CN101990450A - 富脂质营养物治疗术后肠梗阻的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及富脂质营养物在制备用于预防和/或治疗术后肠梗阻的组合物中的应用。脂质组分抑制腹腔灌洗液中的IL-6和TNF-α水平，和/或其中脂质组分防止肠操作后嗜中性粒细胞流入肠肌层。所述营养组合物包含至少一种脂质组分，其占组合物的总能量的42至90％，优选地，占45至70％。脂质组分优选地包含8至50重量％的磷脂。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防和/或治疗术后肠梗阻(POI)的营养组合物领域。
背景技术
术后肠梗阻是通常在有肠操作的腹部手术后观察到的病理状态。该状态的特征在于不存在机械性肠梗阻的情况下的普遍的胃肠道运动不足和胃排空延迟，导致发病率增加和住院时间延长[1，2]。肠道处理导致收缩性受损和胃肠道运输延迟，从而导致肠内气体和流体积累。术后肠梗阻经常发生于腹膜内手术后，但其也可能发生于腹膜后手术和腹腔外手术后。在结肠手术后观察到发生持续时间最长的术后肠梗阻。术后肠梗阻的临床后果可能是深远的。患有术后肠梗阻的患者被固定，具有不适和疼痛，并且肺部并发症风险增加。此外，由于营养贫乏，术后肠梗阻增强分解代谢。总体上，术后肠梗阻使住院时间延长；根据1990年的Livingston的报告，其在美国每年耗费7.5亿美元(每位患者1500美元)[1]。
术后肠梗阻的发病机理由两阶段过程组成，其中涉及神经元机制和炎症机制。神经通路和神经肽的释放在持续若干分钟至若干小时的肠梗阻早期起重要作用[3-5]，而炎症导致持续若干小时至若干天的持续期[5-7]。在大鼠以及在人类中，手术干预中的肠操作导致显著的肠肌层内炎症反应。炎症程度与术后胃肠道运动不足的水平直接成正比[7-10]。目前，没有对术后肠梗阻的有效治疗，且干预依赖于支持性措施[6，11]。目前，在肠操作的鼠类模型中已经证明，对胆碱能抗炎通路的电刺激或药理学刺激通过激活炎症细胞上的烟碱型乙酰胆碱受体α7亚单位(α7-nAChR)有效地减少肠肌层内的炎症反应并减弱胃肠道运动不足[12-14]。激活胆碱能抗炎迷走神经通路的更为生理性的方法是给药富脂质肠外营养物[15]。在非致命出血性休克模型中，用富脂质营养物的干预通过经由胆囊收缩素(CCK)激活自主神经系统[15]非常有效地抑制系统性炎症[16，17]。发明人现已发现通过使用富脂质营养物的干预可以减弱术后肠梗阻。
WO 03/009704(Nutricia)公开了包含比例为3-90∶3-80∶1的磷脂、甘油三酯和胆固醇的脂质组合物用于治疗败血症的应用，所述败血症可能与大手术、重大疾病、炎性肠病等有关，由细菌引起。未公开术后肠梗阻的治疗。
WO 04/068969(Nutricia)类似地公开了用于治疗败血症和相关疾病的脂质组合物的应用和制备方法，所述脂质组合物包含比例大于1的磷脂和甘油三酯而不含胆固醇。未公开术后肠梗阻的治疗。
WO 2006/052134(Nutricia)公开了用于迅速减弱炎症反应的包含磷脂和甘油三酯的脂质组合物的应用和制备方法。既未具体地公开术后肠梗阻的治疗，也未实验性地记录术后肠梗阻的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供对患者的营养性支持，所述患者已经暴露于或将暴露于术后肠梗阻的风险或者具有经受术后肠梗阻相关的并发症的风险或已经经受术后肠梗阻相关的并发症。提供营养性支持是可行的，并特别地防止术后肠梗阻的发展。
因此，本发明将解决的问题是提供药学组合物，优选营养性组合物，所述组合物能够避免术后肠梗阻，或改善或减少术后肠梗阻的影响，特别是与医学干预如大手术、移植手术、重建手术、探知手术、内窥镜手术如使用导管的肠道检查、施用于腹腔器官的微创手术、腹膜内手术、腹膜后手术、腹腔外手术等有关的术后肠梗阻。
具体实施方式
根据本发明，向有需要的人给药包含占组合物总能量的42至90％的至少一种脂质组分的营养组合物，该组分能够刺激传出迷走神经活性，导致抑制腹腔灌洗中的IL-6和TNF-α水平，和减少MPO-阳性细胞(c.q.肠肌层中的嗜中性粒细胞)的流入，导致完全不存在或部分地不存在与术后肠梗阻相关的副作用如前述的胃肠道运动不足和胃排空延迟。
本发明从而涉及用于预防和/或治疗术后肠梗阻的包含占组合物总能量的42至90％的至少一种脂质组分的营养组合物，或(以作为选择的形式)涉及包含占组合物总能量的42至90％的至少一种脂质组分的营养组合物在制备用于预防和/或治疗术后肠梗阻的药物或药用营养物中的应用，或(以作为选择的形式)涉及治疗和/或预防方法，其中向有需要的人给药用于预防和/或治疗术后肠梗阻的包含占组合物总能量的42至90％的至少一种脂质组分的营养组合物。应注意，设计各种作为选择的形式以遵守不同司法体系的不同专利法，如欧洲和美国专利法系，但是意味着具有相同的范围，从而是可以互换的。
