CN102058552B - 索法酮缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种索法酮缓释片及其制备方法。它的各成份的质量组成：索法酮30-50％，缓释材料10-40％；填充剂30-50％；增溶剂1-10％；润滑剂1-4％。首先将索法酮、缓释材料和填充剂粉碎过筛后加入混合制粒机中混合均匀。再将增溶剂加到水或乙醇(或水与乙醇的混合溶液)中，搅拌至溶解，作为润湿剂备用。然后将润湿剂加入混合制粒机内进行制粒。将制得的颗粒进行干燥。最后将干燥后的颗粒和润滑剂混合后按要求压制成片剂，即制得索法酮缓释片。通过采用缓释技术将索法酮制成缓释片，既可以达到缓释制剂平稳血药浓度，降低副作用的效果，又可以减少服药次数，增加患者顺应性。

Description

索法酮缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种索法酮缓释片及其制备方法。

背景技术

索法酮(sofalcone)是含有异戊烯基骨架的查耳酮衍生物，其化学名为2′-羟甲氧基-4，4′-双(3-甲基-2-丁氧基)查耳酮，分子式：C₂₇H₃₀O₆，分子量：450.54。索法酮(sofalcone)是一种胃黏膜保护剂和组织修复剂，可用于胃溃疡、急慢性胃炎的治疗，由日本大正制药公司研制开发，1984年3月在日本上市，基于该药的有效性及安全性，日本厚生省于1999年正式将该药列为OTC药品管理，结构式如下：

索法酮按照生物药剂学分类系统，该药属于II类药物，即低溶解度，高渗透性。健康人单次口服100mg后Cmax为1.27±0.51ug·mL^-1，Tmax为0.9±0.3h，t_1/2为2.17±0.32h，AUC₀～_∞4.134±1.08h·ug·mL^-1。索法酮的主要副作用有便秘、口渴、烧心等。这些副作用与药物血浆浓度成比例，所以制成缓释制剂后随着药物峰谷浓度差的降低，可以降低这些副作用发生的频率和程度。该药物体内代谢快，半衰期仅2小时，所以临床使用时需要频繁给药。常用剂型为片剂，用法用量为口服，每次100mg，每日3次。制成缓释制剂后可以每天服用两次，减少服用次数，增加患者顺应性。

发明内容

本发明目的是提供一种索法酮缓释片及其制备方法，可以克服现有技术的缺陷，通过采用缓释技术将索法酮制成缓释片，既可以达到缓释制剂平稳血药浓度，降低副作用的效果，又可以减少服药次数，增加患者顺应性。

本发明提供的一种索法酮缓释片的各组份的质量组成为：

索法酮：30-50％

缓释材料：10-40％

填充剂：30-50％

增溶剂：1-10％

润滑剂：1-4％

所用各组分总和为100％。

制备工艺：首先将索法酮、缓释材料和填充剂粉碎过筛后加入混合制粒机中混合均匀。再将增溶剂加到水或乙醇水溶液中，搅拌至溶解，作为润湿剂备用。然后将润湿剂加入混合制粒机内进行制粒。将制得的颗粒进行干燥。最后将干燥后的颗粒和润滑剂混合后按要求压制成片剂，即制得索法酮缓释片。

其中缓释材料包括羟丙甲基纤维素E50，E100，K100，K4M，K15M中的一种或几种，优选E50∶K4M＝1∶1.5-2.5。

填充剂包括微晶纤维素，预胶化淀粉，乳糖中的一种或几种。

增溶剂包括吐温80，十二烷基硫酸钠，泊洛沙姆中的一种或几种。

润滑剂包括硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶中的一种或几种。

本发明提供的一种索法酮缓释片的各组份的质量组成为：

索法酮：30-50％

羟丙甲基纤维素：10-40％

微晶纤维素：30-50％

吐温80：1-10％

硬脂酸镁：1-4％。

其中，羟丙甲基纤维素为E50∶K4M＝1∶1.5-2.5。

本发明提供的索法酮缓释片的制备方法包括如下的步骤：

1)按处方计量，将索法酮、缓释材料和填充剂粉碎过筛后加入混合制粒机内，混合均匀。

2)将增溶剂加到水或乙醇溶液中，搅拌至溶解，作为润湿剂备用。

3)将溶好的增溶剂溶液加到混合制粒机中，启动高速搅拌，制粒2分钟。然后倒入沸腾干燥机中，调整进风温度65℃，约10分钟后，待物料温度达到35℃-37℃时，停止干燥。将干燥后的颗粒使用20目筛网进行整粒。

4)将整后颗粒与润滑剂加入混合机中混合5分钟，测定中间体含量。按含量计每片含索法酮150mg压制成片剂即制得索法酮缓释片。

本发明制备的缓释片与现有的普通制剂相比，由于本剂型缓慢释放的特点，可以持续在12小时内释药，降低了血药浓度峰谷波动，减少了副作用的发生率和程度；减少了给药次数，提高了患者的顺应性。本发明制得的缓释片维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，还具有毒副作用减小、服用更加方便的特点。因此，开发研制本品必将取得广泛的社会效益和经济效益。

