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CN101921308A - 具有抗hcv活性的化合物及其用途 - Google Patents

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CN101921308A
CN101921308A CN2009100531457A CN200910053145A CN101921308A CN 101921308 A CN101921308 A CN 101921308A CN 2009100531457 A CN2009100531457 A CN 2009100531457A CN 200910053145 A CN200910053145 A CN 200910053145A CN 101921308 A CN101921308 A CN 101921308A
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alkyl
cycloalkyl
heteroaryl
aryl
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CN2009100531457A
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龙国英
余文卿
王函
李国栋
施侠
王舜
栾伟丽
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SHANGHAI TANGRUN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
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SHANGHAI TANGRUN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
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Abstract

本发明公开一种具有通式(I)的化合物，W为-CO-、-SO2-或-SO-；Ri′为取代或未取代的C6以下烷基、烯基、炔基、芳烷基、(C3-C7环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基取代)C0-C2烷基；R1为氢、或与R3连接形成C5-C9烃链；R2为芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或R2aR2bNCO-；R3、R4a、R4b、R5a、R5b独立地为：氢、卤素、氨基、C6以下烷基、烯基、烷酰基、(C3-C7环烷基、环烯基或杂环烷基取代)C0-C4烷基、(C3-C7)环烷基或烷氨基，或R4a和R4b、R5a和R5b连接形成3～7元的环烷环或杂烷环；R6为取代或未取代的C10以下烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、-NH2、烷氨基、环烷氨基、芳氨基、杂芳氨基、或含有0～2个杂原子的3～7元环烷基或杂环烷基。本发明的化合物具有优异的抗HCV的活性。

Description

具有抗HCV活性的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种具有抗病毒活性的化合物，尤指一种具有抗HCV活性的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)是一种导致丙型肝炎的病毒，全世界大约有1.7亿人感染HCV，70％以上的患者感染HCV后可导致慢性丙型肝炎(CHC)，随着病程的延长有一定比例发展为肝硬化、肝癌等晚期肝病
至今，HCV的治疗也没有特效的药物。干扰素(interferon，IFN)虽是目前惟一相对有效的抗HCV治疗药物，但用IFN治疗CHC应答率低且复发率高，有些病人还会因药物副作用而放弃治疗。
丙型肝炎病毒(HCV)是一条长约9.6kb的正链RNA，包括5′非编码区(5′-UTR)、开放读码框架(ORF)以及3′非编码区(3′-UTR)。ORF翻译产生一条多肽链，它随后被加工成至少10种不同的蛋白质，其中包括一种壳(核心)蛋白，两种包膜蛋白(E1和E2)和五种非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS5A和NS5B)。可以预期的是，HCV的NS3和NS5B区蛋白酶等特意靶点抑制剂的临床应用，可进一步提高持续性病毒应答。
因此，确有必要开发新型的可抑制HCV病毒复制的药物来满足病人的需求。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种具有通式(I)的抗病毒化合物或者其药物上可接受的盐或水合物，
Figure B2009100531457D0000021
式(I)
其中，W为-CO-、-SO2-或-SO-。
