CN101935319A

CN101935319A - 一种黄连素有机酸盐和黄连素有机酸盐包合物及其制备方法

Info

Publication number: CN101935319A
Application number: CN2010102772766A
Authority: CN
Inventors: 陈易彬; 刘艺; 陈佳希; 高建邦; 曹倩; 陈雯
Original assignee: Shaanxi University of Science and Technology
Current assignee: Shaanxi University of Science and Technology
Priority date: 2010-09-09
Filing date: 2010-09-09
Publication date: 2011-01-05

Abstract

本发明提供了一种黄连素有机酸盐和黄连素有机酸盐包合物及其制备方法，所述黄连素有机酸盐由碱基和盐配基组成，其中，碱基为小檗碱碱基，盐配基为有机酸酸根，所述碱基和有机酸酸根的摩尔比为1∶1；黄连素有机酸盐包合物由包合基材和黄连素有机酸盐组成。制备黄连素有机酸盐时，将小檗碱溶液与有机酸溶液中和成盐，结晶后经过滤、淋洗、干燥，即得黄连素有机酸盐；制备黄连素有机酸盐包合物时，先将包合基材溶解，然后加入黄连素有机酸盐溶解、包合，反应液经冷却、静置析出共沉物，经丙酮淋洗，干燥滤饼即得黄连素有机酸盐包合物。本发明提供的黄连素有机酸盐和黄连素有机酸盐包合物，生物活性高、使用剂量小、溶解性好；其制备方法，工艺路线短、产品纯度高、容易操作控制、设备简单，易于实现工业化生产。

Description

一种黄连素有机酸盐和黄连素有机酸盐包合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种黄连素有机酸盐和黄连素有机酸盐包合物及其制备方法。

背景技术

黄连素有黄连素碱与黄连素盐之分，通常所说的黄连素是黄连素的盐酸盐，它是一种疗效可靠的抗菌、消炎药，对肺炎球菌的抑制强度与青霉素相同，对金黄色葡萄球菌的抗菌能力比青霉素强，临床上用于肠炎、痢疾等症；近年来，研究发现它具有降血糖、降血脂、抗心律失常等药理作用，使得该药在医药领域日益受到重视，应用前景广阔。

目前，在临床上使用的黄连素制剂，其原料药是黄连素的盐酸盐或硫酸盐，均为无机盐。其主要不足有二：一是生物活性低，服用量大，实际临床剂量高达1.2～1.5g/d；二是溶解度小，体内吸收差，生物利用度低。

鉴于以上缺陷，实有必要提供一种生物活性高，使用剂量小，溶解性好，便于人体吸收的黄连素制品以满足临床需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种黄连素有机酸盐和黄连素有机酸盐包合物及其制备方法，该黄连素有机酸盐和黄连素有机酸盐包合物的生物活性高、使用剂量小、溶解性好；其制备方法的工艺路线短、产品纯度高、容易操作控制、设备简单，易于实现工业化生产的要求。

为实现上述目的，本发明提供了一种黄连素有机酸盐，由碱基和盐配基组成，其中，碱基为小檗碱碱基，盐配基为有机酸酸根，所述碱基和有机酸酸根的摩尔比为1∶1。

作为本发明的优选实施例，所述有机酸选自肉桂酸、水杨酸、琥珀酸、谷氨酸、柠檬酸或苹果酸的其中之一。

为实现上述目的，本发明提供了一种黄连素有机酸盐包合物，包括包合基材和黄连素有机酸盐，其中，包合基材与黄连素有机酸盐的重量比为：(4～10)∶1。

作为本发明的优选实施例，所述包合基材选自β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。

本发明还提供了一种黄连素有机酸盐的制备方法，首先，将小檗碱和小檗碱重10～30倍的纯化水加入反应釜中，边搅拌边加热，当温度升高至40～60℃时，向其内加入质量浓度为0.5～15％有机酸溶液，所述有机酸溶液的加入量按摩尔比计，为小檗碱的1～1.25倍，然后，调节pH值至有机酸成盐的pH值；接着在50～80℃保温30～60分钟；随后，降温至10～30℃，黄连素有机酸盐析出；最后，抽滤、淋洗结晶，滤饼于60～70℃下干燥，即得黄连素有机酸盐。

作为本发明的优选实施例，淋洗结晶时采用小檗碱重3～8倍的冷纯化水淋洗。

本发明还提供了一种黄连素有机酸盐包合物的制备方法，首先，按照重量比为(4～10)∶1的比例分别称取包合基材和黄连素有机酸盐；接着将包合基材倒入反应器内，然后加入包合基材重18～30倍的纯化水，边搅拌边加热，当温度升高至50～90℃时，即得基材溶液；再接着，向基材溶液中加入前述黄连素有机酸盐，待黄连素有机酸盐完全溶解后，继续搅拌3～5小时，最后，冷却至室温；再接着，将反应液转入结晶釜中，使其冷却至1～10℃，静置结晶24～32小时；最后，滤出沉淀物，淋洗、干燥即得。

