CN101952271A - 用于制备2h-色烯-3-氨基甲酸酯衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I、V、VI和II的化合物，和它们的制备方法，其中R1、R2和R3相同或不同，且为氢、卤素、烷基、烷基氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4为烷基或芳基。本发明还提供了由式V和I的化合物制备式B的化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备可用于合成多巴胺-β-羟化酶外周-选择性抑制剂的中间体的改进方法，和新型的中间体。
背景技术
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(下式P的化合物)是DβH的强力的、无毒的和外周选择性的抑制剂，其可用于某些心血管疾病的治疗。化合物P及其制备方法公开于WO2004/033447中。
WO2004/033447中公开的方法包括(R)-6，8-二氟色满-3-基胺盐酸盐((R)-6，8-二氟色满-3-基胺的结构如以下的化合物Q所示)、[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-氧代丁基]氨基甲酸叔丁酯和硫氰酸钾的反应。
(R)-6，8-二氟色满-3-基胺(化合物Q)是化合物P的合成中的关键中间体。胺所连接的碳原子处的立体化学导致化合物P的立体化学，因此化合物Q以尽可能纯的形式存在是有利的。换句话说，化合物Q的R对映异构体应是占主要的，有几乎不存在或不存在S对映异构体。
发明内容
现已发现用于制备可用于合成化合物P的中间体的有利方法。所述中间体是具有式B的化合物。
所述有利方法包括将式VII的化合物转化为式B的化合物，其中R4是烷基或芳基，且R5是-N3或-NH2。
一种方法包括将羧酸的叠氮化物(即式VII化合物，其中R5是-N3)转化为式B化合物。所述羧酸的叠氮化物可由相应的羧酸制备。所述相应的羧酸可由相应的腈制备。所述相应腈的前体可由相应的酚类化合物制备。
另一种方法包括将酰胺(即式VII化合物，其中R5是-NH2)转化为式B化合物。所述酰胺可由相应的腈制备。所述腈可由相应的醛制备。所述醛的前体可由相应的酚类化合物制备。
因此，在最宽泛的方面，本发明提供了用于制备式B化合物的方法，包括将式VII化合物转化为式B化合物，
其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R4是烷基或芳基；且R5是-N3或-NH2，其中：术语烷基是指直链的或支链的包含1至6个碳原子的任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基是指任选地被烷基氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；且术语卤素是指氟、氯、溴或碘。在一个实施方案中，R5是-N3。或者，R5是-NH2。适合地，所述转化包括重排。当R5是-N3时，所述重排可以包括Curtius式重排。当R5是-NH2时，所述重排可以包括Hoffman式重排。
根据本发明的一个方面，提供了用于制备式B化合物的方法，
所述方法包括将式I化合物转化为式B化合物，
其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4是烷基或芳基；其中：术语烷基是指直链或支链的包含1至6个碳原子的任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基是指任选地被烷基氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；且术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
在一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个是氟。在另一个实施方式中，化合物I具有以下式IA。
在一个实施方案中，R4是C1至C4烷基。任选地，R4是甲基、乙基或叔丁基。优选地，R4是甲基。在另一个实施方案中，R4是苄基。
在一个实施方案中，所述方法描述如下。
I至B的转化可包括实现酰胺的重排以形成氨基甲酸酯，如Hoffman重排。重排可在次卤酸盐例如次氯酸盐和式R4OH的醇(其中R4具有与上述定义相同的定义)的存在下进行。适合地，R4是甲基。次卤酸盐通常是次氯酸盐的碱金属盐如次氯酸钠。除次氯酸盐外的次卤酸盐如次溴酸盐也可用于重排中。适合地，I至B的转化包括在次氯酸钠和甲醇存在下的重排。
在一个实施方案中，化合物I和醇R4OH可在低于约10℃，最优选低于5℃下搅拌，随后将碱金属次氯酸盐(通常是次氯酸钠)的水溶液以能够保持内部温度低于10℃的速率加入。反应物料可随后在5℃下搅拌一段时间，通常是30分钟。随后应通过加入碱例如碱金属氢氧化物(通常是氢氧化钠)的溶液而使包括N-氯酰胺中间体的反应物料变为碱性，所述碱的溶液以能够保持内部温度低于约10℃的速率加入。随后在将反应物料的温度调节至约20℃至约30℃之间的温度范围内(通常为约25℃)之前，可将反应物料的温度在低于10℃下保持一段时间，通常为约30分钟。可随后将此温度保持约15小时至约30小时，通常为约20小时至约25小时的一段时间，随后将反应物料调至低于10℃的温度，通常为约5℃，然后加入水并将所得悬浮液的温度在约5℃下保持至少1小时。可随后将产物过滤并用甲醇水溶液(通常是1∶1，H2O∶MeOH)洗涤，并在真空下干燥为白色微晶固体形式的化合物B。
可将B向I转化的产物纯化，例如通过如重结晶纯化。重结晶可在存在水和醇例如2-丙醇的混合物下进行。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备上述式I化合物的方法。所述方法包括将式II化合物转化为I化合物，其中R1、R2和R3具有上述含义。
