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CN102007123A - 硬脂酰基-CoA去饱和酶的杂环抑制剂 - Google Patents

硬脂酰基-CoA去饱和酶的杂环抑制剂 Download PDF

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CN102007123A
CN102007123A CN2009801138529A CN200980113852A CN102007123A CN 102007123 A CN102007123 A CN 102007123A CN 2009801138529 A CN2009801138529 A CN 2009801138529A CN 200980113852 A CN200980113852 A CN 200980113852A CN 102007123 A CN102007123 A CN 102007123A
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Abstract

本发明提供了能够调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的式(I)的杂环衍生物。本发明也包括使用所述衍生物调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的方法和含有所述衍生物的药用组合物。

Description

硬脂酰基-CoA去饱和酶的杂环抑制剂
概括地讲，本发明涉及硬脂酰基-CoA去饱和酶抑制剂领域，例如杂环衍生物，涉及此类化合物在治疗和/或预防各种人类疾病中的用途，包括那些由硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)酶、优选SCD1介导的疾病，尤其是与脂质水平升高有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病等。
酰基去饱和酶能够催化源自食物的脂肪酸或者在肝中从头合成的脂肪酸中双键的形成。在哺乳动物中，存在至少三种脂肪酸去饱和酶，每一种均具有不同的特异性：δ-9、δ-6和δ-5，它们可以分别在9-10、6-7和5-6位上引入双键。
当与辅酶A(CoA)结合时，硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCDs)与辅助因子(其它活性剂)例如NADPH、细胞色素b5、细胞色素b5还原酶、Fe和分子O2作用，在饱和脂肪酸的C9-C10位(δ9)引入双键。优选的底物为棕榈酰基-CoA(16:0)和硬脂酰基-CoA(18:0)，它们分别转化为棕榈油酰基(palmitoleoyl)-CoA(16:1)和油酰基-CoA(18:1)。所产生的单不饱和脂肪酸是通过脂肪酸延长或掺入到磷脂、甘油三酯和胆固醇酯中而进一步代谢的底物。多种哺乳动物的SCD基因已经被克隆。例如，已经在人类中发现了两种基因(hSCD1和hSCD5)，并且从鼠中分离了四种SCD基因(SCD1、SCD2、SCD3和SCD4)。虽然在二十世纪70年代就已经了解了SCD在大鼠和小鼠中的基础生物化学作用(Jeffcoat，R.等，Eur.J.Biochem.(1979)，第101卷，第2期，第439-445页；de Antueno，R.等，Lipids(1993)，第28卷，第4期，第285-290页)，但直到近期才发现它与人类疾病过程有关。
两种人类SCD基因先前已有描述：hSCD1，Brownlie等，PCT公开专利申请，WO 01/62954；和hSCD2，Brownlie，PCT公开专利申请，WO 02/26944。
本发明通过提供新的药物类化合物解决了这个问题，所述化合物可用于调节SCD活性并调节脂质水平，特别是血浆脂质水平，它们可用于治疗SCD介导的疾病，例如与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病，尤其是与脂质水平升高有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征等。
本发明提供了能够调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的杂环衍生物。也包括采用此类衍生物调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的方法以及包含此类衍生物的药用组合物。
因此，一方面，本发明提供了式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其可药用盐，其药用组合物或其前药：
Figure BPA00001245519500021
其中
Q是
Figure BPA00001245519500022
W  是-N(R6)C(O)-、-R8-C(O)N(R6)-、-R8-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-S-、-N(R6)-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-R8-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直连键；
V是-C(O)N(R6)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R6)-、-C(O)-、-R8-C(O)O-、-R8-OC(O)N(R6)-、-R8-C(O)N(R6)-、-R8-C(O)-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直连键；
t是1或2；
R1是卤素、氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基并且所述环中的一些或全部可彼此稠合；
R2是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基并且所述环中的一些或全部可彼此稠合；
R3是氢或烷基；
R4和R4a独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或R4和R4a一起形成氧代(＝O)基团、环烷基或杂环基；
R5和R5a独立地是氢、烷基或卤代烷基；
或R4和R5一起形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且剩余的R4a和R5a如上所述；
R6独立地是氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；
R6a独立地是氢、烷基、环烷基烷基或氰基；
R7是氢、烷基、三氟甲基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、环烷基烷基或芳烷基；并且
R8独立地是直连键、任选取代的直链或支链亚烷基链、任选取代的直链或支链亚链烯基链或任选取代的直链或支链亚炔基链。
另一方面，本发明提供了在哺乳动物、优选人类中治疗SCD介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的上述本发明化合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗、预防和/或诊断与SCD生物活性有关的疾病或病症的化合物或药用组合物，所述疾病例如包括心血管疾病和/或代谢综合征(包括血脂异常、胰岛素抗性和肥胖)。
另一方面，本发明提供了在患有脂质水平升高的患者中治疗或预防与脂质水平升高、例如血浆脂质水平升高，尤其是甘油三酯或胆固醇水平升高有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗或预防有效量的本发明中公开的组合物。本发明也涉及具有在动物中降低脂质水平、尤其是降低甘油三酯和胆固醇水平的治疗性能的新化合物。
另一方面，本发明提供了含有如上所述的本发明化合物和可药用赋形剂的药用组合物。在一个实施方案中，本发明涉及药用组合物，该组合物含有在可药用载体中的本发明化合物，当给药于动物(优选哺乳动物，最优选人类患者)时，该化合物的量能够有效地调节甘油三酯水平或者治疗与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病。在此类组合物的一个实施方案中，在给予所述化合物之前，所述患者的脂质水平升高，例如血浆甘油三酯或胆固醇水平升高，所述化合物的量能够有效降低所述脂质水平。
另一方面，本发明提供了治疗患有由硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)介导的疾病或病症的患者或者防止患者出现此类疾病或病症的方法，该方法包括给予患有此类疾病或病症的患者或者有出现此类疾病或病症的风险的患者治疗有效量的化合物，当给予所述化合物时，它们能够抑制患者中SCD的活性。
另一方面，本发明提供了利用通过本文公开的方法鉴别的化合物来治疗与脂质代谢和/或脂质体内平衡有关的系列疾病的方法。据此，通过对大量实验化合物进行筛选实验，鉴别了能够调节所述SCD生物学活性并可用于治疗与脂质血清水平，例如甘油三酯、VLDL、HDL、LDL和/或总胆固醇水平有关的人类疾病或病症的治疗成分，本文中公开了具有所述活性的一系列化合物。
定义
本文中命名的某些化学基团前面的缩写符号代表了指定的化学基团中存在的碳原子的总数。例如，C7-C12烷基表示含有总数为7-12个碳原子的如下所定义的烷基，C4-C12环烷基烷基表示含有总数为4-12个碳原子的如下所定义的环烷基烷基。缩写符号中碳的总数不包括在上述基团的取代基中可能存在的碳。
因此，除非有相反的说明，本说明书和权利要求中所使用的下列术语具有指定的含义：
“氰基”是指-CN基团；
“羟基”是指-OH基团；
“硝基”是指-NO2基团；
“氨基”是指-NR14或NR15基团；
“巯基”是指-SR基团；
“酸”是指-COOH基团；
“三氟甲基”是指-CF3基团；
“烷基”是指只由碳原子和氢原子组成并且不含不饱和度的直链或支链烃链基团，具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子或1-6个碳原子，它通过单键与分子的其它部分连接，例如，甲基、(R)-甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异-丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非说明书中另外特别说明，烷基可以被一或多个下列基团任选取代：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、甲硅烷基氧基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-S(O)tOR16、-SR16、-S(O)tR16、-O-S(O)2R16、-O-Si(R16)3和-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各R16是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基(例如甲苯基)、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“链烯基”是指只由碳原子和氢原子组成并且含有至少一个双键的直链或支链烃链基团，具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子或2-6个碳原子，它通过单键与分子的其它部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非说明书中另外特别说明，链烯基可以被一或多个下列基团任选取代：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-SR16、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各R16是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指只由碳原子和氢原子组成并且含有至少一个三键的直链或支链烃链基团，具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子或2-6个碳原子，它通过单键与分子的其它部分连接。除非说明书中另外特别说明，炔基可以被一或多个下列基团任选取代：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-SR16、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各R16是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚链烯基”和“亚链烯基链”是指只由碳原子和氢原子组成并且含有至少一个双键的将分子的其它部分与基团连接的直链或支链二价烃链，它具有2-12个碳原子或2至6个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。除非说明书中另外特别说明，亚烯基链可以被一或多个下列基团任选取代：烷基、链烯基、卤素、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-S-、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各R16是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚炔基”和“亚炔基链”是指只由碳原子和氢原子组成并且含有至少一个三键的将分子的其它部分与基团连接的直链或支链二价烃链基团，它具有2-12个碳原子或2至6个碳原子，例如亚丙炔基、亚正丁炔基等。除非说明书中另外特别说明，亚炔基链可以被一或多个下列基团任选取代：烷基、链烯基、卤素、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-S-、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各R16是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为上述一般定义的烷基。烷氧基的烷基部分可如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“烷氧基烷基”是指式-Ra-O-Ra的基团，其中各Ra独立地为如上文所定义的烷基。氧原子可以与各烷基中的任何碳连接。烷氧基烷基的各烷基部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“芳基”是指只由氢和碳组成并且含有6-19个碳原子(优选6-10个碳原子)的芳族单环或多环烃环环系，其中所述环系可以是部分饱和的。芳基包括但不限于例如芴基、苯基和萘基。除非说明书中另外特别说明，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)应当包括任选被一或多个选自下列的取代基取代的芳基：烷基、链烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、-R15-SR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立地是直连键或直链或支链亚烷基或亚链烯基链；并且各R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基，Rb为一个或多个如上文所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。芳烷基的芳基部分可以如上文关于芳基所述被任选取代。芳烷基的烷基部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra为如上文所定义的亚烷基链，Rb为一个或多个如上文所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。芳烷基的芳基部分可以如上文关于芳基所述被任选取代。芳烷基的亚烷基链部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“芳链烯基”是指式-RaRb的基团，其中Ra为如上文所定义的亚链烯基链，Rb为一个或多个如上文所定义的芳基，它可以如上文所述被任选取代。芳链烯基的芳基部分可以如上文关于芳基所述被任选取代。芳链烯基的亚链烯基链可以如上文关于链烯基所定义的被任选取代。
“芳氧基”是指式-ORb的基团，其中Rb为如上文所定义的芳基。芳氧基的芳基部分可以如上文所述被任选取代。
“环烷基”是指只由碳原子和氢原子组成并且含有3-15个碳原子(优选3-12个碳原子或者3-7个原子)的稳定的非芳族单环或双环烃基团，其是饱和的或不饱和的并且通过单键与分子的其它部分连接，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基等。除非说明书中另外特别说明，术语“环烷基”应当包括任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的环烷基：烷基、链烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氰基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、-R15-SR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立地是直连键或直链或支链亚烷基或亚链烯基链；并且各R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“环烷基烷基”是指式-RaRd的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基，Rd为如上文所定义的环烷基。环烷基烷基的环烷基部分可以如上文关于环烷基所定义的被任选取代。环烷基烷基的烷基部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一或多个如上文所定义的卤代基团取代的如上文所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基的烷基部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“杂环基”是指稳定的3-18元非芳族环基团，它由碳原子以及1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。在本发明中，杂环基基团可以是单环、双环或三环环系，它可以包括稠合环系或桥连环系，它可以是部分不饱和的；杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被烷基化/取代；杂环基基团可以是部分或完全饱和的。此类杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、二氧戊环基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异
Figure BPA00001245519500091
唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、
Figure BPA00001245519500092
唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基和奎宁环基。除非说明书中另外特别说明，术语“杂环基”应当包括被一或多个选自下列基团的取代基任选取代的如上文所定义的杂环基基团：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、氰基、氧代、硫代、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、R15-SR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立地是直连键或直链或支链亚烷基或亚链烯基链；并且各R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中每一个上述取代基均为未取代的。
“杂环基烷基”是指式-RaRe的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基，Re为如上文所定义的杂环基，并且如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基可以在氮原子上与烷基连接。杂环基烷基的烷基部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。杂环基烷基的杂环基部分可以如上文关于杂环基所定义的被任选取代。
“杂芳基”是指5-18元芳族环基团，它由碳原子以及1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。在本发明中，杂芳基可以是单环、双环或三环环系，它可以包括稠合环系或桥连环系，它可以是部分饱和的；杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被烷基化/被取代。实例包括但不限于氮杂
Figure BPA00001245519500101
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并
Figure BPA00001245519500102
唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并[c][1，2，5]
Figure BPA00001245519500103
二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑、呋喃基、呋喃酮基、异喹啉基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、中氮茚基、异
Figure BPA00001245519500104
唑基、萘啶基、
Figure BPA00001245519500105
二唑基、2-氧代氮杂
Figure BPA00001245519500106
基、
Figure BPA00001245519500107
唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BPA00001245519500108
嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡啶基1-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。除非说明书中另外特别说明，术语“杂芳基”应当包括被一或多个选自下列基团的取代基任选取代的如上文所定义的杂芳基：烷基、链烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、R15-SR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立地是直连键或直链或支链亚烷基或亚链烯基链；并且各R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂芳基烷基”是指式-RaRf的基团，其中Ra为如上文所定义的亚烷基，Rf为如上文所定义的杂芳基。杂芳基烷基的杂芳基部分可以如上文关于杂芳基所定义的被任选取代。杂芳基烷基的烷基部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“羟基烷基”是指式-Ra-OH的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基。羟基可以在烷基中的任何碳上与烷基连接。羟基烷基的烷基部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“多环结构”是指含有2-4个环的多环环系，其中所述环独立地选自如上文所定义的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。每一个环烷基可以如上文关于环烷基所定义的被任选取代。每一个芳基可以如上文关于芳基所定义的被任选取代。每一个杂环基可以如上文关于杂环基所定义的被任选取代。每一个杂芳基可以如上文关于杂芳基所定义的被任选取代。所述环可以通过直连键彼此连接，或者所述环中的一些或全部可以彼此稠合。
“前药”是指在生理学条件下可以转化为或者溶剂分解为本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指可药用的本发明化合物的代谢前体。当给药于需要的个体时，前药可以是没有活性的，但是它可以在体内转化为本发明的活性化合物。通过例如在血液中水解或者在肠或肝内转化，前药通常在体内迅速转化生成本发明的母体化合物。前药化合物通常在溶解性、哺乳动物组织相容性或延迟释放方面具有优势(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs(前药设计)(1985)，第7-9页，第21-24页(Elsevier，Amsterdam))。
关于前药的讨论可以参见下列文献：Higuchi，T.等，“作为新传递体系的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”，A.C.S.Symposium Series，第14章；Edward B.Roche编辑的“药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)”，Anglican PharmaceuticalAssociation arid Pergamon Press，1987。
术语“前药”也应当包括任何共价结合的载体，当将此类前药给药于哺乳动物个体时，它可以在体内释放本发明的活性化合物。本发明化合物的前药可以通过对本发明化合物中存在的官能团进行修饰而制备，该修饰可以通过常规处理或者在体内裂解为本发明的母体化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基或酸基团与任何基团连接的本发明化合物，当本发明化合物的前药给药于哺乳动物个体时，它可以分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基或酸基团。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的酰胺等。
“稳定化合物”和“稳定结构”是指足够稳定从而能够以有用的纯度从反应混合物中分离出来并且可配制成有效治疗剂的化合物。技术人员会识别取代基的不稳定组合。
“任选”或“任选地”是指随后所述的事件可能发生也可能不发生，该表述包括所述事件或情形发生的情况以及它不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”是指该芳基可能被取代或者可能不被取代，该表述包括取代的芳基和没有取代的芳基两种情况。
“可药用的载体、稀释剂或赋形剂”非限制性地包括任何辅助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，它们都是美国食品药品监督管理局批准的可以在人类或家养动物中使用的。
“可药用的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“可药用的酸加成盐”是指能够保持游离碱的生物学效能和性质的那些盐，它们不是生物学方面或其它方面不合需要的，它们是与下列酸形成的：无机酸，例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸，例如但不限于乙酸、2，2-二氯代乙酸、脂肪酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸，4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸(glycerophosphorirc acid)、羟基乙酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“可药用的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物学效能和性质的那些盐，它们不是生物学方面或其它方面不合需要的。这些盐可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基乙醇胺、2-二乙基乙醇胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
结晶通常能够产生本发明化合物的溶剂化物。本文中所使用的术语“溶剂化物”是指含有一个或多个本发明化合物分子以及一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在这种情况下，溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，也可以以相应的溶剂化物形式存在。本发明化合物可以是真正的溶剂化物，而在另一种情况下，本发明化合物可以仅仅保留偶然存在的水，或者是水加上某些偶然存在的溶剂的混合物。
“药用组合物”是指本发明化合物和用于将生物活性化合物传递到哺乳动物例如人类中的本领域中通常可接受的介质的制剂。此类介质包括所有的可药用载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”是指当给药于哺乳动物优选人类时，足以在哺乳动物优选人类中有效治疗(如下所定义)SCD介导的疾病或病症的本发明化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于化合物、病症及其严重程度和待治疗哺乳动物的年龄及体重，但是该量可以由本领域普通技术人员根据自身知识和本文公开的内容依常规确定。
本文中所使用的“治疗”包括对患有相关疾病或病症的哺乳动物、优选人类的有关疾病或病症的治疗，包括：(i)预防在哺乳动物中出现疾病或病症，尤其是当该哺乳动物有发病倾向但是尚未被诊断为患病时；(ii)抑制疾病或病症，即中止其进展；或(iii)缓解疾病或病症，即引起疾病或病症消退。
本文中所使用的术语“疾病”和“病症”可以交互使用，或者可以是不同的，这种情况下特殊的疾病或病症可能还没有已知的因果关系(即尚未发现病因)，所以它还没有被公认为是疾病，仅仅作为令人不快的状况病症或综合征，其中临床医师已经识别了或多或少的特定的系列症状。
本发明化合物或其可药用的盐可以含有一或多个不对称中心，因此可以存在对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式，根据绝对立体化学的观点，它们可以被定义为(R)-或(S)-，或者定义为(D)-或(L)-氨基酸。本发明包括所有此类可能的异构体及其外消旋和光学纯的形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术例如HPLC使用手性柱拆分。除非特别说明，当本文中所述化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，该化合物应当包括E和Z几何异构体。同样，也包括所有的互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同的键结合的相同原子组成的但是具有不同的三维结构的化合物，它们是不可互换的。本发明包括各种立体异构体及其混合物，包括“对映异构体”，它是指两种立体异构体，它们的分子彼此为不可重叠的镜像。
本发明包括可药用的同位素标记的式(I)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子所代替。
适宜包含在本发明化合物中的同位素的实例包括如下元素的同位素：氢例如2H和3H、碳例如11C、13C和14C、氯例如36Cl、氟例如18F、碘例如123I和125I、氮例如13N和15N、氧例如15O、17O和18O、磷例如32P和硫例如35S。某些同位素标记的式(I)化合物、例如引入放射性同位素的那些化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素3H和14C因其易于引入和现成的检测方法而尤其可用于该目的。用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N进行取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体的占据情况。
同位素标记的式(I)化合物一般通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或通过与本文所述的相类似的方法利用适当的同位素标记的试剂代替先前所用的非标记的试剂来制备。
本文中所使用的化学命名方案和结构图采用并依赖于Chemdraw 10.0版本(可获自Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA)或ISIS draw 2.5版本(可获自MDL信息系统)所使用的化学命名特征。
本发明实施方案
本发明的各种实施方案如本文所述。可以意识到，在每个实施方案中的具体特征可以与其它具体特征相组合以提供更多的实施方案。
本发明的一个实施方案是式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其可药用盐、其药物组合物或其前药：
Figure BPA00001245519500161
其中
Q是
Figure BPA00001245519500162
W  是-N(R6)C(O)-、-R8-C(O)N(R6)-、-R8-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-S-、-N(R6)-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-R8-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直连键；
V是-C(O)N(R6)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R6)-、-C(O)-、-R8-C(O)O-、-R8-C(O)N(R6)-、-R8-C(O)-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直连键；
t是1或2；
R1是卤素、氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基并且所述环中的一些或全部可彼此稠合；
R2是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基并且所述环中的一些或全部可彼此稠合；
R3是氢或烷基；
R4和R4a独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或R4和R4a一起形成环烷基或杂环基；
R5和R5a独立地是氢、烷基或卤代烷基；
或R4和R5一起形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且剩余的R4a和R5a如上所述；
R6独立地是氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；
R6a独立地是氢、烷基、环烷基烷基或氰基；
R7是氢、烷基、三氟甲基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、环烷基烷基或芳烷基；并且
R8独立地是直连键、任选取代的直链或支链亚烷基链、任选取代的直链或支链亚链烯基链或任选取代的直链或支链亚炔基链。
在式(I)的另一种实施方案中，
R1是卤素、氢、C1-4烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C5-10芳基、芳烷基、C1-5杂环基、C1-5杂环基C1-4烷基、C1-9杂芳基或C1-9杂芳基C1-4烷基；
或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地是C3-6环烷基、C1-5杂环基、C5-10芳基或C1-9杂芳基并且所述环中的一些或全部可彼此稠合；
R2是氢、C1-4烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C5-10芳基、芳烷基、C1-5杂环基、C1-5杂环基C1-4烷基、C1-9杂芳基或C1-9杂芳基C1-4烷基；
或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地是C3-6环烷基、C1-5杂环基、C5-10芳基或C1-9杂芳基并且所述环中的一些或全部可彼此稠合；
R3是氢或C1-4烷基；
R4和R4a独立地是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、C3-6环烷基C1-4烷基或芳烷基；
或R4和R4a一起形成C3-6环烷基或C1-5杂环基；
R5和R5a独立地是氢、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
或R4和R5一起形成C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-9杂芳基或C1-5杂环基，并且剩余的R4a和R5a如上所述；
R6独立地是氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C5-10芳基、C1-9杂芳基、C1-5杂环基或芳烷基；
R6a独立地是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或氰基；
R7是氢、C1-4烷基、三氟甲基、C5-10芳基、C3-6环烷基、C1-9杂芳基、C1-5杂环基、羟基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或芳烷基；并且
R8独立地是直连键、任选取代的直链或支链亚烷基链、任选取代的直链或支链亚链烯基链或任选取代的直链或支链亚炔基链；
式(I)化合物的一种实施方案是下列实施方案，其中Q是即下面的式(II)化合物：
Figure BPA00001245519500191
其中V、W、R1、R2、R4、R4a、R5和R5a如上所定义。
在该组化合物中，化合物的亚组是下列化合物：其中W是-N(R6)C(O)-、-C(O)-、-OC(O)-或直连键；V是-R8-C(O)-、-R8-C(O)O-、-R8-C(O)N(R6)-或直连键；R1是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R4和R4a各自独立地是氢、羟基或烷氧基；或R4和R4a一起形成氧代(＝O)基团；R5和R5a是氢或C1-4烷基；各R6独立地是氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；并且各R8是直连键、任选取代的直链或支链亚烷基链、任选取代的直链或支链亚链烯基链或任选取代的直链或支链亚炔基链。
在该亚组中，一组化合物是下列化合物：其中W是-N(R6)C(O)-；V是-R8-C(O)-、-R8-C(O)O-、-R8-C(O)N(R6)-或直连键；R4和R4a都是氢；各R5和R5a是氢或C1-4烷基；各R6是氢或烷基；并且各R8是直连键或任选取代的直链或支链亚烷基链。
在该组化合物中，化合物的子集是其中的W是-N(H)C(O)-；且V是-R8-C(O)N(R6)-或直连键的那些化合物。
在该子集中，R1优选是氢、芳烷基或杂芳基烷基。
在该子集中，R2优选是C1-4烷基、卤代烷基、环烷基烷基、芳烷基或卤代烷基。
在以上亚组中，另一组化合物是下列化合物：其中W是直连键；V是-R8-C(O)-、-R8-C(O)O-、-R8-C(O)N(R6)-或直连键；R4和R4a都是氢；各R5和R5a是氢或C1-4烷基；各R6是氢或烷基；并且各R8是直连键或任选取代的直链或支链亚烷基链。
在该组化合物中，化合物的子集是其中的W是直连键且V是-R8-C(O)N(R6)-或直连键的那些化合物。
在该子集中，R1优选是杂芳基或杂芳基烷基。
在该子集中，R2优选是卤代烷基、环烷基烷基或芳烷基。
另一个实施方案如式(II)所示：
Figure BPA00001245519500201
其中：
V是直连键；W选自-N(R6)C(O)-、-R8-C(O)N(R6)-、-C(O)O-或直连键；R1是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2选自C1-4烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R4是氢或C1-4烷基；R4a是氢；R5是氢或C1-4烷基；R5a是氢；R6是氢或C1-4烷基；R8是直连键、任选取代的直链亚烷基链或任选取代的支链亚烷基链。
本发明的一种实施方案如式(III)所示：
Figure BPA00001245519500202
其中V是直连键；W选自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；R1是氢、芳烷基或杂芳基烷基；R2是C1-4烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基或芳烷基；并且R6是氢。
