4mL)溶液中。在室温下放置18h后，加入H₂O(1.0mL)，将混合物用1N的HCl水溶液(1.0mL)酸化并用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化(15％MeOH/CH₂Cl₂)，得到5.6mg(34％)的化合物87。

步骤7.化合物88a和88b

化合物88a和88b依照实施例1的步骤5从化合物87制得。

路线14

实施例29

以采用Waters 2996PDA检测器和Whatman

10 M20/50柱(22mm×500mm，Cat.No.4232-220，Q.A.No.3TA02D80)的Waters 600HPLC仪器分离两种非对映异构体86(～34mg)。用55％EtOAc/Hex作为洗脱液，流速为15mL/min，第一种非对映异构体(89，10.7mg)在78-87.5min洗脱出来，第二种非对映异构体(90，7.0mg)在91-101min洗脱出来。

实施例30

将1N氢氧化锂水溶液(0.12mL，0.12mmol)加入到较早洗脱出的酯非对映异构体89(10.7mg，0.023mmol)的THF(0.3mL)溶液中。在室温下放置66h后，加入H₂O(1.0mL)，将所述混合物用1N的HCl水溶液(1.0mL)酸化，然后用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的萃取物用盐水(5mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩，得到10mg(96％)的化合物91。化合物93a和93b依照实施例1的步骤5从化合物91制得。

实施例31

将1N氢氧化锂水溶液(0.08mL，0.08mmol)加入到较晚洗脱出的酯非对映异构体90(7.0mg，0.015mmol)的THF(0.2mL)溶液中。在室温下放置66h后，加入H₂O(1.0mL)，将所述混合物用1N的HCl水溶液(1.0mL)酸化，然后用EtOAc(3×8mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(5mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩，得到6.5mg(96％)的化合物92。化合物94a和94b依照实施例1的步骤5从化合物92制得。

路线15

实施例32

步骤1.对45和4-羟基苯甲酸甲酯进行三信反应(Mitsunobureaction)得到95

将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，194μL，1.0mmol)加入到醇45(200mg，0.49mmol)、三苯基膦(191mg，0.73mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(87mg，0.57mmol)的CH₂Cl₂(2.5mL)溶液中。在室温下搅拌18h后，在氮气气流下除去溶剂，并将残留物悬浮于EtOAc(75mL)中。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后将有机相干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为50％EtOAc/己烷→EtOAc)，得到81mg(31％)所需醚95。

步骤2.对95进行氧化脱保护得到96

在0℃下，将DDQ(37mg，0.16mmol)在氮气气氛下加入到95(81mg，0.15mmol)的CH₂Cl₂(2.0mL)和水(0.1mL)的混合液中。在0℃下放置45min后，用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)停止反应。将混合物用EtOAc萃取(3×25mL)。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为85％EtOAc/Hex→EtOAc)，得到31mg(49％)的所需醇96。

步骤3.对96进行皂化得到97

将1N氢氧化锂水溶液(0.35mL，0.35mmol)加入到酯96(30mg，0.071mmol)的THF(0.7mL)溶液中。在室温下放置20h后，加入H₂O(2.0mL)，将混合物用1N的HCl水溶液(1.5mL)酸化并用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为EtOAc→10％MeOH/EtOAc)，得到11.5mg(38％)的原料酯96和8.5g(29％)的化合物97。

步骤4.化合物98a和98b

化合物98a和98b依照实施例1的步骤5从化合物97制得。

制备实施例1

1-(1-(4-甲氧基苯甲氧基-己基)-4-溴苯

步骤1.用格利雅加成反应将戊基加成到4-溴苯甲醛上

在0℃下，将溴化正戊基镁(2.0M溶于THF中，27mL，54mmol)在氮气气氛下加入到4-溴苯甲醛(5.0g，27mmol)的THF(20mL)溶液中。在1h后，用3N HCl停止反应并用Et₂O萃取(3×120mL)。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(5％EtOAc/Hex)，得到5.1g(74％)的1-(4-溴苯基)-己-1-醇。