在一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个是氟。在一个实施方案中，式II化合物具有式IIA。
II向I的转化可以包括在无机酸和有机酸存在下的水解。无机酸可以为硫酸。有机酸可以为乙酸。反应介质可以为乙酸和硫酸的混合物。
在一个实施方案中，将无机酸加入至化合物II的有机酸溶液中，并在约15℃至约25℃下搅拌，通常在约20℃下搅拌。随后可将反应物料的温度升高至约80℃至约110℃的温度，通常为约100℃，并将此温度保持一段时间，通常为约45-90分钟，如60分钟。随后可将反应物料的温度降低至约25℃至约35℃，通常为约30℃，并在一段时间内，通常为约20分钟内将醇的水溶液如异丙醇的水溶液(通常2∶1，水∶IPA)加入至反应物料中。可随后将反应物料的温度降低至低于10℃，通常为5℃，并在此温度下保持至少2小时。可随后将产物过滤，且将滤饼用其它醇的水溶液例如异丙醇的水溶液(通常2∶1，水∶IPA)洗涤。可随后将产物在约40℃下真空干燥以产生化合物I。
在一个实施方式中，所述方法描述如下。
如上定义的式II化合物可通过将式III化合物转化为式II化合物来制备，其中R1、R2和R3具有上述含义。
在一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个是氟。在一个实施方案中，式III化合物具有式IIIA。
III向II的转化包括环化缩合反应，如在1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的存在下将式III化合物与丙烯腈反应。可将反应混合物加热至较高的温度，如50℃至90℃，优选60℃至80℃，更优选约70℃。反应可在纯的丙烯腈中进行，或使用溶剂如乙腈或DMF进行。
式III化合物可通过将式IV化合物转化为式III化合物来制备，
其中R1、R2和R3具有上述含义。在一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个是氟。在一个实施方案中，式I化合物具有式IVA。
IV向III的转化可包括将式IV化合物与甲酰化剂反应。在一个实施方案中，反应在酸的存在下进行。甲酰化剂可以为六亚甲基四胺，酸可以为三氟乙酸。
在加入甲酰化剂后，可将反应混合物的温度升高至例如60℃至100℃，优选70℃至90℃，更优选至约80℃。可将此温度保持一段时间，例如至少60分钟。可将反应混合物的温度进一步升高至约90℃至约130℃，优选约100℃至约120℃，更优选至约115℃。可随后将反应物料冷却至90℃并加入水。可将反应混合物在90℃下保持60分钟，随后以能够保持溶液的速率加入另外的水，且所得溶液可以在80℃下保持30分钟，并随后在至少90分钟内缓慢冷却至20℃。随后可将所得浆料在20℃下老化30分钟。随后可将所得浆料冷却至2℃，并在此温度下老化至少3.0小时。可将悬浮液过滤，并用另外的水洗涤。可直接使用经洗涤的悬浮液制备式II化合物，即无需单独的分离步骤。
在一个实施方案中，本发明提供了如下所示的用于制备式BA化合物的方法。
更具体地，本发明的方法可包括以下步骤：
根据本发明的另一方面，提供了用于制备式B化合物的方法，
所述方法包括将式V化合物转化为式B化合物，
其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4是烷基或芳基，其中：术语烷基是指直链的或支链的，包含1至6个碳原子，任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基是指任选地被烷基氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；且术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
在一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个是氟。在另一个实施方案中，化合物V具有下式。
在一个实施方案中，R4是C1至C4烷基。任选地，R4是甲基、乙基或叔丁基。优选地，R4是甲基。在另一个实施方案中，R4是苄基。
在一个实施方案中，所述方法描述如下。
V向B的转化可包括在具有式R4OH的醇的存在下的热分解，其中R4具有与上述含义相同的含义。在一个实施方案中，热分解包括Curtius重排。热分解可包括将式V化合物溶解在有机溶剂中，并将反应混合物加热至有机溶剂的回流温度。适合的溶剂包括任何基本上惰性的有机溶剂，如二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。或者，可将具有式R4OH的醇用作溶剂以及试剂。式V化合物在有机溶剂中的溶解可在较高温度下发生，如在35℃至80℃的温度下，优选50℃至70℃，优选在约60℃的温度下。
在反应完成后，可将反应混合物冷却，任选地浓缩并加入第二有机溶剂以使式B化合物结晶。第二有机溶剂可为任何饱和的烃溶剂，如石油醚、己烷或庚烷。如果第一有机溶剂是可与水混溶的，可加入水以使式B化合物结晶。冷却可至低于30℃的温度，优选低于15℃
应理解，色满基环中的氧原子可被CH2基团或S原子代替，使得环结构分别是萘基环或硫代色满基环，且V向B的转化可以用与上述涉及色满基环的方式相同的方式进行。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备上述式V化合物的方法。所述方法包括将式VI化合物转化为V的化合物，
其中R1、R2和R3具有与上述含义相同的含义。
在一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个是氟。在一个实施方案中，式VI的化合物具有式VIA。