本发明的一种实施方案是下列化合物：其中V是直连键；W是-N(R6)C(O)-；R1选自氢、芳烷基或杂芳基烷基；R6是氢；并且R2是C1-4烷基、环烷基烷基、卤代烷基或芳烷基；
其中环烷基烷基是
Figure BPA00001245519500211
其中芳烷基是
Figure BPA00001245519500212
其中C1-4烷基是
Figure BPA00001245519500213
并且
其中卤代烷基是
本发明的一种实施方案如式(IV)所示：
其中V是直连键；W选自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；R1是氢、芳烷基或杂芳基烷基；R2是C1-4烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基或芳烷基；并且R6是氢。
本发明的一种实施方案是其中的V是直连键；W是-N(R6)C(O)-；R1选自氢、芳烷基或杂芳基烷基；R6是氢；并且R2是C1-4烷基、环烷基烷基、卤代烷基或芳烷基的化合物；
其中环烷基烷基是
其中芳烷基是
Figure BPA00001245519500222
其中C1-4烷基是
Figure BPA00001245519500223
并且
其中卤代烷基是
本发明的一种实施方案如式(V)所示：
Figure BPA00001245519500225
其中V是直连键；W选自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；R1是氢、芳烷基或杂芳基烷基；R2是C1-4烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基或芳烷基；并且R6是氢。
本发明的一种实施方案是其中的V是直连键；W是-N(R6)C(O)-；R1是氢、芳烷基或杂芳基烷基；R6是氢；并且R2是C1-4烷基、环烷基烷基、卤代烷基或芳烷基的化合物；
其中环烷基烷基是
其中芳烷基是
Figure BPA00001245519500232
其中C1-4烷基是
Figure BPA00001245519500233
并且
其中卤代烷基是
Figure BPA00001245519500234
本发明的一种实施方案如式(VI)所示：
Figure BPA00001245519500235
其中V是直连键；W选自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；R1是氢、芳烷基或杂芳基烷基；R2是C1-4烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基或芳烷基；并且R6是氢。
本发明的一种实施方案是其中的V是直连键；W是-N(R6)C(O)-；R1是氢、芳烷基或杂芳基烷基；R6是氢；并且R2是C1-4烷基、环烷基烷基、卤代烷基或芳烷基的化合物；
其中环烷基烷基是
Figure BPA00001245519500241
其中芳烷基是
Figure BPA00001245519500242
其中C1-4烷基是
Figure BPA00001245519500243
并且
其中卤代烷基是
Figure BPA00001245519500244
本发明的一种实施方案如式(VII)所示：
Figure BPA00001245519500245
其中V是直连键；W是-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；R1是氢、芳烷基或杂芳基烷基；R2是C1-4烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基或芳烷基；并且R6是氢。
本发明的一种实施方案是V是直连键；W是-N(R6)C(O)-；R1是氢、芳烷基或杂芳基烷基；R6是氢；并且R2是C1-4烷基、环烷基烷基、卤代烷基或芳烷基的化合物；
其中环烷基烷基是
Figure BPA00001245519500251
其中芳烷基是
Figure BPA00001245519500252
其中C1-4烷基是
Figure BPA00001245519500253
并且
其中卤代烷基是
Figure BPA00001245519500254
本发明的一种实施方案如式(VIII)所示：
其中V是直连键；W是-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；R1是氢、芳烷基或杂芳基烷基；R2是C1-4烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基或芳烷基；并且R6是氢。
本发明的优选实施方案是V是直连键；W是-N(R6)C(O)-；R1是氢、芳烷基或杂芳基烷基；R6是氢；并且R2是C1-4烷基、环烷基烷基、卤代烷基或芳烷基的化合物；
其中环烷基烷基是
Figure BPA00001245519500261
其中芳烷基是
Figure BPA00001245519500262
其中C1-4烷基是
Figure BPA00001245519500263
并且
其中卤代烷基是
Figure BPA00001245519500264
在本发明的另一个实施方案中，一组式(I)化合物涉及如下化合物：其中Q是
Figure BPA00001245519500265
即下面的式(IX)化合物：
Figure BPA00001245519500266
其中V、W、R1、R2和R7如上所定义。
在该组化合物中，化合物的亚组是下列化合物：其中W是-N(R6)C(O)-或-OC(O)-；V是-R8-OC(O)N(R6)-、-R8-C(O)N(R6)-或直连键；R1是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R6独立地是氢或烷基；并且各R7独立地是氢、烷基、三氟甲基或芳基。
在该化合物的亚组中，一组化合物是下列化合物：其中W是-N(R6)C(O)-；V是直连键；R1是氢、芳烷基或杂芳基烷基；R2是氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳烷基或杂芳基烷基；并且R7是氢。
本发明的另一个实施方案如式(X)所示：
Figure BPA00001245519500271
其中V是直连键；W选自-N(R6)C(O)-、-R8-C(O)N(R6)-、-OC(O)-、-C(O)O-或直连键；R1是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2选自C1-4烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R6是氢或C1-4烷基；并且R8是直连键、任选取代的直链亚烷基链或任选取代的支链亚烷基链。
本发明的另一种实施方案如式(X)所示：
Figure BPA00001245519500272
其中V是直连键；W选自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；t是1或2；R1是氢、芳烷基或杂芳基烷基；R2是C1-4烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；并且R6是氢。
对于式(X)所示的化合物来说，优选的R2是C1-4烷基、环烷基烷基或芳烷基；
其中环烷基烷基是
Figure BPA00001245519500273
其中芳烷基是
Figure BPA00001245519500281
其中C1-4烷基是
Figure BPA00001245519500282
并且
其中卤代烷基是
Figure BPA00001245519500283
本发明的另一种实施方案如式(X)所示：
Figure BPA00001245519500284
其中W是直连键；V是直连键；R1是氢、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且R2是C1-4烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基。
式(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X)所示的化合物的实施方案，其中W是-N(R6)C(O)-，并且
R1是氢、
式(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X)所示的化合物的实施方案，其中W是直连键并且
R1是
Figure BPA00001245519500292
另一方面，本发明提供了：
2-(3-(2-(4-氟苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519500301
唑-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-[1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基]-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(丁-3-烯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-{2-氧代-3-[4-(三氟甲基)苄基]咪唑烷-1-基}噻唑-5-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-3-[4-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基]咪唑烷-2-酮；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(3，4-二氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
1-(4-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
N-(3-(二甲基氨基)苄基)-2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519500311
唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
1-(环丙基甲基)-3-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮；
1-(4-氟苄基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
1-苄基-3-(4-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，
1-(环丙基甲基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮；
1-(2-环丙基乙基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮；
1-(4-氟苄基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(哒嗪-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519500321
唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519500322
唑-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519500323
唑-4-基甲基)-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519500324
唑-2-基甲基)-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
1-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519500331
唑-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
1-(4-氟苄基)-3-(4-甲基-5-(2H-四唑-5-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮；
1-(4-氟苄基)-4-(4-甲基-5-(2H-四唑-5-基)噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
2-(4-(4-氟苄基)-3-氧代-2，4-二氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-[3-(1-甲基-环丙基甲基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-噻唑-5-甲酸(
Figure BPA00001245519500341
唑-4-基甲基)-酰胺；
2-(1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1-(1-苯基乙基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1-(1-苯基乙基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(5-氧代-1-(1-苯基乙基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3，5-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1-(1-苯基乙基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519500342
唑-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1-(1-苯基乙基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-4-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
2-(3-(2，5-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(3，4-二氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(1-苯基乙基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(1-苯基乙基)咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(1-苯基乙基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-((4-氟吡啶-2-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2，6-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，5-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(3，5-二氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2，3-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基异唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500362
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500363
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(3-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-(三氟甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001245519500364
二唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500371
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基异唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519500373
唑-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(3，4-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(3，4-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500374
唑-3-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
1-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-2-酮；
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((5-甲基异唑-3-基)甲基)-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500382
唑-3-基)甲基)-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500383
唑-3-基)甲基)-2-(2-氧代-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500391
唑-3-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500392
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(1-苯基乙基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(异
Figure BPA00001245519500393
唑-3-基甲基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(异
Figure BPA00001245519500394
唑-3-基甲基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500395
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500396
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500401
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，5-二氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500402
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-(3，5-二氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-(3，5-二氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-((6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500411
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，5-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，5-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500412
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-(3，5-二氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，5-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，5-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，5-二氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，4-二氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，4-二氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-(3，5-二氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500421
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-2-(2-氧代-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3，4-二氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500422
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519500423
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(唑-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(3-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519500432
唑-2-基甲基)-2-(2-氧代-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(3-(4-(甲基磺酰基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(3-(4-(甲基磺酰基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(异
Figure BPA00001245519500441
唑-3-基甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-咪唑烷-2-酮；
1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-2-酮；
N-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-4-甲基-2-(1-(4-甲基苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；和
2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明的方法涉及通过给予有效量的本发明化合物治疗和/或预防由硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)、尤其是人类SCD(hSCD)所介导的疾病，优选与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病，特别是与血浆脂质水平升高有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病等。
本发明也涉及含有本发明化合物的药用组合物。在一个实施方案中，本发明涉及含有在可药用载体中的本发明化合物的组合物，当给药于动物(优选哺乳动物，最优选人类)患者时，其中所述化合物的量能够有效调节甘油三酯水平或者治疗与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病。在此类组合物的一个实施方案中，在给于本发明化合物之前，所述患者的脂质水平升高，例如甘油三酯或胆固醇水平升高，本发明化合物的量能够有效降低所述脂质水平。
本发明化合物的效用和检验
本发明涉及化合物、药用组合物以及使用这些化合物和药用组合物治疗和/或预防由硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)、尤其是人类SCD(hSCD)所介导的疾病的方法，优选与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病，特别是与血浆脂质水平升高有关的疾病、尤其是心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病等，所述方法包括给于需要此类治疗的患者有效量的SCD调节剂，尤其是抑制剂。
概括地讲，本发明提供了治疗患有与血脂异常有关的疾病和/或脂质代谢疾病的患者的方法，或者保护患者免于出现所述疾病的方法，其中动物、尤其是人类中脂质水平超过正常范围(即，脂质水平异常，例如血浆脂质水平升高)，特别是高于正常水平，优选所述脂质为脂肪酸(例如游离或复合脂肪酸)、甘油三酯、磷脂或胆固醇，例如其中LDL-胆固醇水平升高或HDL-胆固醇水平降低，或者这些情况组合发生，其中所述与脂质相关的病症或疾病为SCD-介导的疾病或病症，所述方法包括给于动物(例如哺乳动物，尤其是人类)患者治疗有效量的本发明化合物或含有本发明化合物的药用组合物，其中所述化合物能够调节SCD(优选人类SCD1)活性。
本发明化合物能够调节、优选抑制人类SCD酶(尤其是人类SCD1)的活性。采用下面实施例21中所述的实验方法，可以测定本发明化合物调节(特别是抑制)SCD活性的大体值。
或者，化合物治疗病症和疾病的大体值可以在行业标准动物模型中确立，所述模型用于证实化合物在治疗肥胖、糖尿病或甘油三酯或胆固醇水平升高或改善葡萄糖耐量方面的效能。此类模型包括Zucker肥胖fa/fa大鼠(获自Harlan Sprague Dawley，Inc.(Indianapolis，Indiana))或Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(获自CharlesRiver Laboratories(Montreal，Quebec))以及Sprague Dawley大鼠(Charles Rivers)，正如饮食导致的肥胖模型所用的那些(Ghibaudi，L.等，(2002)，Obes.Res.第10，第956-963)。对于小鼠和Lewis大鼠也开发了类似的模型。
本发明化合物为δ-9去饱和酶抑制剂，可用于治疗人类和其它有机体的疾病和病症，包括异常δ-9去饱和酶生物学活性导致的或者通过调节δ-9去饱和酶生物学活性可以改善的所有的那些人类疾病和病症。
如本文所定义，SCD-介导的疾病或病症被定义为其中SCD活性升高和/或其中SCD活性的抑制可以被证实能够改善待治疗个体的症状的任何疾病或病症。如本文所定义，SCD-介导的疾病或病症包括但不限于下列疾病或病症或与之有关的疾病或病症：心血管疾病、血脂异常(包括但不限于与下列物质血清水平有关的疾病：甘油三酯(高甘油三酯血症)、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸去饱和指数(例如18:1/18:0脂肪酸的比例，或本文中其它地方所定义的其它脂肪酸)、胆固醇和总胆固醇，高胆固醇血症以及胆固醇疾病(包括以胆固醇逆向转运缺陷为特征的疾病))、家族性混合型高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、心脏病、脑血管病(包括但不限于中风、缺血性休克和短暂性脑缺血发作(TIA))、外周血管疾病和缺血性视网膜病。
SCD-介导的疾病或病症也包括代谢综合征(包括但不限于血脂异常、肥胖和胰岛素抗性、高血压、微量白蛋白尿、高尿酸血症和高凝状态)、X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量降低、非胰岛素依赖型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重异常(包括但不限于肥胖、超重、恶病质和厌食)、体重损失、身体质量指数和瘦素相关疾病。在优选的实施方案中，本发明化合物用于治疗糖尿病和/或肥胖。
本文中所使用的术语“代谢综合征”是用于描述包含下列疾病组合的临床公认术语：II型糖尿病、葡萄糖耐量受损、胰岛素抗性、高血压、肥胖、腹围增大、高甘油三酯血症、低HDL、高尿酸血症、高凝状态和/或微量白蛋白尿。美国心脏病协会(The American Heart Association)已经公布了代谢综合征的诊断指南，Grundy，S.等，(2006)Cardiol.Rev.第13卷，第6期，第322-327页。
SCD-介导的疾病或病症也包括脂肪肝、肝脂肪变性、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物性肝炎、红细胞生成性原卟啉症(erythrohepatic protoporphyria)、铁过载疾病、遗传性血色素沉着、肝纤维化、肝硬化、肝细胞瘤及其相关疾病。
SCD-介导的疾病或病症还包括但不限于下列疾病或病症或者与之相关的疾病或病症：原发性高甘油三酯血症或继发于其它病症或疾病，例如高脂蛋白血症、家族性组织细胞性网状细胞增生症(familial histiocyticreticulosis)、脂蛋白脂肪酶不足(lipoprotein lipase deficiency)、载脂蛋白不足(例如ApoCII不足或ApoE不足)等的高甘油三酯血症或者未知病因或未指明病因的高甘油三酯血症。
SCD-介导的疾病或病症也包括多不饱和的脂肪酸(PUFA)疾病或皮肤疾病，包括但不限于湿疹、痤疮、银屑病、瘢痕疙瘩形成或预防、与粘膜产生或分泌例如单不饱和脂肪酸、蜡酯等有关的疾病。优选本发明化合物可以通过减少皮脂过量产生而预防或减轻瘢痕疙瘩形成，所述皮脂过量产生能够导致瘢痕疙瘩的形成。已发现缺乏功能性SCD1基因的啮齿动物会出现眼睛、皮肤、皮毛的改变，这一发现使得对SCD抑制剂在痤疮治疗中的研究得到了进一步的发展(Zheng Y.等，“SCD1在脂腺中的表达并在asebia鼠中被干扰(SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disruptedin the asebia mouse)”，Nat.Genet.(1999)23：268-270，Miyazaki，M.，“在小鼠中硬脂酰基-CoA去饱和酶1基因的靶向干扰导致皮脂腺和睑板腺的萎缩和眼睑中蜡酯的缺失(Targeted Disruption of Stearoyl-CoA desaturase1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands andDepletion of Wax Esters in the Eyelid)”，J.Nutr.(2001)，第131期，第2260-68页，Binczek，E.等，“表皮脂质屏障和适应性体温调节的破坏导致硬脂酰基-CoA去饱和酶匮乏小鼠的肥胖抗性(Obesity resistance of theStearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of theepidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation)”，Biol.Chem.(2007)第388卷，第4期，第405-18页)。
SCD-介导的疾病或病症也包括炎症、窦炎、哮喘、胰腺炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化和经前期综合征。SCD-介导的疾病或病症也包括但不限于下列疾病或病症或者与之相关的疾病或病症：癌症、瘤形成、恶性病症、转移瘤、肿瘤(良性或恶性)、癌发生、肝细胞瘤等。
SCD-介导的疾病或病症也包括其中需要增加瘦体重或瘦肌肉重(leanmuscle mass)(例如需要通过肌肉构建而改善外表形象)的情况。肌肉病和脂质肌病例如肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏(CPT I或CPT II)也包括在内。此类治疗适用于人类和动物饲养，包括给药于牛、猪或鸟类家畜或任何其它动物以降低甘油三酯的产生和/或提供瘦肉产品和/或更健康的动物。
SCD-介导的疾病或病症也包括下列疾病或病症或与之相关的疾病或病症：神经病学疾病、精神病学障碍、多发性硬化、眼病和免疫疾病。
SCD-介导的疾病或病症也包括病毒性疾病或病毒感染或与之相关的疾病或病症，包括但不限于所有的正链RNA病毒、冠状病毒、SARS病毒、SARS相关的冠状病毒、披膜病毒、微小核糖核酸病毒、柯萨奇病毒、黄热病病毒、黄病毒、α病毒(披膜病毒科(TOGAVIRIDAE))，包括风疹病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、辛德毕斯病毒、塞姆利基森林病毒、屈曲病毒(Chikungunya virus)、阿尼昂尼昂病毒(O′nyong′nyong virus)、罗斯河病毒、马雅罗病毒(Mayaro virus)、甲病毒(Alphaviruses)；星状病毒科(ASTROVIRIDAE)，包括星形病毒、人类星形病毒；杯状病毒科(CALICIVIRIDAE)，包括猪水疱疹病毒、诺沃克病毒、杯状病毒、牛杯状病毒、猪杯状病毒、戊型肝炎；冠状病毒科(CORONAVIRIDAE)，包括冠状病毒、SARS病毒、禽传染性支气管炎病毒、牛冠状病毒、犬冠状病毒、猫传染性腹膜炎病毒、人类冠状病毒299E、人类冠状病毒OC43、鼠肝炎病毒、猪流行性腹泻病毒、猪血球凝集性脑脊髓炎病毒、猪传染性胃肠炎病毒、大鼠冠状病毒、火鸡冠状病毒、兔冠状病毒、伯尔尼病毒、布里达病毒；黄病毒科(FLAVIVIRIDAE)，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、圣路易脑炎病毒、登革热病毒组(Dengue Group)、庚型肝炎病毒、日本乙型脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、中欧蜱媒脑炎病毒、远东蜱媒脑炎病毒、科萨努尔森林病毒、跳跃病病毒、玻瓦桑病毒、鄂木斯克出血热病毒、Kumilinge病毒、Absetarov anzalovahypr病毒、lTheus病毒、罗西奥脑炎病毒、兰加特脑炎病毒、瘟病毒、牛病毒性腹泻、猪瘟病毒、Rio Bravo Group、Tyuleniy Group、Ntaya Group、Uganda S Group、Modoc Group；微小病毒科(PICORNAVIRIDAE)，包括柯萨奇A病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、脑心肌炎病毒、门戈病毒、ME病毒、人脊髓灰质炎病毒1、柯萨奇B病毒；马铃薯Y病毒科(POTYVIRIDAE)，包括马铃薯Y病毒(Potyvirus)、黑麦草镶嵌病毒属、大麦黄花叶病毒属。此外，它可以是由下列病毒引起或与之相关的疾病或感染：肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)等。可治疗的病毒感染包括那些其中病毒采用RNA中间体作为复制循环的一部分的病毒感染(肝炎或HIV)；另外，它可以是由RNA负链病毒(例如流感病毒和副流感病毒)引起或者与之相关的疾病或感染。
本说明书中所确定的化合物能够抑制各种脂肪酸的去饱和(例如硬脂酰基-CoA的C9-C10去饱和)，这可以通过δ-9去饱和酶(例如硬脂酰基-CoA去饱和酶1(SCD1))完成。由此，这些化合物能够抑制各种脂肪酸及其下游代谢物的形成。这能够导致硬脂酰基-CoA或棕榈酰基-CoA和各种脂肪酸的其它上游前体的积聚；它有可能导致引起脂肪酸代谢总体改变的负反馈循环。这些后果中的任何一个都可能从根本上与这些化合物所提供的总的治疗价值相关。
通常，成功的SCD抑制性治疗剂应当满足下列标准中的某些或全部。口服生物利用度应当为20％或更高。动物模型的效力小于约20mg/Kg、2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg，目标人用剂量在10-250mg/70Kg之间，超出该范围的剂量也是可以接受的。(“mg/Kg”是指待治疗个体每公斤体重的化合物毫克数)。需要的剂量优选每日给药不多于约1次或2次或者在就餐时给药。治疗指数(或毒性剂量与治疗剂量的比值)应当大于10。IC50(“抑制浓度-50％”)为在特定时间段内在SCD生物学活性分析中测定的抑制SCD活性达50％所需要的化合物的量。用于测定SCD酶(优选鼠或人类SCD酶)活性的任何方法均可用于分析本发明方法中使用的化合物在抑制所述SCD活性中的活性。在15分钟微粒体分析中，本发明化合物的IC50(“50％的抑制浓度”)优选小于10mM、小于5mM、小于2.5mM、小于1mM、小于750nM、小于500nM、小于250nM、小于100nM、小于50nM，最优选小于20nM。本发明化合物可以显示可逆的抑制(即竞争性抑制)，优选不抑制其它铁结合蛋白。
采用SCD酶和微粒体分析方法可以容易地完成作为SCD抑制剂的本发明化合物的鉴别，所述方法描述于Shanklin J.和Summerville C.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991)，第88卷，第2510-2514页。当采用该分析进行实验时，实验化合物浓度为10μM时本发明化合物具有小于50％保留的SCD活性，优选实验化合物浓度为10μM时小于40％保留的SCD活性，更优选实验化合物浓度为10μM时小于30％保留的SCD活性，甚至更优选实验化合物浓度为10μM时小于20％保留的SCD活性，从而证明本发明化合物为有效的SCD活性抑制剂。
这些结果提供了实验化合物和SCD之间的构效关系(SAR)的分析基础。某些组趋向于提供更有效的抑制化合物。SAR分析为本领域技术人员用于确定作为治疗剂的本发明化合物的优选实施方案的工具之一。对本文所公开的化合物进行测试的其它方法也可以很容易地被本领域技术人员所掌握。另外，化合物抑制SCD的性能的测定也可以在体内完成。在一个此类实施方案中，这也可以如下完成：将化学成分给药于患有甘油三酯(TG)-或极低密度脂蛋白(VLDL)-相关疾病的动物，随后测定在所述动物中血浆甘油三酯水平的改变，从而确定可用于治疗甘油三酯(TG)-或极低密度脂蛋白(VLDL)-相关疾病的治疗剂。在该实施方案中，所述动物可以是人类，例如患有此类疾病并需要对所述疾病进行治疗的人类患者。
在此类体内方法的特定实施方案中，在所述动物中SCD1活性的所述改变为活性降低，优选其中所述SCD1调节剂基本上不会明显抑制下列酶的生物学活性：δ-5去饱和酶、δ-6去饱和酶或脂肪酸合成酶或其它在活性位点上含有铁的酶。
用于化合物评价的模型系统可以包括但不限于例如采用来自高碳水化合物饲料喂养的小鼠或来自人类(包括患有肥胖的人)供体的肝微粒体。也可以采用永生(immortalized)细胞系，例如HepG2(获自人类肝脏)、MCF-7(获自人类乳癌)和3T3-L1(获自小鼠脂肪细胞)。也可以使用原代细胞系例如鼠原代肝细胞来测试本发明的化合物。当采用整个动物时，可以使用用作原代肝细胞源的小鼠，其中小鼠采用高碳水化合物饲料喂养以增加微粒体中SCD活性和/或提高血浆甘油三酯水平(即比例为18:1/18:0)；或者，可以使用正常饮食的小鼠或正常甘油三酯水平的小鼠。也可以使用设计为高甘油三酯血症的转基因小鼠作为小鼠模型。兔和仓鼠也可以用作动物模型，特别是那些能够表达CETP(胆固醇酯传递蛋白)的动物。
另一个适于测定本发明化合物体内效能的方法是通过给予化合物后测定个体的去饱和指数从而间接测定其对SCD酶抑制的作用。本说明书中使用的“去饱和指数”是指自给定组织样本测定的对于SCD酶而言的产物对底物的比例。这可以采用三种不同的方程式计算：18:1n-9/18:0(油酸/硬脂酸)；16:1n-7/16:0(十六碳烯酸/棕榈酸)；和/或16:1n-7+18:1n-7/16:0(测定16:0去饱和的所有反应产物/16:0底物)。去饱和指数主要在肝脏或血浆甘油三酯中测定，但也可以在多种组织的其它选定的脂质部分中测定。一般而言，去饱和指数为血浆脂质情况分析的工具。
多种人类疾病和病症是由于异常的SCD1生物学活性导致的，并且可以通过采用本发明的治疗剂调节SCD1生物学活性而加以改善。
SCD表达的抑制也可以影响膜磷脂的脂肪酸组成以及甘油三酯和胆固醇酯的产生或水平。磷脂的脂肪酸组成从根本上决定了膜的流动性，随后调节膜中存在的多种酶的活性，而对甘油三酯和胆固醇酯的组成的影响可能影响脂蛋白代谢和肥胖。
当然，应当理解的是，在实施本发明方法时所涉及到的特定缓冲剂、培养基、试剂、细胞、培养条件等都应当是非限定性的，并应当包括本领域技术人员认为在所讨论的特定情况下值得关注或有价值的所有相关物质。
例如，通常有可能用另一种缓冲系统或培养基替代一种缓冲系统或培养基而依然可以获得相似的(即使不是相同的)效果。本领域技术人员对此类系统和方法具有足够的知识，从而能够进行此类替代以更好地利用本文所公开的方法和流程实现他们的目的而无需过多的实验。
