CN101914084B - 双苯吡喃酮氮杂环衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通式为
的双苯吡喃酮氮杂环衍生物及其制备方法，式中R为杂环基、取代苯基哌嗪基、
其中，R1、R2的数量均为1～5个，为卤素、C1～C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基中的一种或它们的组合。本发明的双苯吡喃酮氮杂环衍生物，对宫颈癌细胞、肝癌细胞有较强的抑制活性，可以用于制备治疗宫颈癌或肝癌的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种抗肿瘤活性化合物双苯吡喃酮氮杂环衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
肿瘤是严重危害人类健康的疾病之一，根据2007年中华医学会数据显示，恶性肿瘤已经成为危害我国居民生命的各类疾病中的第一杀手，每年中国有200万人死于肿瘤。化学治疗是癌症治疗的三大手段之一，经多年努力，一部分癌症现已可通过药物化疗治愈。
双苯吡喃酮骨架为简单的三环结构，且三环在同一平面，形成π-π共轭，与蒽酮类抗肿瘤药物的化学结构相似，具有显著的抗肿瘤活性。但以双苯吡喃酮为基本母核，在7-位引入不同的氮杂环所得到的衍生物至今还未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种双苯吡喃酮氮杂环衍生物
本发明的第二个目的在于提供该衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供该衍生物的应用。
本发明提供的双苯吡喃酮氮杂环衍生物，结构通式为
其中R为：
(I)杂环基，所述杂环基为哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基、咪唑基、或三氮唑基；
(II)取代苯基哌嗪基，所述取代苯基为单取代苯基或多取代苯基，在苯环的各个位置，取代基为卤素、C1～C4烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、或氨基；
(III)具有通式为
的取代基，式中R1位于苯环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，数量为1～5个，为卤素、C1～C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基中的一种或它们的组合；
或(IV)具有通式为
的取代基，其中，R2位于苯环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，数量为1～5个，为卤素、C1～C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基中的一种或它们的组合。
本发明提供的双苯吡喃酮氮杂环衍生物的制备方法，通式
中R为杂环基或取代苯基哌嗪基，所述杂环基为哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基、咪唑基、或三氮唑基，所述取代苯基为单取代苯基或多取代苯基，在苯环的各个位置，取代基为卤素、C1～C4烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、或氨基时；反应路线为：
包括以下步骤：
(A)：以5-溴水杨酸和1，3，5-三甲氧基苯为原料，在Eaton’s试剂中反应得到1，3-二甲氧基-7-溴-双苯吡喃酮；
(B)1，3-二甲氧基-7-溴-双苯吡喃酮与取代胺在Pd2(dba)3，Xphos，Cs2CO3作用下，在1，4-二氧六环溶剂中，在氩气保护下反应得到所述衍生物，所述取代胺选自哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吗啉、咪唑、三氮唑、或取代苯基哌嗪。
通式中R为
式中R2位于苯环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，数量为1～5个，为卤素、C1～C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基中的一种或它们的组合时，反应路线为：
制备方法包括：
(A)以5-硝基水杨酸和1，3，5-三甲氧基苯为原料，在Eaton’s试剂中反应得到1，3-二甲氧基-7-硝基-双苯吡喃酮；