在本发明的上下文中，将组合物总能量的百分数缩略为能量％并用于代表化合物的能量值，其基于由该化合物的可消化部分提供的能量(特别是在人类或其他哺乳类中)。特别地，能量值是基于蛋白质类物质(包括蛋白质、肽和氨基酸)、脂质和可消化的碳水化合物的贡献，使用以下计算因子：可消化的碳水化合物和蛋白质类物质为4千卡/g且脂质为9千卡/g。
脂质组分
基于总脂质组分的重量，可以根据本发明使用的脂质组分优选地包含至少6重量％且至多50重量％的磷脂。特别优选的总脂质组分的磷脂含量为脂质组分的8至50重量％，特别是10至35重量％，最优选12至30重量％。磷脂可以包括任何具有至少一条长链(≥C16)脂肪族酰基残基的磷酸甘油衍生物，包括二酰基(磷脂)和单酰基(溶血磷脂)衍生物，如磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)等，及其溶源性类似物。优选地，PE和PC占脂质组分的至少3重量％，最优选地，至少6重量％，和/或磷脂的至少30重量％，特别地，PC/PE的比例为10∶1至1∶1，更特别地，为5∶1至1.2∶1。优选地，PS的水平低于总磷脂的10重量％，特别地，低于2重量％。认为磷脂中脂肪酸的性质对观察到的作用不重要。通常，磷脂中的脂肪酸包含少于90重量％，优选地，少于80重量％的亚油酸，ω-3多不饱和脂肪酸特别是二十碳五烯酸(花生五烯酸)、二十二碳六烯酸(鱼油酸)的量少于30重量百分比，优选2至26重量％。
除了磷脂以外，脂质组分还包括甘油酯组分。该组分可以包括单酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯。优选地，为了利于迅速消化，部分甘油酯组分包括脂肪酸的单酸甘油酯和/或甘油二酯。还发现单酸甘油酯和甘油二酯有助于给药较大量的脂质，而不过度地增加组合物的热量。通常地，脂质组分中单酸甘油酯和甘油二酯的总量为脂质组分的2至80重量％。优选地，单酸甘油酯和甘油二酯的总量为脂质组分的2至50重量％，更优选地，4至20重量％。单独地，甘油二酯优选地占脂质组分的1至40重量％，更优选地，2至20重量％；优选地，单酸甘油酯占脂质组分的0至30重量％，更优选地，1至15重量％。脂质组分的剩余部分可以由甘油三酯组成。通常地，脂质组分中甘油三酯含量为脂质组分的20至98重量％。特别地，脂质组分中甘油三酯含量为20至90重量％，特别是30至60重量％。
脂质组分的脂肪酸组合物优选地主要(即大于75重量％)由链长为16或18个碳原子的脂肪酸组成。
优选地，C18脂肪酸含量为45至95重量％，更优选地，为55至95重量％，最优选地，为70至94重量％。在C18脂肪酸中，优选地，10至50重量％，特别地，15至50重量％由多不饱和脂肪酸特别是亚油酸和o-亚麻酸组成。由于其降低的稳定性(异味)，γ-亚麻酸(ω-6十八碳三烯酸，GLA)和硬脂艾杜糖酸(ω-3十八碳四烯酸，SA)的水平较低，即GLA和SA一起优选地少于脂肪酸组合物的6重量％，特别地，少于2重量％。
脂肪酸的剩余部分可以由优选地量为0至20重量％，更优选地，0至6重量％，特别地，少于3重量％的链长为8、10或12个碳原子的中链脂肪酸，以及豆蔻酸(C 14:0)形成。饱和脂肪酸豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸的量通常为1至30重量％，优选地，5至25重量％，更优选地，16至22重量％。链长为20或更多的长链脂肪酸的量为0至12重量％，特别是1至6重量％。如果存在的话，长链脂肪酸可以包括花生五烯酸(ω-3二十碳五烯酸，EPA)、鰶油酸(ω-二十二碳五烯酸)和鱼油酸(ω-3二十二碳六烯酸，DT-TA)，尽管由于其有限的稳定性，其含量不能太高。对于EPA、GLA和SA的总量而言，EPA含量优选多于50重量％，对于相同的EPA、GLA和SA的总量，SA含量优选少于15重量％，优选少于10重量％，更优选少于6重量％。优选地，不应包含水平超过脂质组分0.5重量％的胆固醇，优选地，不存在胆固醇。
尽管脂质组分可以为将根据本发明使用的组合物的唯一的能量载体，但优选地，组合物还包含碳水化合物和/或蛋白质，优选地，至少蛋白质。脂质组分对总组合物的能量贡献优选地为42至90能量％，更优选为44至75能量％，最优选为45至60能量％。因而，本发明还涉及除了脂质外进一步包含蛋白质和碳水化合物的营养组合物在制备用于预防和/或治疗术后肠梗阻的药物或药用营养物中的应用，其中，脂肪占组合物的总能量含量的42至90％，特别是45至60％。
蛋白质组分