或者，另一种方式可以用于测定SCD抑制对皮脂腺功能的作用。在采用啮齿类动物的典型研究中，在1-8天的期间将SCD抑制剂的口服、静脉内或局部制剂给药于啮齿类动物。提取并制备皮肤样本用于组织学评价，以测定皮脂腺数量、大小或脂质含量。皮脂腺大小、数量或功能的减少显示SCD抑制剂对寻常痤疮具有有益的作用(Clark，S.B.等“皮脂腺活性的药理学调节：机制和临床应用(Pharmacological modulation of sebaceousgland activity：mechanisms and clinical applications)”，Dermatol.Clin.(2007)第25卷，第2期，第137-46页；Geiger，J.M.，“类维生素A和皮脂腺活性(Retinoids and sebaceous gland activity)”，Dermatology(1995)，第191卷，第4期，第305-10页)。
本发明的药用组合物和给药
本发明也涉及含有本文中所公开的本发明化合物的药用组合物。在一个实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物含有在可药用载体中的本发明化合物，当给药于动物(优选哺乳动物，最优选人类患者)时，该化合物的量能够有效地调节甘油三酯水平或者治疗与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病。在此类组合物的一个实施方案中，在给予所述本发明化合物之前，患者的脂质水平升高，例如甘油三酯或胆固醇水平升高，本发明化合物的量能够有效降低所述脂质水平。
本文中使用的药用组合物也含有可药用载体，包括任何适当的稀释剂或赋形剂，它包括自身不会诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体的任何制药成分，它可以进行给药而没有不适当的毒性。可药用载体包括但不限于液体，例如水、盐水、甘油和乙醇等。可药用载体、稀释剂和其它赋形剂的详细讨论可以参见：REMINGTON′S PHARMACEUTICALSCIENCES(Mack Pub.Co.，N.J.最新版)。
本领域技术人员知道如何确定用于治疗本文中所述疾病和病症的化合物的适当的剂量。治疗剂量通常根据动物研究的初步证据，通过在人类中进行剂量范围研究来确定。剂量应当足以产生需要的治疗结果而不会导致患者的不需要的副作用。动物的优选剂量范围为0.001mg/Kg至10,000mg/Kg，包括0.5mg/Kg、1.0mg/Kg、2.0mg/Kg、5.0mg/Kg、10mg/Kg和20mg/Kg，但是超出该范围的剂量也可以接受。剂量方案可以是每天一次或两次，但是更多或更少的给药次数也能获得令人满意的效果。
本领域技术人员也知道如何确定给药方法(口服、静脉内、吸入、皮下、透皮、局部等)、剂型、适当的药用赋形剂和适于将化合物传递至需要的个体的其它物质。
在本发明的另一种用途中，本发明化合物可以在体外或体内研究中用作示例性成分，用于比较目的以便发现也能够用于治疗或预防本文中公开的各种疾病的其它化合物。
本发明的药用组合物是那些适合于经肠(例如口服或直肠)、透皮和胃肠外给药于哺乳动物、包括人类以抑制硬脂酰基-CoA去饱和酶和用于治疗与硬脂酰基去饱和酶活性有关的疾病的组合物。通常，药用组合物可以单独含有治疗有效量的本发明的药理学活性化合物，或者也可以含有一或多种可药用载体。
本发明的药理学活性化合物可以用于生产药用组合物，它含有治疗有效量的上述化合物以及与之结合或混合的适合于肠道或胃肠外应用的赋形剂或载体。对于肠道或胃肠外应用而言，优选给予有效量的片剂或明胶胶囊形式的本发明药用组合物。此类药用组合物可以含有例如活性成分以及稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)、润滑剂(例如硅胶、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇)，对于片剂而言，还可以含有粘合剂(例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)和崩解剂(例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐)或泡腾混合物以及吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
在本发明的另一方面，化合物可以是可注射组合物(例如优选等渗水溶液或混悬液)和栓剂形式，它可以自脂肪乳或混悬液制备。组合物可以是已灭菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。组合物可以根据常规混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％，优选约1-50％的活性成分。
透皮使用的适当的制剂包含治疗有效量的本发明化合物和载体。有益的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，它有助于通过宿主皮肤进行传递。典型地，透皮装置为绷带形式，它包含被膜、含有化合物以及任选的载体的储库、任选的控速屏障(该屏障能够在延长的时间段内将化合物以受控和预定的速率传递通过宿主的皮肤)和将该装置固定在皮肤上的部件。
最适当的途径取决于待治疗疾病的性质和严重程度。本领域技术人员也知道如何确定给药方法、剂型、适当的可药用赋形剂和其它适于将化合物传递至需要的个体的物质。
本发明化合物可以与一种或多种用于治疗SCD-介导的疾病和病症的其它治疗剂联合使用。优选的其它治疗剂选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物、抗高血压药物或正性肌力药物。
因此，本发明的另一方面涉及药用组合物，它包含治疗有效量的本发明化合物和与之联合使用的一或多种其它治疗剂。例如，所述组合物可以配制为含有治疗有效量的如上文所定义的本发明化合物以及与之联合使用的另一种治疗剂，它们均为本领域中所报道的治疗有效剂量。此类治疗剂可以例如包括：胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利(Amaryl)；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如格列奈类，如那格列奈和瑞格列奈；PPARγ和/或PPARα(过氧物酶体增殖活化受体)配体，例如MCC-555、MK767、L-165041、GW7282或噻唑烷二酮类，例如罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445或RXR配体(如GW-0791)、AGN-194204；钠依赖性葡萄糖共转运子抑制剂，例如T-1095、糖原磷酸化酶A抑制剂，如BAYR3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237(维格列汀)；降血脂药物，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、fluindostatin和西伐他丁(rivastatin)；鲨烯合酶抑制剂或FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；减肥药物，如奥利司他；抗高血压药物、正性肌力药物和降血脂药物，例如袢利尿剂，如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，尤其是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻断剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药物，如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米。其它特定的抗糖尿病化合物描述于Patel Mona(Expert Opin Investig Drugs.(2003)4月；12(4)：623-33)附图1-7。本发明化合物可以与其它活性成分同时给药，或者在其给药之前或之后给药，它们可以通过相同或不同的途径分别给药，或者在同一药物制剂中一起给药。
通过编码(nos.)、通用名或商品名识别的活性成分的结构可以参考现行版的标准目录“The Merck Index(默克索引)”或数据库，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。
本发明的另一方面涉及如上所述的药用组合物在生产用于治疗SCD-介导的疾病或病症的药物中的用途。另一方面涉及如上所述的药用组合物或联合形式在生产用于治疗与硬脂酰基-CoA去饱和酶活性有关的病症的药物中的用途。用于治疗与硬脂酰基-CoA去饱和酶的抑制有关的病症的如上所述的药用组合物。
化合物的制备
应当理解，在以下说明书中，所描绘的结构式中取代基和/或变量的组合只有在能够产生稳定的化合物时才是可容许的。
本领域技术人员也可以理解，在下面所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过适当的保护基团保护。此类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的适当的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的适当的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的适当的保护基团包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳基烷基)、对-甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的适当的保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
保护基团可以根据标准技术引入或除去，所述技术是本领域技术人员熟知的并如本文所述。保护基团的使用详细描述于P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene的“有机合成中的保护基团(Greene’s Protective Groupsin Organic Synthesis)(2006)”，第4版，Wiley。保护基团也可以是聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员也可以理解，尽管本发明化合物的此类保护的衍生物本身可能不具有药理学活性，然而它们可以给药于哺乳动物后在体内代谢形成具有药理学活性的本发明化合物。因此，此类衍生物可以称为“前药”。本发明化合物的所有前药均包含在本发明的范围内。
下列反应流程说明了制备本发明化合物的方法。可以理解，本领域技术人员能够根据相似的或本领域技术人员已知的方法制备这些化合物。通常，原料可以获自下列来源：例如Sigma Aldrich，Lancaster Synthesis，Inc.，Maybridge，Matrix Scientific，TCI和Fluorochem USA等，或者根据本领域技术人员已知的来源合成(参见，例如Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structures(高等有机化学：反应、机理及结构)，第5版(Wiley，2000年12月))，或者根据本发明中所述制备。除非特别说明，R1、R2、R3、R4、R4a、R5、R5a、X、W和V如说明书中所定义。R’为保护基团。
通常，本发明的式(I)的环化的脲化合物可以根据流程1中所述的通用方法合成，其中R2是烷基或芳烷基或芳基或杂芳基，Q是
Figure BPA00001245519500571
R4、R4a、R5和R5a是氢、W是-N(R6)C(O)-并且V是直连键。
流程1
Figure BPA00001245519500581
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
2-氨基噻唑化合物(101)与异氰酸酯(102)反应生成化合物(103)，该化合物在碱(例如但不限于碳酸钾)的存在下进行分子内环化以得到环化的化合物(104)。化合物(104)与芳基卤或杂芳基卤化合物在金属催化的偶联反应条件下反应以得到化合物(105)，其中R2是芳基或杂芳基。或者，化合物(104)还可与烷基卤或芳烷基卤在烷基化条件下反应生成化合物(105)，其中R2是烷基或芳烷基。化合物(105)经过本领域技术人员已知的标准水解获得化合物(106)。化合物(106)然后与胺化合物(107)进行标准的酰胺形成反应以得到本发明的式(I)化合物，其中R2是烷基、芳烷基、芳基或杂芳基，Q是
Figure BPA00001245519500591
R4、R4a、R5和R5a是氢、W是-N(R6)C(O)-且V是直连键。
或者，本发明的式(I)的环化的脲化合物还可根据流程2中所述的通用方法合成，其中R2是芳基或杂芳基，Q是
Figure BPA00001245519500592
R4、R4a、R5和R5a是氢、W是-N(R6)C(O)-且V是直连键。
流程2
Figure BPA00001245519500593
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
胺化合物(201)与异氰酸酯(102)反应生成化合物(202)，该化合物在碱(例如但不限于碳酸钾)的存在下进行分子内环化以得到环化的化合物(203)。同时溴化合物(204)与胺化合物(107)在标准的酰胺形成条件下偶联以生成化合物(205)。化合物(203)与化合物(205)在金属催化的偶联反应条件下偶联以得到本发明的式(I)化合物，其中R2是芳基或杂芳基，Q是
Figure BPA00001245519500601
R4、R4a、R5和R5a是氢，W是-N(R6)C(O)-且V是直连键。
或者，本发明的式(III)的环化的脲化合物还可以根据流程3中所述的通用方法合成，其中R2是烷基、芳烷基、芳基或杂芳基，W是-N(R6)C(O)-且V是直连键。
流程3
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
2-氨基噻唑化合物(101)与(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(302)在标准的Mitsunobu反应条件下反应生成化合物(303)，该化合物用光气环化以得到环化的化合物(304)。化合物(304)与芳基卤或杂芳基卤化合物在金属催化的偶联反应条件下反应以得到化合物(305)，其中R2是芳基或杂芳基。或者，化合物(304)还可与烷基卤或芳烷基卤在烷基化条件下反应以生成化合物(305)，其中R2是烷基或芳烷基。化合物(305)经过本领域技术人员已知的标准水解获得化合物(306)。化合物(306)然后与胺化合物(107)进行标准的酰胺形成反应以得到本发明的式(III)化合物，其中R2是烷基、芳烷基、芳基或杂芳基，W是-N(R6)C(O)-且V是直连键。
类似地，本发明的式(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的环化的脲还可根据流程3中所述的通用方法、利用不同的原料代替(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(102)来合成，其中R2是烷基、芳烷基、芳基或杂芳基，W是-N(R6)C(O)-且V是直连键。
或者，本发明的式(II)的环化的脲化合物还可根据流程4中所述的的通用方法合成，其中R4、R4a、R5和R5a是氢，W是
Figure BPA00001245519500621
且V是直连键。
流程4
Figure BPA00001245519500622
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
2-氨基噻唑化合物(401)与异氰酸酯(102)反应生成化合物(402)，该化合物在碱(例如但不限于碳酸钾)的存在下进行分子内环化以得到环化的化合物(403)。化合物(403)与芳基卤或杂芳基卤化合物在金属催化的偶联反应条件下反应以得到化合物(404)，其中R2是芳基或杂芳基。或者，化合物(403)与烷基卤或芳烷基卤在烷基化条件下反应以生成化合物(404)，其中R2是烷基或芳烷基。化合物(404)与式(405)的二甲基缩醛在加热下反应以生成化合物(406)，该化合物与肼环化得到式(II)化合物，其中R4、R4a、R5和R5a是氢，W是
Figure BPA00001245519500631
且V是直连键。
或者，本发明的式(II)的环化的脲还可根据流程5中所述的通用方法合成，其中R4、R4a、R5和R5a是氢且V是直连键。
流程5
Figure BPA00001245519500632
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
羧酸(106)与氨或氯化铵在本领域技术人员已知的酰胺形成条件下偶联生成酰胺化合物(501)。然后将化合物(501)用式(405)的二甲基缩醛在加热下处理，随后与肼环化以得到本发明的式(II)化合物，其中R4、R4a、R5和R5a是氢，W是
Figure BPA00001245519500641
且V是直连键。或者，还可将化合物(501)用三氟乙酸酐在吡啶存在下处理以产生腈化合物(502)，该化合物与叠氮化物环化得到本发明的式(II)化合物，其中R1是
Figure BPA00001245519500642
R4、R4a、R5和R5a是氢，W和V是直连键。
或者，本发明的式(IX)的三唑酮化合物还可根据流程6中所述的通用方法合成，其中R7是氢，W是-N(R6)C(O)-且V是直连键。
流程6
Figure BPA00001245519500651
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
2-氨基噻唑化合物(101)与氯甲酸酯反应，然后与肼反应以生成化合物(601)，将该化合物用原甲酸三甲酯在对甲苯磺酸的存在下环化以得到环化的化合物(602)。化合物(602)与芳基卤或杂芳基卤化合物在金属催化的偶联反应条件下反应以得到化合物(603)，其中R2是芳基或杂芳基。或者，化合物(602)还可与烷基卤在烷基化条件下反应以生成化合物(603)，其中R2是烷基或芳烷基。化合物(603)经过本领域技术人员已知的标准水解获得化合物(604)。化合物(604)然后与胺化合物进行标准的酰胺形成反应得到本发明的式(IX)化合物，其中R7是氢，W是-N(R6)C(O)-且V是直连键。
或者，本发明的式(IX)的三唑酮化合物还可根据流程7中所述的通用方法合成，其中R7是氢，W是
Figure BPA00001245519500661
且V是直连键。
流程7
Figure BPA00001245519500662
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
2-氨基噻唑化合物(101)与氯甲酸酯反应，然后与肼反应以生成化合物(601)，将该化合物用原甲酸三甲酯在对甲苯磺酸的存在下环化以得到环化的化合物(602)。化合物(602)与芳基卤或杂芳基卤化合物在金属催化的偶联反应条件下反应以得到化合物(603)，其中R2是芳基或杂芳基。或者，化合物(602)与烷基卤或芳烷基卤在烷基化条件下反应以生成化合物(603)，其中R2是烷基或芳烷基。化合物(603)与式(405)的二甲基缩醛在加热下反应生成化合物(604)，该化合物与肼环化得到本发明的式(IX)化合物，其中R7是氢，W是
Figure BPA00001245519500671
且V是直连键。
或者，本发明的式(IX)的三唑酮化合物还可根据流程8中所述的通用方法合成，其中R7是氢，W和V是直连键。
流程8
Figure BPA00001245519500672
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
羧酸(604)与氨或氯化铵在本领域技术人员已知的酰胺形成条件下偶联生成酰胺化合物(801)。然后将化合物(801)用式(405)的二甲基缩醛在加热下处理，随后用肼环化以得到本发明的式(IX)化合物，其中R7是氢、W是
Figure BPA00001245519500681
且V是直连键。或者，还可将化合物(801)用三氟乙酸酐在吡啶存在下处理以产生腈化合物(802)，该化合物用叠氮化物环化得到本发明的式(IX)化合物，其中R1是R7是氢，W和V是直连键。
制备例1
2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
向2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(5.00g，26.80mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.44g，29.50mmol)在无水四氢呋喃(200.0mL)中的混合物中在0℃下加入三乙胺(2.99g，29.50mmol)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.30g，2.46mmol)。将形成的溶液在室温下搅拌16小时，用1N盐酸溶液酸化至pH～2并用乙酸乙酯萃取(3×300mL)。将有机层用饱和氯化铵水溶液(250mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到米白色固体状标题化合物(6.10g，79％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.48(s，9H)，1.26(t，J＝7.1Hz，2H)。
制备例2
(S)-乙基2-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯的制备
Figure BPA00001245519500684
向2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.29g，1.00mmol)、(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(0.18g，1.00mmol)和二苯基-2-吡啶基膦(0.40g，1.50mmol)在无水四氢呋喃(20.0mL)中的混合物中在0℃下加入偶氮二甲酸二乙酯(0.26g，1.50mmol)。将形成的溶液在室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中补加二苯基-2-吡啶基膦(0.13g，0.50mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.096g，0.50mmol)并在室温下搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用25％氯化铵水溶液洗涤(3×20mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，用15-45％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到无色油状标题化合物(0.35g，78％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.30(s，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.18-3.95(m，3H)，2.59(s，3H)，1.58(s，9H)，1.33-1.28(m，12H)，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ES+)m/z 244(M-2Boc+1)。
制备例2.1
(R)-乙基2-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯的制备
Figure BPA00001245519500691
按照制备例2所述的方法，做必要的变通，用(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇代替(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇得到无色油状标题化合物(74％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.24(d，J＝6.9Hz，1H)，4.24-3.90(m，5H)，2.54(s，3H)，1.53(s，9H)，1.28-1.18(m，12H)，1.12(d，J＝6.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 465.8(M+23)。
制备例2.2
(R)-乙基2-(叔丁氧基羰基(1-(叔丁氧基羰基氨基)丙烷-2-基)氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯的制备
Figure BPA00001245519500701
按照制备例2所述的方法，做必要的变通，用N-Boc-(S)-1-氨基-2-丙醇代替(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇得到无色油状标题化合物(66％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.35-5.23(m，1H)，4.87(br s，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78-3.68(m，1H)，3.41-3.33(m，1H)，2.56(s，3H)，1.56(s，9H)，1.39(d，J＝7.1Hz，3H)，1.35(s，9H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z465.9(M+23)。
制备例2.3
(S)-乙基2-(叔丁氧基羰基(1-(叔丁氧基羰基氨基)丙烷-2-基)氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯的制备
按照制备例2所述的方法，做必要的变通，用N-Boc-(R)-1-氨基-2-丙醇代替(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇得到无色油状标题化合物(23％)：MS(ES+)m/z 465.8(M+23)。
制备例3
(S)-乙基2-(2-氨基丙基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯的制备
Figure BPA00001245519500703
向(S)-乙基2-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯(3.70g，8.34mmol)的无水二氯甲烷(30.0mL)溶液中加入三氟乙酸(20mL)。将形成的混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用1N盐酸水溶液萃取(3×70mL)。将水层用20％氢氧化钠水溶液碱化至pH～11并用二氯甲烷萃取(3×70mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，用5-12％甲醇(含有0.2％氨水)的二氯甲烷溶液洗脱得到无色固体状标题化合物(1.30g，70％)：MS(ES+)m/z 244.0(M+1)。
制备例3.1
(R)-乙基2-(2-氨基丙基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯的制备
Figure BPA00001245519500711
按照制备例3所述的方法，做必要的变通，用(R)-乙基2-(叔丁氧基羰基-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯代替(S)-乙基2-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基氨基)-丙基)氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯得到无色固体状标题化合物(91％)：MS(ES+)m/z 243.8(M+1)。
制备例3.2
(R)-乙基2-(1-氨基丙烷-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯的制备
Figure BPA00001245519500712
按照制备例3所述的方法，做必要的变通，用(R)-乙基2-(叔丁氧基羰基(1-(叔丁氧基羰基氨基)丙烷-2-基)氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯代替(S)-乙基2-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基氨基)-丙基)氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯得到无色固体状标题化合物(98％)：MS(ES+)m/z 243.8(M+1)。
制备例3.3
(S)-乙基2-(1-氨基丙烷-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯的制备
Figure BPA00001245519500713
按照制备例3所述的方法，做必要的变通，用(S)-乙基2-(叔丁氧基羰基(1-(叔丁氧基羰基氨基)丙烷-2-基)氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯代替(S)-乙基2-(叔丁氧基羰基(2-(叔丁氧基羰基氨基)-丙基)氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯得到浅黄色油状标题化合物：MS(ES+)m/z 243.8(M+1)。
制备例4
(S)-乙基4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸酯的制备
Figure BPA00001245519500721
向(S)-乙基2-(2-氨基丙基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.95g，3.90mmol)的无水二氯甲烷(40.0mL)溶液中加入20％光气的甲苯溶液(2.26mL，4.30mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌16小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。将混合物用二氯甲烷萃取(2×50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到无色固体，将其通过用二乙醚结晶纯化得到无色固体状标题化合物(0.83g，79％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.53(s，1H)，4.35-4.25(m，3H)，4.12-4.00(m，1H)，3.76(dd，J＝10.4，5.9Hz，1H)，2.62(s，3H)，1.38(d，J＝5.9Hz，3H)。1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 270.0(M+1)。
制备例4.1
(R)-乙基4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸酯的制备
Figure BPA00001245519500722
按照制备例4所述的方法，做必要的变通，用(R)-乙基2-(2-氨基丙基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯代替(S)-乙基2-(2-氨基丙基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯得到无色固体状标题化合物(74％)：MS(ES+)m/z 269.7(M+1)。
制备例4.2
(R)-乙基4-甲基-2-(5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸酯的制备
按照制备例4所述的方法，做必要的变通，用(R)-乙基2-(1-氨基丙烷-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯代替(S)-乙基2-(2-氨基丙基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯得到无色固体状标题化合物(86％)：MS(ES+)m/z 269.7(M+1)。
制备例4.3
(S)-乙基4-甲基-2-(5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸酯的制备
Figure BPA00001245519500732
按照制备例4所述的方法，做必要的变通，用(S)-乙基2-(1-氨基丙烷-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯代替(S)-乙基2-(2-氨基丙基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯得到无色固体状标题化合物(52％)：MS(ES+)m/z 269.7(M+1)。
制备例5
(S)-乙基2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯的制备
Figure BPA00001245519500733
向(S)-乙基4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸酯(0.45g，1.67mmol)的2-丁酮(20.0mL)溶液中加入碳酸铯(1.09g，3.34mmol)和4-氟苄基溴(0.40g，2.09mmol)。将反应混合物回流16小时，过滤并用丙酮(150mL)洗涤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到无色固体状标题化合物(0.55g，87％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.35(m，2H)，7.21-7.15(m，2H)，4.60(d，J＝15.6Hz，1H)，4.31(d，J＝15.6Hz，1H)，4.26-4.17(m，3H)，3.79-3.72(m，1H)，3.57(dd，J＝10.3，6.7Hz，1H)，2.52(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 377.9(M+1)。
制备例5.1
(R)-乙基2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯的制备
按照制备例5所述的方法，做必要的变通，用(R)-乙基4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸酯代替(S)-乙基4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸酯得到无色固体状标题化合物(98％)：MS(ES+)m/z 378.1(M+1)。
制备例5.2
(R)-乙基2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯的制备
Figure BPA00001245519500742
按照制备例5所述的方法，做必要的变通，用(R)-乙基4-甲基-2-(5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸酯代替(S)-乙基4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸酯得到无色固体状标题化合物(98％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.21(m，2H)，7.03-6.97(m，2H)，4.61-4.55(m，1H)，4.47(d，J＝14.9Hz，1H)，4.38(d，J＝14.9Hz，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.54(t，J＝8.9Hz，1H)，2.96(dd，J＝9.0，3.3Hz，1H)，2.57(s，3H)，1.43(d，J＝6.3Hz，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 378.0(M+1)。
制备例5.3
(S)-乙基2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯的制备
Figure BPA00001245519500751
按照制备例5所述的方法，做必要的变通，用(S)-乙基4-甲基-2-(5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸酯代替(S)-乙基4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸酯得到无色固体状标题化合物(98％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.26(m，2H)，7.08-7.03(m，2H)，4.65-4.60(m 1H)，4.52(d，J＝14.9Hz，1H)，4.38(d，J＝14.9Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.59(t，J＝8.9Hz，1H)，3.01(dd，J＝9.0，3.3Hz，1H)，2.63(s，3H)，1.48(d，J＝6.3Hz，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 378.0(M+1)。
制备例5.4
2-(3-(丁-3-烯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500752
按照制备例5所述的方法，做必要的变通，用4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯代替(S)-乙基4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸酯与4-溴丁-1-烯反应得到米白色固体状标题化合物(2.05g，85％)：mp 97-98℃(二乙醚)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.86-5.72(m，1H)，5.16-5.02(m，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，4.02-3.79(m，2H)，3.60-3.55(m，2H)，3.34-3.29(m，2H)，2.51(s，3H)，2.33-2.26(m，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 309.8(M+1)。
制备例6
(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
向(S)-乙基2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯(0.50g，1.32mmol)的四氢呋喃(20.0mL)溶液中加入氢氧化锂(0.16g，6.62mmol)的水(15mL)溶液。将反应混合物回流16小时，然后加入1N盐酸水溶液以调节pH至2。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×40mL)。将有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过乙酸乙酯结晶纯化得到无色固体状标题化合物(0.32g，69％)：mp 208-210℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.26(m，2H)，7.04(dd，J＝8.6，8.6Hz，2H)，4.83(d，J＝15.3Hz，1H)，4.29-4.14(m，2H)，3.78-3.65(m，2H)，2.65(s，3H)，1.31(d，J＝5.9Hz，3H)；MS(ES-)m/z 347.9(M-1)。
制备例6.1
2-(3-(丁-3-烯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
按照制备例6所述的方法，做必要的变通，用2-(3-(丁-3-烯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯代替(S)-乙基2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯得到无色固体状标题化合物(85％)：mp 205-207℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.70(s，1H)，5.86-5.72(m，1H)，5.16-5.02(m，2H)，4.01-3.96(m，2H)，3.60-3.54(m，2H)，3.31(t，J＝7.1Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.32-2.26(m，2H)；MS(ES+)m/z 281.8(M+1)。
制备例6.2
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
Figure BPA00001245519500771