R1′为被0、1或多个R1″取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、(芳基)C1-C2烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、杂环烷基、(杂环烷基)C1-C2烷基、C5-C10的杂芳基和(C5-C10的杂芳基)C1-C2烷基；R1″选自下列组中的取代基：卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
R1′优选为：
R1为氢；或者，R1与R3共价连接形成C5-C9饱和或不饱和的烃链，该烃链可被0～2个独立选自N、S和O杂原子插入，或者该烃链可被卤素、O、S或-NRaRb取代，其中，Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基；
例如，下列通式化合物是R1与R3共价连接形成C5的烃链，
Figure B2009100531457D0000023
R2为芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或R2aR2bNCO-，其中R2a、R2b与N原子一起形成双环或三环；
R2优选为下列取代基：
Figure B2009100531457D0000031
其中，R20为H、OH、卤素或Y1-R20a，Y1为连接键、O、S或NR20b；R20a为被0～3个R20a′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、N≡C-(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、和含有0～2个独立地选自N、O、S杂原子的5～6元芳基或杂芳基，R20a′选自下列组中的取代基：卤素、可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、Het、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；R20b为H、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
R21、R23和R25独立地为H、卤素或Y2-R21a，其中Y2为连接键、O、S、SO或SO2，R21a为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7环烷基)(C1-C6)烷基；
R22为H、OH、-O-(C1-C4)烷基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
n为0或1；
R2更优选下列取代基：
具体地，R2可优选为下列取代基：
Figure B2009100531457D0000041
R3、R4a、R4b、R5a、R5b独立地为：
(a)氢、卤素或氨基，或
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基、(杂环烷基)C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、(C1-C4烷基)1-2(C3-C7)环烷基或(C1-C6烷基)1-2氨基；或者
R4a和R4b可连接形成可被选择性取代的3至7元的环烷环，或者可被选择性取代的含1或2个独立选自N、S和O杂原子的3至7元的杂烷环；或者
R5a和R5b可连接形成可被选择性取代的3至7元的环烷环，或者可被选择性取代的含1或2个独立选自N、S和O杂原子的3至7元的杂烷环；
R3、R4a和R4b独立地优选下列取代基：
Figure B2009100531457D0000051
R5a和R5b之一优选下列取代基：
R6为被0、1个或多个R6′取代的选自下列组中的取代基：C1-C10烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、-O(C1-C10)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C6-C10)芳基、-O(C2-C10)杂芳基、-NH2、-NH(C1-C10)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C2-C10)杂芳基、-N(C1-C10烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N(C6-C10芳基)2、-N(C2-C10杂芳基)2、和含有0～2个独立地选自N、O、S杂原子的3～7元的单环或双环的环烷基或杂环烷基；
R6′选自下列组中的取代基：OH、NH2、卤素、氧代、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、-NCO(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NSO2(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、
Figure B2009100531457D0000053
