CN102040636B - α-D-葡萄糖五乙酸酯合成β-熊果苷 - Google Patents
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Abstract
本发明以α-D-葡萄糖五乙酸酯为原料合成关键中间体4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯，从而合成β-熊果苷。开发用以α-D-葡萄糖五乙酸酯这样的新原料或利用这样的副产物合成β-熊果苷的新方法和新工艺。
Description
技术领域
本发明属于合成β-熊果苷工艺中原料的开发，涉及以α-D-葡萄糖五乙酸酯为原料代替β-D-葡萄糖五乙酸酯合成β-熊果苷，作为新原料的α-D-葡萄糖五乙酸酯是合成β-D-葡萄糖五乙酸酯的副产物。
背景技术
熊果苷(Arbutin)化学名为4-羟基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，是从植物中分离得到的天然活性物质。早在1930年就有报道，厚叶岩白菜(Bergenia Crassifolia)的叶中含有熊果苷，以后相继在鸟饭树(Blueberry)、越橘(Cranberry)、熊果(Bearberry)和梨树的叶中发现熊果苷。
长期以来许多学者研究熊果苷的化学合成。1980年代中期涌现大量有关专利，1990年代起，熊果苷开始用于化妆品。如今，熊果苷作为化妆品的皮肤美白剂，在化妆品美白功能性添加剂中占据重要地位。
早期采用葡萄糖为起始原料，经乙酰化得到β-D-葡萄糖五乙酸酯(以下简称β-五乙酰糖)，进而经溴代糖合成熊果苷，这个方法原料贵、中间体不稳定，作为生产工艺是不可取的。
1938年Helferich和Reischel报道，以4-MeC6H4SO3H为催化剂，将4-HOC6H4OBz和β-五乙酰糖缩合得β-苄氧苯基四乙酰糖苷。后者经水解得熊果苷。
由于受β-五乙酰糖的2-乙酰氧基邻位基效应的影响，β-五乙酰糖的化学活泼性强于α-D-葡萄糖五乙酸酯(以下简称α-五乙酰糖)，所以通常都采用β-五乙酰糖直接合成糖苷。其工业生产采用3步合成工艺：1)葡萄糖用乙酐乙酰化得β-五乙酰糖；2)后者与对苯二酚反应得4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯，为方便获得结晶和纯化，经乙酐乙酰化，得到关键中间体4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯；3)后者氨解得产物β-熊果苷。这已经成为经典的生产工艺。
该工艺的关键之处在于：1)熊果苷的中间体β-五乙酰糖的β-构型是必需的，它的纯度和质量十分重要，是第二步成苷好坏的关键因素；2)β-五乙酰糖的合成需要6～9倍的乙酐，乙酐的消耗是原料成本的关键。其中，β-五乙酰糖的合成采用乙酸钠为催化剂，在这样的条件下，得到β-五乙酰糖粗品，精制后，所得的β-五乙酰糖收率为65％，，副产物为α-五乙酰糖，约25％。
上述现状和分析表明，研发更易得、更便宜的原料用于合成关键中间体4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯。开发用这样的新原料合成β-葡萄糖苷的新方法和新工艺是十分有益的，同时符合国际上所倡导的低碳和清洁生产的方针，有很大的经济和社会效益。
发明内容
本发明通过周密的研究解决了上述关键问题，用α-五乙酰糖合成关键中间体4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯，从而合成β-熊果苷。开发用α-五乙酰糖这样的新原料或利用这样的副产物合成β-熊果苷的新方法和新工艺。
长期以来，许多文献关注用各种不同的催化剂获得所期望的α-或β-构型的糖及糖苷。通常用各种不同的酸作催化剂获得α-或β-构型的糖苷。有时在指定构型中发生误判。Kurosu等用微生物发酵方法获得α-熊果苷，将它的核磁共振氢谱与β-熊果苷的光谱作了比较，清楚地表明，可以用1HNMR中1-H的偶合常数判断熊果苷的α-或β-构型，即α-熊果苷1-H的J＝3.7Hz，而β-熊果苷1-H的J＝7Hz～9Hz。生产中得到的β-熊果苷，其核磁共振氢谱与上述结果一致。
由于受β-五乙酰糖的2-乙酰氧基邻位基效应的影响，β-五乙酰糖的化学活泼性强于α-五乙酰糖，所以现行生产工艺通常都采用β-五乙酰糖直接合成糖苷。β-五乙酰糖的合成需要6～9倍的乙酐，乙酐的消耗是原料成本的关键。其中，β-五乙酰糖的合成采用乙酸钠为催化剂，在这样的条件下，得到β-五乙酰糖粗品，精制后，所得的β-五乙酰糖收率为65％，，副产物为α-五乙酰糖，约25％。后者作为废物待处，极大地增加了原材料的消耗和生产成本。
β-熊果苷的合成，国内外均有大量文献报道，这些报道表明，β-熊果苷的合成多采用葡萄糖为起始原料，经乙酰化得到β-五乙酰糖，进而反应得到β-熊果苷。但以α-五乙酰糖为起始原料合成β-熊果苷，未见文献报道。
本发明采用α-五乙酰糖合成β-熊果苷。α-五乙酰糖可以是生产β-五乙酰糖的副产物，也可以采用葡萄糖为起始原料，经乙酰化得到。催化剂为氯化锌等各种无机或有机的路易斯酸(Lewis acid)，适当的溶剂包括甲苯等各种非极性、极性的有机溶剂，或它们的混合溶剂。同时应该理解，本发明并不限于所例举的那些特定的描述。
具有本发明特征的用α-五乙酰糖合成关键中间体4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯，从而合成β-熊果苷，其合成路线如下。
α-五乙酰糖(1)得自β-熊果苷生产中合成β-五乙酰糖的副产物，或用葡萄糖为起始原料，经乙酰化得到。两种途径所得到的α-五乙酰糖(1)有相同的理化性质，熔点111～112℃，[α]D 20+102(C＝1，CHCl3)。两种途径获得的α-五乙酰糖(1)分别用于合成关键中间体(2)继而合成β-熊果苷(3)，获得同样的结果。