VI向V的转化可包括使用酰基叠氮化物形成试剂(acyl azide formingreagent)，其实例是本领域技术人员已知的，通常存在可与水混溶的溶剂，任选地存在碱。也可存在水。
酰基叠氮化物形成试剂可为在碱存在下的二苯基磷酰基叠氮化物(diphenyl phosphoryl azide)。可与水混溶的溶剂可为丙酮、乙腈、DMF、THF、二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷。碱优选为弱碱，且可为三乙胺、三丙胺或三丁胺。
式V的化合物可通过如向其中加入冷水而从反应混合物中沉淀。随后可将悬浮液冷却、过滤，并将湿的滤饼用适合的有机溶剂提取。如上所述，化合物V在提取有机溶剂中的溶液可直接用于转化为B，即无需单独的分离步骤。
应理解，色满基环中的氧原子可被CH2基团或S原子代替，使得环结构分别是萘基环或硫代色满基环，且VI向V的转化可以用与上述涉及色满基环的方式相同的方式进行。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备上述式VI的化合物的方法。所述方法包括将式II的化合物转化为式Ⅵ的化合物，
其中R1、R2和R3具有与上述含义相同的含义。
在一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个是氟。在一个实施方案中，式II的化合物具有式IIA。
II向VI的转化可包括水解具有式II的腈。水解可包括在水存在下，将式II的化合物与碱如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾反应，随后用酸如盐酸、硫酸或磷酸处理。
应理解，色满基环中的氧原子可被CH2基团或S原子代替，使得环结构分别是萘基环或硫代色满基环，且II向VI的转化可以用与上述涉及色满基环的方式相同的方式进行。
式II的化合物可根据上述方法制备，即通过将式III的化合物转化为式II的化合物来制备，
其中R1、R2和R3具有与上述含义相同的含义。
式III的化合物可根据上述方法制备，即通过将式IV的化合物转化为式III的化合物来制备，
其中R1、R2和R3具有与上述含义相同的含义。
在一个实施方案中，本发明提供了如下所示的用于制备式B的化合物的方法。
适合地，上述步骤的反应条件是：
i)三氟乙酸、六亚甲基四胺、80℃随后115℃、水；
ii)二甲基甲酰胺、丙烯腈、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、水、70℃；
iii)a)氢氧化钠、水、95℃；b)浓盐酸；
iv)丙酮、三乙胺、二苯基磷酰基叠氮化物、水；b)二氯甲烷、甲醇、60℃、石油醚。
本发明方法中的全部步骤都是安全和经济的，并导致良好的产物产率。
在一个实施方案中，将根据本发明任一方法制备的式B的化合物转化为式E的化合物，
其中R12是指氢、烷基或烷基芳基；n是1、2或3；且R1、R2和R3具有与上述含义相同的含义。式E的化合物可为具有式P的化合物。
转化可包括以下步骤。将式B的化合物转化为式A的化合物的S或R对映异构体，
其中R1、R2、R3和R4与具有上述含义相同的含义。
在一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个是氟。适合地，化合物A具有下式：
在一个实施方案中，R4是C1至C4烷基。任选地，R4是甲基、乙基或叔丁基。优选地，R4是甲基。在另一个实施方案中，R4是苄基。
在一个实施方案中，化合物A是S对映异构体形式。在另一个实施方案中，化合物A是R对映异构体形式。
化合物A的R或S对映异构体可分别转化为式C化合物的R或S对映异构体，或其盐，
其中R1、R2、R3和R4具有与上述含义相同的含义。式C化合物的R或S对映异构体或其盐可分别转化为式E化合物的R或S对映异构体或其盐，
其中R1、R2和R3具有与上述含义相同的含义；R12是指氢、烷基或烷基芳基；且n是1、2或3。
优选地，E是(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮。
在一个实施方案中，将式C化合物的R或S对映异构体与式D2的化合物反应，
以分别制备式E化合物的R或S对映异构体，或其盐，
其中R1、R2和R3具有与上述含义相同的含义；n是1、2或3；R12是指氢、烷基或烷基芳基；R11是羟基保护基团，且R13是氨基保护基团，或R11的定义如上，但R12和R13一起表示苯二甲酰亚氨基；在基本上惰性的溶剂中，在有机酸的存在下与水溶性硫氰酸盐反应，随后将中间产物F去保护成为I：
优选地，水溶性硫氰酸盐是碱金属硫氰酸盐或四烷基铵硫氰酸盐。优选地，溶剂是有机溶剂。
在一个实施方案中，n是2或3。在另一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个是氟。任选地，式E的化合物是：
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-色满-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)色满-3-基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-色满-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基硫代色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基硫代色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6-羟基色满-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮，或