营养组合物可以进一步包含蛋白质组分。根据本发明将使用的蛋白质组分优选地选自乳蛋白和大豆蛋白。乳蛋白优选地为完整蛋白质。如蛋白可以仅为酪蛋白或仅为乳清蛋白，或其混合物。在混合物中，酪蛋白与乳清蛋白的重量比可以为例如6∶1至1∶6。优选地，蛋白质组分的至少18重量％，特别地，40至100重量％，特别地，55至90重量％由乳清蛋白组成。在优选的实施方案中，乳清蛋白包含较高比例的α-乳清蛋白，优选地，至少10重量％，特别地，20至90重量％，更优选地，36至70重量％的α-乳清蛋白。乳清蛋白中α-乳清蛋白与β-球蛋白的重量比范围为1-100∶1，优选地，5-20∶1，更优选地，6-16∶1。可以使用本领域熟知的方法，如通过分离脂质和酪蛋白组分和使用色谱方法分离不同的乳清蛋白，而增加α-乳清蛋白的含量。可商购获得纯α-乳清蛋白和富α-乳清蛋白的乳清提取物。优选地，蛋白质组分的α-乳清蛋白的含量为至少5重量％，更优选地，10至60重量％。
作为选择地，至少40重量％或甚至大部分(＞50重量％)或整个蛋白质组分可以由水解大豆蛋白形成。可以用胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶或其他可商购的蛋白酶或其混合物水解大豆蛋白。
更优选地，通过使大豆蛋白至少经受胃蛋白酶的处理而使其水解。水解度优选地使得至少50重量％的水解物具有少于10kDa的分子量或至少50重量％由少于90个氨基酸的肽组成。产品中存在这些特别的蛋白质可以增加脂质组分对迷走神经作用的持续时间，由此减少脂质的量或富脂质产品的给药频率。
除了牛奶蛋白和/或水解大豆蛋白以外，特定的氨基酸也可以有利地存在于蛋白质组分中。优选的氨基酸包括谷氨酸根、谷氨酰胺、苯丙氨酸和色氨酸。这些氨基酸可以以例如单独的氨基酸的形式存在，但优选地以较小的肽的形式存在，所述较小的肽选自已知是这些氨基酸的丰富来源的特定蛋白质。通常的肽链长度为2至90，优选地，2至40，更优选地，2至20个氨基酸单位。适宜的谷氨酸根的来源的实例为谷氨酸单钠、谷氨酸单钾或谷氨酸镁或谷氨酸钙或其混合物。可以通过以盐或肽物质的形式向每100g蛋白质加入大于0.2g谷氨酸盐来源，优选地，每g蛋白质加入0.5至3g，而增加产品中谷氨酸根的量，这将通常使得谷氨酸根的含量大于蛋白质的16重量％，优选地，17至20重量％。色氨酸水平通常大于蛋白质的1.6重量％，优选地，1.7至3.5重量％，最优选地，1.9至2.8重量％。可以通过加入大于蛋白质的0.2重量％，优选地，0.5至3重量％的苯丙氨酸来源，而增加苯丙氨酸水平，使得苯丙氨酸水平通常为蛋白质的5.7至8重量％。
在一个实施方案中，蛋白质组分优选地不包含有效量的完整的未变性的IgY免疫球蛋白。通常，IgY的浓度小于每日剂量200μg或小于每升产品200μg，或小于每100g蛋白质200μg，优选地，小于每日剂量或每升产品或每100g蛋白质100μg。另一方面，有益地是包括10至50重量％，优选地，20至46重量％的完整的乳清蛋白作为糖巨肽。因而，乳清蛋白优选地来自甜乳清。
蛋白质组分对总组合物的能量贡献优选地为6至50能量％，更优选地，10至40或15至40或甚至17至35能量％，最优选地，20至30能量％，或作为选择地，10至25能量％。
碳水化合物
本发明的营养组合物可以进一步包含可消化的碳水化合物组分。碳水化合物组分贡献组合物的0至50能量％，优选4至40能量％或10至40能量％，最优选20至36能量％。碳水化合物可以包括麦芽糊精、葡萄糖糖浆、水解淀粉、可溶性淀粉、单糖如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖等，以及二糖如蔗糖和乳糖。没有优选的特定的混合物，最终产品的渗透值优选地低于400mOsm/升，特别是在250-380mOsm/升范围内。如果其意图由患有乳糖不难受的人服用，则该产品不包含乳糖。碳水化合物与脂质的比优选地为1∶0.81至1∶5，更优选为1∶1.0至1∶4，以能量计。对产品中蛋白质、脂质和碳水化合物的这些要求使得热量的相对贡献为蛋白质∶脂质∶碳水化合物＝0.45-2∶0.8-5∶1，优选为0.6-1.8∶0.9-4.5∶1，更优选为1-1.6∶1-4∶1。
矿物质和维生素
本发明的组合物可以进一步包含其他营养成分例如维生素和矿物质，如维生素、矿物质等的推荐量的0.2至1.0倍的量。由于其感官性质，其优选包括甜菜碱而非胆碱。作为甜菜碱的来源，可以使用释放本发明需要量的甜菜碱的任何食品级成分。实例包括无水或水合形式的合成甜菜碱内盐，其盐如HCl盐和其他酸的混合物，所述其他酸例如为碳酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、硫酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸和酸性氨基酸如任何水合形式的天门冬氨酸和谷氨酸。同时，可以使用植物或动物材料的提取物，如来自甜菜的提取物和甜菜碱和胍乙酸盐的混合物。然而，优选使用甜菜碱的内盐或与有机酸如柠檬酸和苹果酸或氨基酸的盐。特别地，优选天门冬氨酸盐和和甜菜碱的盐。单独地，甜菜碱的量优选地为0.2至20重量％，优选为0.4至10重量％，最优选为0.5至5重量％(以干物质计)。如果组合，则甜菜碱/胆碱的重量比优选地至少大于1，更优选为1.5至9。