附图说明：

图1：单剂量索法酮普通片剂和实施例1中处方1在健康人体内血药浓度-时间曲线。

图2：实施例1中处方1、2、3、4体外释放度曲线。

图3：实施例2中处方1、2、3、4体外释放度曲线。

图4：实施例3中处方1、2、3、4体外释放度曲线。

图5：实施例4中处方1、2、3体外释放度曲线。

图6：索法酮普通片剂和实施例1中处方1体外释放度曲线。

具体实施方式：

实施例1

表1索法酮缓释片处方：(质量比)

处方号	1	2	3	4
					索法酮(％)	40	40	40	40
羟丙甲基纤维素E50(％)	10	15	10	10
					羟丙甲基纤维素K4M(％)	19	30	10	10
微晶纤维素(％)	25	12	34	39
					十二烷基硫酸钠(％)	5	2	5	0
硬脂酸镁(％)	1	1	1	1

索法酮缓释片制备方法：

按表1中处方1所示配比，将索法酮粉碎过100目筛，将羟丙甲基纤维素E50、羟丙甲基纤维素K4M、微晶纤维素过80目筛。将索法酮、羟丙甲基纤维素E50、羟丙甲基纤维素K4M、微晶纤维素加入混合制粒机中，混合5分钟至混合均匀。将十二烷基硫酸钠溶于其质量5倍的50％乙醇水溶液中。将十二烷基硫酸钠溶液加入混合制粒机中，启动高速搅拌，制粒2分钟。将颗粒倒入沸腾干燥机中，调整进风温度65℃，约10分钟后，待物料温度达到35℃-37℃时，停止干燥。将干燥后的颗粒使用20目筛网进行整粒。将整后颗粒与润滑剂加入混合机中混合5分钟，测定中间体含量。按含量计每片含索法酮150mg压制成片剂即制得索法酮缓释片。

同样的按按表1中处方2，3，4所示配比，按上述方法可以制备各自对应的索法酮缓释片。

测试和结果：

实施例1中4个处方制备的缓释片，其体外释放实验方法如下：选用中国药典2010版附录XC溶出度测定法的II法，以900ml0.1％十二烷基硫酸钠水溶液为释放介质，转速为75转/分，在规定的时间点(1，2，4，8，12，16h)取样，测定索法酮的浓度。以时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制释放曲线。四个处方所得样品的释放曲线见附图2。

图3为表1中处方1所得样品和索法酮普通片剂体外释放度曲线。该图已经清晰的显示出与普通片剂相比，本发明制得的缓释片具有明显的缓释效果，显著的延长了释放时间。

表1中处方1制备的缓释片，其健康人体内药物代谢动力学实验方法如下：选择健康的志愿者10人，随机分为两组，每组5人，分别口服索法酮普通片1片和本发明制得的缓释片1片。间隔7天后，以相同剂量自身交叉给药。在在规定的时间点(0.5，1，2，4，6，10，16，24h)抽取静脉血进行血药浓度检测。以时间为横坐标，浓度为纵坐标，绘制血药浓度-时间曲线。

图1可以清晰的显示出与普通片剂相比，本发明制得的缓释片显著的降低最大血药浓度，延长了代谢半衰期的时间，而曲线下面积无显著性差异。

实施例2

表2索法酮缓释片处方：(质量比)

处方号	1	2	3	4
					索法酮(％)	40	40	40	40
羟丙甲基纤维素E50(％)	10	15	10	10
					羟丙甲基纤维素K4M(％)	19	30	10	10
乳糖(％)	25	12	34	39
					十二烷基硫酸钠(％)	5	2	5	0
硬脂酸镁(％)	1	1	1	1

索法酮缓释片制备方法：

按表2中处方1所示配比，将索法酮粉碎过100目筛，将羟丙甲基纤维素E50、羟丙甲基纤维素K4M、乳糖过80目筛。将索法酮、羟丙甲基纤维素E50、羟丙甲基纤维素K4M、乳糖加入混合制粒机中，混合5分钟至混合均匀。将十二烷基硫酸钠溶于其质量5倍的50％乙醇水溶液中。将十二烷基硫酸钠溶液加入混合制粒机中，启动高速搅拌，制粒2分钟。将颗粒倒入沸腾干燥机中，调整进风温度65℃，约10分钟后，待物料温度达到35℃-37℃时，停止干燥。将干燥后的颗粒使用20目筛网进行整粒。将整后颗粒与润滑剂加入混合机中混合5分钟，测定中间体含量。按含量计每片含索法酮150mg压制成片剂即制得索法酮缓释片。

同样的按按表2中处方2，3，4所示配比，按上述方法可以制备各自对应的索法酮缓释片。

测试和结果：

实施例2中4个处方制备的缓释片，其体外释放实验方法如下：选用中国药典2010版附录XC溶出度测定法的II法，以900ml0.1％十二烷基硫酸钠水溶液为释放介质，转速为75转/分，在规定的时间点(1，2，4，8，12，16h)取样，测定索法酮的浓度。以时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制释放曲线。见附图3。

实施例3

表3索法酮缓释片处方：(质量比)