(B)1，3-二甲氧基-7-硝基-双苯吡喃酮与水合肼在雷尼镍作用下，在醇溶剂中，反应得到1，3-二甲氧基-7-氨基-双苯吡喃酮；
(C)1，3-二甲氧基-7-氨基-双苯吡喃酮与溴丙炔在碱、丙酮溶剂中回流反应得到1，3-二甲氧基-7-(2-炔基丙氨)-双苯吡喃酮；
(D)叠氮化钠与苄溴衍生物在DMSO中反应12h，加入1，3-二甲氧基-7-(2-炔基丙氨)-双苯吡喃酮，在五水硫酸铜、抗坏血酸作用下，反应得到所述衍生物，所述苄溴衍生物的通式为：
其中R2位于苯环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，数量为1～5个，为卤素、C1～C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基中的一种或它们的组合。
通式中R为
式中R1位于苯环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，数量为1～5个，为卤素、C1～C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基中的一种或它们的组合，反应路线为：
制备方法包括：
(A)以5-羟基水杨酸和1，3，5-三甲氧基苯为原料，在Eaton’s试剂中反应得到1，3-二甲氧基-7-羟基-双苯吡喃酮；
(B)1，3-二甲氧基-7-羟基-双苯吡喃酮与溴丙炔在碱、丙酮溶剂中回流反应得到1，3-二甲氧基-7-(2-炔丙氧基)-双苯吡喃酮；
(C)叠氮化钠与苄溴衍生物在DMSO中反应12h，加入1，3-二甲氧基-7-(2-炔丙氧基)-双苯吡喃酮，在五水硫酸铜、抗坏血酸作用下，反应得到所述衍生物，所述苄溴衍生物的通式为：
其中的R1位于苯环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，数量为1～5个，为卤素、C1～C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基中的一种或它们的组合。
本发明提供的双苯吡喃酮氮杂环衍生物，用于制备治疗宫颈癌或肝癌的药物。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
实施例1原料合成
1.1 1，3-二甲氧基-7-溴-双苯吡喃酮的合成
将5-溴水杨酸10.9g(0.5mol)和1，3，5-三甲氧基苯8.5g(0.53mol)溶于100mlEaton’s试剂中，于110℃搅拌4小时，反应完全，冷却至室温，加入冰水适量，搅拌2.0小时，过滤，水洗至中性，甲醇重结晶，得10g产物，产率70.5％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)数据为：δ8.38(1H，s，Ar)，7.70(1H，d，Ar)，7.25(1H，d，Ar)，6.49(1H，s，Ar)，6.35(1H，s，Ar)，4.12(s，3H，OCH3)，3.96(3H，s，OCH3)。
1.2 1，3-二甲氧基-7-硝基-双苯吡喃酮的合成
将5-硝基水杨酸9.1g(0.05mol)和1，3，5-三甲氧基苯8.5g(0.055mol)溶于Eaton’s试剂100ml中，110℃搅拌反应4小时，反应完全，冷至室温，加入冰水适量，搅拌2小时，过滤，水洗至中性，甲醇重结晶，得12g产物，产率79.2％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)：δ9.14(1H，s，Ar)，8.47(1H，d，Ar)，7.50(1H，d，Ar)，6.55(1H，s，Ar)，6.42(1H，s，Ar)，4.01(3H，s，OCH3)，3.95(3H，s，OCH3).M+H+，302.90
1.31，3-二甲氧基-7-氨基-双苯吡喃酮的合成
依实施例1.2方法制备的1，3-二甲氧基-7-硝基-双苯吡喃酮3.01g(0.01mol)中加入20ml甲醇，随后加入0.5g雷尼镍，缓慢滴加水合肼2mL，室温搅拌4小时，过滤，浓缩，甲醇重结晶。得产物1.9g，收率：69.2％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)：δ7.52(1H，s，Ar)，7.22(1H，d，Ar)，7.00(1H，d，Ar)，6.47(1H，s，Ar)，6.32(1H，s，Ar)，3.98(3H，s，OCH3)，3.91(3H，s，OCH3)，3.77(2H，br，NH).2M+Na+，565.19
