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CN102046147B - 用于制备快速崩解的片剂的药物配制剂 - Google Patents

用于制备快速崩解的片剂的药物配制剂 Download PDF

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CN102046147B CN200880018908.8A CN200880018908A CN102046147B CN 102046147 B CN102046147 B CN 102046147B CN 200880018908 A CN200880018908 A CN 200880018908A CN 102046147 B CN102046147 B CN 102046147B
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Abstract

本发明涉及压块形式的药物配制剂，所述配制剂包含a)60-97重量％糖或糖醇，b)1-25重量％选自交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和L-羟基丙基纤维素的崩解剂，c)1-15重量％水不溶性成膜聚合物，d)0-15重量％水溶性聚合物，和e)0-15重量％其它常规药物辅助剂，其中组分a)-e)的和为100重量％。

Description

用于制备快速崩解的片剂的药物配制剂
本发明涉及用于制备快速崩解的片剂的附聚物形式的药物配制剂，所述配制剂包含糖或糖醇、崩解剂和水不溶性聚合物。
在口中快速崩解和/或快速溶解的片剂对药物的口服给药而言变得日益重要。这种片剂必须在短时间内，优选在30秒内在口腔内崩解，具有愉悦的味道和必须不留下沙砾感。此外，它们应易于制备，其中直接制片具有相对于湿造粒的明显优势，且应具有高机械强度从而使它们经受得住包装程序、运输以及从包装中压出而不损坏。
至今描述的产品和方法不能或仅非常不足地满足这些要求。
快速崩解的片剂通常由糖和糖醇、泡腾体系、微晶纤维素和其它水不溶性填料、磷酸氢钙、纤维素衍生物、玉米淀粉或多肽组成。此外，使用水溶性聚合物、常规崩解剂(交联的PVP、交联的羧甲基纤维素的钠和钙盐、羧甲基淀粉的钠盐、低度取代的羟基丙基纤维素L-HPC)和基本无机的水不溶性成分(硅石、硅酸盐、无机颜料)。此外，片剂还可包含表面活性剂。
WO 2003/051338描述了包含甘露醇和山梨醇的可直接制片且易于压制的赋形剂配制剂。首先，通过将甘露醇和山梨醇溶于水中并随后喷雾干燥(常规喷雾干燥和SBD方法)而制备赋形剂预混物。也可将甘露醇加入此共加工的混合物中。额外包含崩解剂、助流剂、颜料和活性成分的片剂据说在口腔中在60秒内崩解。
US 2002/0071864A1描述了在口腔中在60秒内崩解且主要由喷雾干燥的甘露醇、粗粒交联聚乙烯吡咯烷酮和有限选择的活性成分的物理混合物配制的片剂。这些片剂的硬度为约40N并产生不愉悦的沙砾口感。
根据US 6,696,085B2，将类型C的甲基丙烯酸共聚物用作崩解剂。类型C的甲基丙烯酸共聚物为抗胃液且在酸性pH范围内不溶但在如存在于口腔中的7的pH范围内可溶于水的聚合物。除低硬度(＜20N)外，所述片剂具有高脆性(＞7％)和15重量％的高粗粒崩解剂含量。它们因此具有低机械强度，并由于高粗粒崩解剂含量而产生不愉悦的沙砾口感。
EP 0839526A2描述了由活性成分、赤藓醇、晶体纤维素和崩解剂组成的药物剂型。此外，加入甘露醇并将交联的聚乙烯吡咯烷酮用作崩解剂，从而形成物理混合物。据说所述片剂在口腔中在60秒内分解。
申请JP 2004-265216描述了在口中在60秒内崩解且由活性成分、水溶性聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物、糖/糖醇(甘露醇)和崩解剂组成的片剂。
本发明的目的是提供在口中快速崩解，留下愉悦口感且非常机械稳定的片剂。
相应地，发现用于制备在口中快速崩解的片剂的药物制剂，所述制剂由包含如下组分的附聚物组成：
a)60-97重量％至少一种糖或糖醇或其混合物，
b)1-25重量％选自交联羧甲基纤维素、交联的羧甲基淀粉钠和L-羟基丙基纤维素的崩解剂，
c)1-15重量％水不溶性聚合物，
d)0-15重量％水溶性聚合物，和
e)0-15重量％其它药物常规赋形剂，
其中组分a)-e)的总和为100重量％。
此外，发现一种制备这种附聚物的方法。
此外，发现在口中快速崩解且包含这种制剂的片剂。所述片剂在口中或在含水介质中在40秒内，优选在30秒内，特别优选在20秒内崩解。“所述片剂在pH 7.2的磷酸盐缓冲液中和37℃下表现出＜60秒的崩解时间。崩解时间遵循USP或Pharm.Eur在崩解测试仪中测定。”
所述药物制剂包含60-97重量％，优选70-95重量％，特别优选75-93重量％糖、糖醇或其混合物作为组分a)。适合的糖或糖醇为海藻糖、甘露醇、赤藓醇、异麦芽糖、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇和山梨醇。糖或糖醇组分优选是细碎的，平均粒度为5-100μm。如果需要，粒度可通过研磨调整。优选的粒度为30-50μm。然而，合理的是也可使用小于30μm的粒度。同样合理的是可使用包含粒度不同的部分的混合物的糖或糖醇，例如30-70重量％平均粒度为＜30μm的粒度部分和30-70重量％平均粒度为30-50μm的粒度部分的混合物。优选使用甘露醇、赤藓醇或其混合物。