按照制备例6所述的方法，做必要的变通，用(R)-乙基2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯代替(S)-乙基2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯得到无色固体状标题化合物(87％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.21-7.15(m，2H)，4.59(d，J＝15.6Hz，1H)，4.30(d，J＝15.6Hz，1H)，4.19(t，J＝9.6Hz，1H)，4.29-4.14(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，3.56(dd，J＝10.6，6.3Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 349.9(M+1)。
制备例6.3
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
Figure BPA00001245519500772
按照制备例6所述的方法，做必要的变通，用(R)-乙基2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯代替(S)-乙基2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯得到无色固体状标题化合物(73％)：mp 184-186℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.22-7.16(m，2H)，4.58-4.51(m 1H)，4.46(d，J＝15.2Hz，1H)，4.38(d，J＝15.2Hz，1H)，3.61(t，J＝9.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝9.0，3.3Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.38(d，J＝6.2Hz，3H)；(ES+)m/z 349.7(M+1)。
制备例6.4
(S)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
Figure BPA00001245519500781
按照制备例6所述的方法，做必要的变通，用(S)-乙基2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯代替(S)-乙基2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯得到无色固体状标题化合物(91％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29-7.25(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，4.67-4.62(m 1H)，4.55(d，J＝14.9Hz，1H)，4.44(d，J＝14.9Hz，1H)，3.58(t，J＝9.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，2.64(s，3H)，1.48(d，J＝6.2Hz，3H)；(ES+)m/z 349.9(M+1)。
制备例7
2-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500782
将4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯(2.00g，7.83mmol)、溴乙酸乙酯(1.30mL，11.75mmol)和碳酸钾(1.62g，11.75mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取(75mL)，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯的己烷溶液研制得到无色固体状标题化合物(2.03g，76％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.33-4.13(m，6H)，4.09(s，2H)，3.76-3.69(m，2H)，2.62(s，3H)，1.37-1.26(m，6H)；MS(ES+)m/z 342.3(M+1)。
制备例8
2-(3-(2-(4-氟苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
将2-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.43g，1.25mmol)、4-氟苄基胺(3mL)和催化量的氰化钠的混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(25mL)稀释并过滤。将固体在过滤器上用二氯甲烷和己烷洗涤。将滤液再次过滤，将固体用己烷洗涤。将合并的物质干燥得到无色固体状标题化合物(0.45g，86％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.20(m，2H)，7.05-6.97(m，2H)，6.42(br s，1H)，4.42(d，J＝5.7Hz，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，4.19-4.10(m，2H)，3.99(s，2H)，3.77-3.70(m，2H)，2.62(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 421.2(M+1)。
制备例8.1
4-甲基-2-(3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500792
按照制备例8所述的方法，做必要的变通，用甲基胺代替4-氟苄基胺得到白色固体状标题化合物，74％的收率：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04(br s，1H)，4.22(q，J＝6.8Hz，2H)，4.08-3.99(m，2H)，3.84(s，2H)，3.65-3.55(m，2H)，2.61(d，J＝3.1Hz，3H)，2.53(s，3H)，1.27(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES+)m/z 349.2(M+23)。
制备例8.2
4-甲基-2-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
按照制备例8所述的方法，做必要的变通，用吡咯烷代替4-氟苄基胺得到白色固体状标题化合物，80％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.20-4.12(m，2H)，4.05(s，2H)，3.85-3.74(m，2H)，3.52-3.43(m，4H)，2.62(s，3H)，2.06-1.95(m，2H)，1.93-1.81(m，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 367.2(M+1)。
制备例9
2-(3-(2-(4-氟苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
Figure BPA00001245519500802
将2-(3-(2-(4-氟苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.20g，0.48mmol)和1N氢氧化钠水溶液(1.0mL，1.0mmol)在乙醇(2mL)中的混合物搅拌回流1小时，冷却至0℃并用10％盐酸水溶液酸化至pH～2。将混合物用水(25mL)稀释，将水层用二氯甲烷萃取(2×50mL)。将水层真空浓缩至干得到米白色泡沫固体状粗品标题化合物(0.18g)：MS(ES+)m/z 393.2(M+1)。
制备例9.1
4-甲基-2-(3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的制备
Figure BPA00001245519500811
按照制备例9所述的方法，做必要的变通，用4-甲基-2-(3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(3-(2-(4-氟苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯得到粗品标题化合物。
制备例9.2
4-甲基-2-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的制备
Figure BPA00001245519500812
按照制备例9所述的方法，做必要的变通，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(3-(2-(4-氟苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯得到无色固体状粗品标题化合物，85％的收率：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.84(br s，1H)，4.09-4.00(m，4H)，3.84(s，2H)，3.65-3.57(m，2H)，3.42(t，J＝6.7Hz，2H)，3.30(t，J＝6.7Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.95-1.84(m，2H)，1.83-1.71(m，2H)；MS(ES+)m/z 339.3(M+1)。
制备例10
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500813
A.向搅拌冷却(0℃)的1-氟-2-硝基苯(1.00g，7.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(2.00g，10.7mmol)。1小时后除去冷却浴并将混合物在室温下搅拌17小时。将混合物真空浓缩。将残余物用二氯甲烷(150mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(2×25mL)、水(3×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩并通过柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱得到橙色固体状的4-甲基-2-(2-硝基苯基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.45g，收率为67％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.63(m，1H)，8.27-8.24(m，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 308.0(M+1)。
B.将4-甲基-2-(2-硝基苯基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(0.45g，1.46mmol)、脱水氯化锡(II)(1.66g，7.34mmol)和四氢呋喃(25mL)加入到100-mL圆底烧瓶中。将混合物在75-85℃下回流3小时，冷却至0℃，然后加入饱和碳酸钠水溶液(16mL)。将混合物通过硅藻土饼过滤并将滤液用饱和碳酸钠水溶液(18mL)、水(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至小体积，然后用二乙醚研制。将固体通过过滤收集，用己烷洗涤并真空干燥得到白色固体状的2-(2-氨基苯基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.31g，77％的收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.24(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.84-6.77(m，2H)，4.45-4.06(m，5H)，2.48(s，3H)，1.25(t，J＝7.05Hz，3H)；MS(ES+)m/z 278.0(M+1)。
C.向2-(2-氨基苯基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.24g，0.87mmol)的二氯甲烷(12mL)悬浮液中在室温下加入光气溶液(purum，～20％的甲苯溶液，0.48mL，0.91mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物用二氯甲烷(30mL)萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积，然后用二乙醚(5mL)研制以沉淀析出产物。将固体通过过滤收集，用水(3×5mL)和己烷(5mL)洗涤并真空干燥得到白色固体状的4-甲基-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯(0.21g，80％的收率)：MS(ES+)m/z 304.2(M+1)。
D.向25-mL圆底烧瓶中在室温下加入4-甲基-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯(0.10g，0.33mmol)、四氢呋喃(95mL)、4-氟苄基溴(0.08g，0.43mmol)和碳酸钾(0.10g，0.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并回流3小时。加入第二份4-氟苄基溴(0.08g，0.43mmol)并在室温下搅拌17小时。在室温下加入第三份4-氟苄基溴(0.08g，0.43mmol)和第二份碳酸钾(0.10g，0.73mmol)。将混合物用在室温下继续搅拌3小时，过滤并用四氢呋喃洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过柱色谱纯化得到白色固体状标题化合物(0.08g，59％的收率)：mp 192-193℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.58-8.55(m，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.26-7.16(m，2H)，7.05-6.95(m，3H)，5.09(s，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.8，157.1，157.0，151.9，131.0，131.0，129.5，129.4，128.9，126.3，124.2，122.9，116.8，116.1，115.8，115.0，108.4，61.0，44.5，17.5，14.3；MS(ES+)m/z 412.0(M+1)。
制备例11
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
Figure BPA00001245519500831
向2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯在四氢呋喃和水的混合物(2/1)中的悬浮液中在室温下加入一水合氢氧化锂(6.9当量)。将反应混合物在室温下搅拌17小时并真空浓缩。将残余物通过加入4M盐酸溶液酸化至pH～3。将固体通过过滤收集，用水和己烷洗涤并真空干燥得到标题化合物。
制备例12
4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500841
向2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(9.31g，49.99mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中在室温下加入2-氯乙基异氰酸酯(5.50mL，64.0mmol)。将形成的反应混合物加热回流7小时，然后加入碳酸钾(8.30g，60.0mmol)和四正丁基碘化铵(0.50g，1.35mmol)并将形成的混合物加热回流23小时。真空除去溶剂并将残余物用水(200mL)和乙酸乙酯(50mL)洗涤得到标题化合物，71％的收率(9.10g)：mp 197-199℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，4.20-3.93(m，4H)，3.49-3.43(m，2H)，2.46(s，3H)，1.20(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)m/z 256.3(M+1)。
制备例13
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500842
向4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.19g，4.68mmol)的无水二恶烷(50.0mL)溶液中加入碳酸钾(1.29g，9.36mmol)和溴甲基-2，2-二氟环丙烷(1.00g，5.85mmol)。将反应混合物在80℃下加热16小时，过滤并将固体用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯的己烷溶液重结晶得到黄色固体状标题化合物(0.87g，54％)：mp146-148℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(t，J＝8.4Hz，2H)，3.65-3.44(m，3H)，3.20-3.12(m，1H)，2.48(s，3H)，2.02-1.88(m，1H)，1.68-1.55(m，1H)，1.38-1.28(m，1H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ162.5，160.1，156.8，155.2，114.9(t)，113.8，，60.8，42.4，42.1，41.1(d)，20.3(t，2JC-F＝43Hz)，17.5，14.9(t，2JC-F＝43Hz)，14.6；MS(ES+)m/z399.0(M+1)。
制备例13.1
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500851
按照制备例13所述的方法，做必要的变通，用苄基溴代替溴甲基-2，2-二氟环丙烷与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯反应得到标题化合物，93％的收率：mp 122-124℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.26(m，5H)，4.40(s，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 346.0(M+1)。
制备例13.2
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500852
按照制备例13所述的方法，做必要的变通，用环丙基甲基溴代替溴甲基-2，2-二氟环丙烷与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯反应得到标题化合物，96％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.07(t，J＝7.8Hz，2H)，3.67(t，J＝7.8Hz，2H)，3.16(d，J＝6.9Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97-0.88(m，1H)，0.59-0.42(m，2H)，0.25-0.12(m，2H)；MS(ES+)m/z 310.3(M+1)。
制备例13.3
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500853
按照制备例13所述的方法，做必要的变通，用1-(溴甲基)-4-氟苯代替溴甲基-2，2-二氟环丙烷并用4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯代替4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯进行反应得到白色固体状标题化合物，84％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.47-7.30(m，2H)，7.11-6.97(m，2H)，4.98(s，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 363.1(M+1)。
制备例13.4
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500861
按照制备例13所述的方法，做必要的变通，用(溴甲基)环丙烷代替溴甲基-2，2-二氟环丙烷并用4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯代替4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯进行反应得到白色固体状标题化合物，83％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.63(d，J＝7.1Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.19-1.04(m，1H)，0.53-0.42(m，2H)，0.36-0.27(m，2H)；MS(ES+)m/z 309.2(M+1)。
制备例13.5
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500862
按照制备例13所述的方法，做必要的变通，用4-(三氟甲基)苄基溴代替溴甲基-2，2-二氟环丙烷与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯反应得到标题化合物，92％的收率：mp 126-127℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.17(q，J＝6.9Hz，2H)，4.00(t，J＝8.1Hz，2H)，3.47(t，J＝8.1Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)m/z 414.1(M+1)。
制备例13.6
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500871
按照制备例13所述的方法，做必要的变通，用4-氟苄基溴代替溴甲基-2，2-二氟环丙烷与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯反应得到标题化合物，98％的收率：MS(ES+)m/z 364.2(M+1)。
制备例13.7
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯
Figure BPA00001245519500872
按照制备例13所述的方法，做必要的变通，用4-溴-1，1，1-三氟丁烷代替溴甲基-2，2-二氟环丙烷与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯反应得到标题化合物，98％的收率：MS(ES+)m/z 366.1(M+1)。
制备例13.8
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500873
按照制备例13所述的方法，做必要的变通，用1-溴-2-甲基丙烷代替溴甲基-2，2-二氟环丙烷与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯反应得到标题化合物，98％的收率：MS(ES+)m/z 311.8(M+1)。
制备例14
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
Figure BPA00001245519500881
向2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.77g，2.24mmol)的四氢呋喃(40.0mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(0.27g，11.2mmol)的水(2.0mL)溶液。将反应混合物加热回流16小时，冷却至室温，然后用盐酸溶液(3.0N，10.0mL)酸化。真空除去溶剂至干，将沉淀物过滤，干燥得到无色固体状标题化合物(0.49g，68％)：mp210-215℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.79(br，1H)，3.99(t，J＝9.0Hz，2H)，3.64-3.48(m，3H)，3.19-3.12(m，1H)，2.46(s，3H)，2.02-1.88(m，1H)，1.67-1.55(m，1H)，1.37-1.26(m，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ164.0，159.8，156.0，155.2，115.2，114.9(t)，42.4，42.1，41.1(d)，20.3(t，2JC-F＝43Hz)，17.4，14.9(t，2JC-F＝43Hz)；MS(ES+)m/z 318.0(M+1)。
制备例14.1
2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure BPA00001245519500882
按照制备例14所述的方法，做必要的变通，用2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯得到无色固体状标题化合物，18％的收率：mp 220-222℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.59(br，1H)，7.35(dd，J＝13.9，7.7Hz，1H)，7.17(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝18.9，9.0Hz，2H)，5.14(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ162.9(d)，153.2，136.3(d)，130.7(d)，123.9(d)，115.8(d)，115.3(d)，47.7(d)；MS(ES+)m/z 317.1(M+1)。
制备例14.2
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸
Figure BPA00001245519500891
按照制备例14所述的方法，做必要的变通，用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯得到无色固体状标题化合物，82％的收率：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.96(t，J＝7.8Hz，2H)，3.67(t，J＝7.8Hz，2H)，3.06(d，J＝6.9Hz，2H)，2.52(s，3H)，0.97-0.84(m，1H)，0.53-0.37(m，2H)，0.20-0.11(m，2H)；MS(ES+)m/z282.2(M+1)。
制备例14.3
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
按照制备例14所述的方法，做必要的变通，用2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯得到白色固体状标题化合物，99％的收率：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.40(br s，1H)，8.74(s，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.19-7.11(m，2H)，4.96(s，2H)，2.57(s，3H)；MS(ES-)m/z333.0(M-1)。
制备例14.4
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure BPA00001245519500901
按照制备例14所述的方法，做必要的变通，用2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯得到白色固体状标题化合物，92％的收率：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.39(br s，1H)，8.72(s，1H)，3.63(d，J＝7.1Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.19-1.04(m，1H)，0.53-0.42(m，2H)，0.36-0.27(m，2H)；MS(ES-)m/z 279.0(M-1)。
制备例14.5
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的制备
按照制备例14所述的方法，做必要的变通，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯得到标题化合物，85％的收率：mp 195-197℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝11.4Hz，2H)，7.60(d，J＝11.4Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.00(t，J＝8.1Hz，2H)，3.47(t，J＝8.1Hz，2H)，2.47(s，3H)；MS(ES+)m/z 386.2(M+1)。
制备例14.6
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
Figure BPA00001245519500903
按照制备例14所述的方法，做必要的变通，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯得到标题化合物，97％的收率：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.07(m，4H)，4.32(s，2H)，3.93(t，J＝8.1Hz，2H)，3.22(t，J＝8.1Hz，2H)，2.46(s，3H)；MS(ES+)m/z 336.2(M+1)。
制备例14.7
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
Figure BPA00001245519500911
按照制备例14所述的方法，做必要的变通，用2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯得到标题化合物，84％的收率：mp248-249℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.36-7.22(m，5H)，4.47(s，2H)，3.97(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42(t，J＝7.5Hz，2H)，2.49(s，3H)；MS(ES+)m/z318.3(M+1)。
制备例14.8
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的制备
Figure BPA00001245519500912
按照制备例14所述的方法，做必要的变通，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯得到无色固体状标题化合物，87％的收率：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，4.02-3.97(m，2H)，3.59-3.54(m，2H)，3.33-3.29(m，2H)，2.50(s，3H)，2.35-2.26(m，2H)，1.79-1.69(m 2H)；MS(ES+)m/z 338.1(M+1)。
制备例14.9
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
Figure BPA00001245519500921
按照制备例14所述的方法，做必要的变通，用2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯得到无色固体状标题化合物，96％的收率：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.04-3.98(m，2H)，3.58-3.53(m，2H)，3.03(d，J＝7.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.94-1.85(m，1H)，0.87(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(ES+)m/z 283.8(M+1)。
制备例15
4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500922
A.向配备有机械搅拌器的2-颈圆底烧瓶(1L)中加入2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(30.00g，161.00mmol)的无水四氢呋喃(750mL)溶液和吡啶(191.10g，242.00mmol)，然后在0℃下滴加4-硝基苯基氯甲酸酯(40.60g，202.00mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液。将黄色反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后加入一水合肼(25.50g，796.00mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌16小时。将黄色固体通过过滤收集并用冷甲醇(100mL)和二乙醚(100mL)洗涤，以定量收率得到黄色固体状的2-(肼甲酰氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(42.00g)：mp 225-230℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.24(br s，4H)，4.21(t，J＝7.1Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ162.6，156.8，156.3，156.3，60.7，17.5，14.7；MS(ES+)m/z 245.0(M+1)。
B.向配备有机械搅拌器的2-颈圆底烧瓶(1L)中加入2-(肼甲酰氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(42.00g，172.00mmol)的无水原甲酸三乙酯(393mL)溶液。将黄色反应混合物在95℃下加热2小时，然后冷却至室温。将沉淀物过滤并用冷甲醇(100mL)洗涤得到无色固体状标题化合物(34.9g，80％)：mp 165-167℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.94(br，1H)，9.09(s，1H)，4.64(t，J＝7.1Hz，2H)，2.98(s，3H)，1.67(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ162.3，157.1，154.5，152.3，133.6，118.4，61.9，17.7，14.9；MS(ES+)m/z 255.0(M+1)。
制备例16
2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001245519500931
向4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯(9.36g，36.8mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入碳酸铯(23.90g，73.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入溴甲基-2，2-二氟环丙烷(6.00g，35.10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液。将反应混合物在40℃下加热3小时并过滤。将固体用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩至干。将残余物用乙酸乙酯(50mL)研制得到黄色固体状标题化合物(10.8g，98％)：mp 146-148℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，4.23(t，J＝7.1Hz，2H)，3.97-3.77(m，2H)，2.54(s，3H)，2.20-2.04(m，1H)，1.73-1.60(m，1H)，1.48-1.37(m，1H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ161.8，156.6，154.0，149.9，132.2，118.2，114.4(t)，61.6，42.8(d)，20.7(t)，17.2，14.9(t)，14.5；MS(ES+)m/z345.9(M+1)。
制备例16.1
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-2-酮的制备
Figure BPA00001245519500941
按照制备例16所述的方法，做必要的变通，用1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮代替4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯并用4-溴-1，1，1-三氟丁烷代替溴甲基-2，2-二氟环丙烷进行反应以得到黄色固体状标题化合物，60％的收率：mp 108-110℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.97(t，J＝9.0Hz，2H)，3.57-3.47(m，2H)，3.28(t，J＝9.0Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.40(s，3H)，2.32-2.19(m，2H)，1.76-1.62(m，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.9，155.8，MS(ES+)m/z336.9(M+1)。
制备例16.2
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-((2，2-二氟环丙基)甲基)咪唑烷-2-酮的制备
Figure BPA00001245519500942
按照制备例16所述的方法，做必要的变通，用1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮代替4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯与溴甲基-2，2-二氟环丙烷反应得到黄色固体状标题化合物，49％的收率：mp 146-148℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.00(t，J＝9.0Hz，2H)，3.65-3.48(m，2H)，3.20-3.13(m，2H)，2.51(s，3H)，2.41(s，3H)，2.05-2.18(m，1H)，1.68-1.56(m，1H)，1.38-1.27(m，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ190.8，160.1，155.1，154.9，125.8，114.8(t)，42.4，42.1，41.1(d)，30.4，20.2(t)，18.6，14.9(t)；MS(ES+)m/z 316.9(M+1)。
制备例16.3
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-氟苄基)咪唑烷-2-酮的制备
Figure BPA00001245519500951
按照制备例16所述的方法，做必要的变通，用1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮代替4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯与4-氟苄基溴反应得到黄色固体状标题化合物，98％的收率：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.22(m，2H)，7.07-6.97(m，2H)，4.45(s，2H)，4.10-4.04(m，2H)，3.48-3.37(m，2H)，2.67(s，3H)，2.38(s，3H)；MS(ES+)m/z 334.1(M+1)。