1.4 1，3-二甲氧基-7-(2-炔基丙氨)-双苯吡喃酮的合成
依实施例1.3方法制备的1，3-二甲氧基-7-氨基-双苯吡喃酮1g(3.7mmol)溶于丙酮中，随后加入碳酸钾1.5g(10.9mmol)及溴丙炔0.42g(3.6mmol)，回流6小时，倒入水中，有大量沉淀产生，过滤，乙醚、甲醇洗滤饼，得900mg产物，收率：53.6％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)：δ7.22(1H，s，Ar)，7.12(1H，d，Ar)，7.05(1H，d，Ar)，6.61(1H，s，Ar)，6.42(1H，s，Ar)，6.28(1H，t，NH)，4.21(2H，s，CH2)，3.98(3H，s，OCH3)，3.91(3H，s，OCH3)，3.19(1H，s，CH)。
1.5 1，3-二甲氧基-7-羟基-双苯吡喃酮的合成
将5-羟基水杨酸7.7g(0.5mol)和1，3，5-三甲氧基苯8.5g(0.53mol)溶于Eatons试剂中100ml，110℃搅拌4小时后，反应完全，冷至室温，加入冰水适量，搅拌2小时，过滤，水洗至中性，甲醇重结晶，得10g产物，产率75％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)：δ9.81(1H，s，OH)，7.93-7.35(3H，m，Ar)，6.70(1H，s，Ar)，6.50(1H，s，Ar)，3.89(3H，s，OCH3)，3.85(3H，s，OCH3).M-H+：271.64
1.6 1，3-二甲氧基-7-(2-炔丙氧基)-双苯吡喃酮的合成
将依实施例1.5方法制备的1，3-二甲氧基-7-羟基-双苯吡喃酮1g溶于丙酮15ml中，随后加入氢氧化钾1.5g及溴丙炔0.42g，回流6小时，倒入水中，有大量沉淀产生，过滤，乙醚、甲醇洗滤饼，得900mg产物，收率：79％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)：δ7.57-7.37(3H，m，Ar)，6.67(1H，s，Ar)，6.50(1H，s，Ar)，4.90(2H，s，CH2)，3.90(3H，s，OCH3)，3.84(3H，s，OCH3)，3.60(1H，s，CH)。
实施例2 1，3-二甲氧基-7-氮杂环-双苯吡喃酮的合成
实施例2.1～2.6的反应路线为：
实施例2.7～2.9的反应路线为：
实施例2.10～2.14的反应路线为：
2.1 1，3-二甲氧基-7-R-双苯吡喃酮的合成
依实施例1.1方法制备的1，3-二甲氧基-7-溴-双苯吡喃酮100mg和哌啶50ml、Pd2(dba)3(催化量)、配体Xphos(2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯，催化量)、碳酸铯(200mg)溶于悬浮于1，4-二氧六环(5ml)，氩气保护下，115℃搅拌15小时后，过滤，浓缩，乙醚重结晶，得89mg产物，收率：65％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)数据为：δ7.62(1H，s，Ar)，7.31(2H，d，Ar)，6.49(1H，d，Ar)，6.34(1H，d，Ar)，3.98(3H，s，OCH3)，3.92(3H，s，OCH3)，3.88(3H，m，OCH3)，3.71(4H，br，CH2)，1.79-1.56(6H，m，CH2)。
2.2 1，3-二甲氧基-7-吗啉-双苯吡喃酮的合成
依实施例1.1方法制备的1，3-二甲氧基-7-溴-双苯吡喃酮100mg和吗啉65ml、Pd2(dba)3(催化量)、配体Xphos(催化量)、碳酸铯(200mg)溶于悬浮于1，4-二氧六环(5ml)，氩气保护下，115℃搅拌15小时后，反应完全，过滤，浓缩，乙醚重结晶，得100mg产物，收率：70.8％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)数据为：δ7.70(1H，s，Ar)，7.30(2H，m，Ar)，6.48(1H，d，Ar)，6.33(1H，d，Ar)，3.98(3H，s，OCH3)，3.91(4H，m，CH2)，3.88(3H，m，OCH3)，3.22(4H，m，CH2)。
2.3 1，3-二甲氧基-7-(4-甲基哌嗪)-双苯吡喃酮的合成