将量为1-25重量％，优选2-15重量％，特别优选3-10重量％的崩解剂用作组分b)。这种崩解剂为水不溶性但非成膜性的。适合的崩解剂为交联羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素，其中根据本发明交联羧甲基纤维素还指其钠和钙盐。此外，羧甲基淀粉钠是适合的。同样适合的是优选具有5-16％羟基丙氧基的L-羟基丙基纤维素。
将量为1-15重量％，优选1-10重量％的水不溶性聚合物用作组分c)。这些为聚合物。优选的聚合物为在1-14的pH范围下不溶，即具有在每个pH下为pH独立的水不溶性的那些。然而，在6-14的pH范围中的任何pH下为水不溶性的聚合物也适合。
聚合物应为成膜聚合物。在本上下文中，成膜指聚合物在水分散体中的最低成膜温度为-20至+150℃，优选0-100℃。
适合的聚合物为聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基铵乙基酯三聚物。甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯三聚物。欧洲药典以聚丙烯酸酯分散体30％、USP以Ammonio甲基丙烯酸酯共聚物和JPE以甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E更详细地描述了丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物。将聚乙酸乙烯酯用作优选的组分c)。其可以固体含量为10-45重量％的水分散体使用。另外，优选的聚乙酸乙烯酯为分子量为100000-1000000道尔顿，特别优选200000-800000道尔顿的那种。
此外，所述配制剂可包含量为0-15重量％的水溶性聚合物作为组分d)。适合的水溶性聚合物例如为聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇、乙二醇/丙二醇嵌段共聚物、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基乙基纤维素、角叉菜聚糖、果胶、黄原胶和藻酸盐。
如果需要，由所述配制剂获得的片剂的味道和外观可通过加入量为0-15重量％的药物常规赋形剂(组分e))如酸化剂、缓冲物质、增甜剂、香料、香味增强剂和着色剂而进一步改善。在本文中如下物质特别适合：柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、磷酸二氢钠、环己烷氨基磺酸盐、糖精钠、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、薄荷醇、薄荷香料、水果香料、香草香料、谷氨酸盐、核黄素、β-胡罗卜素、水溶性着色剂和细碎的色淀。
通过加入增稠剂如高分子量多糖，口感可另外通过提高软度和体积感(sensation of volume)而改善。
此外，表面活性剂也可作为组分e)加入。适合的表面活性剂例如为月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯、烷氧基化脱水山梨糖醇酯如聚山梨醇酯80、蓖麻油或氢化蓖麻油的多烷氧基化衍生物如
Figure G2008800189088D00041
RH 40、烷氧基化脂肪酸、烷氧基化羟基脂肪酸、烷氧基化脂肪醇、脂肪酸的碱金属盐和卵磷脂。
此外，也可加入细碎的颜料以进一步改善崩解，因为它们增加了内部界面，水因此可更快速地渗入片剂中。这些颜料如铁氧化物、二氧化钛、胶状或沉淀硅石、碳酸钙或磷酸钙当然必须非常细碎，因为否则再次产生粒状味觉。
本发明配制剂可通过在混合机、流化床设备或喷雾塔中附聚而制备。首先将固体原料和造粒液体相互混合，然后将湿的混合原料干燥。根据本发明，所用造粒液体为组分c)水不溶性聚合物的水分散体。
在流化床附聚中，将水不溶性聚合物的水分散体喷雾在糖或糖醇和交联的PVP的流化混合物上，进而导致细颗粒的附聚。入口气温为30-100℃，出口气温为20-70℃。
当在喷雾塔中制备时，优选使用所谓FSD或SBD技术(FSD：流化喷雾干燥；SBD：喷雾床干燥)。此时，首先将糖或糖醇的水溶液喷雾干燥，并在喷雾干燥器的较低部分或在连接的流化床中加入交联的PVP和喷入水不溶性聚合物的水分散体，从而产生颗粒附聚物。此外，可在糖或糖醇溶液的喷嘴前方再次吹细颗粒，并另外使其附聚。从晶体形式的糖或糖醇开始的程序在喷雾塔、FSD或SBD中也可以。在喷雾塔的顶部加入晶体糖或糖醇或将其加入细原料的再循环料流中。通过喷雾水不溶性聚合物的水分散体，该晶体固体在塔中附聚。
可证明对附聚法有利的是进行多级喷雾加工。开始时，保持低喷雾速率以防止初始加入的产物过湿及其因此的粘附。随着加工时间的增加，可提高喷雾速率，并因此可提高附聚的倾向。也可在加工期间以适当方式调整入口气流速率和/或温度。特别是在干燥相期间，有利的是降低入口气流速率并因此防止附聚体由于高机械应力而磨损。