-NHSO2R4′、-CH2SO2R4′、和-NHSO2NR4a′R4b′；其中，R4′、R4a′和R4b′独立地为R4″取代或未取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、C5-C10的杂芳基、(芳基)C1-C2烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、(杂环烷基)C1-C2烷基、和(C5-C10的杂芳基)C1-C2烷基；或者，R4a′和R4b′与N原子一起形成C2-C6的环；
R4″选自下列组中的取代基卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2
R6优选下列取代基：
Figure B2009100531457D0000061
其中，R4′、R4a′和R4b′独立地为R4″取代或未取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、C5-C10的杂芳基、(芳基)C1-C2烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、(杂环烷基)C1-C2烷基、和(C5-C10的杂芳基)C1-C2烷基；或者，R4a′和R4b′与N原子一起形成C2-C6的环；
R4″选自下列组中的取代基卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2。
本发明优选的具体化合物如下所示，
Figure B2009100531457D0000062
式(I1)                                                 式(I2)
Figure B2009100531457D0000071
式(I3a)                                               式(I3b)
Figure B2009100531457D0000072
式(I4)                                                 式(I5)
式(I6)
本发明的目的之二在于提供一种药物组合物，其包括本发明的通式(I)的抗病毒化合物以及药物上可接受的载体，其中本发明的药物组合物还可以与其他抗病毒药物联合使用，如干扰素或利巴韦林。
本发明的目的之三在于提供一种本发明的通式(I)化合物在制备预防或治疗病毒感染或抗病毒的药物中的用途，所述病毒优选肝炎病毒，特别优选丙型肝炎病毒。
本发明的目的之四在于提供一种对感染肝炎病毒尤其是HCV的病人给予有效量的本发明的通式(I)化合物的方法。
首先，中间体
Figure B2009100531457D0000081
式f(其中R1＝H)的合成工艺流程如下所示：
Figure B2009100531457D0000082
步骤A：
在甘氨酸乙酯盐酸盐的甲基叔丁基醚(MTBE)悬浮液中，加入苯甲醛和无水硫酸钠，将混合物冷却降温至0℃，缓慢滴加三乙胺(Et3N)，在室温下继续搅拌反应。反应结束后，将反应液倒入冰水中萃取，分离，洗涤，干燥，过滤，将滤液中的溶剂除去得到粘稠黄色油状物的式b化合物。
步骤B：
在叔丁醇锂(LiOtBu)的干燥甲苯悬浮液中，逐滴加入式b化合物和反式-1，4-二溴-2-丁烯的甲苯溶液，得到深红色的混合物，该混合物用水和甲基叔丁基醚萃取，分离有机相，合并有机相，在有机相中加入HCl，室温下搅拌2小时后，分离，合并水相，在水相中加入食盐使其饱和，接着加入甲基叔丁基醚冷却至0℃，边搅拌边滴加氢氧化钠溶液使其pH值＝14，分离，合并有机相，干燥，过滤，浓缩滤液，加入二碳酸二叔丁酯((BOC)2O)，在室温下搅拌反应两天，补加二碳酸二叔丁酯，将此混合液加热回流3小时后，降至室温，放置过夜，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品，粗品通过硅胶层析柱纯化得式c化合物。
步骤C：
在式c化合物的四氢呋喃和甲醇溶液中，加入LiOH水溶液，室温下搅拌反应一晚，然后萃取，分离调节酸碱度，再萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩得到白色固体，即得式d化合物。
步骤D：
将式d化合物、N，N-羰基二咪唑(CDI)溶于四氢呋喃中，在通氮气保护下加热回流1小时，冷却至室温，加入R1′SO2NH2的四氢呋喃溶液，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)搅拌反应12小时，调节酸碱度使其pH值＝1～2，减压浓缩除去四氢呋喃，所剩悬浊液用乙酸乙酯萃取，洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到固体，即为式e化合物。
步骤E：
在式e化合物的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(TFA)，室温下搅拌反应3.5h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入甲苯，减压浓缩，重复前述过程，浓缩，结晶，过滤得白色固体，即为式f化合物。
本发明的抗病毒化合物的合成工艺流程如下所示：
Figure B2009100531457D0000101
