CN102058678A - 一种治疗脂肪肝的药物或保健食品组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了藏边大黄或其提取物的新用途，具体的，是在制备预防或/和治疗脂肪肝的药物或保健食品中的用途。本发明还提供了藏边大黄中的成分为3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷的新用途。本发明还提供了一种治疗脂肪肝的药物或保健食品组合物。本发明药物或保健食品通过改善胰岛素抵抗，增加大鼠体内对胰岛素的敏感性，减少脂肪动员，减轻或解除肝细胞氧化超载，从而降低血脂、改善肝功能，保护肝细胞，达到治疗脂肪肝的作用。
Description
技术领域
本发明涉及藏边大黄或其提取物的新用途，具体地，是在制备预防或/和治疗脂肪肝的药物或保健食品中的用途。
背景技术
藏边大黄Rheum emodi Wall.系蓼科大黄属波叶组植物的根与根茎，味酸、苦，性寒，主要分布在西藏、青海、四川及云南等地，均系野生。藏医称曲扎(Quza)，内用于治疗胃肠炎，外用于止血、治疮、消炎、愈伤口(刘兵，等，藏边大黄的化学成分研究，《华西药学杂志》，2007年22卷1期)。近年来又发现其有良好的降血脂和降血糖的功效(李军林，王志斌，李家实，藏边大黄降血糖作用的研究.《中药材》，1997，20(5)：249-250.)。
大黄品种很多，在我国就有40余种。我国1990年版药典收载的大黄有3种：掌叶大黄Rheum palmatum L.唐古特大黄R.tanguticumMaxim.Ex Balf.或药用大黄R.officinale Baill.称为正品大黄；其它大黄属的品种，包括藏边大黄均列为非正品大黄，一般认为非正品大黄不宜作为正品大黄药用。大黄和藏边大黄均来源于蓼科大黄属植物的根及根茎，以含有大量蒽醌类成分为特征，唯藏边大黄不含大黄酸及其苷(李军林，等，大黄与藏边大黄显微定量鉴别，《中药材》，1996年19卷5期)。李九丹研究认为藏边大黄和河套大黄与正品不同，不具有通里攻下作用；郭济贤的“大黄生药学研究”也认为非正品大黄不宜作正品药用，这是由于非正品大黄的成分在质和量上与正品大黄有所不同或有所偏重所致。
大黄(指药典收载的植物来源为掌叶大黄、药用大黄和唐古特大黄的干燥根茎和根，即所谓的正品大黄、生品大黄或掌叶组大黄)的主要有效成分为蒽醌类化合物，包括有强烈致泄作用的双蒽醌，如有番泻苷A、B、C、D、E、F等；二苯乙烯苷类成分含量极少，且不含3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷(见：大黄的现代研究：北京大学医学出版社，郑俊华，果德安2007年10月P361)。而藏边大黄(为波叶组大黄)所含蒽醌中没有强烈致泄作用的双蒽醌类，其主要成分应为二苯乙烯苷类成分，包括3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷。双蒽醌类与二苯乙烯苷类药理活性完全不同，进一步说明目前藏边大黄不能作为正品大黄使用的原因。
脂肪肝是一种多病因引起的、病变主体在肝小叶、以肝细胞内中性脂肪异常沉积为主的临床综合征。随着社会经济发展，脂肪肝患病率迅速增高，现已成为危害人类健康的三大肝病之一，至今尚无特效药物。目前，业内学者公认，天然药物的结构类型与活性极其丰富，已显示出在治疗脂肪肝方面有很大的潜力，尤其是我国有悠久应用历史的中药和民族药，值得积极认真的研究与开发。目前，尚没有关于藏边大黄用于治疗脂肪肝的相关报道，也没有关于3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷用于治疗脂肪肝的相关报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了藏边大黄的新用途。本发明的另一技术方案是提供了一种化合物的新用途。
本发明提供了藏边大黄或其提取物在制备预防或/和治疗脂肪肝的药物或保健食品中的用途。
进一步优选地，所述的药物是预防或/和治疗非酒精性脂肪肝的药物。
其中，所述的藏边大黄为蓼科大黄属波叶组植物Rheum emodi Wall.的根或根茎。
其中，所述的藏边大黄提取物为藏边大黄的水或有机溶剂提取物。
其中，所述的藏边大黄提取物为藏边大黄乙醇提取物。
其中，所述的藏边大黄提取物中含有化合物：3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷的重量百分含量为30％～99.8％。
本发明还提供了如式1所示的化合物在制备预防或/和治疗脂肪肝的药物或保健食品中的用途
式1，
其中，R1为
或H。
进一步优选地，所述的化合物是3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷，其结构式如下：