(R)-1-色满-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮。
式E的化合物也可为以下化合物的盐：
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-色满-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)色满-3-基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-色满-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基硫代色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基硫代色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6-羟基色满-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮，或
(R)-1-色满-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮。优选地，盐是盐酸盐。
根据本发明的另一方面，提供了式I的化合物，
其中R1、R2和R3相同或不同，表示氢、卤素、烷基、烷基氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其中：术语烷基是指直链或支链的包含1至6个碳原子的任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基是指任选地被烷基氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；且术语卤素是指氟、氯、溴或碘。在一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个是氟。适合地，化合物I具有下式IA。
化合物I可通过任何适合的方法制备，如通过上述任一方法制备。根据本发明的另一方面，提供了式II的化合物，
其中R1、R2和R3具有与上述含义相同的含义。式II的化合物可根据上述任一方法制备。适合地，化合物II具有下式IIA。
根据本发明的另一方面，提供了式V的化合物，
其中R1、R2和R3具有与上述含义相同的含义。式V的化合物可根据上述任一方法制备。适合地，化合物V具有下式。
根据本发明的另一方面，提供了式VI的化合物，
其中R1、R2和R3具有上述含义。式VI的化合物可根据上述任一方法制备。适合地，化合物Ⅵ具有下式。
将参考以下非限定性实施例来描述本发明。
实施例
实施例1：6，8-二氟-2H-色烯-3-腈-化合物IVA至化合物IIIA至化合物IIA
向100L反应器中加入三氟乙酸(11.25L，17.28kg)和2，4-二氟苯酚(IVA，2.25kg)；将所得溶液调节至20℃。在约30分钟内在充分搅拌下加入六亚甲基四胺(2.70kg)；使反应温度达到40℃。将反应混合物调节至80℃，并在加热至115℃之前，在80℃下保持至少1.0小时。将反应混合物在115℃下保持18.0至20.0小时，随后将反应冷却至30℃，并在至少30分钟内向反应器中加入水(76.5L)。随后将反应调节至2℃并在2℃下保持至少4.0小时。随后将所得悬浮液过滤，并将滤饼用水(18.0L和13.5L)洗涤两次，并随后干燥至少30分钟。
随后将两批水润湿的醛(IIIA)用于下述中：
向100L反应器中加入水润湿的醛(IIIA)、丙烯腈(7.9kg)、二甲基甲酰胺(13.5kg)和水(18.5L)。在充分搅拌下加入DABCO(0.88kg)以提供澄清的黄色溶液。随后将反应混合物调节至70℃，并将反应混合物在70℃下保持18.0至20.0小时，随后将反应混合物冷却至20℃。随后加入水(18.4L)，将反应混合物调节至2℃并在2℃下保持3小时。随后将产物过滤，用甲醇水溶液洗涤(7.3L)(5∶1，MeOH∶H2O)，并在45℃下真空干燥，以提供浅黄色结晶固体形式的6，8-二氟-2H-色烯-3-腈(IIA，2.90kg，43.5％)。
实施例1A：6，8-二氟-2H-色烯-3-腈-化合物IVA至化合物IIIA至化合物IIA
向100L反应器中加入三氟乙酸(20L，30.72kg)和2，4-二氟苯酚(IVA，4.0kg)；将所得溶液调节至20℃。在约30分钟内在充分搅拌下加入六亚甲基四胺(4.80kg)；使反应温度达到40℃。将反应混合物调节至80℃，并在加热至115℃之前，在80℃下保持至少1.0小时。将反应混合物在115℃下保持18.0至20.0小时，随后将反应冷却至90℃，并向反应器中加入水(8L)。将反应混合物在90℃下保持60分钟，随后以能够保持溶液的速率加入另外的水(52L)，将所得溶液在80℃下保持30分钟，并随后在至少90分钟内缓慢冷却至20℃。随后将所得浆料在20℃下老化30分钟。随后将所得浆料冷却至2℃，并在此温度下老化至少3.0小时。随后将悬浮液过滤并随后用另外的水(32L和24L)洗涤，随后干燥至少30分钟。
向100L反应器中加入水润湿的醛(IIIA)、丙烯腈(10.4L)、二甲基甲酰胺(10.4L)和水(8L)。在充分搅拌下加入DABCO(0.96kg)以提供澄清的黄色溶液。随后将反应混合物调节至70℃，并将反应混合物在70℃下保持18.0至20.0小时，随后将反应混合物冷却至20℃。随后在20分钟内加入水(20L)，将反应混合物调节至2℃并在2℃下保持3小时。随后将产物过滤，用甲醇水溶液洗涤(10L)(2∶1，MeOH∶H2O)，并在45℃下真空干燥，以提供浅黄色结晶固体形式的6，8-二氟-2H-色烯-3-腈(IIA，3.64kg，61.3％)。
实施例2：6，8-二氟-2H-色烯-3-甲酰胺-化合物IIA至化合物IA