依实施例1.1方法制备的1，3-二甲氧基-7-溴-双苯吡喃酮100mg和4-甲基哌嗪65ml、Pd2(dba)3(催化量)、配体Xphos(催化量)、碳酸铯(200mg)溶于悬浮于1，4-二氧六环(5ml)，氩气保护下，115℃搅拌15小时后，过滤，浓缩，乙醚重结晶，得105mg产物，收率：71.8％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)数据为：δ7.71(1H，s，Ar)，7.31(2H，d，Ar)，6.48(1H，d，Ar)，6.33(1H，d，Ar)，3.98(3H，s，OCH3)，3.92(3H，s，OCH3)，3.88(3H，m，OCH3)，3.27(4H，m，CH2)，2.61(4H，m，CH2)，2.38(3H，s，CH3)。
2.4 1，3-二甲氧基-7-(1，2，4-三氮唑)-双苯吡喃酮的合成
依实施例1.1方法制备的1，3-二甲氧基-7-溴-双苯吡喃酮100mg和1，2，4-三氮唑55ml、Pd2(dba)3(催化量)、配体Xphos(催化量)、碳酸铯(200mg)溶于悬浮于1，4-二氧六环(5ml)，氩气保护下，115℃搅拌15小时后，过滤，浓缩，乙醚重结晶，得95mg产物，收率：68.8％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)数据为：δ8.38(1H，s，Ar)，8.23(1H，s，Ar)，7.72(1H，s，Ar)，7.30(2H，m，Ar)，6.50(1H，d，Ar)，6.36(1H，d，Ar)，4.05(3H，s，OCH3)，3.92(3H，m，OCH3)。
2.5 1，3-二甲氧基-7-咪唑-双苯吡喃酮的合成
依实施例1.1方法制备的1，3-二甲氧基-7-溴-双苯吡喃酮100mg和咪唑55ml、Pd2(dba)3(催化量)、配体Xphos(催化量)、碳酸铯(200mg)溶于悬浮于1，4-二氧六环(5ml)，氩气保护下，115℃搅拌15小时后，过滤，浓缩，乙醚重结晶，得90mg产物，收率：65.8％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)数据为：δ8.11(2H，m，Ar)，7.92-7.50(4H，m，Ar)，6.69(1H，d，Ar)，652(1H，d，Ar)，4.05(3H，s，OCH3)，3.92(3H，m，OCH3)。
2.6 1，3-二甲氧基-7-(4-(2-甲氧苯基)-哌嗪)-双苯吡喃酮的合成
依实施例1.1方法制备的1，3-二甲氧基-7-溴-双苯吡喃酮100mg和4-(2-甲氧基苯基)哌嗪75ml、Pd2(dba)3(催化量)，配体Xphos(催化量)、碳酸铯(200mg)悬浮于1，4-二氧六环(5ml)，氩气保护下，115℃搅拌15小时后，反应完全，过滤，浓缩，乙醚重结晶，得121mg产物，收率：80.8％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)：δ7.60-6.77(7H，m，Ar)，6.59-6.45(2H，m，Ar)，3.87(3H，s OCH3)，3.85(3H，s，OCH3)，3.73(3H，s，OCH3)，3.58-3.43(8H，m，CH2).
2.7 1，3-二甲氧基-7-((1-(2-甲基苄基)-1，2，3-三氮唑)-4-甲胺基双苯吡喃酮的合成
叠氮化钠40mg(0.6mmol)溶于DMSO中，加入邻甲基苄溴115mg(0.57mmol)室温搅拌12小时，一次性加入依实施例1.4方法制备的1，3-二甲氧基-7-(2-炔基丙氨)-双苯吡喃酮130mg(0.42mmol)，随后将五水硫酸铜(催化量)溶于1ml水中，加入抗坏血酸钠(催化量)，快速滴入反应液中，室温搅拌16小时，倒入稀氨水中，二氯甲烷提取，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。得150mg产物，收率：74.6％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)：δ7.85(1H，s，CH＝C-)，7.30-6.97(7H，m，Ar)，6.59-6.42(2H，m，Ar)，6.36(1H，br，NH)，5.52(2H，s，CH2)，4.34(2H，d，CH2)，3.87(3H，s，OCH3)，3.83(3H，s，OCH3)，2.24(3H，s，CH3).