肉碱和肌醇是有利地存在于组合物中的其他成分。肉碱的适宜来源为D-或L-型的食品级成分或其混合物。肉碱来源优选地为烷酰基肉碱，如丙酰基、乙酰基、异丁酰基或异戊酰基、或异丙基或异戊酰基肉碱。适宜的量为每升产品0.1至2g。肌醇可以为食品级质量的肌醇。适宜的量为每升产品10至1000mg。
膳食纤维
所述组合物还优选地包含膳食纤维(＝难消化的或不能消化的碳水化合物)。优选的量为总干重量的0.5至5重量％。膳食纤维可以包含寡糖如寡果糖包括菊粉、半乳寡糖、阿拉伯寡糖和木寡糖等及其组合，可溶性非淀粉多糖如半乳聚糖胶、(半乳/葡)甘露聚糖胶、木葡聚糖胶、β-葡聚糖、果胶等，以及不溶性多糖如纤维素、半纤维素、和抗性淀粉。特别地，需要可溶性纤维成分，如0.5至4重量％。有益的是将益生元与益生菌如乳杆菌特别是鼠李糖乳杆菌、双歧杆菌类和丙酸菌组合，从而增加对免疫系统的作用。在产品具有液体形式的情况下，优选地在食用不久前将益生菌加入液体产品，或在同一餐中单独给药益生菌。在产品为含水量低于4重量％，优选地，低于2重量％的干产品的情况下，益生菌成分可以由冻干物质组成，该物质每克成分包含108至1010个活或死细菌或每克成分包含至少0.5g细菌碎片。
其他成分
所述组合物还可以进一步包含碳酸盐组分。适宜的成分包括碳酸盐和/或碳酸氢盐，如钠、钾、镁、铵和/或锌盐。液体产品以及最终产品的矿物质组合物的最终pH将决定溶液中的相对量。在产品的制备中加入的碳酸盐组分的量优选地为制剂的干质量的0.1至2重量％，从而刺激产品的消化。溶液中产品的最终pH等于4至8，优选地，5至7。还优选的是组合物包含基于干物质的1至10重量％，更优选地，1.5至6重量％的可可块。这有助于大量成分(macro ingredient)的水平，因为可可的适宜成分提供18至22重量％的蛋白质，20至30重量％的脂质，8至12重量％的可消化的碳水化合物和20至34重量％的纤维。包含物改善适口性并增加制剂的作用。
给药单位
当在人类中使用时，组合物优选地为适宜肠内给药的液体组合物。对于患者的完全营养物，组合物的能量密度可以为0.75至1.75千卡/ml(3.14-7.32kJ/ml)，优选地，0.96至1.44千卡/ml(4.0-6.0kJ/ml)。例如，100ml液体组合物可以包含5至10g蛋白质，4至10g脂质，4至14g可消化的碳水化合物和60至5000mg(优选70至3500mg，更优选100至2500或甚至200至2000mg)的甜菜碱(或胆碱)。组合物可以包含液体营养物中常见的微量元素、维生素和矿物质。不需要采取特殊的手段如胶囊化或微粉化盐以实现本发明的作用。
本发明的组合物可以为补充物或完全营养物，并意图用于肠内应用。因此，其可以通过饮用或管饲应用。当产品为用于药学目的的补充物时，其将以更少的量使用，且因而更加浓缩。通常，其每毫升将提供1至4千卡，优选地，1.4至3千卡/ml。除了本发明的蛋白质和脂质组分外，营养补充物还可以任选地包括有益于特定患者的营养性组分。这些可以为药物，也可以为有利于治疗特定矿物质、微量元素和维生素和碳酸盐组分缺乏症的营养物。
当用于动物营养中时，产品将为液体、浆或干产品的形式，后者优选地为颗粒剂或小球剂。用于动物营养物制剂中的成分不同于用于人类营养物制剂中的成分，但为本领域熟知的，并且包括大豆、乳制品、鱼粉、羽粉、血粉、蛋、纯氨基酸、骨粉、磷酸钙、石灰石、矿物质、维生素、微量元素、玉米、豆类、谷类如小麦、大麦、黑麦、燕麦(片)、菜籽粕、羽扇豆、玉米胚芽、向日葵、甜菜浆、糖蜜、可可块、糊化淀粉、马铃薯等或其部分。用于仔猪的通常的营养物每100g干物质包含1.3-1.9MJ、16至22g粗蛋白(其中至少6.5重量％为赖氨酸)、0.5至5g粗纤维，但根据本发明，通过混合所述成分，符合如权利要求中定义的蛋白质、脂质、可消化碳水化合物和其他部分的相对组成。用于仔猪的液体制剂每100m通常将包含4.8至5.8g粗蛋白，4.8至5.5g乳糖(除脂质以外)，0.6至1.0g灰分和维生素以及任选存在的其他组分。基于脂肪酸的含量，仔猪营养物中的脂质组分通常将包含45至85重量％，优选55至75重量％的链长为18的脂肪酸，并且在具体的乳猪营养物的情况下，将包含50至80，优选地，55至75重量％的油酸。在后者的情况下，长链多不饱和脂肪酸的量少于25重量％，优选为5至18重量％。
给药
在一个具体的实施方式中，可以在手术前给药所述产品，优选在手术前24小时至5分钟，特别是在手术前8小时至30分钟，或甚至在手术前4小时至15分钟，特别是在手术前90分钟至15分钟，给药所述产品。在其中患者的病情以某种方式恶化或改变以至于营养干预是有益的的那些情况下，可以在手术前大于24小时给药所述产品。