步骤2.将醇保护为其MPM醚形式

在0℃下，将氢化钠(60重量％溶于油中，0.95g，23.8mmol)在氮气气氛下加入到步骤1的醇(5.11g，19.9mmol)的THF和DMF(2∶1，20mL)溶液中。在0℃下放置1h后，加入4-甲氧基苯甲基氯(3.23mL，23.8mmol)并使反应物升温至室温。然后将反应物加热至80℃。在17h后，使反应物冷却至室温，用饱和NH₄Cl水溶液(100mL)停止反应，并用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(2％EtOAc/Hex)，得到7.02g(94％)的题述化合物。

制备实施例2

5-氯甲基噻吩-2-羧酸异丙酯

步骤1.二异丙酯的制备

在室温下，将DBU(31.3mL，209mmol)和2-碘丙烷(20.9mL，209mmol)在氮气气氛下加入到噻吩-2，5-二羧酸(6.0g，34.9mmol)的丙酮(60mL)溶液中。在室温下放置21h后，用饱和NaHCO₃水溶液(300mL)停止反应并用EtOAc萃取(3×150mL)。将合并的萃取物用盐水(200mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩，得到7.59g(85％)的二酯。

步骤2.还原得到羟甲基酯

在0℃下，将硼氢化钠(3.36g，88.8mmol)在氮气气氛下加入到所述二酯(7.59g，29.6mmol)的CH₂Cl₂/MeOH(1∶1，100mL)溶液中。移去冰浴，并在室温下将反应物搅拌过夜。在室温下20.5h后，将反应物在真空下浓缩，然后加入0.5N的HCl水溶液(100mL)。混合物用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(梯度为5％→60％EtOAc/Hex)，得到738mg(12％)的醇。

步骤3.将醇转化为氯化物

在0℃下，将甲磺酰氯(0.67mL，8.1mmol)和三乙胺(1.7mL，12.2mmol)在氮气气氛下相继滴加入所述醇(696mg，3.48mmol)的CH₂Cl₂(4.0mL)溶液中。移去冰浴，并在室温下将反应物搅拌过夜。在17h后，用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)停止反应并用CH₂Cl₂萃取(3×50mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(5％EtOAc/Hex)，得到664mg(87％)的题述化合物。

制备实施例3

5-烯丙基噻吩-2-羧酸甲酯

步骤1.甲酯的制备

在室温下，将乙酰氯(6.9mL，96.6mmol)加入到5-溴-2-噻吩羧酸(4.0g，19.3mmol)的甲醇(30mL)溶液中。在室温下放置17h后，将反应物加热回流1.5h，使反应进行完全。然后使反应物冷却至室温，在真空下浓缩以除去甲醇。加入饱和NH₄Cl水溶液(120mL)，并将混合物用CH₂Cl₂萃取(3×100mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩，得到3.57g(84％)灰白色固体状的所需甲酯。

步骤2.对溴噻吩进行烯丙基化

在-40℃下，将氯化异丙基镁(2.0M溶于Et₂O中，8.9mL，17.8mmol)在氮气气氛下加入到步骤1的溴化物(3.56g，16.1mmol)的THF(10mL)溶液中。在-40℃下，将反应混合物搅拌1h，然后相继加入氰化亚铜(I)(144mg，1.61mmol)和烯丙基溴(3.0mL，35.4mmol)。在-40℃下，将反应混合物搅拌1h，然后用饱和NH₄Cl水溶液(100mL)停止反应，用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤、千燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(5％EtOAc/Hex)，得到2.45g(83％)淡黄色油状的题述化合物，该化合物在放置时固化。

制备实施例4

1-(1-(4-甲氧基苯甲氧基-庚基)-4-溴苯

步骤1.用格利雅加成反应将己基加成到4-溴苯甲醛上

在0℃下，将溴化正己基镁(2.0M溶于Et₂O中，27mL，54mmol)在氮气气氛下加入到4-溴苯甲醛(5.0g，27mmol)的THF(20mL)溶液中。在0℃下放置1.5h后，用3N HCl(20mL)缓慢停止反应并在真空下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释，并用Et₂O萃取(3×150mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(5％→10％EtOAc/Hex)，得到5.6g(76％)of 1-(4-溴苯基)-庚-1-醇。