本发明还提供了一种治疗脂肪肝的药物或保健食品组合物，它是由有效量的藏边大黄或其提取物、或式1所示的化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
其中，所述的制剂是固体或液体剂型。
本发明以藏边大黄提取物(含3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷30％以上)及3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷为主要原料，制备治疗脂肪肝的药物。现代药理研究证明，从蓼科大黄属植物藏边大黄分离出二苯乙烯苷类化合物或多种化合物的混合物对于脂肪肝和高脂血症的患者的人群具有良好的治疗作用和保健功能，且服用安全。本发明药物通过改善胰岛素抵抗，增加大鼠体内对胰岛素的敏感性，减少脂肪动员，减轻或解除肝细胞氧化超载，从而降低血脂、改善肝功能，保护肝细胞，从而达到治疗脂肪肝的作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
以下试验及其数据仅是范例性的，并不对本专利的范围构成任何限制，本领域技术人员和科研人员所理解的应该是：在不偏离本发明的精神和范围条件下，可以对本发明技术方案的细节进行修改或替换，如改变化合物3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷的提取方法及其改变化合物的分子结构等。但这些修改和替换均落入本发明的保护范围以内。
实施例1藏边大黄提取物的提取方法
藏边大黄提取物的制备工艺流程为：取藏边大黄药材适量，粉碎后药材粗粉过20目筛，再加80％乙醇浸泡30h，以7ml·min-1的流速渗漉提取，用4倍柱体积80％乙醇洗脱液洗脱，收集洗脱液减压浓缩至干，即得到藏边大黄提取物。
实施例2单体化合物3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷的提取、分离
藏边大黄中3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷(PDG)的制备工艺流程为：取藏边大黄药材粉碎后的粗粉过20目筛，加80％乙醇浸泡30h，以10ml·min-1的流速渗漉提取，用4倍柱体积80％乙醇洗脱，收集洗脱液减压浓缩至适量。取浓缩液用4倍体积石油醚(沸程60～90℃)萃取多次，收集水层残留物。取水层残留物，用乙酸乙酯萃取(比例为1∶1)，萃取多次，得到乙酸乙酯萃取物和水层残留物。取乙酸乙酯萃取物部分溶于少量蒸馏水中，称取100-200目聚酰胺约样品重量的40倍，采用湿法装柱，采用水、10％乙醇、20％乙醇、30％乙醇、40％乙醇作为梯度洗脱液，每个梯度用4倍柱体积洗脱液洗脱，收集合并30％乙醇和40％乙醇洗脱部分，减压浓缩至一定量，用1.5倍乙酸乙酯萃取多次，收集乙酸乙酯萃取液，浓缩至干得到固体物。固体物干法上200-300目硅胶柱，采用氯仿-甲醇系统洗脱，采用氯仿、氯仿甲醇(12∶1)、氯仿甲醇(5∶1)、氯仿甲醇(3∶1)、甲醇进行梯度洗脱，每个梯度4倍柱体积洗脱，收集氯仿甲醇(5∶1)的洗脱液部分，回收溶剂减压浓缩至干，即得到PDG纯品。
3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷(PDG)结构解析
式2：3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷
白色无定形粉末(乙醇)。点于硅胶薄层板上，置于紫外灯(365nm)下显蓝紫色荧光。13CNMR谱给出14个不饱和碳信号和六碳糖信号。1HNMRδ4.77(1H，d，J＝7.2Hz，anomeric-H)和13CNMR δ104.1，78.2，77.6，74.8，71.3，62.4推断出为β-D-葡萄糖。1HNMR谱给出trans烯质子(δ6.83，6.92，each 1H，J＝16Hz，olefinic H)以及各有3个芳质子的两个苯环，一个环呈ABX型信号(δ7.02，1H，d，J＝2Hz，H-2’；δ6.93，1H，dd，J＝8.4，2Hz，H-6’；δ7.15，1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，另一环呈AX2型信号(δ6.44，2H，d，J＝2Hz，H-2，6；δ6.16，1H，t，J＝2Hz，H-4)。酸水解检出葡萄糖和piceatannol，1HNMR和13CNMR数据与文献报道的piceatannol-4’-O-β-D-glucopyranoside一致，故鉴定为3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷。