作为本发明的优选实施例，淋洗时采用包合基材重3-8倍的丙酮淋洗。

本发明黄连素有机酸盐和黄连素有机酸盐包合物及其制备方法至少具有以下优点：本发明黄连素有机酸盐对金黄色葡萄球菌的抑菌能力是黄连素盐酸盐的1.33倍，其包合物是黄连素盐酸盐的1.44倍，对大肠杆菌等其它菌的增加幅度与此基本相当；本发明黄连素有机酸盐的溶解度是黄连素盐酸盐的1.54倍，其包合物是黄连素盐酸盐的21.8倍；本发明黄连素有机酸盐的安全性是黄连素盐酸盐的1.06倍，其包合物是黄连素盐酸盐的1.11倍。

具体实施方式

本发明黄连素有机酸盐及其制备方法如下：

实施例1：

将小檗碱和小檗碱重10～30倍的纯化水加入反应釜中，边搅拌边加热，当温度升高至60℃时，向其内加入质量浓度为1～5％水杨酸溶液，水杨酸溶液的加入量按照摩尔比计，为小檗碱的1～1.15倍，然后调节溶液的pH值2.4～3.4；接着保温60分钟；随后，降温至30℃，黄连素水杨酸盐析出；然后，抽滤使固液分离，最后用小檗碱重6倍的冷纯化水淋洗结晶，滤饼于60℃下干燥，即得黄连素水杨酸盐，熔点为205.7～206.5℃。

实施例2：

将小檗碱和小檗碱重10～30倍的纯化水加入反应釜中，边搅拌边加热，当温度升高至50℃时，加入质量浓度为5％琥珀酸溶液，琥珀酸溶液的加入量按摩尔比计，为小檗碱的1～1.25倍，然后调节溶液的pH值至2.0～5.3；接着在80℃保温30分钟；随后，降温至10℃，黄连素琥珀酸盐析出；然后，抽滤使固液分离，最后用小檗碱重3倍的冷纯化水淋洗结晶，滤饼于70℃下干燥，即得黄连素琥珀酸盐，熔点为204.5～206.5℃。

实施例3：

将小檗碱和小檗碱重10～30倍的纯化水加入反应釜中，边搅拌边加热，当温度升高至40℃时，加入质量浓度为0.5％肉桂酸溶液，肉桂酸溶液的加入量按摩尔比计，为小檗碱的1～1.25倍，然后调节溶液的pH值至2.3～4.9；接着在70℃保温40分钟；随后，降温至30℃，黄连素肉桂酸盐析出；然后，抽滤使固液分离，最后用小檗碱重8倍的冷纯化水淋洗结晶，滤饼于60℃下干燥，即得黄连素肉桂酸盐，熔点为130.7～132.3℃。

实施例4：

将小檗碱和小檗碱重10～30倍的纯化水加入反应釜中，边搅拌边加热，当温度升高至40℃时，向其内加入质量浓度为15％的柠檬酸溶液，柠檬酸溶液的加入量按摩尔比计，为小檗碱的1～1.05倍，然后调节溶液的pH值至2.3～4.0；接着在50℃保温40分钟；随后，降温至30℃，黄连素柠檬酸盐析出；然后，抽滤使固液分离，最后用小檗碱重5倍的冷纯化水淋洗结晶，滤饼于60℃下干燥，即得黄连素柠檬酸盐，熔点为203.8～204.9℃。

实施例5：

将小檗碱和小檗碱重10～30倍的纯化水加入反应釜中，边搅拌边加热，当温度升高至40℃时，向其内加入质量浓度为5％苹果酸溶液，苹果酸溶液的加入量按摩尔比计，为小檗碱的1～1.15倍，然后调节溶液的pH值至2.4～4.1；接着在80℃保温60分钟；随后，降温至30℃，黄连素苹果酸盐析出；然后，抽滤使固液分离，最后用小檗碱重6倍的冷纯化水淋洗结晶，滤饼于60℃下干燥，即得黄连素苹果酸盐，熔点为201.1～204.4℃。

实施例6：

将小檗碱和小檗碱重10～30倍的纯化水加入反应釜中，边搅拌边加热，当温度升高至40℃时，向其内加入质量浓度为10％谷氨酸溶液，谷氨酸溶液的加入量按摩尔比计为小檗碱的1～1.15倍，然后调节溶液的pH值至3.2～4.1；接着在70℃保温40分钟；随后，降温至30℃，黄连素谷氨酸盐析出；然后，抽滤使固液分离，最后用小檗碱重6倍的冷纯化水淋洗结晶，滤饼于60℃下干燥，即得黄连素谷氨酸盐，熔点为197.1～198.7℃。

本发明黄连素有机酸盐包合物的制备方法如下：

实施例1：

首先将β-环糊精加入到搅拌反应釜中，然后，向反应釜内加入β-环糊精重30倍的纯化水，边搅拌边加热，当温度升高至60℃时，即得包合基材溶液，即β-环糊精溶液；接着，在搅拌下，向前述包合基材溶液中加入β-环糊精重0.1倍的黄连素肉桂酸盐，待完全溶解后，继续搅拌3小时；再接着，冷却至室温；随后，取出反应液，使之冷却至1～10℃，静置结晶24小时；然后，滤出沉淀物，用β-环糊精重6倍的丙酮淋洗沉淀物，随后干燥滤饼，即得黄连素肉桂酸盐包合物。