步骤一：在室温下分别将R2Cl和(2s，4R)-1-叔氧羰基-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸加到二甲基亚砜(DMSO)中使其溶解，降温至10℃，加入叔丁醇钾，继续搅拌反应5小时，待反应结束，萃取，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液蒸干，重结晶得固体式B中间体。
步骤二：将式B中间体、多肽缩合剂HATU(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N，N，N′，N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(2.19g，5.76mmol)和
Figure B2009100531457D0000111
溶于二氯甲烷中，降温至0℃，加入二异丙基乙胺(DIPEA)后，升至室温搅拌反应12小时，反应液加入50mL二氯甲烷稀释，有机层分别用5％的冰柠檬酸溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压蒸干，所得残渣在甲醇中重结晶即得式C中间体。
其中，多肽缩合剂HATU为
Figure B2009100531457D0000112
步骤三：将式C加到二氯甲烷中溶解，降至0℃，加入三氟乙酸(TFA)，升至室温搅拌反应2小时，待反应结束后，在减压蒸馏除去溶剂，残渣用盐酸乙醚处理，产品成盐析出，过滤，固体用乙醚洗涤，即得式D中间体。
步骤四：将式D中间体、Boc-NHCH(R3)COOH和HATU的二氯甲烷溶液冷却至0℃，加入二异丙基乙胺，升至室温搅拌反应12小时，反应液用二氯甲烷稀释，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液蒸干，粗品通过硅胶柱纯化得式E化合物。
步骤五：将式E化合物加到TFA和二氯甲烷(DCM)中，室温反应1小时后，蒸干溶剂，洗涤，干燥。然后重新溶于四氢呋喃(THF)中，依次加入HOOCC(R4a)(R4b)C(R5a)(R5b)WOC(CH3)3和HATU冷却至0℃后加入DIPEA，室温反应过夜。TLC点板反应完成后，减压蒸干THF，残留物溶解，洗涤，干燥，纯化后得式(I1)化合物。
步骤六：将得式(I1)化合物加到TFA和DCM中，室温反应3小时后，脱去叔丁酯，蒸干溶剂。残留物全部溶于THF中，依次加入HATU、HR6，冷却至0℃后加入DIPEA，室温反应过夜。TLC点板原料反应完后，加入醋酸乙酯(EA)稀释，然后洗涤，干燥。蒸干，分离纯化得本发明的目标式(I)化合物。
在本发明中，术语“烷基”包括直链和支链烷基；
术语“烯基”包括直链和支链烯基；
术语“炔基”包括直链和支链炔基；
术语“烷酰基”包括直链和支链烷酰基；
术语“烷氧基”包括直链和支链烷氧基；
术语“烷氨基”包括直链和支链烷氨基。
本发明的化合物可以以药物上可接受的盐的形式存在。在此，术语“药物上可接受的盐”代表本发明化合物的盐或者两性离子的形式，其可以是水溶性、油溶性或者分散于水或油中。该盐可以在化合物最后的分离纯化步骤中制备得到，也可以单独地用适宜的酸与适宜的氮原子反应制备得到。有代表性的酸加成盐包括：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酪酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸、葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、2-羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲基甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟醋酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、重碳酸盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。可以用来形成药物上可接受的加成盐的酸包括无机酸：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸，以及有机酸：草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。
碱加成盐可以在化合物的最后分离纯化步骤通过羧酸基团与适宜的碱如金属阳离子、铵根离子的氢氧化物、碳酸盐、重碳酸盐或者有机伯胺、仲胺、叔胺反应制备得到。药物上可接受的盐的阳离子包括：锂、钠、钾、钙、镁、铝以及无毒的季铵阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、N，N′-二苄基乙二胺。其他有代表性的用于碱加成盐的胺包括：乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶以及哌嗪。
术语“药物组合物”是指一种组合物，其包括：本发明的化合物与至少一种另外的药物载体的组合，即佐剂、赋形剂如稀释剂、防腐剂、填料、崩解剂、湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂、调剂，具体取决于给药方式及剂量形式。
具体实施方式
实施例1式(I1)目标化合物的合成
首先，中间化合物1-氨基-N-环丙磺酰氯-2-亚甲基环丙烷甲酰胺的合成步骤如下：
