CN102070553B - 一种噻唑-4-甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种噻唑-4-甲醛的合成方法，以简单易得，价格低廉的2-氨基-噻唑-4-甲酸甲酯为原料，经重氮化后脱去2位上的氨基并经次磷酸还原得到噻唑-4-甲酸甲酯，再用二异丁基氢化铝还原得到噻唑-4-甲醛。该方法解决了噻唑-4-甲醛不能量产的弊端，提供了一种操作简单，易实现工业化生产噻唑-4-甲醛的方法。本发明所需原料制备方法简单，价格低廉，制备操作简单，易实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度的化工产品噻唑-4-甲醛的合成方法。
背景技术
噻唑-4-甲醛作为医药中间体和精细化工原料，在其后续产品生产中起着至关重要的作用。近年，随着对其下游产品的不断开发，噻唑-4-甲醛的全球需求量正在逐年增大。但是，有关噻唑-4-甲醛的合成技术资料都来自国外相关文献，国内对其合成路线的研究几乎没有报道。按国外文献报道，其制备和生产的方法都比较困难，而且原材料成本较高。
外文资料Journal of Medicinal Chemistry，50(8)，1850-1864；2007是以噻唑-4-甲酸为起始原料，与二氯亚砜和Weinreb amine等反应形成酰胺，再用氢化锂铝还原得到噻唑-4-甲醛，本路线的起始原料噻唑-4-甲酸也需要较长的生产周期，而且反应过程会对环境造成较大污染。外文资料Heterocycles，63(10)，2385-2392；2004是以噻唑-4-甲基为起始原料，在4位甲基上进行二氯代后再与硫酸等反应得到噻唑-4-甲醛，其中第一步反应需要90℃左右，第二步需要125℃左右，两步反应温度都相对较高，消耗能量较大，不宜工业化生产。外文资料Helvetica Chimica Acta，34，143-8；1951是以噻唑-4-羧酸的苯硫砜叠氮化合物为起始原料再与碳酸钠和甘油反应得到噻唑-4-甲醛，反应收率只有25％，而且反应的起始原料合成比较困难。可见大多数外文报道的方法都存在一定弊端，不是所需的原料制备方法困难，就是方法本身不宜进行量化生产等。
发明内容
本发明目的在于提供一种简单方便，易于量化生产高纯度的噻唑-4-甲醛的合成方法。
本发明的技术方案是：一种噻唑-4-甲醛的合成方法，其特征是：以2-氨基-噻唑-4-甲酸甲酯为原料，经重氮化后脱去2位上的氨基并经次磷酸还原得到噻唑-4-甲酸甲酯，再用二异丁基氢化铝还原得到噻唑-4-甲醛，反应方程式如下：
在第一步中，反应温度控制在-15～15℃，2-氨基-噻唑-4-甲酸甲酯同亚硝酸钠的摩尔比为1∶1.0～1∶2.0，2-氨基-噻唑-4-甲酸甲酯同次磷酸的摩尔比为1∶5～1∶7，在第一步后处理过程中，只需氢氧化钠水溶液中和反应液后用乙酸乙酯提取，再进行减压蒸馏即可得到高纯度的噻唑-4-甲酸甲酯；
在第二步中反应在二氯甲烷溶剂中进行，温度控制在-70～-80℃，反应时间为2～3小时，还原剂二异丁基氢化铝同噻唑-4-甲酸甲酯的摩尔比为1∶1.3～1∶1.5，在第二步后处理过程中，加入异丙醇和水后，搅拌，再加入二氯甲烷，过滤，浓缩滤液，再用二氯甲烷重结晶，即可得到高纯度的噻唑-4-甲醛。
本发明的优点：所需原料制备方法简单，价格低廉，制备操作简单，易实现工业化生产。本发明解决了噻唑-4-甲醛不能量产的弊端，提供了一种操作简单，易实现工业化生产噻唑-4-甲醛的方法。
具体实施方式
实施例1
依次向2L三口瓶中加入次磷酸(50％)396g(3.0MOL)，2-氨基-噻唑-4-甲酸甲酯79g(0.5MOL)，搅拌5min后，此时固体全部溶解。给体系降温至-10℃±5℃后开始滴加亚硝酸钠52g的水溶液，控制温度在-15～15℃之间。滴加完毕后自然升温至0℃，再搅拌2h后，停止反应，将反应液倒入5L烧杯中，先加入冰125g后再加入275mL氢氧化钠水溶液调PH＝7.0，搅拌30min后加入乙酸乙酯2L，搅拌20min，加入70℃～75℃热盐水，搅拌30min，静置分出有机相，水相用2L乙酸乙酯提取，合并所有有机相并用180g无水硫酸镁干燥4h，过滤，浓缩有机相得黑色固体36g，将此固体减压蒸馏，得到浅黄色固体噻唑-4-甲酸甲酯25g，收率为35％，HPLC＝98.26％。
GC-MS：M＝143；M-(OCH3)＝112；M-(O-CH3CO)＝84；M-CHSCH＝85。
实施例2
依次向10L三口瓶中加入次磷酸(50％)3168g(24.0MOL)，2-氨基-噻唑-4-甲酸甲酯632g(4.0MOL)，搅拌5min后，此时固体全部溶解。给体系降温至-10℃±5℃后开始滴加亚硝酸钠416g的水溶液，控制温度在-15～15℃之间。滴加完毕后自然升温至0℃，再搅拌2h后，停止反应，将反应液倒入30L塑料桶中，先加入冰1000g后再加入2200mL氢氧化钠水溶液调PH＝7.0，搅拌30min后加入乙酸乙酯13L，搅拌20min，加入70℃～75℃热盐水，搅拌30min，静置分出有机相，水相用13L乙酸乙酯提取，合并所有有机相并用1500g无水硫酸镁干燥4h，过滤，浓缩有机相得黑色固体256g，将此固体减压蒸馏，得到浅黄色固体噻唑-4-甲酸甲酯205g，收率为36％，GC＝98.65％。