步骤2.将醇保护为其MPM醚的形式

在0℃下，将氢化钠(60重量％溶于油中，0.991g，24.8mmol)在氮气气氛下加入到步骤1的醇(5.6g，20.6mmol)的THF和DMF(2∶1，30mL)溶液中。在0℃下放置5min后，将反应物升温至室温并加入4-甲氧基苯甲基氯(3.4mL，25.0mmol)。然后将反应物加热至80℃。在80℃下放置18h后，将反应物冷却至室温，用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)停止反应，并在真空下浓缩。将残留物用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的萃取物用水(2×100mL)和盐水(75mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化(2％EtOAc/Hex)，得到7.5g(93％)的标题化合物。

可用于本公开内容的化合物的示例性、非限制实例包括以下化合物。

组合物实例：

一种包含以上所列化合物的组合物，其中所述组合物是可用于眼部的液体剂。

药剂实例：

以上所列化合物用于制备治疗哺乳动物的青光眼或高眼压的药剂的用途。

以上所列化合物用于制备治疗哺乳动物的脱毛症的药剂的用途。

一种包含以上所列化合物的药剂，其中所述组合物是可用于眼部的液体剂。

方法实例：

一种方法，包含对哺乳动物给予以上所列的化合物，用来治疗青光眼或高眼压。

一种方法，包含对哺乳动物给予以上所列的化合物，用来治疗脱毛症。

试剂盒实例：

一种试剂盒，包括一种包含以上所列的化合物的组合物、容器以及向哺乳动物给予所述组合物用来治疗青光眼或高眼压的说明书。

一种试剂盒，包括一种包含以上所列的化合物的组合物、容器以及向哺乳动物给予所述组合物用来治疗脱毛症的说明书。

本发明可用的一种或多种化合物的给药量取决于想要的治疗效果、所治疗的具体哺乳动物、所述哺乳动物病症的严重程度和性质、给药方式、所用的一种或多种具体化合物的效力和药效动力学以及开处方医师的判断。本发明可用的一种或多种化合物的治疗有效剂量可以在约0.5或约1至约100mg/kg/天的范围内。

通常以如下量使用各成分：

成分量(％w/v)

活性成分约0.001-5

防腐剂 0-0.10

载体 0-40

张力调节剂 1-10

缓冲剂 0.01-10

pH调节剂适量至pH 4.5-7.5

抗氧化剂按需

表面活性剂按需

纯净水按达到100％所需的量

刺激毛发生长的应用

对于青光眼的治疗而言，考虑了与以下几类药物的组合治疗：

β-阻断剂(或β-肾上腺素能拮抗剂)，包括卡替洛尔(carteolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、美替洛尔(metiparanolol)、半水化噻吗洛尔(timolol hemihydrate)、马来酸噻吗洛尔(timolol maleate)、β1-选择性拮抗剂例如倍他洛尔(betaxolol)等等，或者它们的可药用盐或前药；

肾上腺素能激动剂，包括：

非选择性肾上腺素能激动剂，例如硼酸肾上腺素、盐酸肾上腺素和地匹福林等，或它们的可药用盐或前药；以及

α₂-选择性肾上腺素能激动剂，例如阿可乐定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)等，或它们的可药用盐或前药；

碳酸酐酶抑制剂，包括乙酰唑胺(acetazolamide)、双氯非那胺(dichlorphenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、布林唑胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)等等，或者它们的可药用盐或前药；

胆碱能激动剂，包括：

直接作用型胆碱能激动剂，例如卡巴胆碱(carbachol)、盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)、硝酸毛果芸香碱(pilocarbinenitrate)、毛果芸香碱(pilocarpine)等等，或者它们的可药用盐或前药；

胆碱酯酶(chlolinesterase)抑制剂，例如癸二胺苯酯(demecarium)、二乙氧膦酰硫胆碱(echothiophate)、毒扁豆碱(physostigmine)等等，或者它们的可药用盐或前药；