Figure B2009100531457D0000131
步骤A
在甘氨酸乙酯盐酸盐(60.8g，43.2mmol)的甲基叔丁基醚(340mL)悬浮液中，加入苯甲醛(46.2g，43.2mmol)和无水硫酸钠(31g，21.8mmol)，将混合物冷却降温至0℃，缓慢滴加三乙胺(91mL，65.2mmol)，约30分钟滴加完毕，混合物在室温下搅拌反应48小时，反应结束后，将反应液倒入冰水中萃取，分离得有机相，水相用甲基叔丁基醚提取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液中的溶剂除去得到粘稠黄色油状物(式b化合物)(81.6g)，可直接用于下一步反应。
步骤B
在叔丁醇锂(68g，0.85mol)的干燥甲苯悬浮液中，逐滴加入式b化合物(81.8g，0.428mol)和反式-1，4-二溴-2-丁烯(78g，0.364mol)的甲苯溶液，约1小时滴加完毕，得到深红色的混合物，该混合物用水和甲基叔丁基醚萃取，分离得有机相，水相继续用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，在有机相的混合液中加入500mL的1N HCl，室温下搅拌2小时后，转移至分液漏斗中分层，得水相，有机相用水萃取，合并水相，在水相中加入300g食盐使其饱和，接着加入甲基叔丁基醚(500mL)冷却至0℃，边搅拌边滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节酸碱度，使其pH值＝14，分离得有机相，水相用甲基叔丁基醚(2×500mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至1L，加入二碳酸二叔丁酯(96g，0.44mol)，在室温下搅拌反应两天，补加二碳酸二叔丁酯(36g，0.16mol)，将此混合液加热回流3小时后，降至室温，放置过夜，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品，粗品通过硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得式c1化合物(23.2g)。
步骤C
在式c化合物(103.5g，0.405mol)的四氢呋喃(210mL)和甲醇(210mL)溶液中，加入LiOH·H2O(71g，1.69mol)的400mL水溶液，在室温下，搅拌反应一晚，反应结束后，用1N NaOH500mL，600mL水和乙酸乙酯萃取，分离得到水相，有机层用500mL的0.5NNaOH溶液提取，合并水相，用1mol/L的盐酸溶液调节酸碱度，使其pH值＝4，用乙酸乙酯萃取三次(3×500mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩得到白色固体，即得式d1化合物(90g)。
步骤D
将式d化合物(26.1g，0.115mol)，N，N-羰基二咪唑(CDI)(24.3g，0.15mol)溶于400mL新蒸馏的四氢呋喃中，在通氮气保护的情况下加热回流1小时，冷却至室温，加入环丙磺酰胺(18.2g，0.15mol)的四氢呋喃(100mL)溶液，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(24mL，0.16mol)搅拌反应12小时，滴加1mol/L的盐酸溶液调节酸碱度，使其pH值＝1～2，减压浓缩除去四氢呋喃，所剩悬浊液用乙酸乙酯萃取(2×400mL)，合并有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到固体，即为式e1化合物(36.2g)。
步骤E
在式e化合物(36.2g，0.11mol)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入300mL三氟乙酸，室温下搅拌反应3.5h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入200mL甲苯，减压浓缩，重复一次上面的处理过程，浓缩得到的混合物用正戊烷处理结晶，过滤得白色固体(式f1化合物)(25g)。
接着，式(I1)目标化合物的合成如下：
Figure B2009100531457D0000151
步骤一：式B1中间体
在室温下分别将4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉(34.96g，39.2mmol)和(2s，4R)-1-叔氧羰基-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(29.64g，38.4mmol)加到二甲基亚砜中使其溶解，降温至10℃，加入叔丁醇钾(59.96g，160.8mmol)，保持10℃温度不变，继续搅拌反应5小时，待反应结束，用乙酸乙酯萃取，有机层分别用冰的磷酸二氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液蒸干，重结晶，所得固体即为式B1中间体(55.2g)。
步骤二：式C1中间体