2.8 1，3-二甲氧基-7-((1-(4-氟苄基)-1，2，3-三氮唑)-4-甲胺基双苯吡喃酮的合成
叠氮化钠40mg(0.6mmol)溶于DMSO中，加入4-氟苄溴110mg(0.57mmol)室温搅拌12小时，一次性加入依实施例1.4方法制备的1，3-二甲氧基-7-(2-炔基丙氨)-双苯吡喃酮130mg(0.42mmol)，随后将五水硫酸铜(催化量)溶于1ml水中，加入抗坏血酸钠(催化量)，快速滴入反应液中，室温搅拌16小时，倒入稀氨水中，二氯甲烷提取，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。得140mg产物，收率：70％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)：δ8.02(1H，s，CH＝C-)，7.35-7.11(7H，m，Ar)，6.62-6.46(2H，m，Ar)，6.45(1H，br，NH)，5.55(2H，s，CH2)，4.36-4.34(2H，br，CH2)，3.90(3H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)。
2.9 1，3-二甲氧基-7-((1-(2-硝基苄基)-1，2，3-三氮唑)-4-甲胺基双苯吡喃酮的合成
叠氮化钠40mg(0.6mmol)溶于DMSO中，加入邻硝基苄溴118mg(0.57mmol)加入2-甲基苄溴115mg(0.57mmol)室温搅拌12小时，一次性加入依实施例1.4方法制备的1，3-二甲氧基-7-(2-炔基丙氨)-双苯吡喃酮130mg(0.42mmol)，随后将五水硫酸铜(催化量)溶于1ml水中，加入抗坏血酸钠(催化量)，快速滴入反应液中，室温搅拌16小时，倒入稀氨水中，二氯甲烷提取，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。得110mg产物，收率：64.6％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)：δ8.12-8.01(2H，m，Ar)，7.69-7.11(5H，m，Ar)，6.87-6.43(4H，m，Ar)，5.92(2H，s，CH2)，4.38(2H，br，CH2)，3.86(6H，s，OCH3)。
2.10 1，3-二甲氧基-7-((1-(2-甲基苄基)-1，2，3-三氮唑)-4-甲氧基双苯吡喃酮的合成
叠氮化钠40mg(0.6mmol)溶于DMSO中，加入2-甲基苄溴116mg(0.57mmol)室温搅拌12小时，一次性加入依实施例1.6方法制备的1，3-二甲氧基-7-(2-炔丙氧基)-双苯吡喃酮135mg(0.43mmol)，随后将五水硫酸铜(催化量)溶于1ml水中，加入抗坏血酸钠(催化量)，快速滴入反应液中，室温搅拌16小时，倒入稀氨水中，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。得150mg产物，收率：74.6％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)：δ8.18(1H，s，CH＝C-)，7.59-7.05(7H，m，Ar)，6.67(1H，d，Ar)，6.50(1H，d，Ar)，5.61(2H，s，CH2)，5.23(2H，s，CH2)，3.90(3H，s，OCH3)，3.87(3H，s，OCH3)，2.30(3H，s，CH3)。
2.11 1，3-二甲氧基-7-((1-(2-氟苄基)-1，2，3-三氮唑)-4-甲氧基双苯吡喃酮的合成
叠氮化钠40mg(0.6mmol)溶于DMSO中，加入邻氟苄溴110mg(0.55mmol)室温搅拌12小时，一次性加入依实施例1.6方法制备的1，3-二甲氧基-7-(2-炔丙氧基)-双苯吡喃酮135mg(0.43mmol)，随后将五水硫酸铜(催化量)溶于1ml水中，加入抗坏血酸钠(催化量)，快速滴入反应液中，室温搅拌16小时，倒入稀氨水中，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。得125mg产物，收率：68.6％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)：δ8.28(1H，s，CH＝C-)，7.60-7.18(7H，m，Ar)，6.67(1H，d，Ar)，6.49(1H，d，Ar)，5.71(2H，d，CH2)，5.23(2H，s，CH2)，3.90(3H，s，OCH3)，3.87(3H，s，OCH3)。
2.12 1，3-二甲氧基-7-((1-(4-溴苄基)-1，2，3-三氮唑)-4-甲氧基双苯吡喃酮的合成