制备例16.4
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮的制备
按照制备例16所述的方法，做必要的变通，用1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮代替4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯与3-(三氟甲基)苄基溴反应得到黄色固体状标题化合物，50％的收率：mp 149-151℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.58(m，4H)，4.55(s，2H)，4.04(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.45(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ190.9，160.4，155.6，155.1，138.5，132.5，130.4，129.9(q，3JC-F＝38Hz)，126.6，125.9，125.1-124.8(m)，122.9，47.1，42.6，42.4，30.5，18.8；MS(ES+)m/z384.2(M+1)。
制备例17
1-(4-氟苄基)-4-(5-(羟基甲基)-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备
Figure BPA00001245519500961
向2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(2.26g，6.23mmol)的无水四氢呋喃(60.0mL)溶液中在0℃下加入氢化铝锂(0.35g，9.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用10％盐酸水溶液(3mL)终止反应并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物用乙醚研制得到标题化合物：mp 164-166℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，7.30(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.15(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，4.96(s，2H)，4.57(s，2H)，2.22(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.7，160.5，150.2(d，3JC-F＝12Hz)，143.2，132.8(d，3JC-F＝11Hz)，132.5，130.7，130.4(d，3JC-F＝33Hz)，116.9(d，3JC-F＝86Hz)，55.3，48.1，15.1；MS(ES+)m/z 321.2(M+1)。
制备例18
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮的制备
向5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑(5.50g，35.20mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入三乙胺(15.0mL，107.6mmol)和2-氯乙基异氰酸酯(3.90mL，45.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后加热回流27小时。真空除去溶剂并将残余物用水(200mL)和乙酸乙酯/己烷(1/1，50mL)洗涤得到标题化合物，99％的收率(7.9g)：MS(ES+)m/z 226.1(M+1)。
制备例19
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(环丙基甲基)咪唑烷-2-酮的制备
Figure BPA00001245519500971
向1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮(2.25g，10.00mmol)、四丁基碘化铵(0.10g)和碳酸钾(3.50g，25.27mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入环丙基甲基溴(2.0mL，20.88mmol)。将反应混合物加热回流50小时。真空除去溶剂并将残余物用水和己烷洗涤得到标题化合物，33％的收率(0.94g)：mp 103-104℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.14-4.05(m，2H)，3.72-3.69(m，2H)，3.19(d，J＝6.0Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.44(s，3H)，0.99-0.89(m，1H)，0.59-0.55(m，2H)，0.27-0.22(m，2H)；MS(ES+)m/z 280.2(M+1)。
制备例19.1
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-氟苄基)咪唑烷-2-酮的制备
Figure BPA00001245519500972
按照制备例19所述的方法，做必要的变通，用4-氟苄基溴代替环丙基甲基溴与1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮反应得到标题化合物，98％的收率(3.27g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.22(m，2H)，7.07-6.97(m，2H)，4.45(s，2H)，4.10-4.04(m，2H)，3.48-3.37(m，2H)，2.67(s，3H)，2.38(s，3H)；MS(ES+)m/z 334.1(M+1)。
制备例20
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈的制备
Figure BPA00001245519500973
将2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.45g，1.35mmol)、吡啶(0.21g，2.71mmol)和三氟乙酸酐(0.57g，2.71mmol)在二恶烷(12.0mL)中的混合物加热回流16小时并真空浓缩至干。将残余物通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(20％)洗脱得到无色固体状标题化合物(0.26g，63％)：mp 190-192℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，4.97(s，2H)，2.49(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ162.2(d)，161.3，156.0，150.3，132.5，132.4，130.5(d)，115.9(d)，113.3，97.5，48.3，17.2；MS(ES+)m/z 316.9(M+1)。
制备例20.1
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈的制备
Figure BPA00001245519500981
按照制备例20所述的方法，做必要的变通，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺得到浅黄色固体状标题化合物，68％的收率：mp 136-139℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.31(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，4.41(s，2H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，3.46(t，J＝6.0Hz，2H)2.37(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ162.1(d)，161.4，161.1，155.3，150.3，132.8(d)，130.5(d)，115.9(d)，114.4，92.4，46.6，42.7，42.3，17.3；MS(ES+)m/z 317.9(M+1)。
实施例1
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519500982
向2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.35g，1.05mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.28g，2.09mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(0.80g，2.09mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(1.09mL，6.28mmol)和氯化铵(0.22g，4.19mmol)。将形成的溶液在室温下搅拌72小时并真空浓缩。将残余物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。将粗产物过滤并用水(50mL)洗涤。将粗品固体用乙醇重结晶得到米白色固体状标题化合物(0.27g，73％)：mp 232-233℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，7.64(br，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.22-7.16(m，2H)，5.00(s，2H)，2.55(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ162.7，161.69(d，1JC-F＝243.5Hz)，151.3，150.9，149.7，132.2(d，4JC-F＝3.0Hz)，132.0，129.9(d，3JC-F＝8.4Hz)，123.0，115.4(d，2JC-F＝21.5Hz)，47.7，16.8；MS(ES+)m/z 334.3(M+1)。
实施例1.1
2-[1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基]-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到米白色固体状标题化合物，43％的收率：mp 180-181℃(乙醇/水)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，7.63(br，2H)，3.66(d，J＝7.0Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.21-1.11(m，1H)，0.54-0.48(m，2H)，0.38-0.32(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ162.6，151.3，150.9，149.5，131.4，122.9，49.4，16.8，10.0，3.3；MS(ES+)m/z 280.3(M+1)。
实施例1.2
4-甲基-2-{2-氧代-3-[4-(三氟甲基)苄基]咪唑烷-1-基}噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501001
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到无色固体状标题化合物，23％的收率：mp 216-217℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(s，2H)，4.54(s，2H)，4.02(dd，J＝9.0，7.3Hz，2H)，3.49(dd，J＝9.0，7.3Hz，2H)，2.46(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.5，157.4，155.2，150.7，141.5(d，JC-F＝1.2Hz)，128.5，128.1(q，2JC-F＝31.6Hz)，125.5(q，3JC-F＝3.8Hz)，124.3(q，1JC-F＝272.2Hz)，118.5，46.5，42.0，41.8，17.0；MS(ES+)m/z384.9(M+1)。
实施例1.3
(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501002
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)得到无色固体状标题化合物，67％的收率：mp 192-194℃(乙酸乙酯/二乙醚)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.32(m，4H)，7.18(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，4.59(d，J＝15.6Hz，1H)，4.30(d，J＝15.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝10.0，9.1Hz，1H)，3.79-3.68(m，1H)，3.54(dd，J＝10.0，6.8Hz，1H)，2.45(s，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.5，161.5(d，1JC-F＝243Hz)，157.3，154.9，150.7，133.1(d，4JC-F＝3Hz)，129.9(d，3JC-F＝8Hz)，118.5，115.4(d，2JC-F＝21Hz)，49.4，48.6，43.7，18.4，17.0；MS(ES+)m/z 348.8(M+1)。
实施例1.4
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501011
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)-咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到无色固体状标题化合物，52％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.58(s，2H)，4.17-4.11(m，2H)，3.64-3.59(m，2H)，3.44-3.39(m，2H)，2.61(s，3H)，2.22-2.08(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.3，157.7，155.6，155.5，153.8，128.6，124.9，116.9，42.9，42.3，42.0，31.8，31.4，30.9，30.6，20.2，20.1，17.3；MS(ES+)m/z 336.8(M+1)。
实施例1.5
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501012
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到无色固体状标题化合物，5％的收率：mp 198-200℃(甲醇/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.29(s，2H)，4.02-3.97(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，3.10(d，J＝7.1Hz，2H)，2.45(s，3H)，0.99-0.90(m，1H)，0.52-0.46(m，2H)，0.25-0.20(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.5，157.5，154.7，155.7，118.2，47.7，41.9，41.817.0，8.8，3.1；MS(ES+)m/z 281.1(M+1)。
实施例1.6
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501021
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到无色固体状标题化合物，54％的收率：mp：212-215℃(甲醇/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.69(s，2H)，4.13-4.08(m，2H)，3.61-3.56(m，2H)，3.12(d，J＝7.5Hz，2H)，2.60(s，3H)；1.97-1.88(m，1H)，0.94(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.5，157.9，155.6，153.8，116.6，51.5，42.8，41.9，26.7，19.9，17.2；MS(ES+)m/z 282.9M+1)。
实施例1.7
2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501022
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到无色固体状标题化合物：mp221-223℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.37(m，4H)，7.20-7.15(m，1H)，4.43(s，2H)，4.03-3.98(m，2H)，3.50-3.45(m，2H)，2.46(s，3H)；MS(ES+)m/z 352.7(M+1)。
实施例1.8
2-(3-(3，5-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501031
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用2-(3-(3，5-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到无色固体状标题化合物：mp＞200℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.32(br s，2H)，7.21-7.04(m，3H)，4.47(s，2H)，4.05-4.00(m，2H)，3.54-3.48(m，2H)，2.47(s，3H)；MS(ES+)m/z 352.8(M+1)。
实施例1.9
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501032
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸得到无色固体状标题化合物：mp 185-187℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(br，2H)，4.44(s，2H)，4.01(t，J＝7.3Hz，2H)，3.48(t，J＝7.3Hz，2H)，2.46(s，3H)；MS(ES+)m/z 400.7(M+1)。
实施例1.10
4-甲基-2-(2-氧代-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501041
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用4-甲基-2-(2-氧代-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸得到无色固体状标题化合物：mp 225-228℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(br，2H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92-7.89(m，2H)，4.61(s，2H)，4.06-3.99(m，2H)，3.58-3.53(m，2H)，2.50(s，3H)；MS(ES+)m/z 386.2(M+1)。
实施例1.11
2-(3-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501042
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用2-(3-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸得到无色固体状标题化合物：mp 182-184℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.31(br，2H)，7.20-7.07(m，3H)，4.37(s，2H)，4.03-3.97(m，2H)，3.82(s，3H)，3.48-3.42(m，2H)，2.46(s，3H)；MS(ES+)m/z 365.2(M+1)。
实施例1.12
(S)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501051
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用(S)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸得到无色固体状标题化合物：mp 197-198℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.17(m，6H)，4.57-4.51(m，1H)，4.42(d，J＝5.4Hz，2H)，3.60(dd，J＝9.0，9.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝9.0，3.4Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.38(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 348.9(M+1)。
实施例1.13
2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501052
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸得到无色固体状标题化合物：mp＞200℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46-7.37(m，6H)，4.47(s，2H)，4.03(br s，2H)，3.49-3.37(m，2H)，2.50(s，3H)；MS(ES+)m/z 350.8(M+1)。
实施例1.14
(R)-2-(3-(3，5-二氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501053
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用(R)-2-(3-(3，5-二氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸得到无色固体状标题化合物：mp 212-213℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.31(br s，2H)，7.18-7.07(m，3H)，4.57(d，J＝16.3Hz，1H)，4.39(d，J＝16.3Hz，1H)，4.22(dd，J＝10.0，9.1Hz，1H)，3.87-3.79(m，1H)，3.58(dd，J＝10.0，6.6Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 366.9(M+1)。
实施例1.15
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501061
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸得到无色固体状标题化合物：mp 185-186℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.32(m，4H)，7.21-7.15(m，2H)，4.59(d，J＝15.6Hz，1H)，4.30(d，J＝15.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝10.0，9.1Hz 1H)，3.77-3.70(m，1H)，3.54(dd，J＝10.1，6.8Hz，1H)，2.45(s，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 348.9(M+1)。
实施例1.16
(R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501062
按照实施例1所述的方法，做必要的变通，用(R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸得到无色固体状标题化合物：mp 110-112℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(br，2H)，4.66(d，J＝16.0Hz，1H)，4.45(d，J＝16.0Hz，1H)，4.21(t，J＝9.6Hz，1H)，3.83-3.76(m，1H)，3.57(dd，J＝10.2，6.8Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 399.0(M+1)。
实施例2
(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501071
向(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.11g，0.30mmol)的无水四氢呋喃(3.0mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.08g，0.60mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(0.19g，0.60mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.23g，1.80mmol)和吡啶-3-基甲胺(0.05g，0.45mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌16小时并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，用2-8％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到无色固体状标题化合物(0.09g，70％)：mp 67-70℃(己烷/二乙醚)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.57(t，J＝5.9Hz，1H)，8.53(d，J＝1.9Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.18(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，4.59(d，J＝15.6Hz，1H)，4.40(d，J＝5.9Hz，2H)，4.30(d，J＝15.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝10.1，9.1Hz，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.55(dd，J＝10.1，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ161.5(d，1JC-F＝244Hz)，161.8，157.2，154.9，151.2，148.8，148.0，135.1，135.1，133.1(d，4JC-F＝3Hz)，130.0(d，3JC-F＝8Hz)，123.5，117.6，115.4(d，2JC-F＝21Hz)，49.4，48.6，43.7，40.4，18.4，17.1；MS(ES+)m/z439.9(M+1)。
实施例2.1
(S)-N-(3，4-二氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501081
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用3，4-二氟苄基胺代替吡啶-3-基甲胺与(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应得到米白色固体状标题化合物，74％的收率：mp 62-65℃(二乙醚)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(t，J＝5.9Hz，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.21-7.12(m，3H)，4.60(d，J＝15.6Hz，1H)，4.35(d，J＝5.9Hz，2H)，4.30(d，J＝15.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝10.0，9.1Hz，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.55(dd，J＝10.0，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ161.8，161.5(d，1JC-F＝244Hz)，157.2，154.9，151.3，150.4(dd，JC-F＝66，13Hz)，147.1(dd，JC-F＝66，13Hz)，137.6(dd，JC-F＝5，4Hz)，133.1(d，4JC-F＝3Hz)，130.0(d，3JC-F＝8Hz)，124.0(dd，JC-F＝7，3Hz)，117.6，117.3(d，JC-F＝17Hz)，116.3(d，JC-F＝17Hz)，115.4(d，2JC-F＝21Hz)，49.4，48.6，43.7，41.7，18.4，17.1；MS(ES+)m/z474.8(M+1)。
实施例2.2
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501091
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺代替吡啶-3-基甲胺并用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到米白色固体状标题化合物(0.04g，12％)：mp 225-226℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.22(s，1H)，8.30(t，J＝5.0Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.23-7.17(m，2H)，5.89(s，1H)，4.42(s，2H)，4.29(d，J＝5.7Hz，2H)，4.02-3.97(m，2H)，2.48-3.42(m，2H)，2.46(s，3H)，2.16(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ161.6，161.5(d，1JC-F＝243Hz)，157.3，155.0，150.5(br)，132.6(d，4JC-F＝3Hz)，129.9(d，3JC-F＝8Hz)，118.2，115.4(d，2JC-F＝21Hz)，102.5，46.1，41.9，41.5，36.8(br)，17.0，10.6(br)；MS(ES+)m/z428.9(M+1)。
实施例2.3
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501092
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺代替吡啶-3-基甲胺并用2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到米白色固体状标题化合物，31％的收率：mp 234-235℃(二乙醚)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，8.76(s，1H)，8.67(t，J＝5.5Hz，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.27-7.16(m，2H)，5.91(s，1H)，5.00(s，2H)，4.37-4.31(m，2H)，2.55(s，3H)，2.19-2.12(m，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ161.7(d，1JC-F＝244Hz)，160.7，151.2，150.5，149.7，149.6，138.7，132.2(d，4JC-F＝3Hz)，132.1，130.0(d，3JC-F＝8Hz)，122.9，115.4(d，2JC-F＝22Hz)，102.3，47.7，37.3，16.9，10.4；MS(ES+)m/z 427.8(M+1)，MS(ES-)m/z 425.8(M-1)。
实施例2.4
2-(3-(丁-3-烯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501101
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用2-(3-(丁-3-烯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应得到米白色固体状标题化合物，62％的收率：mp 144-145℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.57-8.52(m，2H)，8.45(d，J＝3.8Hz，1H)，7.70(ddd，J＝7.8，7.8，1.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，5.85-5.72(m，1H)，5.15-5.01(m，2H)，4.39(d，J＝5.8Hz，2H)，3.98(d，J＝9.0，7.1Hz，2H)，3.59-3.54(m，2H)，3.31(t，J＝7.0Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.32-2.25(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ161.9，157.4，154.9，151.2，148.8，148.0，135.5，135.1，135.1，123.4，117.3，116.8，42.4，41.9，41.6，40.4，31.1，17.1；MS(ES+)m/z372.1(M+1)。
实施例2.5
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501102
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用吡啶-2-基甲胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物(48％)：mp 118-119℃(乙醇/水)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54-8.50(m，2H)，7.79-7.75(m，1H)，7.40-7.16(m，6H)，4.60(d，J＝15.6Hz，1H)，4.49(d，J＝5.8Hz，2H)，4.31(d，J＝15.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.0，9.2Hz，1H)，3.79-3.72(m，1H)，3.56(dd，J＝10.0，6.8Hz，1H)，2.49(s，3H)，1.23(d，J＝6.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 439.9(M+1)。
实施例2.6
(R)-N-(3，4-二氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用3，4-二氟苄基胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物：mp 134-135℃(二乙醚/己烷)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(t，J＝5.9Hz，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.21-7.12(m，3H)，4.60(d，J＝15.6Hz，1H)，4.35(d，J＝5.9Hz，2H)，4.30(d，J＝15.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝10.0，9.1Hz，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.55(dd，J＝10.0，6.8Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z475.0(M+1)。
实施例2.7
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501121
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物：mp135-136℃(二乙醚/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.57(t，J＝5.9Hz，1H)，8.53(d，J＝1.9Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.21-7.15(m，2H)，4.59(d，J＝15.6Hz，1H)，4.40(d，J＝5.9Hz，2H)，4.30(d，J＝15.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝10.1，9.1Hz，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.55(dd，J＝10.1，6.8Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z440.2(M+1)。
实施例2.8
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501122
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用噻唑-5-基甲胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物：mp 66-69℃(己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.62(t，J＝5.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，4.58-4.53(m，3H)，4.26(d，J＝15.6Hz，1H)，4.15(t，J＝9.6Hz，1H)，3.74-3.67(m，1H)，3.51(dd，J＝10.1，6.8Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z445.6(M+1)。
实施例2.9
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-甲胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物：mp 215-216℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.22(s，1H)，8.31(br，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.22-7.16(m，2H)，5.89(s，1H)，4.59(d，J＝15.5Hz，1H)，4.33-4.16(m，4H)，3.78-3.71(m，1H)，3.55(dd，J＝10.1，6.8Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.17(s，3H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 442.9(M+1)。
实施例2.10