将式B1中间体(1.49g，3.84mmol)，多肽缩合剂HATU(2.19g，5.76mmol)和1-氨基-N-环丙磺酰氯-2-亚甲基环丙烷甲酰胺(式f1化合物)(1.12g，4.22mmol)溶于50mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入二异丙基乙胺(1.29g，11.5mmol)后，升至室温搅拌反应12小时，反应液加入50mL二氯甲烷稀释，有机层分别用5％的冰柠檬酸溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压蒸干，所得残渣在甲醇中重结晶即得式C1中间体(2.1g)。
步骤三：式D1中间体
将式C1中间体(1.69g，2.5mmol)加到50mL二氯甲烷中溶解，降温至0℃，加入10mL三氟乙酸，升至室温搅拌反应2小时，待反应结束后，在减压蒸馏的情况下除去溶剂，所得残渣用盐酸乙醚处理，产品成盐析出，过滤，所得固体用乙醚洗涤，即得式D1中间体(1.49g)。
步骤四：式E1中间体
将式D1中间体(1.49g，3.84mmol)，Boc-L-叔亮氨酸(1.12g，4.22mmol)和HATU(2.19g，5.76mmol)的二氯甲烷溶液冷却至0℃，加入二异丙基乙胺(1.29g，11.5mmol)，升至室温搅拌反应12小时，反应液用二氯甲烷稀释，有机层分别用5％柠檬酸溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液蒸干，所得粗品通过硅胶柱层析纯化即得E1中间体(0.89g)。
步骤五：式(I1)目标化合物
将E1中间体(1.3g，1.6mmol)加到5mLTFA和5mL二氯甲烷(DCM)中，室温反应1小时后，蒸干溶剂，残留物溶于EA中，再用饱和NaHCO3洗涤至中性，MgSO4干燥。蒸干后得到中间体(0.8g，1.2mmol)。重新溶于8mLTHF中，然后依次加入(2S)-2-(1，1-二甲基乙基)-丁二酸-4-(1，1-二甲基乙基)酯(0.3g，1.3mmol)和HATU(0.68g，1.8mmol)冷却至0℃后加入DIPEA(0.99mL，6mmol)，室温反应过夜。第二天TLC点板原料反应完后，减压蒸干THF，残留物加入50mLEA溶解，在分别用5％柠檬酸(10mL×3)、饱和食盐水(10mL×3)洗涤，硫酸镁干燥。滤液蒸干后粗品经过短柱纯化后得到式(I1)目标化合物。
MS(ESI)：M++1＝902
1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ＝10.05(brs，1H)，8.07～8.09(m，1H)；7.86～7.87(m，2H)；7.43～749(m，4H)；7.16～7.21(m，1H)；7.06～7.08(m，2H)；6.29(m，1H)；5.72～5.79(m，1H)；5.20(m，1H)；5.24～5.36(m，1H)；5.09～5.16(m，1H)；4.57～4.64(m，1H)；4.43～4.47(m，1H)；4.11～4.15(m，1H)；3.96(s，3H)；2.89～2.95(m，1H)；2.2.73～2.79(m，1H)；2.57～2.66(m，1H)；2.44～2.52(m，1H)；2.34～2.41(m，1H)；2.18～2.28(m，2H)；1.80～1.94(m，1H)；1.40(s，9H)；1.17～1.35(m，2H)；1.03～1.14(m，11H)；0.81～0.95(m，11H).
实施例2式(I2)目标化合物的合成
Figure B2009100531457D0000171
将实施例1制得的式(I1)化合物(0.1g，0.11mmol)加到1mLTFA和1mLDCM中，室温反应3小时后，(I1)化合物全部脱去叔丁酯，蒸干溶剂，残留TFA再用甲苯蒸馏带走(水温不超过35℃)。残留物全部溶于THF中，依次加入HATU(0.063g，0.165mmol)、叔丁胺(0.018g，0.12mmol)，冷却至0℃后加入DIPEA(0.071g，0.55mmol)，室温反应过夜。TLC点板原料反应完后，加入10mLEA稀释，然后分别用5％柠檬酸(5mL×3)和饱和食盐水洗涤(5mL×1)，MgSO4干燥。滤除干燥剂后滤液蒸干得到粗品0.18g。经过制备板分离(展开剂先用丙酮/石油醚＝1/2展开3次，再用丙酮/石油醚＝1/1.5展开2次)纯化得到式(I2)目标化合物。
MS(ESI)：M++1＝901
1H-NMR(400Hz，CD3OD)：δ＝10.3(brs，1H)，8.05～8.06(m，2H)；8.00～8.02(m，1H)；7.49～7.56(m，3H)；7.39～7.40(d，J＝2.4Hz，1H)；7.24～7.27(m，1H)；7.08～7.11(m，1H)；5.71～5.81(m，1H)；5.57～5.58(m，1H)；5.27～5.34(m，1H)；5.05～5.15(m，1H)；4.44～4.82(m，3H)；4.13～4.17(m，1H)；3.96(s，3H)；2.93～2.99(m，1H)；2.62～2.70(m，1H)；2.46～2.50(m，1H)；2.20～2.40(m，3H)；2.15～2.19(m，1H)；1.77～1.89(m，1H)；1.38～1.46(m，2H)；1.22(m，11H)；1.02～1.08(m，11H)；0.82～0.89(m，2H)；0.60～0.67(s，9H).