叠氮化钠40mg(0.6mmol)溶于DMSO中，加入对溴苄溴120mg(0.55mmol)室温搅拌12小时，一次性加入依实施例1.6方法制备的1，3-二甲氧基-7-(2-炔丙氧基)-双苯吡喃酮130mg(0.42mmol)，随后将五水硫酸铜(催化量)溶于1ml水中，加入抗坏血酸钠(催化量)，快速滴入反应液中，室温搅拌16小时，倒入稀氨水中，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。得130mg产物，收率：68.6％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)：δ8.31(1H，s，CH＝C-)，7.58-7.24(7H，m，Ar)，6.68(1H，d，Ar)，6.50(1H，d，Ar)，5.61(2H，d，CH2)，5.24(2H，s，CH2)，3.90(3H，s，OCH3)，3.87(3H，s，OCH3)。
2.13 1，3-二甲氧基-7-((1-(4-硝基苄基)-1，2，3-三氮唑)-4-甲氧基双苯吡喃酮的合成
叠氮化钠40mg(0.6mmol)溶于DMSO中，加入对硝基苄溴118mg(0.57mmol)室温搅拌12小时，一次性加入依实施例1.6方法制备的1，3-二甲氧基-7-(2-炔丙氧基)-双苯吡喃酮130mg(0.42mmol)，随后将五水硫酸铜(催化量)溶于1ml水中，加入抗坏血酸钠(催化量)，快速滴入反应液中，室温搅拌16小时，倒入稀氨水中，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。得130mg产物，收率：77.6％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)：δ8.38(1H，s，CH＝C-)，8.21(2H，m，Ar)，7.75-7.42(5H，m，Ar)，6.66(1H，d，Ar)，6.49(1H，d，Ar)，5.80(2H，s，CH2)，5.24(2H，s，CH2)，3.89(3H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)。
2.14 1，3-二甲氧基-7-((1-(3-氰基苄基)-1，2，3-三氮唑)-4-甲氧基双苯吡喃酮的合成
叠氮化钠40mg(0.6mmol)溶于DMSO中，加入2-氰基苄溴116mg(0.57mmol)室温搅拌12小时，一次性加入依实施例1.6方法制备的1，3-二甲氧基-7-(2-炔丙氧基)-双苯吡喃酮130mg(0.42mmol)，随后将五水硫酸铜(催化量)溶于1ml水中，加入抗坏血酸钠(催化量)，快速滴入反应液中，室温搅拌16小时，倒入稀氨水中，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。得130mg产物，收率：78.6％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)：δ8.35(1H，s，CH＝C-)，7.82-7.42(7H，m，Ar)，6.66(1H，d，Ar)，6.49(1H，d，Ar)，5.69(2H，s，CH2)，5.24(2H，s，CH2)，3.90(3H，s，OCH3)，3.87(3H，s，OCH3)。
以上实施例中所用试剂均为市售分析纯。本发明的实施不限于以上实施例，其余目标化合物以不同的苄溴衍生物，取代胺为合成原料，重复以上实施例中的步骤，便能合成所需的双苯吡喃酮类衍生物。本发明部分优选的衍生物的化学结构、核磁数据如表1、表2所示，表1为R为杂环基或取代苯基哌嗪基时衍生物的核磁数据，表2为R为
表1双苯吡喃酮氮杂环衍生物的核磁数据
表2双苯吡喃酮氮杂环衍生物的核磁数据
实施例3药理实验
(一)实验材料
受试样品分别用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。
细胞株采用Hela(人宫颈癌细胞)，Bel7402(人肝癌细胞)。
其他材料及主要仪器为：
培养液：RPMI1640+15％NBS+双抗；MTT：购自Sigma公司(St.Louis，MO，USA)；其他试剂均为国产分析纯。全自动酶标仪WellscanMK-2(Labsystems公司)，CO2恒温培养箱(日本三洋公司)，进口96孔培养板等。
表3衍生物半数细胞死亡的抑制剂浓度即IC50值
a阿霉素 阳性对照(Doxorubicin，positive control)
(二)实验方法
MTT(四氮唑盐)法：96孔板每孔加入浓度为4～6×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液(稀释100倍)，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入DMSO溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。