向100L反应器中加入6，8-二氟-2H-色烯-3-腈(IIA，2.86kg)和乙酸(22.9L)。在充分搅拌下将所得悬浮液调节至20℃，随后加入单独一份硫酸(10.96kg)。随后将所得悬浮液调节至100℃，并在100℃下保持60分钟。随后将反应混合物调节至30℃，并在20分钟内加入异丙醇水溶液(34.4L(2∶1，水∶IPA))。随后将反应混合物调节至5℃，并在5℃下保持至少2.0小时。随后将产物过滤，并将滤饼用异丙醇水溶液(14.3L(2∶1，水∶IPA))、0.5N异丙醇(isopropanolic)氢氧化钾水溶液(12.0L)、最后用异丙醇水溶液(14.3L(2∶1，水∶IPA))洗涤。随后将产物在40℃下真空干燥，以提供微晶固体形式的6，8-二氟-2H-色烯-3-甲酰胺(IA，2.91kg，93.6％)。
实施例2A：6，8-二氟-2H-色烯-3-甲酰胺-化合物IIA至化合物IA
向100L反应器中加入6，8-二氟-2H-色烯-3-腈(IIA，4.30kg)和乙酸(34.4L)。在充分搅拌下，将所得悬浮液调节至20℃，随后加入单独一份硫酸(16.47kg)。随后将所得悬浮液调节至100℃，并在100℃下保持60分钟。随后将反应混合物调节至30℃，并在20分钟内加入异丙醇水溶液(51.6L(2∶1，水∶IPA))。随后将反应混合物调节至2℃并在2℃下保持至少2.0小时。随后将产物过滤，且将滤饼用冷的异丙醇水溶液(2×21.5L(2∶1，水∶IPA))洗涤。随后将产物在40℃下真空干燥，以提供微晶固体形式的6，8-二氟-2H-色烯-3-甲酰胺(IA，4.42kg，93.9％)。
实施例3：甲基6，8-二氟-2H-色烯-3-基氨基甲酸酯-化合物IA至化合物BA
向100L反应器中加入6，8-二氟-2H-色烯-3-甲酰胺(2.88kg)和甲醇(44.7L)。在充分搅拌下，将所得悬浮液调节至5℃，随后以能够保持内部温度低于10℃的速率加入次氯酸钠水溶液(8.25L，1.1当量)。随后将反应混合物在5℃下搅拌30分钟。将反应混合物取样并分析以确定起始原料完全耗尽。随后以能够保持内部温度低于10℃的速率加入1.5N氢氧化钠溶液(9.3L)。在将反应混合物调节至25℃前，将反应混合物在＜10℃下保持30分钟。将反应混合物在25℃下保持20.0至24.0小时。随后在缓慢加入1.5N盐酸(20.0L)前，将反应混合物调节至5℃，将所得悬浮液在5℃下保持至少1.0小时。随后将产物过滤，并用甲醇水溶液(2×11.5L(1∶1，H2O∶MeOH))洗涤，并在45℃下真空干燥，以提供白色微晶固体形式的甲基6，8-二氟-2H-色烯-3-基氨基甲酸酯(2.45kg，74.5％)。
实施例3A：甲基6，8-二氟-2H-色烯-3-基氨基甲酸酯-化合物IA至化合物BA
向100L反应器中加入6，8-二氟-2H-色烯-3-甲酰胺(3.1kg)和甲醇(48L)。在充分搅拌下，将所得悬浮液调节至5℃，随后以能够保持内部温度低于10℃的速率加入次氯酸钠水溶液(8.3L，1.1当量)。随后将反应混合物在5℃下搅拌30分钟。将反应混合物取样并分析以确定起始原料完全耗尽。随后以能够保持内部温度低于10℃的速率加入1.5N氢氧化钠溶液(9.9L)。在将反应混合物调节至25℃前，将反应混合物在＜10℃下保持30分钟。将反应混合物在25℃下保持20.0至24.0小时。随后在缓慢加入水(21.7L)前，将反应混合物调节至5℃，将所得悬浮液在5℃下保持至少1.0小时。随后将产物过滤，并用冷的甲醇水溶液(2×12.4L(1∶1，H2O∶MeOH))洗涤，并在45℃下真空干燥，以提供白色微晶固体形式的甲基6，8-二氟-2H-色烯-3-基氨基甲酸酯(2.62kg，74％)。
重结晶步骤
向100L反应器中加入水(9.1L)、2-丙醇(11.4L)和甲基6，8-二氟-2H-色烯-3-基氨基甲酸酯(2.28kg)。在充分搅拌下，将所得悬浮液调节至75℃并在75℃下保持直至达到完全溶解。随后将反应混合物在75℃下保持30分钟，随后在60分钟内将反应混合物调节至50℃，并在50℃下保持60分钟。随后在2.0小时内将所得悬浮液调节至2℃，并在2℃下保持至少60分钟。随后将产物过滤，并用2-丙醇水溶液(2×6.8L(4∶5，H2O∶IPA))洗涤，并在45℃下真空干燥，以提供白色微晶固体形式的甲基6，8-二氟-2H-色烯-3-基氨基甲酸酯(2.03kg，88.8％)。
实施例4：6，8-二氟-2H-色烯-3-羧酸-化合物IIA至化合物IVA
在20℃下向氢氧化钠(0.52wt，2.5mol当量)的水溶液(14.0vol.)中加入6，8-二氟-2H-色烯-3-腈(1.0wt)以提供悬浮液。随后将反应混合物加热至95℃，并在95℃下保持直至获得澄清的溶液。随后通过HPLC监测反应混合物直至完成。随后将反应混合物冷却至20℃，并缓慢加入36％盐酸(1.31vol.，1.57wt，3.0mol当量)以提供流动性悬浮液。随后将悬浮液冷却至＜5℃并在＜5℃下保持至少1.0小时。随后将标题化合物过滤并随后用另外的水洗涤(2×2.0vol.)。随后将产物在40℃下真空干燥至恒重。
实施例5：甲基6，8-二氟-2H-色烯-3-基氨基甲酸酯-化合物VIA至化合物VA至化合物BA
在15℃下向6，8-二氟-2H-色烯-3-羧酸(1.0wt)的丙酮(10.0vol.)和三乙胺(0.71vol.，1.09mol当量)溶液中加入单独一份二苯基磷酰基叠氮化物(1.1vol.，1.09mol当量)。随后通过HPLC监测反应混合物直至完成。随后将反应混合物用冷水(20.0vol.)稀释以实现中间体叠氮化物的沉淀。将悬浮液冷却至＜10℃并在＜10℃下保持1.0小时。随后将悬浮液过滤并随后用另外的水(5.0vol.)洗涤。随后将该水润湿的物质加入二氯甲烷(7.5vol.)中，并将所得相分离。将所得二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥。随后在60℃下将二氯甲烷叠氮化物溶液以使加入速率与蒸馏物收集相同的速率加入甲醇(6.0vol.)中。在全部加入时，继续蒸馏直至蒸馏物头温度(distillate head temperature)达到60℃，随后将体系设为回流。随后通过HPLC监测反应直至完成。随后将反应混合物冷却至＜15℃并在真空下浓缩至2.0vol。随后将粗反应混合物用二氯甲烷(7.5vol.)和庚烷(2.5vol.)稀释。随后经由二氯甲烷的常压蒸馏将反应混合物浓缩至6.0vol.。在冷却至25℃后，缓慢加入石油醚(10.0vol.)以实现标题化合物的结晶。在全部加入后，将所得悬浮液冷却至＜5℃并在5℃下保持1.0小时。随后将标题化合物过滤并用另外的石油醚(5.0vol.)洗涤。随后将产物在35℃下真空干燥至恒重。