实施例2：

首先将羟丙基-β-环糊精加入搅拌反应釜中，然后，向反应釜内加入羟丙基-β-环糊精重18倍的纯化水，边搅拌边加热，当温度升高至50-90℃时，即得包合基材溶液，即β-环糊精溶液；接着，在搅拌下，向前述包合基材溶液中加入羟丙基-β-环糊精重0.25倍的黄连素琥珀酸盐，待完全溶解后，继续搅拌5小时；再接着，冷却至室温；随后，取出反应液，使之冷却至1～10℃，静置结晶32小时；然后，滤出沉淀物，用羟丙基-β-环糊精重8倍的丙酮淋洗沉淀物，随后干燥滤饼，即得黄连素有琥珀酸盐包合物。

以金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌为试验对象，采用平皿培养测定抑菌图直径的方法，对黄连素有机酸盐及其包合物与黄连素盐酸盐进行了试验对比，实验证明：本发明黄连素有机酸盐对金黄色葡萄球菌的抑菌能力是黄连素盐酸盐的1.33倍，其包合物是黄连素盐酸盐的1.44倍，对大肠杆菌等其它菌的增加幅度与此基本相当。

采用饱和溶液法对黄连素有机酸盐及其包合物与黄连素盐酸盐进行了试验对比，实验证明：本发明黄连素有机酸盐的溶解度是黄连素盐酸盐的1.54倍，其包合物是黄连素盐酸盐的21.8倍。

以昆明种小鼠为实验对象，采用腹腔注射给药方式，采用点斜法计算LD50，对黄连素有机酸盐及其包合物与黄连素盐酸盐进行了试验对比，实验证明：本发明黄连素有机酸盐的安全性是黄连素盐酸盐的1.06倍，其包合物是黄连素盐酸盐的1.11倍。

以上所述仅为本发明的一种实施方式，不是全部或唯一的实施方式，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。

Claims

1.一种黄连素有机酸盐，其特征在于：由碱基和盐配基组成，其中，碱基为小檗碱碱基，盐配基为有机酸酸根，所述碱基和有机酸酸根的摩尔比为1∶1。

2.如权利要求1所述的黄连素有机酸盐，其特征在于：所述有机酸选自肉桂酸、水杨酸、琥珀酸、谷氨酸、柠檬酸或苹果酸的其中之一。

3.一种包含有权利要求1或2所述的黄连素有机酸盐的黄连素有机酸盐包合物，其特征在于：由包合基材和黄连素有机酸盐组成，其中，包合基材与黄连素有机酸盐的重量比为：(4～10)∶1。

4.如权利要求3所述的黄连素有机酸盐包合物，其特征在于：所述包合基材选自β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。

5.权利要求1所述的黄连素有机酸盐的制备方法，其特征在于：首先，将小檗碱和小檗碱重10～30倍的纯化水加入反应釜中，边搅拌边加热，当温度升高至40～60℃时，向其内加入质量浓度为0.5～15％有机酸溶液，所述有机酸溶液的加入量按摩尔比计，为小檗碱的1～1.25倍，然后，调节pH值至有机酸成盐的pH值；接着在50～80℃保温30～60分钟；随后，降温至10～30℃，黄连素有机酸盐析出；最后，抽滤、淋洗结晶，滤饼于60～70℃下干燥，即得黄连素有机酸盐。

6.如权利要求5所述的黄连素有机酸盐的制备方法，其特征在于：淋洗结晶时采用小檗碱3～8倍量的冷纯化水淋洗。

7.如权利要求5所述的黄连素有机酸盐的制备方法，其特征在于：有机酸成盐的pH值为2.1～5.5。

8.权利要求3所述的黄连素有机酸盐包合物的制备方法，其特征在于：首先，按照重量比为(4～10)∶1的比例分别称取包合基材和黄连素有机酸盐；接着将包合基材倒入反应器内，然后加入包合基材重18～30倍的纯化水，边搅拌边加热，当温度升高至50～90℃时，即得基材溶液；再接着，向基材溶液中加入前述黄连素有机酸盐，待黄连素有机酸盐完全溶解后，继续搅拌3～5小时，最后，冷却至室温；再接着，将反应液转入结晶釜中，使其冷却至1～10℃，静置结晶24～32小时；最后，滤出沉淀物，淋洗、干燥即得。

9.如权利要求8所述的黄连素有机酸盐包合物的制备方法，其特征在于：所述包合基材选自β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。黄连素有机酸盐，选自黄连素肉桂酸盐、黄连素琥珀酸盐、黄连素水杨酸盐、黄连素谷氨酸盐、谷氨酸柠檬酸盐或黄连素苹果酸盐。

10.如权利要求8或9所述的黄连素有机酸盐包合物的制备方法，其特征在于：淋洗时采用包合基材重3-8倍的丙酮淋洗。