实施例3本发明藏边大黄提取物中单体化合物3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷(PDG)的含量测定
对照品溶液的制备精密称取3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷纯品适量，加甲醇配制成每1ml约含0.4mg的溶液作为对照品溶液。
供试品溶液的制备取干燥的藏边大黄提取物适量，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理(150W，40kHz)40min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，过滤，取续滤液即得供试品溶液。
色谱条件与系统适应性条件以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长为320nm，流动相为乙腈-水(12∶88)，流速为1.0ml·min-1，柱温为30℃，理论板数按3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷峰计算应不低于3000。3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷主峰与其他杂质峰的分离度应达到要求。
测定法分别精密吸取对照品溶液10μl与样品溶液5μl注入液相色谱仪，测定，即得。
具体结果如下：
表1藏边大黄提取物中3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷含量(％)
| 样品编号 | 取样(g) | 色谱峰面积 | 含量(％) |
| 1 | 0.5971 | 613599 | 30.54 |
| 2 | 0.4897 | 748213 | 37.24 |
| 3 | 0.2985 | 1227399 | 61.09 |
| 4 | 0.2672 | 1371255 | 68.25 |
| 5 | 0.1932 | 1896451 | 94.39 |
| 6 | 0.1843 | 1988471 | 98.97 |
以下通过具体的药效学试验证明本发明的有益效果。
试验例1本发明药物毒性试验
1实验材料
实验动物：ICR小鼠，雄性，体重18～22g，由四川大学华西实验动物中心提供(合格证号：1037764)。
实验药物：3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷(PDG，按实施例2的方法从藏边大黄药材中提取获得，含量：92.80％)。
2试验方法和结果
将本发明药物作为试验样品给小鼠灌服进行急性毒性试验。结果显示：小鼠灌服本发明药物的最大耐受量为20g/kg/24h，为60kg体重成人口服日用量(1.2g/60kg/24h)的1000倍；小鼠一次性灌服的LD50为15.2g/kg，95％置信限为22.60～34.23g/kg。长期毒性试验表明，大鼠每日灌服本发明药物0.4、0.8、1.6g/kg(相当于临床量的20、40、80倍)，24周后血液学、血液生化学指标、脏器系数和对照组比较均无明显差异，病理检查结果亦未见保健食品引起的病理性改变。停用发明药物2周后，各给药组的各项指标与空白对照组比较，均无明显差异，提示该药物无明显延迟性毒性。说明本发明药物长期服用也是安全的。
试验例2 3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷及藏边大黄提取物(含3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷30％以上)对非酒精性脂肪肝大鼠保护作用试验
1实验目的：评价藏边大黄提取物(含3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷30％以上)及单体化合物3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷对非酒精性脂肪肝大鼠血脂、肝功能以及胰岛素抵抗的影响。
2实验动物：健康成年SD大鼠60只，体重190～220g，SPF级，由四川大学实验动物中心提供(合格证号：1037951)。
3实验药物及试剂：
藏边大黄提取物(由实施例1制备，其中，含3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷30％)；3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷(从藏边大黄药材中提取获得，含量：92.80％)，非诺贝特购自美国sigma公司。胆固醇购自成都市新津民生生物化学厂，ELISA试剂盒购自成都一科仪器设备有限公司，猪油、大鼠基础饲料和高脂饲料均由四川大学实验动物中心提供。