应理解，本发明可在所附权利要求的范围内进行修改。
Claims (109)
1.用于制备式B化合物的方法，
所述方法包括将式VII的化合物转化为式B的化合物，
其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R4是烷基或芳基；且R5是-N3或-NH2，其中：术语烷基是指直链或支链的包含1至6个碳原子的任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基是指任选地被烷基氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；且术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1、R2和R3中的至少一个是氟。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中R4是C1至C4烷基。
4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中R4是甲基、乙基或叔丁基。
5.如前述权利要求之一所述的方法，其中R4是甲基。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中R4是苄基。
7.如前述权利要求之一所述的方法，其中化合物VII具有式I
8.如权利要求1所述的方法，其中化合物VII具有式IA
9.如权利要求1至6之一所述的方法，其中化合物VII具有式V
10.如权利要求1所述的方法，其中化合物VII具有式VA
11.如前述权利要求之一所述的方法，其中所述转化包括重排。
12.如权利要求7或8所述的方法，其中所述转化包括Hoffman重排。
13.如权利要求9或10所述的方法，其中所述转化包括Curtius重排。
14.如权利要求7、8或12所述的方法，其中所述转化包括在次卤酸盐和式R4OH的醇的存在下将酰胺基团重排为氨基甲酸根基团，其中R4具有与权利要求1和3至6之一所述含义相同的含义。
15.如权利要求14所述的方法，其中R4是甲基，且所述转化包括在次卤酸钠和甲醇的存在下的重排。
16.如权利要求9、10或13所述的方法，其中所述重排包括将式I的化合物溶解在所述醇中，加入所述次卤酸盐，和保持所述反应物料的温度低于10℃。
17.如权利要求14、15或16所述的方法，其中所述次卤酸盐是次氯酸盐。
18.如前述权利要求所述的方法，其中所述式B的化合物通过重结晶纯化。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述重结晶在水/2-丙醇混合物中进行。
20.如权利要求7或权利要求7的从属权利要求之一所述的方法，其中所述式I的化合物通过将式II的化合物转化为I的化合物来制备，
其中R1、R2和R3具有与化合物I中的含义相同的含义。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述式II的化合物具有式IIA
22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述II向I的转化包括在酸的存在下的水解。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述酸是无机酸和有机酸。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述有机酸是乙酸。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述无机酸是硫酸。
26.如权利要求21所述的方法，其中所述式B的化合物具有下式，
且用于制备所述式B化合物的方法包括以下步骤
27.如权利要求9、11或13所述的方法，其中V向B的转化包括在式R4OH的醇的存在下的热分解，其中R4具有与权利要求3至6之一中所述的含义相同的含义。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述热分解包括将所述式V的化合物溶解在有机溶剂中，并将所述反应混合物加热至所述有机溶剂的回流温度。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。
30.如权利要求27、28或29所述的方法，其中所述具有式R4OH的醇是所述有机溶剂。
31.如权利要求28、29或30所述的方法，其中所述式V的化合物在所述有机溶剂中的溶解在50℃至70℃的温度下发生。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述式V的化合物在所述有机溶剂中的溶解在35℃至80℃的温度下发生。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述式V的化合物在所述有机溶剂中的溶解在约60℃的温度下发生。
34.如权利要求27至33之一所述的方法，其中在反应完成后，将所述反应混合物冷却，任选地浓缩并加入第二溶剂以结晶所述式B的化合物。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述第二溶剂是选自石油醚、己烷或庚烷的有机溶剂。