(R)-N-(3，5-二氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501132
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用(3，5-二氟苯基)甲胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物：mp 159-160℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(t，J＝5.6Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.21-6.99(m，5H)，4.60(d，J＝15.6Hz，1H)，4.39(d，J＝5.6Hz，2H)，4.30(d，J＝15.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.1，9.1Hz，1H)，3.78-3.71(m，1H)，3.56(dd，J＝10.2，6.8Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z474.9(M+1)。
实施例2.11
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519501141
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用(5-甲基异唑-3-基)甲胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(R)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物：mp 139-140℃(二乙醚)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(t，J＝5.8Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.21-7.15(m，2H)，6.14(d，J＝0.4Hz，1H)，4.60(d，J＝15.6Hz，1H)，4.37-4.16(m，4H)，3.78-3.71(m，1H)，3.55(dd，J＝10.2，6.8Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.37(s，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 443.9(M+1)。
实施例2.12
(R)-2-(3-(3，5-二氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501144
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用吡啶-2-基甲胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(R)-2-(3-(3，5-二氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物：mp 147-148℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.50(m，2H)，7.79-7.73(m，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.19-7.08(m，3H)，4.60-4.37(m，4H)，4.27-4.20(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.60(dd，J＝10.1，6.7Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.23(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z458.0(M+1)。
实施例2.13
(R)-2-(3-(3，5-二氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501151
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(R)-2-(3-(3，5-二氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物：mp 131-132℃(乙醇/水)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(t，J＝5.7Hz，1H)，8.47-8.46(m，2H)，7.19-7.08(m，3H)，4.60-4.37(m，4H)，4.23(t，J＝9.6Hz，1H)，3.87-3.80(m，1H)，3.59(dd，J＝10.1，6.7Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.47(s，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z473.0(M+1)。
实施例2.14
(R)-2-(3-(3，5-二氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519501152
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用(5-甲基异
Figure BPA00001245519501154
唑-3-基)甲胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(R)-2-(3-(3，5-二氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物：mp 63-66℃(二乙醚)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(t，J＝5.4Hz，1H)，7.17-7.08(m，3H)，6.14(s，1H)，4.57(d，J＝16.2Hz，1H)，4.42-4.36(m，3H)，4.25-4.21(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.62-3.57(m，1H)，2.48(s，3H)，2.37(s，3H)，1.23(d，J＝5.9Hz，3H)；MS(ES+)m/z 462.0(M+1)。
实施例2.15
(S)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501161
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用吡啶-2-基甲胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(S)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物(72％)：mp 112-113℃(二乙醚/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50-8.46(m，2H)，7.75-7.70(m，1H)，7.34-7.14(m，6H)，4.56-4.51(m，1H)，4.46-4.39(m，4H)，3.56-3.50(m，1H)，3.01(dd，J＝9.1，3.4Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 439.9(M+1)。
实施例2.16
(S)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501162
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(S)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物(70％)：mp 176-177℃(N，N-二甲基甲酰胺/水)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(t，J＝5.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.36-7.32(m，3H)，7.23-7.17(m，2H)，4.57-4.50(m，1H)，4.42(d，J＝4.4Hz，2H)，4.19(d，J＝5.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.63-3.57(m，1H)，3.03(dd，J＝9.0，3.4Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.38(d，J＝6.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z 443.1(M+1)。
实施例2.17
(S)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基异
Figure BPA00001245519501171
唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501172
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用(5-甲基异
Figure BPA00001245519501173
唑-3-基)甲胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(S)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物(70％)：mp 174-175℃(N，N-二甲基甲酰胺/水)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.48(t，J＝5.8Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.23-7.17(m，2H)，6.13(d，J＝0.7Hz，1H)，4.58-4.52(m，1H)，4.43(d，J＝4.3Hz，2H)，4.36(d，J＝5.8Hz，2H)，3.64-3.58(m，1H)，3.04(dd，J＝9.0，3.4Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.37(d，J＝0.7Hz，3H)，1.39(d，J＝6.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z 443.8(M+1)。
实施例2.18
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501174
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用吡啶-2-基甲胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(R)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物(68％)：mp 55-57℃(二乙醚/己烷)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54-8.50(m，2H)，7.79-7.73(m，1H)，7.37-7.17(m，6H)，4.59-4.43(m，5H)，3.64-3.58(m，1H)，3.04(dd，J＝9.1，3.2Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.39(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 440.0(M+1)。
实施例2.19
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501181
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用噻唑-5-基甲胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(R)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到白色固体状标题化合物(67％)：mp 70-73℃(二乙醚/己烷)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.62(t，J＝5.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，4.56-4.39(m，5H)，3.59-3.56(m，1H)，3.00(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，2.45(s，3H)，1.35(d，J＝6.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z 445.7(M+1)。
实施例2.20
(R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501182
按照实施例2所述的方法，做必要的变通，用吡啶-2-基甲胺代替吡啶-3-基甲胺并且用(R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替(S)-2-(3-(4-氟苄基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到固体状标题化合物(61％)：mp 136-137℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.49(m，2H)，7.79-7.71(m，3H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31-7.24(m，2H)，4.67(d，J＝16.1Hz，1H)，4.49-4.43(m，3H)，4.22(dd，J＝10.1，9.1Hz，1H)，3.84-3.77(m，1H)，3.56(dd，J＝10.1，6.8Hz，1H)，2.49(s，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 489.9(M+1)。
实施例3
1-(4-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure BPA00001245519501191
向4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺(0.19g，0.50mmol)的无水1，4-二恶烷(5.0mL)溶液中加入N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(0.50g，3.50mmol)。将形成的混合物回流16小时并真空浓缩，将乙酸(5.0mL)和一水合肼(0.15g，3.00mmol)缓慢加入到残余物中。将反应混合物在100℃下搅拌4小时并真空浓缩。将残余物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)中并用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，用2-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到无色固体状标题化合物(0.12g，58％)：mp273-274℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.06-4.00(m，2H)，3.52-3.47(m，2H)，2.57(s，3H)，2.38(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.4，156.3，155.3，153.0，145.0，141.6(d，JC-F＝1Hz)，128.4，128.1(q，2JC-F＝32Hz)，125.5(q，3JC-F＝4Hz)，124.3(q，1JC-F＝272Hz)，115.3，46.5，42.0，41.9，16.7，11.5；MS(ES+)m/z 422.9(M+1)。
实施例3.1
1-(4-氟苄基)-3-[4-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基]咪唑烷-2-酮的合成
按照实施例3所述的方法，做必要的变通，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺代替4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺得到米白色固体状标题化合物，48％的收率：mp 248-249℃(DMF/水)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.65(s，1H)，7.37(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.20(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.00(dd，J＝9.0，7.1Hz，2H)，3.44(dd，J＝9.0，7.1Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.38(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ161.6(d，1JC-F＝243Hz)，156.5，156.4，155.2，153.0，145.0，132.7(d，4JC-F＝3Hz)，129.9(d，3JC-F＝8Hz)，115.4(d，2JC-F＝21Hz)，115.2，46.2，41.9，41.6，16.7，11.5；MS(ES+)m/z 372.9(M+1)。
实施例4
2-(3-(2-(4-氟苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501202
向搅拌着的粗品2-(3-(2-(4-氟苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.18g，0.46mmol)、1-羟基苯并三唑(0.09g，0.69mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(0.13g，0.69mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.24mL，1.38mmol)和3-(氨基甲基)吡啶(0.05mL，0.46mmol)。将形成的反应混合物搅拌18小时并用乙酸乙酯(75mL)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×35mL)和水(35mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，用5-15％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到无色泡沫固体状标题化合物(0.06g，28％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57-8.54(m，1H)，8.51-8.47(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.30-7.22(m，3H)，6.97-6.90(m，2H)，6.43(br s，1H)，6.05(t，J＝5.8Hz，1H)，4.55(d，J＝5.8Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.01(s，2H)，3.63-3.53(m，4H)，2.39(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.5，167.7，162.4，160.7，157.1，154.2，149.1，148.8，135.7，134.1，131.6(d，JC-F＝3.2Hz)，130.4(d，JC-F＝8.2Hz)，123.6，115.5(d，JC-F＝21.5Hz)，113.2，50.3，42.9，42.6，41.8，41.3，17.5；MS(ES+)m/z 483.2(M+1)。
实施例4.1
4-甲基-2-(3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501211
按照实施例4所述的方法，做必要的变通，用4-甲基-2-(3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-(2-(4-氟苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到无色树胶状标题化合物，12％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.49(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，6.60(br s，1H)，6.18(t，J＝5.8Hz，1H)，4.54(d，J＝5.8Hz，2H)，3.98(s，2H)，3.65-3.54(m，4H)，2.91(s，3H)，2.45(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.1，167.9，162.5，157.4，154.3，148.9，148.5，135.7，134.3，123.6，112.8，50.3，42.8，42.4，41.2，24.8，17.4；MS(ES+)m/z 389.2(M+1)。
实施例4.2
4-甲基-2-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501221
按照实施例4所述的方法，做必要的变通，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-(2-(4-氟苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸得到无色泡沫状标题化合物，69％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.54-8.49(m，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.30-7.22(m，1H)，6.12(t，J＝5.2Hz，1H)，4.58(d，J＝5.2Hz，2H)，4.19-4.09(m，2H)，4.03(s，2H)，3.83-3.74(m，2H)，3.51-3.40(m，4H)，2.61(s，3H)，2.05-1.93(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.3，162.7，157.4，155.9，153.2，149.1，148.6，135.6，134.1，123.5，117.0，45.9，45.6，43.1，42.2，41.2，26.0，23.9，17.1；MS(ES+)m/z 429.3(M+1)。
实施例5
N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501222
向2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺，然后加入1-羟基苯并三唑一水合物和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将形成的混合物搅拌10分钟，然后在室温下加入苄基胺。在室温下继续搅拌17小时后，将混合物真空浓缩。将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩并通过柱色谱纯化得到标题化合物。
实施例6
1-(环丙基甲基)-3-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure BPA00001245519501231
向1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(环丙基甲基)-咪唑烷-2-酮(0.28g，1.00mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(1.4mL，8.60mmol)。将反应混合物在110℃下加热20小时，然后加入一水合肼(2.0mL，41.12mmol)。将反应混合物在110℃下继续加热10分钟并真空浓缩。将残余物用水洗涤并用乙酸乙酯研制得到白色固体状标题化合物，71％的收率(0.23g)：mp 231-233℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.5(s，1H)，6.15(s，1H)，3.98-3.92(m，2H)，3.62-3.57(m，2H)，3.05(d，J＝7.2Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H)，0.95-0.84(m，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.21-0.17(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.8，155.5，144.4，142.1，139.9，129.0，102.5，48.2，42.5，42.3，16.9，10.8，9.3，3.6；MS(ES+)m/z 318.2(M+1)。
实施例6.1
1-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure BPA00001245519501232
按照实施例6所述的方法，做必要的变通，用1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮代替1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(环丙基甲基)-咪唑烷-2-酮得到黄色固体状标题化合物，22％的收率：mp 163-164℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.59(s，1H)，7.69-7.61(m，4H)，6.20(s，1H)，4.54(s，2H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，3.49(t，J＝6.0Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.9，155.7，142.1(q，1JC-F＝165Hz)，138.7，132.3，130.3(d，3JC-F＝23Hz)，130.2，129.8(d，3JC-F＝30Hz)，129.1，126.4，124.9-124.6(m)，122.8，118.6，102.5，47.0，42.4，42.3，16.9，10.8；MS(ES+)m/z 422.9(M+1)，421.8(M+1)。
实施例6.2
1-(4-氟苄基)-3-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure BPA00001245519501241
按照实施例6所述的方法，做必要的变通，用1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-氟苄基)咪唑烷-2-酮代替1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(环丙基甲基)咪唑烷-2-酮得到标题化合物，46％的收率：mp 218-221℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.23(m，2H)，7.05-6.97(m，2H)，6.15(s，1H)，4.44(s，2H)，4.09-4.02(m，2H)，3.43-3.38(m，2H)，2.52(s，3H)，2.24(s，3H)；MS(ES+)m/z372.2(M+1)。
实施例7
1-(环丙基甲基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure BPA00001245519501242
向1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(环丙基甲基)-咪唑烷-2-酮(0.24g，0.85mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.20mL，1.50mmol)。将反应混合物在110℃下加热17小时，然后加入一水合肼(0.20mL，4.11mmol)。将反应混合物在110℃下继续加热10分钟并真空浓缩。将残余物用水洗涤并用乙酸乙酯研制得到白色固体状标题化合物，76％的收率(0.20g)：mp 169-171℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，7.74(br s，1H)，6.40(d，J＝3.0Hz，1H)，3.98-3.92(m，2H)，3.62-3.57(m，2H)，3.05(d，J＝7.2Hz，2H)，2.36(s，3H)，0.95-0.84(m，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.21-0.17(m，2H)；1H NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.0，155.5，142.5，103.3，48.2，42.5，42.4，16.9，9.3，3.6；MS(ES+)m/z 304.2(M+1)。
实施例8
1-(2-环丙基乙基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure BPA00001245519501251
A.向1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮(4.50g，20.00mmol)、四丁基碘化铵(0.10g)和碳酸钾(4.00g，28.92mmol)的1，4-二恶烷(100mL)溶液中加入2-环丙基乙基-4-甲基苯磺酸酯(6.00g，24.96mmol)。将反应混合物加热回流37小时。真空除去溶剂。将残余物溶于水(50mL)并用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化得到1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(2-环丙基乙基)咪唑烷-2-酮，37％的收率(2.20g)：mp 82-83℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.12-4.06(m，2H)，3.63-3.57(m，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.44(s，3H)，1.51-1.44(m，2H)，0.71-0.62(m，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.09-0.04(m，2H)；MS(ES+)m/z 294.2(M+1)。
B.向1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(2-环丙基乙基)咪唑烷-2-酮(0.30g，1.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.30mL，2.25mmol)。将反应混合物在110℃下加热23小时，然后加入一水合肼(0.30mL，6.16mmol)。将反应混合物在110℃下继续加热10分钟并真空浓缩。将残余物用水洗涤并用乙酸乙酯研制得到白色固体状标题化合物，71％的收率(0.23g)：mp 147-149℃(乙酸乙酯)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.75(m，1H)，6.40(d，J＝1.2Hz，1H)，4.00-3.94(m，2H)，3.58-3.549(m，2H)，3.25(t，J＝6.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.46-1.34(m，2H)，0.89-0.81(m，1H)，0.69-0.64(m，2H)，0.05-0.02(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.0，155.5，144.1，142.3，130.2，117.9，103.1，43.8，42.4，42.3，32.1，16.9，8.8，4.5；MS(ES+)m/z318.2(M+1)。
实施例9
1-(4-氟苄基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure BPA00001245519501261
向1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-氟苄基)-咪唑烷-2-酮(0.33g，1.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.25mL，1.88mmol)。将反应混合物在110℃下加热7小时，然后加入一水合肼(0.30mL，6.18mmol)。将反应混合物在110℃下继续加热10分钟并真空浓缩。将残余物用水洗涤并用乙酸乙酯研制得到标题化合物，61％的收率(0.22g)：mp 239-242℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.90(br s，1H)，7.76(br s，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，6.42(d，J＝2.1Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.98-3.93(m，2H)，3.44-3.38(m，2H)，2.36(s，3H)，2.24(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.6，160.4，155.7，144.0，142.5，133.2，130.4，118.1，116.0，115.7，103.2，46.6，42.4，42.0，16.9；MS(ES+)m/z358.2(M+1)。
实施例10
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
向2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(1.50g，4.72mmol)和4-甲基吗啉(0.60mL，5.45mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中在0℃下加入氯甲酸异丁酯(0.62mL，4.73mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入氨(7.0N的甲醇溶液，10mL，70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌19小时。真空除去溶剂并将残余物用10％氢氧化钠溶液研制。将固体通过过滤收集并用水洗涤得到标题化合物，30％的收率(0.47g)：mp217-218℃(水)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.27(m，7H)，4.40(s，2H)，3.93-3.88(m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，2.42(s，3H)；MS(ES+)m/z 317.2(M+1)。
实施例11
1-苄基-3-(4-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure BPA00001245519501272
向2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.63mmol)的1，4-恶烷(10mL)溶液中加入N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(1.0mL，6.80mmol)。将反应混合物加热回流5小时并真空浓缩。将残余物溶于乙酸(10mL)并加入一水合肼(0.1mL，2.0mmol)。将反应混合物在90℃下加热3小时并真空浓缩。将残余物溶于饱和碳酸氢钠(10mL)并用氯仿萃取。将有机溶液用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯研制得到标题化合物，65％的收率(0.15g)：mp 284-287℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.6(br s，1H)，7.33-7.26(m，5H)，4.40(s，2H)，3.99-3.94(m，2H)，3.44-3.39(m，2H)，2.52(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.9，155.7，153.6，145.6，136.9，129.1，128.2，127.9，47.4，42.4，42.1，17.1，12.1；MS(ES+)m/z 355.2(M+1)。
实施例12
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
向2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(1.00g，3.55mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，1.70g，4.47mmol)和三乙胺(1.00mL，7.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入(5-氟吡啶-3-基)甲胺(0.55g，4.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水和盐水洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯重结晶得到白色粉末状标题化合物，47％的收率(0.65g)：mp144-145℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.53(J＝6.0Hz，1H)，8.43-8.38(m，2H)，7.59-7.56(m，1H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，4.00-3.95(m，2H)，3.64-3.59(m，2H)，3.06(d，J＝6.0Hz，2H)，2.44(s，3H)，0.95-0.87(m，1H)，0.48-0.42(m，2H)，0.20-0.16(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ162.4，161.1，157.9，155.2，145.5，137.9，136.6，122.5，122.3，117.6，48.2，42.5，42.3，40.8，17.6，9.3，3.6；MS(ES+)m/z 389.9(M+1)。
实施例12.1
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501291
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用(3-氟吡啶-2-基)甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺与2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应得到白色固体状标题化合物，60％的收率：mp 142-144℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.38-8.31(m，2H)，7.69-7.62(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，4.51-4.54(m，2H)，4.00-3.95(m，2H)，3.64-3.59(m，2H)，3.06(d，J＝6.0Hz，2H)，2.44(s，3H)，0.96-0.87(m，1H)，0.49-0.42(m，2H)，0.21-0.16(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ162.2，159.1，157.9，155.7，151.2，146.2，145.4，124.5，123.6，118.2，48.2，42.5，42.3，40.8，17.5，9.3，3.6；MS(ES+)m/z 389.9(M+1)。
实施例12.2