在另一个具体的实施方式中，可以在手术后，优选在手术后5分钟至3天，或在手术后5分钟至2天，或在手术后5分钟至1天，优选在术后肠梗阻的作用发生前，优选直到监督到任何和所有副作用时，特别是直到活动性已恢复时，给药所述产品。在其中患者的病情没有以某种方式基本上改善、恶化或改变以至于长时间的营养干预是有益的那些情况下，可以在手术后大于3天给药所述产品。
特别地，本发明的方法可用于预防肠梗阻，即消化道运动减少，如由手术导致的引起绞痛、呕吐和便秘的肠梗阻。
附图说明
图1.试验草案。大鼠在操作18小时前绝食(FD)。在t＝0时，麻醉大鼠，并进行肠操作(M)。在20分钟、3小时或24小时(
)处死动物。操作前30分钟施用CCK受体拮抗剂(CCK ra)。通过处死前一小时口服给药罗丹明测量胃肠道运输(Rho)。在操作后6小时使大鼠(其在24小时处死)自由地获取标准啮齿动物食物(Chow)。在喂食组，在-18小时(3ml；其他时间点0.75ml)、-2小时、-45分钟、+45分钟、+90分钟时经口管饲给药液体富脂质营养物或对照的低脂质营养物。
图2.肠操作导致操作20分钟后MCP-II明显增加。与禁食动物相比，给药富脂质营养物(LE)和低脂质营养物(LL)减少MCP-II的血浆水平(分别地，p＝0.07和p＝0.15)。数据以平均值±SEM表示。与剖腹术相比，#p＜0.01(n＝6)。
图3.富脂质营养物抑制定居巨噬细胞的炎症反应。肠操作导致手术三小时后TNF-α(A)和IL-6(B)的腹膜水平增加。与喂食低脂质(LL)和禁食的大鼠相比，富脂质营养物(LE)抑制操作引起的TNF-α和IL-6的释放。数据以平均值±SEM表示。ND；不可检测的，与禁食相比*p＜0.01，与低脂质饮食相比**p＜0.01(n＝6)。
图4.富脂质营养物(LE)防止嗜中性粒细胞流入肠肌层。(A)操作组与剖腹术组对比的显著的嗜中性粒细胞的流入，以空肠组织髓过氧化物酶(MPO)水平表示。与喂食低脂质(LL)和禁食大鼠相比，给药LE显著地防止嗜中性粒细胞流入。这通过与禁食大鼠(B)相比，用富脂质营养物处理的大鼠(C)肠肌层中的MPO阳性细胞(→)的减少而组织学地确认。数据以平均值±SEM表示。与剖腹术相比#p＜0.01，与禁食相比*p＜0.05，与低脂质营养物相比**p＜0.05(n＝6)。
图5.用富脂质营养物干预改善经操作的动物的胃肠道运输。(A)肠操作导致GC减少，说明胃肠道运输的损失。与禁食动物相比，给药富脂质营养物(LE)改善GC，然而低脂质营养物(LL)表明没有改善。(B)胃中(S)的罗丹明分布以及沿10段相等的小肠(1：近十二指肠至10：回肠末端)的罗丹明分布。与禁食大鼠相比，LE加速胃排空并增强肠道运输。GC以中值、第25和第75百分位数和极值表示，罗丹明分布以平均值表示。与剖腹术相比#p＜0.01，与禁食相比*p＜0.05(n＝6)。
图6.CCK受体拮抗剂消除(abrogate)富脂质营养物对操作导致的炎症反应和胃肠道运动不足的抑制作用。(A)操作动物中的空肠组织MPO水平。给药CCK受体拮抗剂完全阻滞富脂质营养物(LE)的抗炎作用，而载体没有。(B)CCK受体拮抗剂消除富脂质营养物对胃肠道运输的作用。运载体处理不影响胃肠道运输。MPO数据以平均值±SEM表示，GC以中值、第25和第75百分位数和极值表示。与禁食相比#p＜0.05，与富脂质相比*p＜0.01，与运载体相比**(n＝6)。
实施例
实施例1：用于术前和术后管饲的液体
实施例2：用于手术前使用的液体
用于手术前使用的液体，每ml提供1.2千卡并且包含每100ml：6.3g蛋白质(80重量％完整的酪蛋白和20重量％完整的乳清蛋白、0.2g谷氨酸单钠)、8.0g脂质(芥花油、25重量％磷脂、鱼油、乳脂)、4.8g可消化的碳水化合物(葡萄糖浆、麦芽糊精、蔗糖)、0.9g甜菜碱、2g灰分(碳酸氢钠、氯化钾、镁和钙盐)。
实施例3：动物模型试验
材料与方法
动物和试验组
重300-350克的健康雄性Sprague Dawley大鼠购自Charles River Laboratories(Maastricht，the Netherlands)。在标准化的温度和湿度条件下收纳动物，并使其随意地获取标准食物和水。在马斯特里赫特大学动物伦理委员会(Animal Ethics Committee of the University of Maastricht)的同意下进行试验。
如前所述[9]，通过对小肠的温和的手术操作引起术后肠梗阻。简而言之，大鼠在无菌条件下接受通过正中腹部切口的剖腹术。将小肠置于腹部外的湿纱布垫上，不操作盲肠和结肠。用湿棉签操作小肠五分钟。用该过程模拟腹部手术过程中对肠的手术检查。操作后，润湿小肠并将其置于腹部中。用连续的缝合线将腹部封闭成两层。在操作后的20分钟、3小时和24小时处死动物(图1)。在所有的试验设计中，在操作前和操作后使大鼠禁食，或通过经口管饲的方式喂食富脂质或低脂质肠外营养物。在操作后6小时使动物(其在24小时处死)自由地获取标准啮齿动物食物。