4实验方法
SD大鼠正常喂养7天后，随机分为正常组(A)和模型组(M)两个组，正常组给予标准饲料，模型组给予高脂饲料喂养，喂养6周后，分别从正常组和模型组随机挑选一只SD大鼠，取肝脏做病理切片，证实非酒精性脂肪肝形成。再将模型组大鼠随机分为8组：空白模型组(B)、3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷高、中、低剂量组(剂量分别为：C1：160mg/kg·d，C2：80mg/kg·d和C3：40mg/kg·d)，非诺贝特组(D)，藏边大黄提取物组(由实施例1方法制备，剂量分别为：E1：180mg/kg·d，E2：90mg/kg·d和E3：50mg/kg·d，)。正常组继续以标准饲料喂养，其余各组以配制高脂饲料喂养，持续7周。7周后，A组、B组予以生理盐水灌胃，C1、C2、C3、E1、E2、E3组分别以相应药物灌胃。D组以100mg/kg·d非诺贝特混悬液灌胃。给药时间持续3周。
5实验结果
5.1肝脏大体性状观察
正常组(A)大鼠肝脏包膜光滑完整，表面颜色暗红，光润，中等硬度，边缘锐利，切面细颗粒感，无油腻感。空白模型组(B)大鼠肝脏均表面发黄，肝脏体积明显增大，包膜紧张。3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷组(C1、C2和C3组)肝脏颜色暗红、较润泽，切面无油腻感。非诺贝特组体积稍增大，色暗红，部分切面油腻感。E1、E2和E3组，肝脏颜色暗红、较润泽，切面无油腻感。非诺贝特组体积稍增大，色暗红，部分切面油腻感。
5.2肝脏病理观察
正常组(A)肝细胞肝小叶结构清晰，肝细胞以中央静脉为中心向周围呈放射状分布，胞浆呈均匀一致的红染状态，肝窦清晰可见，肝索排列整齐。模型组(B)肝细胞肿胀，部分肝细胞呈气球样变。多数肝细胞内可见大小不等，数量不一的脂滴空泡，肝索排列紊乱。3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷组(C1、C2和C3组)其脂肪滴与模型组明显减少，密度稀，肝窦清晰，肝索排列整齐，无炎性细胞浸润，藏边大黄提取物组(E1、E2和E3组)与模型组相比较其脂肪滴与模型组明显减少，密度稀，肝窦清晰，肝索排列整齐。非诺贝特组(D)明显脂肪变性，脂肪滴胶模型组小，密度稍稀，肝细胞肿胀，排列不整齐。
5.3各组大鼠ALT、AST比较
实验结果发现大剂量和中剂量的3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷与模型组比较时，能显著地降低ALT和AST；藏边大黄提取物组中，E1和E2组能显著地降低ALT和AST，与模型组比较时有统计学差异。结果见表2。
表2 PDG及藏边大黄提取物对各组大鼠肝功能的影响
**P＜0.01和*P＜0.05与模型组(B)比较，△△P＜0.01和△P＜0.05与正常组(A)比较。
5.4各组大鼠TG、TC、LDL-C、HDL-C比较
实验结果发现大剂量和中剂量(C1和C2组)的3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷与模型组比较时，能显著地降低TG、TC和LDL-C，并能显著提高HDL-C的含量，其小剂量组能显著地降低TG含量；而藏边大黄提取物组与B模型组比较时，E1和E2组能显著地降低TG、TC和LDL-C，并能显著提高HDL-C的含量，结果见表3。
表2 3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷及提取物对各组大鼠TG、TC、LDL-C、HDL-C比较表
**P＜0.01和*P＜0.05与模型组比较，△△P＜0.01和△P＜0.05与正常组比较。
5.5各组FBG、FNS、IR、ISI比较
模型组FBG、FNS、IR、ISI与正常组差异均有统计学意义(P＜0.01，P＜0.01，P＜0.01，P＜0.01)，3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷高剂量组与模型组各项均存在显著差异P＜0.01，P＜0.01，P＜0.01)，中剂量组FBG、FNS、IR与模型组各项也均存在显著差异(P＜0.01，P＜0.01，P＜0.01)，非诺贝特组与模型组比较在FBG、FNS、IR也存在显著的统计学差异(P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01)，而藏边大黄提取物E1和E2组与B模型组比较时也均有统计学差异。见表4。