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501292
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用吡啶-2-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，28％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56-8.54(m，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.30-7.19(m，2H)，7.13-7.10(m，1H)，4.69(d，J＝4.6Hz，2H)，4.17-4.11(m，2H)，3.63-3.58(m，2H)，2.65(s，3H)，2.24-2.08(m，2H)，1.92-1.75(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.5，157.5，155.8，155.6，152.3，148.9，136.7，122.4，121.9，118.2，44.6，42.9，42.3，42.0，31.8，31.4，30.9，30.6，20.2，20.1，17.3；MS(ES+)m/z 427.9(M+1)。
实施例12.3
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501301
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用吡啶-3-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，50％的收率：mp 167-169℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62-8.52(m，2H)，7.69-7.66(m，1H)，7.26-7.24(m，1H)，6.28-6.25(m，1H)，4.57(d，J＝5.9Hz，2H)，4.14-4.09(m，2H)，3.62-3.56(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，2.60(s，3H)，2.18-2.09(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)；MS(ES+)m/z 428.1(M+1)。
实施例12.4
4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519501302
唑-4-基甲基)-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501303
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用唑-4-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，48％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.65(s，1H)，6.16-6.12(m，1H)，4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，4.15-4.10(m，2H)，3.63-3.57(m，2H)，3.43-3.38(m，2H)，2.60(s，3H)，2.20-2.11(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.4，157.3，155.5，152.8，151.3，151.2，135.9，135.8，128.6，124.9，117.5，42.9，42.3，41.9，35.5，31.7，31.3，30.9，30.5，20.2，20.1，17.2；MS(ES+)m/z 417.7(M+1)。
实施例12.5
4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519501311
唑-2-基甲基)-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501312
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用
Figure BPA00001245519501313
唑-2-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，58％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.07(s，1H)，6.34-6.37(m，1H)，4.70(d，J＝5.3Hz，2H)，4.16-4.11(m，2H)，3.64-3.58(m，2H)，3.43-3.39(m，2H)，2.63(s，3H)，2.21-2.08(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.4，160.6，157.6，155.6，153.4，139.2，127.2，117.2，42.9，42.3，42.0，37.2，31.7，31.3，30.9，30.6，20.2，17.3；MS(ES+)m/z 417.7(M+1)。
实施例12.6
4-甲基-N-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501314
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用(6-甲基吡嗪-2-基)甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，34％的收率：mp 123-123℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.39(s，1H)，6.75-6.72(m，1H)，4.70(d，J＝4.9Hz，2H)，4.17-4.12(m，2H)，3.64-3.59(m，2H)，3.44-3.39(m，2H)，2.63(s，3H)，2.57(s，3H)，2.25-2.09(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.5，157.4，155.6，152.9，152.6，148.7，143.4，142.7，128.6，124.9，117.6，42.9，42.3，42.0，31.4，30.9，21.2，20.2，20.1，17.3；MS(ES+)m/z 442.7(M+1)。
实施例12.7
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501321
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用吡啶-4-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，42％的收率：mp 178-181℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(s，2H)，7.24-7.22(m，2H)，6.20-6.16(m，1H)，4.57(d，J＝5.9Hz，2H)，4.16-4.10(m，2H)，3.63-3.58(m，2H)，3.41-3.39(m，2H)，2.61(s，3H)，2.19-2.10(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)；MS(ES+)m/z 428.2(M+1)。
实施例12.8
N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501322
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用(1H-吡唑-3-基)甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，3％的收率：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，8.34-8.32(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，6.14(s，1H)，4.37(d，J＝5.5Hz，2H)，4.02-3.96(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，3.33-3.28(m，2H)，2.46(s，3H)，2.32-2.26(m，2H)，1.76-1.71(m，2H)；MS(ES+)m/z 416.7(M+1)。
实施例12.9
4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，49％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.37(s，1H)，5.79-5.76(m，1H)，4.40(d，J＝5.3Hz，2H)，4.15-4.09(m，2H)，3.87(s，3H)，3.62-3.57(m，2H)，3.42-3.37(m，2H)，2.60(s，3H)，2.19-2.11(m，2H)，1.88-1.83(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.2，157.1，155.6，152.8，138.7，129.4，118.2，117.4，42.9，42.3，42.0，38.9，34.4，31.4，30.9，20.2，17.2；MS(ES+)m/z 430.9(M+1)。
实施例12.10
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501332
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用嘧啶-4-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺与2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应得到无色固体状标题化合物，65％的收率：mp 188-191℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，8.68(d，J＝5.1Hz，1H)，7.33(d，J＝4.9Hz，1H)，6.89-6.87(m，1H)，4.69(d，J＝5.0Hz，2H)，4.16-4.11(m，2H)，3.74-3.69(m，2H)，3.20(d，J＝7.1Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.00-0.91(m，1H)，0.61-0.55(m，2H)，0.28-0.23(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.0，162.8，158.5，157.9，156.9，155.2，153.2，119.1，117.1，48.6，44.1，42.2，42.1，17.3，8.9，3.5；MS(ES+)m/z 373.2(M+1)。
实施例12.11
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501341
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用嘧啶-2-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺与2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应得到无色固体状标题化合物，58％的收率：mp 218-220℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(d，J＝4.9Hz，2H)，7.24-7.21(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，4.83(d，J＝4.4Hz，2H)，4.16-4.11(m，2H)，3.74-3.68(m，2H)，3.20(d，J＝7.1Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.01-0.91(m，1H)，0.59-0.54(m，2H)，0.28-0.25(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.4，162.5，157.7，157.1，155.2，152.7，119.5，117.6，48.6，45.5，42.2，42.1，17.2，8.9，3.4；MS(ES+)m/z 373.3(M+1)。
实施例12.12
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(哒嗪-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501351
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用哒嗪-3-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺与2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应得到无色固体状标题化合物，17％的收率：mp 187-189℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.11(d，J＝4.2Hz，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，4.88(d，J＝5.4Hz，2H)，4.14-4.09(m，2H)，3.73-3.67(m，2H)，3.19(d，J＝7.1Hz，2H)，2.62(s，3H)，0.97-0.92(m，1H)，0.60-0.54(m，2H)，0.27-0.22(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ163.0，159.4，158.1，155.2，152.8，150.7，126.9，126.2，117.4，48.6，43.7，42.2，42.1，17.4，8.9，3.4；MS(ES+)m/z373.2(M+1)。
实施例12.13
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501352
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用吡啶-4-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺与2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应得到无色固体状标题化合物，43％的收率：mp＞200℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55-8.53(m，2H)，7.23(d，J＝6.0Hz，2H)，6.17-6.13(m，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)，4.14-4.09(m，2H)，3.73-3.68(m，2H)，3.18(d，J＝7.1Hz，2H)，2.62(s，3H)，0.99-0.91(m，1H)，0.60-0.54(m，2H)，0.27-0.22(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.8，157.5，155.2，153.9，149.9，147.5，122.2，116.4，48.6，42.6，42.2，42.1，17.3，8.9，3.4；MS(ES+)m/z372.2(M+1)。
实施例12.14
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501361
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用(2-甲基噻唑-5-基)甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺与2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应得到无色固体状标题化合物，65％的收率：mp 165-167℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.30-6.27(m，1H)，4.60(d，J＝5.4Hz，2H)，4.13-4.08(m，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.18(d，J＝7.1Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.60(s，3H)，0.97-0.92(m，1H)，0.60-0.53(m，2H)，0.27-0.22(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.6，162.4，157.6，155.2，152.9，152.0，117.2，114.9，48.6，42.2，42.1，39.9，19.1，17.2，8.9，3.4；MS(ES+)m/z 392.0(M+1)。
实施例12.15
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519501362
唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501363
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用
Figure BPA00001245519501364
唑-2-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺与2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应得到无色固体状标题化合物，25％的收率：mp 172-174℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.86(s，1H)，7.14-7.10(m，1H)，4.61(s，2H)，4.12-4.07(m，2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.18(d，J＝7.1Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.03-0.98(m，1H)，0.60-0.54(m，2H)，0.29-0.24(m，2H)；MS(ES+)m/z 362.1(M+1)。
实施例12.16
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(唑-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501372
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用唑-4-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，32％的收率：mp 188-191℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.66(s，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，6.21-6.17(m，1H)，4.51(d，J＝5.8Hz，2H)，4.46(s，2H)，4.10-4.05(m，2H)，3.48-3.42(m，2H)2.60(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.1，162.4，160.9，157.5，155.3，152.9，151.3，136.8，135.8，131.4，131.3，130.1，129.9，117.5，115.9，115.7，47.3，41.9，41.6，35.6，17.2；MS(ES+)m/z 416.1(M+1)。
实施例12.17
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用吡啶-4-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，48％的收率：mp 185-187℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.49-8.47(m，2H)，7.40-7.38(d，J＝7.4Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.14-4.07(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)，3.12(d，J＝7.5Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.02-1.93(m，1H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(ES+)m/z373.8(M+1)。
实施例12.18
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用吡啶-3-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，40％的收率：：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58-8.52(m，2H)，7.69-7.66(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.20-6.17(m，1H)，4.57(d，J＝5.8Hz，2H)，4.12-4.07(m，2H)，3.61-3.55(m，2H)，3.10(d，J＝7.4Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.96-1.87(m，1H)，0.92(d，J＝6.6Hz，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ162.7，157.4，155.6，153.5，149.1，148.7，135.5，133.9，123.5，116.6，51.5，42.8，41.9，41.2，26.7，19.9，17.2；MS(ES+)m/z373.9(M+1)。
实施例12.19
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501382
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用吡啶-2-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，46％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52-8.50(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，4.10-4.05(m，2H)，3.58-3.53(m，2H)，3.09(d，J＝7.5Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.94-1.85(m，1H)，0.91(d，J＝6.4Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.5，157.6，155.8，155.6，152.3，148.8，136.5，122.2，121.7，117.7，51.4，44.5，42.7，41.9，26.6，19.8，17.1；MS(ES+)m/z373.8(M+1)。
实施例12.20
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501391
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用(6-甲基吡嗪-2-基)甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，46％的收率：mp 139-142℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.38(s，1H)，6.75-6.72(m，1H)，4.69(d，J＝5.0Hz，2H)，4.14-4.08(m，2H)，3.62-3.56(m，2H)，3.13(d，J＝7.4Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.56(s，3H)，1.98-1.88(m，1H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.6，157.7，155.7，153.1，152.5，148.7，143.4，142.7，117.1，51.5，42.9，42.3，42.0，26.8，21.2，19.9，17.2；MS(ES+)m/z388.8(M+1)。
实施例12.21
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501392
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲烷代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，58％的收率：mp 155-158℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.37(s，1H)，5.80-5.77(m，1H)，4.39(d，J＝5.3Hz，2H)，4.12-4.07(m，2H)，3.87(s，3H)，3.60-3.55(m，2H)，3.11(d，J＝7.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.96-1.87(m，1H)，0.93(d，J＝7.4Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.3，157.4，155.6，152.8 152.6，138.6，129.4，118.3，117.0，51.5，42.8，41.9，38.8，34.3，26.7，19.9，17.1；MS(ES+)m/z 377.1(M+1)。
实施例12.22
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501401
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，58％的收率：mp 158-161℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.37(s，1H)，5.80-5.78(m，1H)，4.39(d，J＝5.3Hz，2H)，4.12-4.07(m，2H)，3.86(s，3H)，3.60-3.55(m，2H)，3.11(d，J＝7.4Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.96-1.87(m，1H)，0.93(d，J＝7.4Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.4，157.4，155.6，152.9 152.6，138.6，129.5，118.3，117.0，51.5，42.8，41.9，38.8，34.3，26.7，19.9，17.1；MS(ES+)m/z 376.8(M+1)。
实施例12.23
2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519501411
唑-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501412
按照实施例12所述的方法，做必要的变通，用
Figure BPA00001245519501413
唑-4-基甲胺代替(5-氟吡啶-3-基)甲胺并用2-(3-异丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸进行反应得到无色固体状标题化合物，17％的收率：mp 115-118℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.64(s，1H)，6.36-6.32(m，1H)，4.47(d，J＝5.5Hz，2H)，4.11-4.06(m，2H)，3.59-3.54(m，2H)，3.09(d，J＝7.4Hz，2H)，2.56(s，3H)，1.97-1.83(m，1H)，0.91(d，J＝7.4Hz，6H)；MS(ES+)m/z 377.1(M+1)。
实施例13
2-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501421
A.向4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙酯(0.25g，0.98mmol)和碳酸钾(0.20g，1.47mmol)的丙酮(20mL)悬浮液中加入2-环丙基乙基4-甲基苯磺酸酯(0.28g，1.18mmol)。将反应混合物加热回流24小时，冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩得到2-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，63％的收率(0.20g)：MS(ES+)m/z 323.3(M+1)。
B.向2-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.20g，2.78mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(5mL)溶液中在室温下加入一水合氢氧化锂(0.15g，3.11mmol)。将形成的反应混合物加热回流20小时。真空除去溶剂并将残余物用10％盐酸中和至pH 4～5。将形成的沉淀物通过过滤收集并干燥得到2-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，55％的收率(0.10g)：MS(ES-)m/z293.1(M-1)。
C.向2-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.07g，0.24mmol)和4-甲基吗啉(0.04mL，0.36mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中在0℃下加入氯甲酸异丁酯(0.04mL，0.30mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入3-氨基甲基吡啶(0.4mL，0.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17小时。真空除去溶剂并将残余物通过柱色谱纯化得到N-乙基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺，22％的收率(0.02g)：mp 139-140℃；(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59-8.52(m，2H)，8.27(s，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，6.49(t，J＝5.8Hz，1H)，4.61(d，J＝5.8Hz，2H)，3.93(t，J＝7.0Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.67(q，J＝7.0Hz，2H)，0.75-0.59(m，1H)，0.47-0.38(m，2H)，0.06-0.02(m，2H)；MS(ES+)m/z 385.1(M+1)。
实施例14
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501431
向2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.15g，0.53mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.14g，0.69mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.09mL，0.69mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.09g，0.69mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入4-氨基甲基吡啶(0.07mL，0.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水和盐水洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物，49％的收率(0.10g)：mp 169-170℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64-8.48(m，2H)，8.28-8.25(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，6.22(t，J＝5.8Hz，1H)，4.60(d，J＝5.8Hz，2H)，3.71(d，J＝7.2Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.30-1.17(m，1H)，0.62-0.54(m，2H)，0.43-0.135(m，2H)；MS(ES+)m/z 371.2(M+1)。
实施例14.1
N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例14所述的方法，做必要的变通，用(1H-吡唑-3-基)甲胺代替4-氨基甲基吡啶得到标题化合物，54％的收率(0.11g)：mp 167-168℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27-8.24(m，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，6.90(t，J＝5.5Hz，1H)，6.28(d，J＝2.1Hz，1H)，4.63(d，J＝5.5Hz，2H)，3.70(d，J＝7.2Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.32-1.14(m，1H)，0.60-0.52(m，2H)，0.42-0.34(m，2H)；MS(ES+)m/z 360.1(M+1)。
实施例14.2
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519501441
唑-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501442
按照实施例14所述的方法，做必要的变通，用
Figure BPA00001245519501443
唑-4-基甲胺代替4-氨基甲基吡啶得到标题化合物，48％的收率(0.10g)：mp 157-158℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.86(s，1H)，7.68-7.63(m，1H)，6.34(t，J＝5.4Hz，1H)，4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，3.71(d，J＝7.2Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.32-1.14(m，1H)，0.65-0.52(m，2H)，0.43-7.34(m，2H)；MS(ES+)m/z361.0(M+1)。
实施例14.3
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例14所述的方法，做必要的变通，用2-氨基甲基吡啶代替4-氨基甲基吡啶得到标题化合物，52％的收率(0.11g)：mp 160-161℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.59-8.49(m，1H)，8.30-8.27(m，1H)，7.75-7.63(m，1H)，7.39(t，J＝4.5Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，4.70(d，J＝4.5Hz，2H)，3.72(d，J＝7.2Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.36-1.14(m，1H)，0.67-0.49(m，2H)，0.43-0.34(m，2H)；MS(ES+)m/z 371.1(M+1)。
实施例15
2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501451
向4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺(0.15g，0.47mmol)和碳酸钾(0.10g，1.47mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)悬浮液中加入(2，2-二氟环丙基)-甲基甲磺酸酯(0.13g，0.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水和盐水洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物，41％的收率(0.08g)：mp160-161℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53-8.41(m，2H)，8.24(s，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.27-7.16(m，2H)，4.54(d，J＝5.8Hz，2H)，4.00-3.81(m，2H)，2.58(s，3H)，2.08-1.91(m，1H)，1.56-1.41(m，1H)，1.40-1.10(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.8，153.3，150.9，149.8，149.1，148.7，135.8，133.9，131.1，123.7，121.8，112.7，43.2，41.5，20.8，17.2，15.4；MS(ES+)m/z407.1(M+1)。
实施例16
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501452
将2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.11g，0.36mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(0.23g，0.73mmol)、N-羟基苯并三唑(0.20g，0.15mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.09g，0.73mmol)在无水四氢呋喃(3.0mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入3-(氨基甲基)吡啶(0.08g，0.73mmol)的无水四氢呋喃(1.0mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(2mL)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×3mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。将固体通过快速色谱纯化，用二氯甲烷的甲醇溶液(2％)洗脱得到无色固体状标题化合物(0.12g，81％)：mp 169-171℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52(t，J＝5.9Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.42(d，J＝3.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，4.35(d，J＝5.9Hz，2H)，3.99(d，J＝8.3Hz，1H)，3.61-3.47(m，3H)，3.20-3.12(m，1H)，2.44(s，3H)，2.05-1.88(m，1H)，1.67-1.55(m，1H)，1.37-1.27(m，1H)；MS(ES+)m/z 409.0(M+1)。