谷氨酸拮抗剂和其他神经保护剂例如Ca ²⁺ 通道阻断剂，例如美金刚(memantine)、金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)、硝酸甘油(nitroglycerin)、右啡烷(dextrophan)、右美沙芬(detromethorphan)、CGS-19755、二氢吡啶类(dihydropyridines)、维拉帕米(verapamil)、依莫帕米(emopamil)、苯并噻氮卓类(benzothiazepines)、苄普地尔(bepridil)、二苯基丁基哌啶类、二苯基哌嗪类、HOE 166及其相关药物、氟司必林(fluspirilene)、依利罗地(eliprodil)、艾芬地尔(ifenprodil)、CP-101、606、替巴洛新(tibalosine)、2309BT和840S、氟桂利嗪(flunarizine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedimpine)、尼莫地平(nimodipine)、巴尼地平(barnidipine)、维拉帕米(verapamil)、利多氟嗪(lidoflazine)、乳酸普尼拉明(prenylamine lactate)、阿米洛利(amiloride)等等，或者它们的可药用盐或前药；

前列酰胺(Prostamides)，例如比马前列素(bimatoprost)或其可药用盐或前药；以及

前列腺素类，包括曲伏前列素(travoprost)、UFO-21、氯前列醇(chloprostenol)、氟前列醇(fluprostenol)、13，14-二氢氯前列醇、异丙基乌诺前列酮(isopropyl unoprostone)、拉坦前列素(latanoprost)等。

大麻素类(Cannabinoids)，包括CB1激动剂，例如WIN-55212-2和CP-55940等，或它们的可药用盐或前药。

对于治疗包括青光眼等的侵害眼的疾病而言，可以局部给予、在眼周给予、眼内给予或以本领域已知的其他有效方法给予这些化合物。

除了治疗青光眼外，据信前列腺素EP₂选择性激动剂具有多种药用用途。例如美国专利No.6,437,146教导前列腺素EP₂选择性激动剂用于“治疗或预防关节和肌肉的炎症和疼痛(例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎、少年关节炎等)，炎性皮肤病(例如晒伤、灼伤、湿疹、皮炎等)，炎性眼病(例如结膜炎等)，涉及炎症的肺病(例如哮喘、支气管炎、喂鸽者病、农民肺等)，伴有炎症的胃肠道疾病(例如口疮性溃疡、克罗恩病(Chrohn’s disease)、萎缩性胃炎、痘疹状胃炎(gastritis varialoforme)、溃疡性结肠炎、乳糜泻、节段性回肠炎、应激性肠综合征等)，龈炎，手术或受伤后的炎症、疼痛和肿胀，炎症伴随的发热、疼痛和其他症状，变应性疾病，全身性红斑狼疮(systemic lupus crythematosus)，硬皮病，多发性肌炎，腱炎，滑囊炎，结节性动脉外膜炎(periarteritis nodose)，风湿热，斯耶格伦综合征(Sjgren’s syndrome)，贝切特病(Behcet disease)，甲状腺炎，I型糖尿病，糖尿病并发症(糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病(diabetic neohropathy)等)，肾病综合征，再生障碍性贫血，重症肌无力，眼葡萄膜炎，接触性皮炎，牛皮癣，川崎病，结节病，何杰金病(Hodgkin’s disease)，阿尔茨海默病，肾功能障碍(肾炎、肾炎综合征等)，肝功能障碍(肝炎、肝硬化等)，胃肠功能障碍(腹泻、炎性肠病等)，休克，以骨代谢异常为特征的骨病例如骨质疏松症(尤其是绝经后骨质疏松)，高钙血症，甲状旁腺功能亢进，变形性骨炎(Paget’s bone disease)，骨质溶解，伴随或不伴随骨转移的恶性高钙血症，类风湿性关节炎，牙周炎(periodonritis)，骨性关节炎，骨痛，骨量减少，癌性恶病质，结石病，结石形成(尤其是尿石病)，实体癌(solid carcinoma)，膜增生性肾小球肾炎，水肿(例如心源性水肿、脑水肿等)，高血压例如恶性高血压等，经前期紧张，尿结石，少尿例如由急性或慢性衰竭导致的少尿，高磷酸盐尿等”的用途。