根据本发明，将溶剂如甲苯、己烷、其他溶剂或混合溶剂、α-五乙酰糖(1)、对苯二酚、催化剂氯化锌或对甲苯磺酸等反应，温度为30～160℃，反应1～6h，得到4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯，或在缩合反应完成后加入乙酐得到4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷(2)。用常规氨解得到β-熊果苷粗品，水精制得β-熊果苷(3)。
由α-五乙酰糖(1)合成的(2)继而合成的(3)，所得化合物(2)和(3)的熔点和1HMR等理化性质与文献所示一致，与常规的以β-五乙酰糖为原料合成β-熊果苷所得的结果一致。(2)的熔点145～146℃，1HMR(400MHz，CDCl3)：δ7.00(4H，s，Ph)，5.23-5.27(1H，m)，5.14-5.18(1H，m)，5.03-5.04(1H，m)，4.27-4.30(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，3.83-3.85(1H，m)，2.28(3H，s，PhOCOCH3)，2.04-2.07(12H，m，COCH3)。(3)的熔点199～200℃，1HMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.61(1H，S，Ar-OH)，6.87(2H，d，ArH)，6.67(2H，d，ArH)，5.25(1H，d，2-OH)，5.05(1H，d，3-OH)，4.99(1H，d，4-OH)，4.65(1H，d，J＝7.4，1-H)，4.56(1H，t，6-OH)，3.69(1H，m，6-CH)，3.46(1H，m，6-CH)，3.24(1H，m，3-H)，3.19(1H，m，5-H)，3.15(1H，m，4-H)。
具体实施方式
以下实施例在于举例说明而非限制本发明。
实施例1 用α-五乙酰糖(1)合成4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯(2)
在反应瓶中加入甲苯45ml，β-五乙酰糖(1)18.8g(0.048mol)，对苯二酚5.5g(0.05mol)，氯化锌1.8g(0.013mol)，加热反应4h。加入乙酐9.5g(0.093mol)，继续反应1h，冷却等待固体充分析出。分出有机层。用30ml乙醇重结晶固体，干燥，得4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯(2)6.9g，熔点145～146℃，1HMR(400MHz，CDCl3)：δ7.00(4H，s，Ph)，5.23-5.27(1H，m)，5.14-5.18(1H，m)，5.03-5.04(1H，m)，4.27-4.30(1H，m)，4.15-4.18(1H，m)，3.83-3.85(1H，m)，2.28(3H，s，PhOCOCH3)，2.04-2.07(12H，m，COCH3)。
实施例2 用4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯(2)合成β-熊果苷(3)
在反应瓶中加入甲醇25ml和(2)6.9g，冷却至5℃，通入氨气，维持温度10℃以下，反应3h，放置过夜。减压浓缩，加入氯仿90ml，搅拌，使β-熊果苷充分析出，水重结晶，得产物2.7g。熔点199～200℃，1HMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.61(1H，S，Ar-OH)，6.87(2H，d，ArH)，6.67(2H，d，ArH)，5.25(1H，d，2-OH)，5.05(1H，d，3-OH)，4.99(1H，d，4-OH)，4.65(1H，d，J＝7.4，1-H)，4.56(1H，t，6-OH)，3.69(1H，m，6-CH)，3.46(1H，m，6-CH)，3.24(1H，m，3-H)，3.19(1H，m，5-H)，3.15(1H，m，4-H)，[α]D 25＝-64°(C＝3.0，H2O)。
Claims (3)
1.一种合成β-熊果苷的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：以α-D-葡萄糖五乙酸酯为原料，在甲苯或/和己烷为溶剂及氯化锌或对甲苯磺酸为催化剂条件下，与对苯二酚缩合反应，合成4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯，所述反应温度为30～160℃，所述反应时间为1～6小时；
步骤B：所述4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯经常规氨解制备得到β-熊果苷。
2.根据权利要求1所述合成β-熊果苷的方法，其特征在于，步骤B所述4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯经过乙酰化得到4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯，所述4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯再经过常规氨解制备得到β-熊果苷。
3.根据权利要求1或2所述合成β-熊果苷的方法，其特征在于，步骤A所述α-D-葡萄糖五乙酸酯为生产β-五乙酰糖的副产物和/或葡萄糖经乙酰化的产物。
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