36.如权利要求34所述的方法，其中第一溶剂是可与水混溶的，且所述第二溶剂是水。
37.如权利要求34、35或36所述的方法，其中所述冷却直至低于30℃的温度，优选低于15℃。
38.如权利要求27至37之一所述的方法，其中所述式V的化合物通过将式VI的化合物转化为所述V的化合物来制备，
其中R1、R2和R3具有与式V化合物中的含义相同的含义。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述式VI的化合物具有下式
40.如权利要求38或39所述的方法，其中所述VI向V的转化包括使用酰基叠氮化物形成试剂。
41.如权利要求38、39或40所述的方法，其中所述VI向V的转化在可与水混溶的溶剂的存在下进行。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述可与水混溶的溶剂是丙酮、乙腈、DMF、THF、二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷。
43.如权利要求38至42之一所述的方法，其中所述VI向V的转化在碱的存在下进行。
44.如权利要求40所述的方法，其中所述酰基叠氮化物形成试剂是二苯基磷酰基叠氮化物，且所述转化在碱的存在下进行。
45.如权利要求43或44所述的方法，其中所述碱是三乙胺、三丙胺或三丁胺。
46.如权利要求38至45之一所述的方法，其中所述式V的化合物通过向其中加入冷水而从所述反应混合物中沉淀。
47.如权利要求46所述的方法，其中将所述式V化合物的悬浮液冷却，过滤并将湿的滤饼用适合的有机溶剂提取。
48.如权利要求38至47之一所述的方法，其中所述式VI的化合物通过将式II的化合物转化为式VI的化合物来制备，
其中R1、R2和R3具有与化合物VI相同的含义。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述式II的化合物具有下式
50.如权利要求48或49所述的方法，其中所述II向VI的转化包括水解所述式II化合物上的腈部分。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述水解包括在水的存在下将式II的化合物与碱反应，随后用酸处理。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述碱是氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。
53.如权利要求51或52所述的方法，其中所述酸是盐酸、硫酸或磷酸。
54.如权利要求20至26或48至53之一所述的方法，其中所述式II的化合物通过将式III的化合物转化为所述式II的化合物来制备，
其中R1、R2和R3具有与化合物II中的含义相同的含义。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述式III的化合物具有式IIIA
56.如权利要求54或55所述的方法，其中所述III向II的转化包括环化缩合反应。
57.如权利要求54、55或56所述的方法，其中所述III向II的转化在丙烯腈和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷的存在下进行。
58.如权利要求54至57之一所述的方法，其中将所述反应混合物加热至50℃至90℃的温度。
59.如权利要求58所述的方法，其中将所述反应混合物加热至60℃至80℃的温度。
60.如权利要求59所述的方法，其中将所述反应混合物加热至约70℃的温度。
61.如权利要求54至60之一所述的方法，其中所述反应在溶剂中进行。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述溶剂是纯的丙烯腈。
63.如权利要求61所述的方法，其中所述溶剂是DMF。
64.如权利要求54至63之一所述的方法，其中所述式III的化合物通过将式IV的化合物转化为所述式III的化合物来制备，
其中R1、R2和R3具有与化合物III中的含义相同的含义。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述式IV的化合物具有下式
66.如权利要求64或65所述的方法，其中所述IV向III的转化包括将所述式IV的化合物与甲酰化剂反应。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述甲酰化剂是六亚甲基四胺。
68.如权利要求66或67所述的方法，其中所述转化在酸的存在下进行。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述酸是三氟乙酸。
70.如权利要求66至69之一所述的方法，其中在加入所述甲酰化剂后，将所述反应混合物的温度升高至60℃至100℃的温度。
71.如权利要求70所述的方法，其中将所述反应混合物的温度升高至70℃至90℃的温度。
72.如权利要求71所述的方法，其中将所述反应混合物的温度升高至约80℃的温度。
73.如权利要求70至72之一所述的方法，其中将所述升高的温度保持至少60分钟的一段时间。
74.如权利要求73所述的方法，其中在保持所述升高的温度后，将所述反应混合物的温度进一步升高至约90℃至约130℃的温度。
75.如权利要求74所述的方法，其中将所述反应混合物的温度进一步升高至约100℃至约120℃的温度。
76.如权利要求75所述的方法，其中将所述反应混合物的温度进一步升高至约115℃的温度。
77.如权利要求71至76之一所述的方法，其中将所述反应物料冷却至约10℃至约45℃的温度。
78.如权利要求77所述的方法，其中将所述反应物料冷却至约20℃至约35℃的温度。