可将粘合剂溶液或分散体的喷雾液滴的细度(可通过雾化气压调整)、喷嘴几何形状和喷嘴至产物床的距离认为是附聚体大小的其它调整参数。喷雾越细且越均匀，所得附聚体越细且越均匀。喷嘴离产物床越远，附聚行为越差。
此外，附聚也可在混合机中通过在混合下连续聚集而进行。这种在混合下的连续聚集形式为所谓的“Schugi造粒”。此时，使固体原料和包含水不溶性聚合物的造粒液体在连续操作的垂直设置高速混合机中相互完全混合(还参见M.Bohnet，“Mechanische Verfahrenstechnik”，Wiley VCHVerlag，Weinheim 2004，第198页及随后各页)。
根据具体实施方案，将交联的PVP悬浮在水不溶性聚合物的水分散体中。
因此得到的附聚体的平均粒度为100-600μm，优选120-500μm，特别优选140-400μm。水不溶性成膜聚合物用作用于使细糖或糖醇晶体和崩解剂颗粒附聚的凝结剂。
有利的是本发明配制剂也可用于制备使用前在一杯水中崩解的片剂。当然制备完整吞服的片剂也可以。
对片剂的制备而言，可使用常规方法，其中直接制片和辊压特别有利。由于本发明配制剂的特殊性能，通常仅需要活性成分、本发明配制剂和润滑剂。因此，所述片剂配制剂非常简单，非常易可再生产，且所述方法易于确立。
本发明颗粒原则上适于与所有活性成分一起加工。所述颗粒尤其适于制备具有以下所述剂量相应活性成分的药物剂型，其中也可使用掩味形式的活性成分：
佐米曲普坦2.5mg，利扎曲普坦5mg，盐酸苯海拉明(掩味的)20mg，溴苯那敏5mg，氯苯那敏5mg，伪麻黄碱(掩味的)30mg，对乙酰氨基酚(掩味的)250mg，布洛芬(掩味的)200mg，乙酰水杨酸250mg(掩味的)，硫酸莨菪碱0.125mg，米氮平15mg，盐酸司来吉兰1.25mg，昂丹司琼4mg，奥氮平5mg，氯硝西泮1mg，盐酸西替立嗪10mg，地氯雷他定5mg，马来酸依那普利5mg，马来酸多潘立酮10mg，东莨菪碱0.25mg，奥沙西泮15mg，劳拉西泮2.5mg，氯氮平25mg，甲磺酸双氢麦角胺5mg，尼麦角林5mg，间苯三酚80mg，美托哌丙嗪7.5mg，三唑仑0.5mg，溴替唑仑(protizolam)0.5mg，曲马多50mg，洒石酸唑吡坦5mg，西沙必利5mg，利培酮2mg，阿奇霉素100mg(掩味的)，罗红霉素50mg(掩味的)，克拉霉素125mg(掩味的)，依托红霉素250mg(掩味的)，阿扑吗啡20mg，芬太尼0.6mg。
令人惊讶地发现水不溶性成膜聚合物明显加速了片剂的崩解。这更加令人惊讶，因为这种聚合物通常用于制备在几小时内不崩解的缓释药物剂型。使用聚乙酸乙烯酯作为水不溶性聚合物时的崩解时间比水溶性聚合物的情况明显更短。
此外，本发明配制剂具有极好的可流动性和可压制性，这导致机械上非常稳定的片剂。借助本发明药物配制剂制备的片剂的硬度＞50N。硬度通常为80N以上，即便是使用难以压制的活性成分。脆性＜0.2％。因此在常规片剂加工期间不存在损坏。
实施例
附聚体在流化床(GPCG 3.1，Glatt)中通过顶喷法制备：引入糖醇和崩解剂(交联羧甲基纤维素、交联的羧甲基淀粉钠、L-羟基丙基纤维素)，并使其与粘合剂水分散体附聚。所用粘合剂水分散体为市售的聚乙酸乙烯酯分散体(来自BASF AG的
Figure G2008800189088D00061
SR30D)。所用L-羟基丙基纤维素为羟基丙氧基含量为11％的类型。
表1：以重量％表示的配制剂组成
  A   B   C   D   E
  甘露醇(d0,5：36μm)   90   90   90   44   76
  赤藓醇(d0,5：44μm)   44
  山梨醇(d0,5：47μm)   11
  交联羧甲基纤维素Na   5   4
  交联羧甲基纤维素Ca   8
  交联的羧甲基淀粉钠   5   3
  L-羟基丙基纤维素   5
  Kollicoat SR30D(固体)   5   5   5   4   6
如下制备参数用于两级附聚法中，其中首先选择较低的喷雾速率，然后提高喷雾速率：
批量：0.6kg
粘合剂分散体的浓度：10重量％固体
表2：制备所述配制剂的条件
  A   B   C   D   E
  入口气温[℃]   49   52   52   51   53
  出口气温[℃]   25   28   31   27   31
喷雾速率   15g/min(10min)/其余20g/min   15g/min(10min)/其余20g/min   15g/min(10min)/其余20g/min   15g/min(10min)/其余20g/min   15g/min(10min)/其余20g/min
使由此制备的附聚体与基于待压制的混合物为2.0重量％润滑剂(硬脂酸镁)在Turbula混合机中混合，并在装备齐全的偏心压机(Korsch XP1)中以30个冲程/分钟加工成片剂。
对制片而言，偏心压机装有10mm冲床(双平面，有刻面)，并调整压力从而获得硬度为40-60N的片剂。
调查片剂的硬度(来自Kraemer的HT-TMB-Cl-12F片剂测试仪)、在pH为7.2的磷酸盐缓冲液中的崩解时间(ZT 74崩解测试仪，Erweka)和在胃液中的释放速率(释放设备，Erweka)。
表3：片剂性能
Figure G2008800189088D00071
Figure G2008800189088D00081