表4 3，5，3’，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷及提取物对各组大鼠胰岛素抵抗的影响
**P＜0.01和*P＜0.05与模型组比较，△△P＜0.01和△P＜0.05与正常组比较。
试验例3藏边大黄提取物及3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷降低脂肪肝模型小鼠肝脏的脂肪含量试验
一实验材料
实验动物：ICR小鼠，雄性，体重18～22g，由四川大学动物实验中心提供。
实验试剂和药物：藏边大黄提取物(由实施例1方法制备，含3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷30％)；单体化合物3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷(PDG，从藏边大黄药材中提取获得，含量：98.80％)；非诺贝特、甘油三脂试剂盒和总胆固醇试剂盒购自美国sigma公司；胆固醇购自成都市新津民生生物化学厂，大鼠基础饲料和高脂饲料均由四川大学实验动物中心提供。
二实验方法
所有ICR小鼠均用高脂饲料喂养2周(14天)，然后随机分为正常对照组(A)，模型组(B)，PDG高剂量组(C1：160mg/kg)，PDG中剂量组(C2：80mg/kg)，PDG低剂量组(C3：40mg/kg)和非诺贝特阳性对照组(D)，藏边大黄提取物组(剂量分别为：E1：200mg/kg，E2：100mg/kg和E3：50mg/kg)。从第10天开始，C1、C2、C3、E1、E2和E3分别灌胃，A组用等容量生理盐水灌胃，D组用100mg/kg的非诺贝特灌胃处理。连续给药4天，每天1次。在最后一次给药24小时后，取出小鼠肝脏，称重，匀浆，高速离心，取上清液测定肝组织中甘油三脂和总胆固醇的含量。
三实验结果
实验结果表明单体化合物3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷(PDG)及藏边大黄提取物(含3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷30％以上)具有降低脂肪肝模型小鼠肝脏中甘油三脂和总胆固醇的含量的作用。其结果见表5。
表5PDG及藏边大黄提取物对脂肪肝模型小鼠肝脏中甘油三脂和总胆固醇含量影响
**P＜0.01和*P＜0.05与模型组比较，△△P＜0.01和△P＜0.05与正常组比较。
综上所述，本发明藏边大黄提取物及式1化合物具有对脂肪肝保护作用，尤其用于治疗或/和预防非酒精性脂肪肝，能降低肝脏脂肪含量，临床使用安全，有效，稳定性强，为临床提供了一种新的用药选择。
Claims (10)
1.藏边大黄或其提取物在制备预防或/和治疗脂肪肝的药物或保健食品中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物是预防或/和治疗非酒精性脂肪肝的药物。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的藏边大黄为蓼科大黄属波叶组植物Rheum emodi Wall.的根或根茎。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的藏边大黄提取物为藏边大黄的水或有机溶剂提取物。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述的藏边大黄提取物为藏边大黄乙醇提取物。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述的藏边大黄提取物中含有化合物：3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯-4′-O-β-D-葡萄糖苷的重量百分含量为30％～99.8％。
7.如式1所示的化合物在制备预防或/和治疗脂肪肝的药物或保健食品中的用途
式1，
其中，R1为
或H。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的化合物是：
9.一种治疗脂肪肝的药物或保健食品组合物，其特征在于：它是由有效量的藏边大黄或其提取物、或式1所示的化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
10.根据权利要求9所述的药物或保健食品组合物，其特征在于：所述的制剂是固体或液体剂型。
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