79.如权利要求78所述的方法，其中将所述反应物料冷却至约30℃的温度。
80.如权利要求64至79之一所述的方法，其中在反应完成后，加入水以制备悬浮液。
81.如权利要求80所述的方法，其中将所述悬浮液过滤并用另外的水洗涤。
82.如权利要求64所述的方法，其中所述式B的化合物具有下式，
且用于制备所述式B化合物的所述方法包括以下步骤
83.如权利要求64所述的方法，其中所述式B的化合物具有下式，
且用于制备所述式B化合物的所述方法包括以下步骤
84.如前述权利要求之一所述的方法，其中所述式B的化合物被转化为式A化合物的S或R对映异构体，
其中R1、R2、R3和R4具有与权利要求1至6之一中所述的含义相同的含义。
85.如权利要求84所述的方法，其中化合物A具有下式：
86.如权利要求84或85所述的方法，其中R4是C1至C4烷基。
87.如权利要求86所述的方法，其中R4是甲基、乙基或叔丁基。
88.如权利要求87所述的方法，其中R4是甲基。
89.如权利要求84或85所述的方法，其中R4是苄基。
90.如权利要求84至89之一所述的方法，其中化合物A是S对映异构体的形式。
91.如权利要求84至89之一所述的方法，其中化合物A是R对映异构体的形式。
92.如权利要求84至91之一所述的方法，其中所述方法进一步包括将化合物A的R或S对映异构体分别转化为式C化合物的R或S对映异构体，或其盐，
其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其中：术语烷基是指直链或支链的包含1至6个碳原子的任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代的烃链；且术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
93.如权利要求92所述的方法，其中将所述式C化合物的R或S对映异构体或其盐分别转化为式E化合物的R或S对映异构体或其盐，
其中R12是指氢、烷基或烷基芳基；n是1、2或3。
94.如权利要求93所述的方法，其中将所述式C化合物的R或S对映异构体与式D2的化合物反应，
以分别制备式E化合物的R或S对映异构体或其盐，
其中n是1、2或3；R12是指氢、烷基或烷基芳基；R11是羟基保护基团，且R13是氨基保护基团，或R11的定义如上，但R12和R13一起表示苯二甲酰亚氨基；在基本上惰性的溶剂中，在有机酸的存在下与水溶性硫氰酸盐反应，随后将中间产物F去保护成为I：
95.如权利要求94所述的方法，其中所述水溶性硫氰酸盐是碱金属硫氰酸盐或四烷基铵硫氰酸盐。
96.如权利要求94或95所述的方法，其中所述溶剂是有机溶剂。
97.如权利要求94至96之一所述的方法，其中所述式E的化合物是：
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-色满-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)色满-3-基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-色满-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6-羟基色满-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮，或
(R)-1-色满-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮。
98.如权利要求94至96之一所述的方法，其中所述式E的化合物是以下化合物的盐：
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-色满-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)色满-3-基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-色满-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6-羟基色满-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；或
(R)-1-色满-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮。
99.如权利要求98所述的方法，其中所述盐是盐酸盐。
100.如权利要求94至95之一所述的方法，其中所述式E的化合物是所述式P化合物的R或S对映异构体
101.式I的化合物，
其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其中：术语烷基是指直链或支链的包含1至6个碳原子的任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基是指任选地被烷基氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；且术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
102.如权利要求101所述的化合物I，其具有式IA
103.式V的化合物
104.如权利要求103所述的化合物V，其具有式VA
105.式VI的化合物
106.如权利要求105所述的化合物VI，其具有式ⅥA
107.式II的化合物
108.如权利要求107所述的化合物II，其具有式IIA
109.如权利要求101、103、105或107之一所述的化合物，其中R1、R2和R3中的至少一个是氟。
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