实施例3式(I3a)(1R，2S)和式(I3b)(1S，2R)目标异构体化合物的合成
Figure B2009100531457D0000181
将实施例1制得的式(I1)化合物(0.1g，0.11mmol)加到1mLTFA和1mLDCM中，室温反应3小时后，(I1)化合物全部脱去叔丁酯，蒸干溶剂，残留TFA再用甲苯蒸馏带走(水温不超过35℃)。残留物全部溶于THF中，依次加入HATU(0.063g，0.165mmol)、哌啶(0.12mmol)，冷却至0℃后加入DIPEA(0.071g，0.55mmol)，室温反应过夜。TLC点板原料反应完后，加入10mLEA稀释，然后分别用5％柠檬酸(5mL×3)和饱和食盐水洗涤(5mL×1)，MgSO4干燥。滤除干燥剂后滤液蒸干得到粗品0.18g。经过制备板分离(展开剂先用丙酮/石油醚＝1/2展开3次，再用丙酮/石油醚＝1/1.5展开2次)纯化得到式(I3a)目标化合物和式(I3b)目标化合物。
式(I3a)目标化合物的数据如下：
C49H64N6O9S
Exact Mass：912.45
Mol.Wt.：913.13
MS(ESI)：M++1＝913
1H-NMR(400Hz，CDCl3)：10.03(brs，1H)；8.04～8.06(d，J＝J＝7.6Hz，2H)；7.95～7.99(dd，J＝6.0and 9.2Hz，1H)；7.45～7.55(m，4H)；7.06～7.10(m，1H)；7.00(s，1H)；6.20～6.29(m，1H)；5.72～5.84(m，1H)；5.38(brs，1H)，5.11～5.26(m，2H)；4.70～4.72(d，J＝9.2Hz，1H)；4.44～4.53(m，2H)；4.10～4.17(m，2H)；3.97(s，3H)；2.85～2.96(m，1H)；2.59～2.64(m，1H)；2.46～2.53(m，1H)，2.15～2.25(m，1H)，2.06～2.13(m，4H)，1.95～1.98(m，1H)，1.84～1.87(m，1H)，1.40～1.52(m，2H)，1.24～1.36(m，5H)；1.12～1.23(m，1H)，1.08(m，10H)；1.04(m，10H)；0.78～0.92(m，2H).
式(I3b)目标化合物的数据如下：
C49H64N6O9S
Exact Mass：912.45
Mol.Wt.：913.13
MS(ESI)：M++1＝913
1H-NMR(400Hz，CDCl3)：10.03(brs，1H)；8.04～8.06(d，J＝8.4Hz，2H)；7.95～7.99(d，J＝9.2Hz，1H)；7.44～7.58(m，4H)；7.06～7.10(m，1H)；7.00(s，1H)；6.42～6.46(brs，1H)；5.73～5.83(m，1H)；5.38(brs，1H)，5.11～5.26(m，2H)；4.70～4.72(d，J＝9.2Hz，1H)；4.44～4.53(m，2H)；4.10～4.17(m，1H)；3.97(s，3H)；2.85～2.96(m，1H)；2.59～2.64(m，1H)；2.46～2.53(m，1H)，2.15～2.25(m，1H)，2.06～2.13(m，4H)，1.95～1.98(m，1H)，1.84～1.87(m，1H)，1.40～1.52(m，2H)，1.24～1.36(m，5H)；1.12～1.23(m，1H)，1.08(m，10H)；1.04(m，10H)；0.78～0.92(m，2H).