实施例16.1
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(
Figure BPA00001245519501461
唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501462
按照实施例16所述的方法，做必要的变通，用(
Figure BPA00001245519501463
唑-2-基)甲基胺代替3-(氨基甲基)吡啶与2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应得到无色固体状标题化合物，69％的收率：mp156-158℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55(t，J＝5.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.12(s，1H)，4.44(d，J＝5.7Hz，2H)，3.99(t，J＝8.4Hz，2H)，3.64-3.47(m，3H)，3.19-3.12(m，1H)，2.44(s，3H)，2.05-1.89(m，1H)，1.68-1.55(m，1H)，1.37-1.36(m，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.8，163.1，159.5，156.8，153.4，141.5，128.9，119.2，43.9，43.6，42.6，42.6，38.4，21.85(t，1JC-F＝42Hz)，19.0，16.45(t，1JC-F＝42Hz)；MS(ES+)m/z 399.0(M+1)。
实施例16.2
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501471
按照实施例16所述的方法，做必要的变通，用(噻唑-5-基)甲基胺代替3-(氨基甲基)吡啶与2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应得到无色固体状标题化合物，68％的收率：mp182-184℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.61(t，J＝6.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，4.53(d，J＝6.0Hz，1H)，4.01-3.95(m，2H)，3.64-3.47(m，3H)，3.19-3.12(m，1H)，2.44(s，3H)，2.04-1.88(m，1H)，1.67-1.55(m，1H)，1.37-1.26(m，1H)；MS(ES+)m/z 414.9(M+1)。
实施例16.3
2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501472
按照实施例16所述的方法，做必要的变通，用1-(4-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基胺代替3-(氨基甲基)吡啶与2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应得到无色固体状标题化合物，77％的收率：mp 157-159℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(t，J＝6.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，4.36(d，J＝6.0Hz，1H)，4.02-3.96(m，2H)，3.64-3.47(m，3H)，3.20-3.12(m，1H)，2.59(s，3H)，2.44(s，3H)，2.04-1.89(m，1H)，1.68-1.55(m，1H)，1.37-1.26(m，1H)；MS(ES+)m/z 428.9(M+1)。
实施例16.4
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照实施例16所述的方法，做必要的变通，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与(2-异丙基噻唑-4-基)甲胺反应得到无色固体状标题化合物，68％的收率：mp 170-172℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45(t，J＝5.8Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.19-7.14(m，3H)，4.41-4.39(m，4H)，3.97(t，J＝9.0Hz，2H)，3.42(t，J＝9.0Hz，2H)，3.26-3.15(m，1H)，2.44(s，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ177.2，163.6，162.2，160.4，157.9，155.5，154.0，133.0(d)，130.4(d)，118.4，115.9，113.8，46.6，42.4，42.0，32.9，23.3，17.5；MS(ES+)m/z 474.0(M+1)。
实施例16.5
N-(3-(二甲基氨基)苄基)-2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501482
按照实施例16所述的方法，做必要的变通，用2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯胺反应得到无色固体状标题化合物，50％的收率：mp 149-151℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(t，J＝5.9Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.35(dd，J＝8.5，5.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.9Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.9，6.9Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.58(dd，J＝7.7，7.7Hz，2H)，4.96(s，2H)，4.35(d，J＝5.8Hz，2H)，2.83(s，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.7，161.3，160.5，151.6，151.2，150.9，150.1，140.3，132.7(d，3JC-F＝11Hz)，132.4，130.4(d，2JC-F＝33Hz)，129.2，123.1，115.9(d，1JC-F＝86Hz)，115.6，111.7，111.4，48.2，43.6，40.5，17.3；MS(ES+)m/z 467.16(M+1)。
实施例16.6
2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501491
按照实施例16所述的方法，做必要的变通，用2-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与氯化铵反应得到无色固体状标题化合物，62％的收率：mp 273-275℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，7.60(br，2H)，4.02-3.79(m，2H)，2.52(s，3H)，2.20-2.05(m，1H)，1.72-1.60(m，1H)，1.48-1.37(m，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.1，151.7，151.4，150.0，132.4，123.5，114.4(t)，42.7(d)，20.8，17.3，14.9；MS(ES+)m/z316.0(M+1)。
实施例16.7
N-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-4-甲基-2-(1-(4-甲基苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501501
按照实施例16所述的方法，做必要的变通，用2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与(2-异丙基噻唑-4-基)甲胺反应得到无色固体状标题化合物，61％的收率：mp 151-153℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.81(t，J＝5.8Hz，1H)，8.73(s，1H)，7.33-7.30(m，2H)，7.20(s，1H)，7.19-7.13(m，2H)，4.97(s，2H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，3.63-3.53(m，1H)，2.54(s，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ177.3，162.2(d)，161.3，153.6，151.8，151.4，150.2，132.7(d)，132.5，130.4(d)，123.0，115.9，114.1，48.2，42.3，32.9，23.3，17.4；MS(ES+)m/z 472.9(M+1)。
实施例17
1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-3-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure BPA00001245519501502
将1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-((2，2-二氟环丙基)-甲基)咪唑烷-2-酮(0.32g，1.00mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.24g，2.00mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的混合物在96℃下加热16小时并冷却至室温，然后加入一水合肼(1.0mL)。将混合物在96℃下加热0.5小时并冷却至室温，然后加入水(20.0mL)。将形成的浅黄色固体通过过滤收集并用乙酸乙酯和甲醇研制得到黄色固体状标题化合物(0.21g，90％)：mp227-230℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，7.76(s，1H)，6.41(s，1H)，3.97(t，J＝9.0Hz，2H)，3.63-3.47(m，3H)，3.18-3.10(m，1H)，2.37(s，3H)，2.03-1.88(m，1H)，1.67-1.55(m，1H)，1.36-1.25(m，1H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.8，155.5，144.0，142.4，130.3，118.7，114.9(t)，103.2，42.5，42.2，41.2(d)，20.4(t)，15.1(t)；MS(ES+)m/z 340.9(M+1)。
实施例17.1
1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure BPA00001245519501511
按照实施例17所述的方法，做必要的变通，用1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-咪唑烷-2-酮代替1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-((2，2-二氟环丙基)甲基)-咪唑烷-2-酮得到黄色固体状标题化合物，65％的收率：mp 185-186℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，7.77(s，1H)，6.41(s，1H)，3.95(t，J＝9.0Hz，2H)，3.52(t，J＝9.0Hz，2H)，3.30-3.24(m，2H)，2.37(s，3H)，2.32-2.19(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.9，155.8，144.1，142.4，130.3，128.1(q)，118.0，103.2，42.6，42.5，42.2，30.4(q)，20.2(m)，17.0；MS(ES+)m/z 360.9(M+1)。
实施例17.2
1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure BPA00001245519501512
按照实施例17所述的方法，做必要的变通，用1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-咪唑烷-2-酮代替1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-((2，2-二氟环丙基)甲基)咪唑烷-2-酮得到黄色固体状标题化合物，38％的收率：mp 209-214℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.58(m，4H)，4.55(s，2H)，4.04(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.45(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.9，155.8，144.0，142.4，138.8，132.4，130.2，129.8(q，3JCF＝30Hz)，126.4，124.9-124.6(m)，112.8，118.2，103.2，49.1，47.0，42.5，42.4，16.9；MS(ES+)m/z408.9(M+1)，407.7(M+1)。
实施例18
1-(4-氟苄基)-4-(4-甲基-5-(2H-四唑-5-基)噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的合成
Figure BPA00001245519501521
A.将2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.45g，1.35mmol)、吡啶(0.21g，2.71mmol)和三氟乙酸酐(0.57g，2.71mmol)在二恶烷(12.0mL)中的混合物加热回流16小时并真空浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(20％)洗脱得到无色固体状的2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈(0.26g，63％)：mp 190-192℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，4.97(s，2H)，2.49(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ162.2(d)，161.3，156.0，150.3，132.5，132.4，130.5(d)，115.9(d)，113.3，97.5，48.3，17.2；MS(ES+)m/z 316.9(M+1)。
B.将2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈(0.10g，0.31mmol)、叠氮化钠(0.08g，1.57mmol)和氯化铵(0.07g，1.57mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物在80℃下加热16小时。通过加入水(2.0mL)终止反应并真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)，用水洗涤(2×2mL)，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干。将残余物用甲醇和乙醚结晶得到无色固体状标题化合物(0.08g，72％)：mp 136-139℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.23-7.17(m，2H)，6.17(br，1H)，5.02(s，2H)，2.75(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ161.6(d)，158.7，151.8，149.7，148.6，132.1(d)，132.0，129.9(d)，115.4(d)，113.6，47.7，16.7；MS(ES-)m/z356.9(M-1)。
实施例18.1
1-(4-氟苄基)-3-(4-甲基-5-(2H-四唑-5-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure BPA00001245519501531
A.按照实施例18的步骤A所述的方法，做必要的变通，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺得到浅黄色固体状的2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈，68％的收率：mp136-139℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.31(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，4.41(s，2H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，3.46(t，J＝6.0Hz，2H)2.37(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ162.1(d)，161.4，161.1，155.3，150.3，132.8(d)，130.5(d)，115.9(d)，114.4，92.4，46.6，42.7，42.3，17.3；MS(ES+)m/z 317.91(M+1)。
B.按照实施例18的步骤B所述的方法，做必要的变通，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈代替2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈得到无色固体状标题化合物，65％的收率：mp 145-149℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.35(m，2H)，7.23-7.17(m，2H)，4.45(s，2H)，4.05(t，J＝9.0Hz，2H)，3.49(t，J＝9.0Hz，2H)2.58(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.1，159.9，158.5，155.0，149.5，132.5(d)，129.9(d)，115.5，115.2，46.1，42.0，41.6，16.9；MS(ES+)m/z359.9(M+1)。
实施例19
2-(4-(4-氟苄基)-3-氧代-2，4-二氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BPA00001245519501541
向25-mL两颈圆底烧瓶中在氩气下加入2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺(0.10g，0.24mmol)和四氢呋喃(5mL)。用注射器缓慢加入二乙基锌的己烷溶液(0.35mL1M溶液，0.35mmol)。将溶液搅拌并保持在室温下，同时用注射器缓慢加入二碘甲烷(0.10g，0.35mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌8小时并在冰水浴中冷却，然后加入饱和氯化铵水溶液(5mL)。将混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取并用饱和氯化铵水溶液(2×8mL)、水(3×8mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩，通过制备型薄层色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱得到标题化合物，7％的收率(7mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(br，2H)，7.66-7.63(m，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.20-7.18(m，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.31-6.29(m，1H)，4.87(br s，2H)，4.74(br s，2H)，3.00(br s，2H)，2.39(s，3H)，0.92-0.81(m，2H)；MS(ES+)m/z 437.9(M+1)。
实施例20
下列化合物按照以上实施例所述的方法或本领域技术人员已知的方法来制备：
Figure BPA00001245519501551
Figure BPA00001245519501561
Figure BPA00001245519501571
Figure BPA00001245519501591
Figure BPA00001245519501601
Figure BPA00001245519501611
Figure BPA00001245519501631
Figure BPA00001245519501641
Figure BPA00001245519501661
Figure BPA00001245519501671
Figure BPA00001245519501681
Figure BPA00001245519501691
Figure BPA00001245519501701
Figure BPA00001245519501711
Figure BPA00001245519501721
Figure BPA00001245519501731
Figure BPA00001245519501741
Figure BPA00001245519501751
Figure BPA00001245519501791
Figure BPA00001245519501801
Figure BPA00001245519501821
Figure BPA00001245519501841
Figure BPA00001245519501861
Figure BPA00001245519501881
Figure BPA00001245519501891
Figure BPA00001245519501901
Figure BPA00001245519501911
Figure BPA00001245519501921
Figure BPA00001245519501931
Figure BPA00001245519501941
Figure BPA00001245519501951
Figure BPA00001245519501961
Figure BPA00001245519501971
Figure BPA00001245519501981
实施例21
采用小鼠肝微粒体测定实验化合物的硬脂酰基-CoA去饱和酶抑制活性
根据Shanklin J.和Summerville C.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991)，第88卷，第2510-2514页中所述的SCD微粒体分析方法可以容易地完成本发明化合物作为SCD抑制剂的鉴别。
小鼠肝微粒体的制备：
将用高碳水化合物、低脂肪饲料喂养的雄性ICR封闭群小鼠(outbreadmice)在轻度氟烷(15％的矿物油溶液)麻醉下在高酶活性期间放血处死。立即将肝脏用冷的0.9％NaCl溶液冲洗，称重并剪碎。除非特别说明，所有的步骤均于4℃进行。采用4冲Potter-Elvehjem组织匀浆机，在含有0.25M蔗糖、62mM磷酸钾缓冲液(pH 7.0)、0.15M KCl、15mM N-乙酰半胱氨酸、5mM MgCl2和0.1mM EDTA的溶液(1/3w/v)中将肝脏匀化。将匀浆于10,400×g离心20分钟以除去线粒体和细胞碎片。上清液通过3-层粗棉布过滤，于105,000×g离心60分钟。将微粒体沉淀物用小的玻璃/特氟龙匀浆器轻柔地重新混悬于相同的匀化液中并于-70℃放置。对是否存在线粒体污染进行酶分析。采用牛血清白蛋白作为标准测定蛋白浓度。
小鼠肝微粒体与实验化合物的温育：
去饱和酶活性以3H2O自[9，10-3H]硬脂酰基-CoA的释放来测定。每一个分析点条件下的反应如下：2μL 1.5mM硬脂酰基-CoA，0.25μL1mCi/mL 3H硬脂酰基CoA，10μL 20mM NADH，36.75μL 0.1M PK缓冲液(K2HPO4/NaH2PO4，pH 7.2)。加入1μL体积的实验化合物或对照溶液。通过加入50μL的微粒体(1.25mg/mL)开始反应。将板混合，在微量恒温仪(25℃)上温育15分钟后，通过加入10μL的60％PCA终止反应。然后将100μL等分量转移到预先用活性炭处理过的滤板上，将板以4000rpm离心1分钟。将含有由SCD1去饱和反应释放出的3H2O的流通液加至闪烁液中，采用Packard TopCount测定放射活性。对数据进行分析以确定实验化合物和参比化合物的IC50。
代表性的本发明化合物在该分析实验中显示具有作为SCD抑制剂的活性。该活性定义为在实验化合物为需要的浓度时SCD酶活性保留的％，或者定义为IC50浓度。实施例的化合物对硬脂酰基-CoA去饱和酶的IC50(亲和性)在约20mM和0.0001μM之间，或约5μM和0.0001μM之间，或约1μM和0.0001μM之间。
下表提供的数据举例说明了代表性的化合物及其微粒体IC50(μM)数据。
实施例化合物的活性数据
Figure BPA00001245519502001
Figure BPA00001245519502011
本领域技术人员可以理解，对于该分析可以进行各种变通以用于测定实验化合物在微粒体或细胞中对硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的抑制。
综上所述，应当理解，尽管出于说明的目的对本发明的具体实施方案进行了描述，但是可以对其进行各种改变而不背离本发明的精神和范围。因此，除了所附的权利要求外，本发明不受其他任何限定。

Claims (25)

1.式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其可药用盐或其前药：
Figure FPA00001245519400011
其中
Q是
W是-N(R6)C(O)-、-R8-C(O)N(R6)-、-R8-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-S-、-N(R6)-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-R8-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直连键；
V是-C(O)N(R6)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R6)-、-C(O)-、-R8-C(O)O-、-R8-C(O)N(R6)-、-R8-C(O)-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直连键；
t是1或2；
R1是卤素、氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基并且所述环中的一些或全部可彼此稠合；
R2是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基并且所述环中的一些或全部可彼此稠合；
R3是氢或烷基；
R4和R4a独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或R4和R4a一起形成氧代(＝O)基团、环烷基或杂环基；
R5和R5a独立地是氢、烷基或卤代烷基；
或R4和R5一起形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且剩余的R4a和R5a如上所述；
R6独立地是氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；
R6a独立地是氢、烷基、环烷基烷基或氰基；
R7是氢、烷基、三氟甲基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、环烷基烷基或芳烷基；并且
R8独立地是直连键、任选取代的直链或支链亚烷基链、任选取代的直链或支链亚链烯基链或任选取代的直链或支链亚炔基链。
2.权利要求1所述的化合物，其中
R1是卤素、氢、C1-4烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C5-10芳基、芳烷基、C1-5杂环基、C1-5杂环基C1-4烷基、C1-9杂芳基或C1-9杂芳基C1-4烷基；
或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地是C3-6环烷基、C1-5杂环基、C5-10芳基或C1-9杂芳基并且所述环中的一些或全部可彼此稠合；
R2是氢、C1-4烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C5-10芳基、芳烷基、C1-5杂环基、C1-5杂环基C1-4烷基、C1-9杂芳基或C1-9杂芳基C1-4烷基；
或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地是C3-6环烷基、C1-5杂环基、C5-10芳基或C1-9杂芳基并且所述环中的一些或全部可彼此稠合；
R3是氢或C1-4烷基；
R4和R4a独立地是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、C3-6环烷基C1-4烷基或芳烷基；
或R4和R4a一起形成C3-6环烷基或C1-5杂环基；
R5和R5a独立地是氢、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
或R4和R5一起形成C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-9杂芳基或C1-5杂环基，并且剩余的R4a和R5a如上所述；
R6独立地是氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C5-10芳基、C1-9杂芳基、C1-5杂环基或芳烷基；
R6a独立地是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或氰基；
R7是氢、C1-4烷基、三氟甲基、C5-10芳基、C3-6环烷基、C1-9杂芳基、C1-5杂环基、羟基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或芳烷基；并且
R8独立地是直连键、任选取代的直链或支链亚烷基链、任选取代的直链或支链亚链烯基链或任选取代的直链或支链亚炔基链。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物如式(II)所示：
Figure FPA00001245519400031
其中：
V是直连键；
W选自-N(R6)C(O)-、-R8-C(O)N(R6)-、-C(O)O-或直连键；
R1是氢、C1-4烷基、C5-10芳基、芳烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C1-5杂环基、C1-5杂环基C1-4烷基、C1-9杂芳基或C1-9杂芳基C1-4烷基；
R2是C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C5-10芳基、芳烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-4烷基；
R4是氢或C1-4烷基；
R4a是氢；
R5是氢或C1-4烷基；
R5a是氢；
R6是氢或C1-4烷基；并且
R8是直连键或任选取代的直链或支链亚烷基链。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物如式(III)所示
其中，
V是直连键；
W选自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；
R1是氢、芳烷基或C1-9杂芳基C1-4烷基；
R2是C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C5-10芳基或芳烷基；并且
R6是氢。
5.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中
V是直连键；
W是-N(R6)C(O)-；
R1是氢、芳烷基或C1-9杂芳基C1-4烷基；
R6是氢；并且
R2是C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或芳烷基，
其中C3-6环烷基C1-4烷基是
Figure FPA00001245519400042
其中芳烷基是
Figure FPA00001245519400051
其中C1-4烷基是
Figure FPA00001245519400052
6.权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物如式(X)所示
Figure FPA00001245519400053
其中，
V是直连键；
W是-N(R6)C(O)-、-R8-C(O)N(R6)-、-C(O)O-或直连键；
R1是氢、C1-4烷基、C5-10芳基、芳烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C1-5杂环基、C1-5杂环基C1-4烷基、C1-9杂芳基或C1-5杂环基C1-4烷基；
R2是C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C5-10芳基、芳烷基、C1-9杂芳基或C1-9杂芳基C1-4烷基；
R6是氢或C1-4烷基；并且
R8是直连键、任选取代的直链亚烷基链或任选取代的支链亚烷基链。
7.权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物如式(IV)所示
其中，
V是直连键；
W选自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；
R1是氢、芳烷基或C1-9杂芳基C1-4烷基；
R2是C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C5-10芳基或芳烷基；并且
R6是氢。
8.权利要求6或7的化合物，
R2是C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或芳烷基，
其中C3-6环烷基C1-4烷基是
Figure FPA00001245519400061
其中芳烷基是
Figure FPA00001245519400062
并且
其中C1-4烷基是
Figure FPA00001245519400063
9.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中
W是-N(R6)C(O)-，
R1是氢、
Figure FPA00001245519400071
10.权利要求1或2所述的化合物，其中
W是直连键且
R1是
11.权利要求1或2所述的化合物，其中
V是-R8-C(O)-；
R8是C1-4烷基；
R2是
12.药物组合物，包含权利要求1或2所述的式(I)化合物和可药用赋形剂或载体。
13.抑制人硬脂酰基-CoA去饱和酶(hSCD)活性的方法，该方法包括：将hSCD源与式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其可药用盐或其前药接触：
Figure FPA00001245519400081
其中，
Q是
Figure FPA00001245519400082
W是-N(R6)C(O)-、-R8-C(O)N(R6)-、-R8-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-S-、-N(R6)-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-R8-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直连键；
V是-C(O)N(R6)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R6)-、-C(O)-、-R8-C(O)O-、-R8-C(O)N(R6)-、-R8-C(O)-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直连键；
t是1或2；
R1是卤素、氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基并且所述环中的一些或全部可彼此稠合；
R2是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基并且所述环中的一些或全部可彼此稠合；
R3是氢或烷基；
R4和R4a独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或R4和R4a一起形成氧代(＝O)基团、环烷基或杂环基；
R5和R5a独立地是氢、烷基或卤代烷基；
或R4和R5一起形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且剩余的R4a和R5a如上所述；
R6独立地是氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；
R6a独立地是氢、烷基、环烷基烷基或氰基；
R7是氢、烷基、三氟甲基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、环烷基烷基或芳烷基；并且
R8独立地是直连键、任选取代的直链或支链亚烷基链、任选取代的直链或支链亚链烯基链或任选取代的直链或支链亚炔基链。
14.在需要所述治疗的哺乳动物中治疗硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)介导的疾病或病症的方法，该方法包括：
鉴别需要所述治疗的哺乳动物：并且
给于需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。
15.权利要求14的方法，其中所述疾病或病症为代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量降低、非胰岛素依赖型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重异常、体重减轻、体重指数或瘦素相关性疾病。
16.权利要求15的方法，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抗性、高血压、微量白蛋白尿、高尿酸血症和高凝状态。
17.权利要求15的方法，其中所述体重异常为肥胖、超重、恶病质和厌食。
18.权利要求13的方法，其中所述疾病或病症为皮肤疾病。
19.权利要求18的方法，其中所述皮肤疾病为湿疹、痤疮、银屑病或瘢痕疙瘩形成或预防。
20.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及与之联合使用的治疗有效量的下列药物：胰岛素、胰岛素衍生物或模拟物；胰岛素促分泌剂；促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素敏化剂；双胍类；α-葡糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或模拟物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合酶抑制剂；FXR或LXR配体；消胆胺；贝特类；烟酸；或阿司匹林。
21.权利要求1的式(I)化合物在制备用于在个体中治疗由硬脂酰基-CoA去饱和酶抑制所介导的疾病或病症的药用组合物中的用途。
22.用作药物的权利要求1的式(I)化合物。
23.权利要求1的式(I)化合物在制备用于在个体中治疗由硬脂酰基-CoA去饱和酶抑制所介导的疾病或病症的药用组合物中的用途。
24.用作药物的权利要求12或20的药用组合物。
25.权利要求12或20的药用组合物在制备用于在个体中治疗由硬脂酰基-CoA去饱和酶抑制所介导的疾病或病症的药物中的用途。
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