GC-MS：M＝143；M-(OCH3)＝112；M-(O-CH3CO)＝84；M-CHSCH＝85。
实施例3
依次向5L三口瓶中加入二氯甲烷2000mL，噻唑-4-甲酸甲酯286g(2.0MOL)，通入氮气保护，搅拌15min后体系全溶。给体系降温至-75℃后开始滴加二异丁基氢化铝的溶液(25％)1670g(2.94MOL)，控制体系温度为-72℃～-78℃之间反应2h，停止反应。将体系降温至-80℃，停止搅拌，将反应液倒入30L塑料桶中，搅拌下缓慢加入异丙醇620mL，水930mL，二氯甲烷1000mL，搅拌1h后再加入二氯甲烷1000mL静置，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗2次(1500mL，1000mL)，浓缩有机相得浅黄色固体220g，向此浅黄色固体中加入二氯甲烷220mL，加热至40℃使体系全溶，放凉后于冰柜放置12h，过滤，滤饼用正己烷淋洗(500mL×2)得浅黄色固体噻唑-4-甲醛178g，收率为78％，GC＝98.23％。
GC-MS：M＝113；M-H＝112；M-(CH0)+1＝85。
实施例4
依次向5L三口瓶中加入二氯甲烷2000mL，噻唑-4-甲酸甲酯286g(2MOL)，通入氮气保护，搅拌15min后体系全溶。给体系降温至-75℃后开始滴加25％二异丁基氢化铝的溶液1477g(2.6MOL)，控制体系温度为-72℃～-78℃之间反应2h，停止反应。将体系降温至-80℃，停止搅拌，将反应液倒入30L塑料桶中，搅拌下缓慢加入异丙醇620mL，水930mL，二氯甲烷1000mL，搅拌1h后再加入二氯甲烷1000mL静置，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗2次(1500mL，1000mL)，浓缩有机相得浅黄色固体216g，向此浅黄色固体中加入二氯甲烷216mL，加热至40℃使体系全溶，放凉后于冰柜放置12h，过滤，滤饼用正己烷淋洗(500mL×2)得浅黄色固体噻唑-4-甲醛170g，收率为75％，GC＝98.60％。
GC-MS：M＝113；M-H＝112；M-(CHO)+1＝85。
Claims (1)
1.一种噻唑-4-甲醛的合成方法，其特征是：以2-氨基-噻唑-4-甲酸甲酯为原料，经重氮化后脱去2位上的氨基并经次磷酸还原得到噻唑-4-甲酸甲酯，再用二异丁基氢化铝还原得到噻唑-4-甲醛，反应方程式如下：
在第一步中，反应温度控制在-15～15℃，2-氨基-噻唑-4-甲酸甲酯同亚硝酸钠的摩尔比为1∶1.0～1∶2.0，2-氨基-噻唑-4-甲酸甲酯同次磷酸的摩尔比为1∶5～1∶7，在第一步后处理过程中，只需氢氧化钠水溶液中和反应液后用乙酸乙酯提取，再进行减压蒸馏即可得到噻唑-4-甲酸甲酯；
第二步为：依次向5L三口瓶中加入二氯甲烷2000mL，噻唑-4-甲酸甲酯286g，2.0mol，通入氮气保护，搅拌15min后体系全溶，给体系降温至-75℃后开始滴加25％二异丁基氢化铝的溶液1670g，2.94mol，控制体系温度为-72℃～-78℃之间反应2h，停止反应，将体系降温至-80℃，停止搅拌，将反应液倒入30L塑料桶中，搅拌下缓慢加入异丙醇620mL，水930mL，二氯甲烷1000mL，搅拌1h后再加入二氯甲烷1000mL静置，过滤，滤饼用1500mL、1000mL二氯甲烷淋洗2次，浓缩有机相得浅黄色固体220g，向此浅黄色固体中加入二氯甲烷220mL，加热至40℃使体系全溶，放凉后于冰柜放置12h，过滤，滤饼用500mL×2正己烷淋洗得浅黄色固体噻唑-4-甲醛178g，收率为78％，GC＝98.23％；
或者为：
依次向5L三口瓶中加入二氯甲烷2000mL，噻唑-4-甲酸甲酯286g，2mol，通入氮气保护，搅拌15min后体系全溶，给体系降温至-75℃后开始滴加25％二异丁基氢化铝的溶液1477g，2.6mol，控制体系温度为-72℃～-78℃之间反应2h，停止反应,将体系降温至-80℃，停止搅拌，将反应液倒入30L塑料桶中，搅拌下缓慢加入异丙醇620mL，水930mL，二氯甲烷1000mL，搅拌1h后再加入二氯甲烷1000mL静置，过滤，滤饼用1500mL、1000mL二氯甲烷淋洗2次，浓缩有机相得浅黄色固体216g，向此浅黄色固体中加入二氯甲烷216mL，加热至40℃使体系全溶，放凉后于冰柜放置12h，过滤，滤饼用500mL×2正己烷淋洗得浅黄色固体噻唑-4-甲醛170g，收率为75％，GC＝98.60％。
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