实施例4式(I4)目标化合物的合成

Claims (10)

1.一种具有通式(I)的化合物，
Figure F2009100531457C0000011
式(I)
或者其药物上可接受的盐或水合物，其中，
W为-CO-、-SO2-或-SO-；
R1′为取代或未取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、(芳基)C1-C2烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、杂环烷基、(杂环烷基)C1-C2烷基、C5-C10的杂芳基和(C5-C10的杂芳基)C1-C2烷基；
R1为氢；或者，R1与R3共价连接形成C5-C9饱和或不饱和的烃链，该烃链可被0～2个独立选自N、S和O杂原子插入，或者该烃链可被卤素、O、S或-NRaRb取代，其中，Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基；
R2为芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或R2aR2bNCO-，其中R2a、R2b与N原子一起形成双环或三环；
R3、R4a、R4b、R5a、R5b独立地为：
(a)氢、卤素或氨基，或
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基、(杂环烷基)C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、(C1-C4烷基)1-2(C3-C7)环烷基或(C1-C6烷基)1-2氨基；或者
R4a和R4b可连接形成可被选择性取代的3至7元的环烷环，或者可被选择性取代的含1或2个独立选自N、S和O杂原子的3至7元的杂烷环；或者
R5a和R5b可连接形成可被选择性取代的3至7元的环烷环，或者可被选择性取代的含1或2个独立选自N、S和O杂原子的3至7元的杂烷环；
R6为取代或未取代的选自下列组中的取代基：C1-C10烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、-O(C1-C10)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C6-C10)芳基、-O(C2-C10)杂芳基、-NH2、-NH(C1-C10)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C2-C10)杂芳基、-N(C1-C10烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N(C6-C10芳基)2、-N(C2-C10杂芳基)2、和含有0～2个独立地选自N、O、S杂原子的3～7元的单环或双环的环烷基或杂环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为：
其中，R20为H、OH、卤素或Y1-R20a，Y1为连接键、O、S或NR20b；R20a为取代或未取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、N≡C-(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、和含有0～2个独立地选自N、O、S杂原子的5～6元芳基或杂芳基；R20b为H、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
R21、R23和R25独立地为H、卤素或Y2-R21a，其中Y2为连接键、O、S、SO或SO2，R21a为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7环烷基)(C1-C6)烷基；
R22为H、OH、-O-(C1-C4)烷基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
n为0或1。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R20a为被1～3个R20a′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷基C≡N、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、和含有0～2个独立地选自N、O、S杂原子的5～6元芳基或杂芳基，R20a′选自下列组中的取代基：卤素、可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、Het、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R2为：
Figure F2009100531457C0000031
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1′为被1个或多个R1″取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、(芳基)C1-C2烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、杂环烷基、(杂环烷基)C1-C2烷基、C5-C10的杂芳基和(C5-C10的杂芳基)C1-C2烷基；
R1″选自下列组中的取代基：卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R1′为：
Figure F2009100531457C0000041
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6为被1个或多个R6′取代的选自下列组中的取代基：C1-C10烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、-O(C1-C10)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C6-C10)芳基、-O(C2-C10)杂芳基、-NH2、-NH(C1-C10)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C2-C10)杂芳基、-N(C1-C10烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N(C6-C10芳基)2、-N(C2-C10杂芳基)2、和含有0～2个独立地选自N、O、S杂原子的3～7元的单环或双环的环烷基或杂环烷基；
R6′选自下列组中的取代基：OH、NH2、卤素、氧代、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、-NCO(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NSO2(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、
Figure F2009100531457C0000042
-NHSO2R4′、-CH2SO2R4′、和-NHSO2NR4a′R4b′；
其中，R4′、R4a′和R4b′独立地为R4″取代或未取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、C5-C10的杂芳基、(芳基)C1-C2烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、(杂环烷基)C1-C2烷基、和(C5-C10的杂芳基)C1-C2烷基；或者，R4a′和R4b′与N原子一起形成C2-C6的环；
R4″选自下列组中的取代基卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，R6选自：
Figure F2009100531457C0000051
其中，R4′、R4a′和R4b′独立地为R4″取代或未取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、C5-C10的杂芳基、(芳基)C1-C2烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、(杂环烷基)C1-C2烷基、和(C5-C10的杂芳基)C1-C2烷基；或者，R4a′和R4b′与N原子一起形成C2-C6的环；
R4″选自下列组中的取代基卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3、R4a和R4b独立地选自：
R5a和R5b之一选自：
Figure F2009100531457C0000053
10.权利要求1所述的化合物在制备治疗用于抗病毒药物中的用途，所述病毒优选肝炎病毒，特别优选丙型肝炎病毒。
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