Claims (17)

1.一种附聚物形式的药物配制剂，所述配制剂包含：
a)60-97重量％糖或糖醇，
b)1-25重量％选自交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和L-羟基丙基纤维素的崩解剂，
c)1-15重量％水不溶性成膜聚合物，其为聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基铵乙基酯三聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯三聚物，
d)0-15重量％水溶性聚合物，和
e)0-15重量％其它药物常规赋形剂，
其中组分a)-e)的总和为100重量％，附聚物的平均粒度为100-600μm。
2.根据权利要求1的配制剂，所述配制剂包含甘露醇或赤藓醇或其混合物作为糖醇。
3.根据权利要求1或2的配制剂，所述配制剂包含交联羧甲基纤维素钠或钙盐。
4.根据权利要求1或2的配制剂，所述配制剂包含具有5-16％羟基丙氧基的L-羟基丙基纤维素。
5.根据权利要求1的配制剂，其中将聚乙酸乙烯酯用作水不溶性成膜聚合物。
6.根据权利要求5的配制剂，其中以水分散体的形式使用水不溶性成膜聚合物聚乙酸乙烯酯。
7.根据权利要求1或6的配制剂，其中将聚乙烯吡咯烷酮用作水溶性聚合物。
8.根据权利要求1或6的配制剂，其中将酸化剂、增甜剂、香料、香味增强剂、着色剂、增稠剂、表面活性剂和细碎的颜料用作其它药物常规物质。
9.根据权利要求2或6的配制剂，所述配制剂包含由如下组分组成的附聚物：
a)70-95重量％糖或糖醇，
b)2-15重量％选自交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和L-羟基丙基纤维素的崩解剂，
c)1-10重量％水不溶性成膜聚合物，
d)0-2重量％水溶性聚乙烯吡咯烷酮，和
e)0-15重量％其它药物常规赋形剂。
10.根据权利要求1或6的配制剂，所述配制剂包含由如下组分组成的附聚物：
a)75-95重量％甘露醇或赤藓醇或其混合物，
b)3-10重量％选自交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和L-羟基丙基纤维素的崩解剂，
c)1-10重量％聚乙酸乙烯酯，
d)0-2重量％水溶性聚乙烯吡咯烷酮，和
e)0-15重量％其它药物常规赋形剂。
11.一种使用根据权利要求1-10中任一项的药物配制剂得到的片剂，其中所述片剂在含水介质中的崩解时间小于30秒。
12.根据权利要求11的片剂，其中所述片剂的硬度大于50N。
13.根据权利要求11或12的片剂，所述片剂包含基于总片剂重量为20-99重量％根据权利要求1-10中任一项的药物配制剂。
14.根据权利要求13的片剂，所述片剂包含其它赋形剂。
15.一种制备根据权利要求1-10中任一项的药物配制剂的方法，其中使细碎的糖或糖醇颗粒和崩解剂与水不溶性聚合物的水分散体一起附聚。
16.根据权利要求15的方法，其中使细碎的糖或糖醇颗粒与还包含悬浮崩解剂的水不溶性聚合物的水分散体一起附聚。
17.根据权利要求15或16的方法，其中附聚在流化床造粒机、混合机或喷雾塔中进行。
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