富脂质液体肠外营养物包含8.7能量百分数(能量％)蛋白质，50.4能量％脂肪，其中30％为磷脂，以及40.9能量％碳水化合物。低脂质营养物包含8.7能量％蛋白质，16.0能量％脂肪和75.3能量％碳水化合物。低脂质营养物中脂肪的量与存在于标准啮齿动物食物中的脂肪等热量，富脂质营养物与低脂质营养物等热量且等氮含量。大鼠在休克前18小时接受3ml肠外营养，在操作前2小时和45分钟，以及操作后45分钟和90分钟接受0.75ml(图1)。所有试验组都由六只动物组成。
蛋白酶和细胞因子分析
术后20分钟测量血浆中肥大细胞脱颗粒标记物——肥大细胞蛋白酶-II(MCP-II)，且在三小时测量腹腔灌洗液中的炎性细胞因子TNF-α和IL-6(图1)。通过腹腔内注射10ml无菌PBS而得到腹腔灌洗液。按摩一分钟后，打开腹部并吸出流体。将灌洗液离心并将上清液在-20℃下保存直至分析。使用用于大鼠TNF-α(由Hycult Biotechnology，Uden，The Netherlands友好地提供)、IL-6(BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ)和MCP-II(Moredun Scientific，Edinburgh，UK)的标准ELISA测量MCP-II、TNF-α和IL-6浓度。
髓过氧化物酶定量
将在24小时处死的每只大鼠的三段空肠速冻于液氮中。在裂解缓冲液(300mM NaCl、30mM Tris、2mM MgCl2、2mM CaCl2、1％Triton X-100、抑肽素A、亮肽素、抑肽酶(均为20ng/ml；pH 7.4)中将肠段均质、离心、在-20℃下贮存上清液直至分析。使用ELISA定量髓过氧化物酶(MPO)。简而言之，在4℃下用与大鼠MPO交叉反应的mAb 8F4(由Hycult Biotechnology，Uden，the Netherlands友好地提供)涂抹微量滴定板过夜，用1％BSA的PBS溶液阻滞。使用生物素化的兔-α-人MPO(DAKO，Glostrup，Denmark)检测结合并用TMB可视化。使用ELISA酶标仪在450nm下记录结果。在每一样品对于总提取蛋白矫正后计算每一样品的MPO含量。
MPO免疫组织化学
将福尔马林固定的空肠切片并MPO染色。将切片再水合，用H2O2阻滞内源性过氧化物酶。在TBS中洗涤切片，用20％正常猪血清阻滞，并用兔-α-人MPO(DAKO，Glostrup，Denmark)温育。用TBS漂洗后，用二抗生物素化猪-α-兔IgG温育切片。用Vectastain ABC/Elite(Vector Laboratories，Burlingame，CA)和AEC作为发色团将染色可视化。用DAKOCytomation(DAKO，Glostrup，Denmark)在切片上盖载玻片，用Nikon E800显微镜记录显微照片。
胃肠道运输
如前所述[8]，通过评价罗丹明B标记的右旋糖酐(70,000分子量；Molecular Probes，Carlsbad，CA)的胃肠道分布来测量术后24小时对照动物和经操作的动物的胃肠道运输。简而言之，通过经口管饲向动物给药罗丹明(200μl的6.25mg/ml PBS溶液)。给药一小时后，评价胃和小肠中的胃肠道运输，将其分为10个相等部分。打开小段并用2ml PBS溶液强烈地混合以得到含罗丹明的内含物。将内含物离心，在多孔荧光酶标仪(激发530/20nm和发射590/50nm)中定量上清液。计算总回收罗丹明，并将每段表示为总罗丹明的百分数。绘制沿胃肠道分布的荧光柱状图用于运输分析(每段的罗丹明％)。为了统计分析，各试验的几何中心(GC)计算为(∑[％FITC每段X段数])/100[18]。
CCK受体拮抗剂
为了研究由给药富脂质营养物引起的抗炎通路是否由CCK活化，使用CCK受体拮抗剂、地伐西匹和L365，260(两者均为500μg/kg；由MLLaboratories PLC，Nottingham，United Kingdom馈赠)的组合或运载体(90％NaCl、5％Tween 20、5％二甲亚砜)处理(在肠操作前30分钟腹膜内给药)大鼠(图1)。
统计分析
数据以平均值+/-SEM表示。将Mann-Whitney U检验用于组间比较。在P＜0.05下认为差异是统计学显著的。
结果
肠操作后的肥大细胞脱颗粒
先前的研究已表明肠操作引发肠肌层中的炎症反应，其由肥大细胞的活化和脱颗粒导致[19]。当肥大细胞活化和脱颗粒时，该细胞释放预先形成的肥大细胞蛋白酶-II(MCP-II)[20]。此处，我们证明与单独的剖腹术相比(1.4±0.2ng/ml；p＜0.01)，肠操作20后分钟，血浆中MCP-II水平的显著增加(11.5±2.7ng/ml)(图2)。给药富脂质肠外营养物证明，与低脂质喂食动物(7.0±1.4ng/ml)和禁食动物(p＝0.07)相比，肥大细胞脱颗粒减少(5.7±0.9ng/ml)。
对操作导致的腹膜TNF-α和IL-6水平的抑制