(三)实验结果
对所合成的化合物进行了细胞株体外抑制作用的测试，从初筛结果中选择活性较好的20个化合物进行了复筛，求出令半数细胞死亡的抑制剂浓度即IC50值(μM)，结果如表3所示。
上述结果表示，本发明制备的衍生物具有较好的肿瘤细胞增殖的抑制活性，绝大多数化合物的体外活性，特别是衍生物A1，A5，A7，A10对Hela细胞Bel7402细胞有较强的抑制细胞增殖作用，该类衍生物可用作制备宫颈癌、肝癌的药物。
Claims (5)
1.一种双苯吡喃酮氮杂环衍生物，结构通式为
其中R为：
(I)杂环基，所述杂环基为哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基、咪唑基、或三氮唑基；
(II)取代苯基哌嗪基，所述取代苯基哌嗪基选自：
R为
(III)具有通式为
的取代基，式中R1的数量为1～5个，为卤素、C1～C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基中的一种或它们的组合；
或(IV)具有通式为
的取代基，其中，R2的数量为1～5个，为卤素、C1～C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基中的一种或它们的组合。
2.一种如权利要求1所述的双苯吡喃酮氮杂环衍生物的制备方法，所述衍生物的结构通式为
其中R为杂环基或取代苯基哌嗪基，所述杂环基为哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基、咪唑基、或三氮唑基，所述取代苯基为单取代苯基或多取代苯基，取代基为卤素、C1烷基、三氟甲基、甲氧基；其特征在于，包括以下步骤：
(A)：以5-溴水杨酸和1，3，5-三甲氧基苯为原料，在Eaton’s试剂中反应得到1，3-二甲氧基-7-溴-双苯吡喃酮；
(B)1，3-二甲氧基-7-溴-双苯吡喃酮与取代胺在Pd2(dba)3，Xphos，Cs2CO3作用下，在1，4-二氧六环溶剂中，在氩气保护下反应得到所述衍生物，所述取代胺选自哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吗啉、咪唑、三氮唑、或取代苯基哌嗪。
3.一种如权利要求1所述的双苯吡喃酮氮杂环衍生物的制备方法，所述衍生物的结构通式为
其中R为
式中R2的数量为1～5个，为卤素、C1～C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基中的一种或它们的组合，其特征在于，包括：
(A)以5-硝基水杨酸和1，3，5-三甲氧基苯为原料，在Eaton’s试剂中反应得到1，3-二甲氧基-7-硝基-双苯吡喃酮；
(B)1，3-二甲氧基-7-硝基-双苯吡喃酮与水合肼在雷尼镍作用下，在醇溶剂中，反应得到1，3-二甲氧基-7-氨基-双苯吡喃酮；
(C)1，3-二甲氧基-7-氨基-双苯吡喃酮与溴丙炔在碱、丙酮溶剂中回流反应得到1，3-二甲氧基-7-(2-炔基丙氨)-双苯吡喃酮；
(D)叠氮化钠与苄溴衍生物在DMSO中反应12h，加入1，3-二甲氧基-7-(2-炔基丙氨)-双苯吡喃酮，在五水硫酸铜、抗坏血酸作用下，反应得到所述衍生物，所述苄溴衍生物的通式为：
其中R2的数量为1～5个，为卤素、C1～C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基中的一种或它们的组合。
4.一种如权利要求1所述的双苯吡喃酮氮杂环衍生物的制备方法，所述衍生物的结构通式为
其中R为
式中R1的数量为1～5个，为卤素、C1～C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基中的一种或它们的组合，其特征在于，包括：
(A)以5-羟基水杨酸和1，3，5-三甲氧基苯为原料，在Eaton’s试剂中反应得到1，3-二甲氧基-7-羟基-双苯吡喃酮；
(B)1，3-二甲氧基-7-羟基-双苯吡喃酮与溴丙炔在碱、丙酮溶剂中回流反应得到1，3-二甲氧基-7-(2-炔丙氧基)-双苯吡喃酮；
(C)叠氮化钠与苄溴衍生物在DMSO中反应12h，加入1，3-二甲氧基-7-(2-炔丙氧基)-双苯吡喃酮，在五水硫酸铜、抗坏血酸作用下，反应得到所述衍生物，所述苄溴衍生物的通式为：
其中的R1数量为1～5个，为卤素、C1～C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基中的一种或它们的组合。
5.一种如权利要求1所述的双苯吡喃酮氮杂环衍生物的应用，其特征在于，用于制备治疗宫颈癌或肝癌的药物。
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