处方号	1	2	3	4
					索法酮(％)	40	40	40	40
羟丙甲基纤维素E50(％)	10	15	10	10
					羟丙甲基纤维素K4M(％)	19	30	10	10
微晶纤维素(％)	25	12	34	39
					吐温80(％)	5	2	5	0
硬脂酸镁(％)	1	1	1	1

索法酮缓释片制备方法：

按表3中处方1所示配比，将索法酮粉碎过100目筛，将羟丙甲基纤维素E50、羟丙甲基纤维素K4M、微晶纤维素过80目筛。将索法酮、羟丙甲基纤维素E50、羟丙甲基纤维素K4M、微晶纤维素加入混合制粒机中，混合5分钟至混合均匀。将吐温80溶于其质量5倍的50％乙醇水溶液中。将吐温80溶液加入混合制粒机中，启动高速搅拌，制粒2分钟。将颗粒倒入沸腾干燥机中，调整进风温度65℃，约10分钟后，待物料温度达到35℃-37℃时，停止干燥。将干燥后的颗粒使用20目筛网进行整粒。将整后颗粒与润滑剂加入混合机中混合5分钟，测定中间体含量。按含量计每片含索法酮150mg压制成片剂即制得索法酮缓释片。

同样的按按表3中处方2，3，4所示配比，按上述方法可以制备各自对应的索法酮缓释片。

测试和结果：

实施例3中4个处方制备的缓释片，其体外释放实验方法如下：选用中国药典2010版附录XC溶出度测定法的II法，以900ml0.1％十二烷基硫酸钠水溶液为释放介质，转速为75转/分，在规定的时间点(1，2，4，8，12，16h)取样，测定索法酮的浓度。以时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制释放曲线。见附图4。

实施例4

索法酮缓释片处方：(质量比)

表4

处方号	1	2	3
				索法酮(％)	40	40	40
羟丙甲基纤维素E50(％)	40	0	0
				羟丙甲基纤维素K100(％)	0	30	0
羟丙甲基纤维素K4M(％)	0	0	15
				微晶纤维素(％)	14	24	39
十二烷基硫酸钠(％)	5	5	5
				硬脂酸镁(％)	1	1	1

索法酮缓释片制备方法：

按表4中处方1所示配比，将索法酮粉碎过100目筛，将羟丙甲基纤维素E50、微晶纤维素过80目筛。将索法酮、羟丙甲基纤维素E50、微晶纤维素加入混合制粒机中，混合5分钟至混合均匀。将十二烷基硫酸钠溶于其质量5倍的50％乙醇水溶液中。将十二烷基硫酸钠溶液加入混合制粒机中，启动高速搅拌，制粒2分钟。将颗粒倒入沸腾干燥机中，调整进风温度65℃，约10分钟后，待物料温度达到35℃-37℃时，停止干燥。将干燥后的颗粒使用20目筛网进行整粒。将整后颗粒与润滑剂加入混合机中混合5分钟，测定中间体含量。按含量计每片含索法酮150mg压制成片剂即制得索法酮缓释片。

同样的按按表4中处方2，3所示配比，按上述方法可以制备各自对应的索法酮缓释片。

测试和结果：

实施例4中3个处方制备的缓释片，其体外释放实验方法如下：选用中国药典2010版附录XC溶出度测定法的II法，以900ml0.1％十二烷基硫酸钠水溶液为释放介质，转速为75转/分，在规定的时间点(1，2，4，8，12，16h)取样，测定索法酮的浓度。以时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制释放曲线。见附图5。

Claims (4)

1.一种索法酮缓释片，其特征在于它的各组份的质量组成为：

索法酮：30-50％

缓释材料：10-40％

填充剂：30-50％

增溶剂：1-10％

润滑剂：1-4％；

所述的缓释材料为羟丙甲基纤维素E50、E100、K100、K4M、K15M中的一种或几种；

所述的填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖中的一种或几种；

所述的增溶剂为吐温80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中的一种或几种；

所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。

2.一种索法酮缓释片，其特征在于它的各组份的质量组成为：

索法酮：30-50％

羟丙甲基纤维素：10-40％

微晶纤维素：30-50％

吐温80：1-10％

硬脂酸镁：1-4％

其中，羟丙甲基纤维素为E50∶K4M＝1∶1.5-2.5。

3.一种权利要求1所述的索法酮缓释片的制备方法，其特征在于包括如下的步骤：

1)按处方计量，将索法酮、缓释材料和填充剂粉碎过筛后加入混合制粒机内，混合均匀；

2)将增溶剂加到水或乙醇溶液中，搅拌至溶解，作为润湿剂备用；

3)将溶好的增溶剂溶液加到混合制粒机中，启动高速搅拌，制粒2分钟，然后倒入沸腾干燥机中，调整进风温度65℃，约10分钟后，待物料温度达到35℃-37℃时，停止干燥，将干燥后的颗粒使用20目筛网进行整粒；

4)将整后颗粒与润滑剂加入混合机中混合5分钟，测定中间体含量，按含量计每片含索法酮150mg压制成片剂即制得索法酮缓释片。

4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于所述的乙醇溶液为50％乙醇水溶液。

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