已广泛地证明在肠梗阻的发病机理中活化的定居巨噬细胞的作用[21-23，38]。肠操作后3小时测量腹腔灌洗液中巨噬细胞来源的细胞因子TNF-α和IL-6的水平(图3)。肠操作导致腹膜TNF-α水平为84±11pg/ml(A)且IL-6水平为155±25pg/ml(B)，然而两种细胞因子都不能在剖腹术组中检测到。与禁食动物(p＜0.01)和低脂质喂食动物(分别为55±8pg/ml；p＜0.01和91±11pg/ml；p＜0.05)相比，给药富脂质营养物显著减弱TNF-α(31±4pg/ml)和IL-6(53±12pg/ml)释放入腹膜腔，表明富脂质营养物对定居巨噬细胞的抑制作用。
防止嗜中性粒细胞流入经操作的肠道的肌层
操作后24小时定量空肠组织的MPO水平，以评价MPO阳性细胞的浸润(图4A)。与剖腹术动物相比(34±4pg/μg蛋白质；p＜0.01)，经操作的动物证明组织水平MPO显著增加(123±11pg/μg蛋白质)。其次，通过免疫组织化学证实MPO阳性细胞的流入。形态学地被确认为大鼠嗜中性粒细胞的含MPO细胞主要位于小肠的纵肌和环肌层之间(图4B)。
使用富脂质喂食的干预显著地防止由操作诱导的MPO阳性细胞流入肠肌层(图4)。与禁食动物(123±11pg/μg蛋白质；p＜0.05)和低脂质喂食动物(109±9pg/μg蛋白质；p＜0.05)相比较，富脂质喂食动物中的组织MPO水平显著减少(81±8pg/μg蛋白质)。图4C显示用富脂质营养物处理的动物的代表性显微照片。
肠操作后改善的胃肠道运输
在操作后24小时，使用荧光运输标记物罗丹明测量一小时的胃肠道运输。以几何中心的形式表示，与剖腹术动物(GC：6.8±0.2)相比，肠操作导致罗丹明肠道运输的显著减少(GC：5.8±0.2；p＜0.05)(图5A)。尽管与禁食动物相比，给药低脂质营养物未能改善罗丹明的肠道运输(GC：6.1±0.4)(p＝0.18)，然而富脂质营养物显著地增强肠道通过(GC：6.9±0.3；p＜0.05)。图5B将与禁食大鼠相比，富脂质处理的大鼠的胃肠道运输的改善可视化。与禁食动物相比，富脂质营养物喂食的动物胃中的罗丹明的含量更低，且罗丹明在小肠中被运输得更远。
阻滞CCK受体减弱富脂质喂食对炎性浸润物的防护作用且使胃肠道运动不足恶化
给药CCK受体拮抗剂以研究CCK介导的抗炎通路在富脂质营养物对操作引起的MPO阳性细胞流入和胃肠道运动不足的抑制作用中的参与[39]。CCK受体的阻滞显著地防止富脂质营养物对MPO的组织水平的抑制作用(142±16pg/μg蛋白质；p＜0.01)，然而运载体处理证明没有作用(90±10pg/μg蛋白质；图6A)。这些发现支持以下事实：富脂质营养物对MPO阳性细胞流入的抑制作用通过CCK依赖性的机制介导。
此外，应用CCK受体拮抗剂防止富脂质营养物对罗丹明的胃肠道运输的促进作用(GC：5.2±0.4；p＜0.01)，然而运载体处理大鼠中的运输保持未变(GC：7.0±0.2.图6B)。一并考虑，由富脂质肠外营养物导致的嗜中性粒细胞流入的防止和胃肠道运输的改善都显示为CCK依赖性的。
讨论
发明人已证明使用高脂质含量制剂的营养干预能够减少肠操作后的术后肠梗阻。给药富脂质营养物导致TNF-α和IL-6的腹膜内水平降低并防止嗜中性粒细胞流入肠肌层。此外，富脂质喂食以CCK依赖性方式改善胃肠道运输。
肠操作已被认为是术后肠梗阻的有效模型[9，24，25]。温和的小肠操作导致肠肌层的炎症反应和胃肠道运动不足。术后肠梗阻发病机理的关键因素是定居巨噬细胞的活化，其导致嗜中性粒细胞流入肠肌层[5，7]。
已显示肠操作通过肥大细胞来源的介质[19，26]或通过暴露于肠道渗透性增加时期的侵入性鲁米诺抗原而活化肠肌层中的定居巨噬细胞[27]。已通过巨噬细胞来源的TNF-α和IL-6的局部产生和这些促炎细胞因子在腹膜液中的释放证明定居巨噬细胞的活化[7，10，12，28]。最近，发明人描述了在出血休克的啮齿动物模型中，用富脂质营养物对自主神经系统的营养性刺激通过传出迷走神经显著地抑制TNF-α和IL-6的系统性水平[15，16]。在本申请中，证明用富脂质营养物的干预抑制肠操作后腹腔灌洗液中的IL-6和TNF-α水平。这些发现由以下的事实支持：如先前De Jonge等所述，在术后肠梗阻的小鼠模型中，迷走神经的刺激显著地减弱TNF-α和IL-6的腹膜水平[12]。
在定居炎性细胞活化后，肠操作导致炎性细胞流入[29]。确认嗜中性粒细胞流入肠肌层，表示为操作后肠肌层中的增强的MPO组织水平和增加的MPO阳性细胞数。这些炎性浸润物抑制胃肠道活动性并引发抑制性脊柱通路，导致胃肠道的普遍丧失能力[5，7]。已显示通过阻滞ICAM-1而防止在肌层中形成炎性浸润物能够减弱术后肠梗阻[7，29]。本申请证明给药富脂质营养物预防MPO阳性细胞流入肌层。这些发现表明富脂质营养不仅减弱系统性炎症反应，而且抑制组织水平的炎症。