这些化合物还可用于治疗或预防影响眼后部的病症：包括黄斑病变/视网膜变性，例如非渗出性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、渗出性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病变、急性黄斑性视神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿；葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎，例如急性多发性鳞状色素上皮病变、贝切特氏病(Behcet′s disease)、鸟枪弹样脉络膜视网膜病变、传染类(梅毒、莱姆病、结核病、弓形体病)、中间葡萄膜炎(睫状体平坦部炎)、多灶发性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征(mewds)、眼结节病、后巩膜炎、匍行性脉络膜炎、视网膜下纤维化和眼葡萄膜炎综合症、伏伏格特-小柳-原田三式综合征(Vogt-Koyanagi-and Harada syndrome)；血管疾病/渗出性疾病，例如视网膜动脉阻塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、弥散性血管内凝血、视网膜静脉分枝阻塞、高血压眼底改变、眼部缺血综合征、视网膜微动脉瘤、Coat氏病、旁中心凹毛细血管扩张、半侧视网膜静脉阻塞、视乳头静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜动脉分枝阻塞、颈动脉疾病(CAD)、霜样树枝状视网膜血管炎、镰状红细胞性视网膜病变和其他血红蛋白病、血管样条纹症、家族性渗出性玻璃体视网膜病变和伊耳斯氏病(Eales disease)；外伤性/手术性症状，例如交感性眼炎、眼葡萄膜炎视网膜疾病、视网膜脱离、损伤、由激光引起的病症、由光动力疗法引起的病症、激光凝固法、手术期间灌注不足、辐射性视网膜病变和骨髓移植性视网膜病变；增生性障碍，例如增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜及增生性糖尿病视网膜病变；感染性障碍，例如眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、拟眼眼假组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、与HIV感染有关的视网膜疾病、与HIV感染有关的脉络膜疾病、与HIV感染有关的葡萄膜炎性疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外侧视网膜坏死、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核病、弥散性单侧亚急性视神经视网膜炎及蝇蛆病；遗传性病症，例如视网膜色素变性、与视网膜营养不良有关的系统性障碍、先天性静止性夜盲、椎体营养不良、斯塔加特氏病(Stargardt′s disease)和眼底黄色斑点症、贝斯特氏病(Best′s disease)、视网膜色素上皮的图形样营养不良、X连锁视网膜劈裂症、Sorsby氏眼底营养不良、良性同心性黄斑病变、Bietti氏晶状体营养不良及弹性假黄色瘤；视网膜撕裂/裂孔，例如视网膜脱离、黄斑裂孔及巨大视网膜撕裂；肿瘤，例如与肿瘤相关的视网膜疾病、视网膜色素上皮先天性肥大、后葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移癌(choroidalmetastasis)、视网膜和视网膜色素上皮混合型错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤及眼内淋巴瘤；以及感染眼后部的各种其他杂病，例如点状内脉络膜病变、急性后部多病灶鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性及急性视网膜色素上皮炎。优选地，所述疾病或病症是视网膜色素变性、增生性玻璃体视网膜病(PVR)、年龄相关性黄斑变性(ARMD)、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、视网膜脱离、视网膜撕裂、葡萄膜炎或巨细胞病毒性视网膜炎。

这些化合物也可用于治疗哮喘。

本领域普通技术人员理解与阴影楔形线/实体楔形线结构特征相联系的立体化学的含义。例如，一本介绍性的有机化学教科书(Francis A.Carey，Organic Chemistry，New York：McGraw-Hill Book Company1987，p.63)说明“楔形线指一个从纸的平面朝向观察者的键”，且阴影的楔形线(以“虚线”示出)“代表一个远离观察者向后的键”。除非明确地描述立体化学，否则结构意欲包括每种可能的立体异构体，既可以是纯的也可以是任何可能的混合物。

前文对具体方法和组合物的详细描述可以用于实施本发明，并且代表了所考虑的最佳方式。然而，本领域普通技术人员显而易见的是，通过类似的方式还可以制备出具有所需药理活性的其他化合物，并且本文公开的化合物也可以使用不同的原料化合物通过不同的化学反应获得。类似地，可以制备和使用不同药物组合物获得基本相同的结果。因此，虽然前文已作了详细描述，但它不应被解释为对本发明总体范围的限制，本发明的范围仅由随附的权利要求的法律上的解释而确定。