已报道肥大细胞的活化和脱颗粒在引发术后肠梗阻中起重要作用[19]。肠道肥大细胞与迷走神经末端密切接触，且已证明对迷走神经的电刺激能够影响肥大细胞[30，31]。因此，我们研究富脂质营养物能否通过前述的对胆碱能抗炎通路的营养性刺激而影响肥大细胞[15]。给药富脂质营养物倾向于降低大鼠MCP-II的释放，意味着具有高脂质含量的营养物防止肥大细胞的脱颗粒。然而，需要更多的研究来证实肥大细胞与喂食高脂质含量的组合物之间的联系。显示肠道炎症的程度与胃肠道运动不足的水平成正比[7-10]，而防止或减少由操作导致的炎症反应减弱运动不足[7，12，29]。
在此，我们已证明给药富脂质营养物通过减弱局部炎症反应而有效地减少操作导致的胃肠道运输降低，表明高脂质含量的营养性干预改善术后肠梗阻。
之前，发明人报道了神经肽CCK在胆碱能抗炎通路的营养性活化中起重要作用[39]。在此，我们报道给药CCK受体拮抗剂消除富脂质营养物的抗炎作用并防止胃肠道运输的改善。我们的数据表明营养介导的胆碱能抗炎通路是术后肠梗阻减弱的原因。这些发现由最近的报道支持，其描述了胆碱能抗炎通路的电或药理性刺激通过抑制局部炎症反应而改善术后肠梗阻[12，13]。尽管非常有效，然而迷走神经的电刺激仍是侵入性过程，且α7nAChR的普遍刺激可能通过活化非相关细胞和细胞系统而具有大范围的副作用[32-34]。我们的抗炎通路的营养性活化是生理性方法，用于减少局部炎症并改善肠操作后的术后肠梗阻。
术后肠梗阻与发病率增加、住院时间增加和卫生保健成本增加有关[6，11，35]。目前的对于术后肠梗阻的治疗本质上是支持性的，并包括禁食(nothing per mouth)、鼻胃管吸出和肠道休息[6，11]。与术后肠梗阻相关的细胞和分子变化眼下难以处理，这是由于炎性级联已在不断发展中。因此，处于发展术后肠梗阻风险中的患者可能受益于使用富脂质肠外营养物的简单且安全的干预，从而防止操作引起的炎症反应以及随之发生的胃肠道运动不足。已证明早期给药肠外营养物有益于外科手术患者，并且在“快车道”计划(“fast track”program)中成功实施[36，37]。
总之，已显示使用富脂质营养物的干预通过经由大鼠中CCK受体的活化抑制局部炎症反应，从而减弱术后肠梗阻。这些数据表明使用富脂质营养物的干预可以为预防和治疗术后肠梗阻的有价值的工具。
应了解的是，对本文描述的目前优选的实施方案的各种改变和修饰对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。可以在不背离本发明的精神和范围且不减少其优势的情况下进行这样的改变和修饰。因此，意图是这样的变化和修饰由所附的权利要求涵盖。
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Claims (14)
1.包含占组合物总能量的42至90％的至少一种脂质组分的营养组合物在制备用于预防和/或治疗术后肠梗阻的药物或药用营养物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其中所述脂质组分刺激传出迷走神经活性，导致抑制腹腔灌洗中的IL-6和TNF-α水平，和/或其中所述脂质组分防止嗜中性粒细胞流入肠肌层。
3.如权利要求1至2之一所述的应用，其中所述脂质组分包含8至50重量％的磷脂。
4.如权利要求1至3之一所述的应用，其中所述脂质组分包含10至35重量％的磷脂，优选包含12至30重量％的磷脂。
5.如权利要求1至4之一所述的应用，其中所述脂质组分包含2至50重量％的单酸甘油酯和甘油二酯。
6.如权利要求1至5之一所述的应用，其中所述脂质组分占所述组合物的45至70能量％。
7.如权利要求1至6之一所述的应用，其中所述营养组合物进一步包含选自完整酪蛋白、完整乳清蛋白、水解大豆蛋白、或其混合物中的蛋白质组分。
8.如权利要求1至7之一所述的应用，其中所述营养组合物进一步包含占所述组合物的总能量的20至36能量％的碳水化合物组分。
9.如权利要求1至8之一所述的应用，其中所述组合物包含占总干组合物的0.2至25重量％的甜菜碱。
10.如权利要求1至9之一所述的应用，其中所述组合物将在手术前24小时至手术前5分钟给药。
11.如权利要求1至9之一所述的应用，其中所述组合物将在手术后5分钟至手术后3天给药。
12.包含42至90能量％的脂质、6至50能量％的蛋白质和0至50能量％的碳水化合物的营养组合物在制备药物或药用营养物中的应用，其中所述药物或药用营养物将在手术后5分钟至手术后3天给药或将在手术前5分钟至手术前24小时给药。
13.如权利要求1至12之一所述的应用，其中所述手术与肠操作有关。
14.治疗和/或预防术后肠梗阻的方法，包括向患有术后肠梗阻或处于受术后肠梗阻影响的风险中的哺乳动物给药有效量的如权利要求1至13之一所定义的营养组合物。
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