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CN101903033A - 由银杏叶制成的提取物的用途 - Google Patents

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CN101903033A CN2008801223160A CN200880122316A CN101903033A CN 101903033 A CN101903033 A CN 101903033A CN 2008801223160 A CN2008801223160 A CN 2008801223160A CN 200880122316 A CN200880122316 A CN 200880122316A CN 101903033 A CN101903033 A CN 101903033A
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CN2008801223160A
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约阿希姆·赫尔曼
罗伯特·荷尔
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Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
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Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
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Abstract

本发明涉及由银杏(Ginkgo biloba)叶制成的提取物的用途，其用于制造供治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的制剂，或由银杏叶制成的提取物，其作为治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂，其中一天投与180至300mg银杏提取物一次。

Description

由银杏叶制成的提取物的用途
技术领域
本发明涉及由银杏(Ginkgo biloba)叶制成的提取物的用途，其用于制造供治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂，其中每天投与180至300mg银杏提取物一次。或换句话说，本发明涉及由银杏叶制成的提取物，其作为治疗和预防痴呆综合症和其早期和初期的药剂，其中每天投与180至300mg银杏提取物一次。
背景技术
数十年来，银杏叶提取物用作药剂。其目前用于治疗各种痴呆和其症状以及脑和外周血液循环病症。功效相关成份为萜内酯(银杏内酯A、B、C和白果内酯)以及黄酮糖苷(槲皮素(quercetin)、山奈酚(kaempferol)和异鼠李素(isorhamnetin))。
大部分医用银杏提取物标准为含量为22.0至27.0重量％的黄酮糖苷、5.0至7.0重量％的萜内酯和至多5ppm的银杏酚酸，其中药品(drogue)与提取物的比率为35-67∶1。
Figure BPA00001161582400011
中所含的特定提取物
Figure BPA00001161582400012
符合此规定。
针对活性剂银杏和全部54种不同产品的28个条目存在于Rote Liste(在线2007版)中。其中34种为含有叶提取物的单一产品，且剩余20种为根据顺势疗法准则产生的含有酊剂或稀释液的顺势疗法药物。包膜片剂是由银杏叶制成的提取物中占优势的呈现形式，此外还有一种糖衣丸和九种液体(滴剂)。包膜片剂含有40、50、60、80或120mg由银杏叶制成的提取物。
E委员会(Commission E)是以前德国联邦卫生局(deutsches Bundesgesundheitsamt，BGA)、现今联邦药物和医疗用品研究所(Bundesinstitut für Arzneimittel undMedizinprodukte，BfArM)的自治科学委员会。1980至1994年间，E委员会的任务是关于草本药品的所需和不需作用，搜集、推敲和评估科学物质与凭经验的医学物质两种物质。所创作的专题论文仍为有效的且为草本药物新批准和后批准的基础。
对应于由银杏叶制成的干提取物的E委员会专题论文发表于1994年7月19日Bundesanzeiger Nr.133上，其建议总日剂量为120-240mg的干提取物，以2或3个单次剂量投与，来治疗痴呆综合症。所有产品都遵循此建议，除了Gingium 120 intens，该包膜片剂具有120mg银杏提取物，每天投与1-2次。
对于所有其它除痴呆综合症以外的适应症，建议较小剂量。
药剂治疗疾病的一个问题在于关于药物摄取的不良顺应性。已知摄取可靠性随日剂量的数目而降低。因此，开发药物的一个目标是低数目的日剂量，其中每天同时单次日摄取产生最佳顺应性。相反地，一天数次摄取会产生单次摄取所忽略的危险，使药物功效较低。这对特征是记忆和专心障碍、日常生活技能的能力降低和因此生活质量显著降低的痴呆综合症的治疗来说是尤其重要的。
单次日摄取的药物的开发目标与许多药物的药物动力学本性相反，该等药物在吸收至血液系统后存在时间短或消除半衰期短。这需要每天数次摄取以维持药物的有效浓度。这也适用于由银杏叶制成的提取物，相应试验(图1)展示12小时后发现决定有效性的主要物质白果内酯、银杏内酯A(GA)和银杏内酯B(GB)的浓度极小且需要重新摄取。
图1展示人类血浆中白果内酯、银杏内酯A(GA)和银杏内酯B(GB)的浓度对时间的曲线，其中一片含有120mg银杏提取物的片剂在开始和12小时后投与。所呈现的值为12名测试者的平均值。投药量等于专题论文所建议的最大日剂量。
发明内容
因此，本发明的目标是以由银杏制成的提取物改善痴呆综合症的治疗。
虽然由于半衰期短而未预期，但现发现在单次日摄取240mg片剂下，在评估抗痴呆药的有效性期间测量且特别重要的作为治疗效果的临床相关性指标的重要参数(如“生活质量改善”和“局外人显而易见的总体改善”)比每天投与一片120mg片剂两次更为改善。如实例中所示，每天投与一片240mg
Figure BPA00001161582400021
包膜片剂一次实现的作用是分成每天给药两次每次120mg的其它剂型所无法展示的。因此证明240mg
Figure BPA00001161582400022
包膜片剂一天经口投与一次，相较于其它剂型，具有超越、独立、治疗优势。
因此，本发明的标的物为由银杏叶制成的提取物的用途，其用于制造供治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂，其中每天投与180至300mg、优选220至260mg和最优选240mg银杏提取物一次。药剂可为药物或食品，如功能性/药用食物、食疗食物或新颖食物。
换句话说，本发明涉及由银杏叶制成的提取物，其用于制造供治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂，其中每天投与180至300mg、优选220至260mg和最优选240mg银杏提取物一次。药剂可为药物或食品，如功能性/药用食物、食疗食物或新颖食物。
本发明的另一标的物为由银杏叶制成的提取物的用途，其作为如例如膳食补充剂、功能性/药用食物、食疗食物或新颖食物等食品用于治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期，其中每天投与180至300mg、优选220至260mg和最优选240mg银杏提取物一次。
痴呆综合症(也称为痴呆)定义为后天性记忆和一个或数个其它认知功能障碍，达到日常生活活动和/或社会关系严重受损的程度。除记忆障碍外，痴呆综合症还引起例如专心病症、抑郁症、眩晕、耳鸣和头痛等症状。特别是阿尔茨海默病(Alzheimer disease)的原发性神经退化和血管原因(脑血流病症)被认为是痴呆综合症的起因。因此最常见形式为阿尔茨海默痴呆(也称为阿尔茨海默型原发性退化性痴呆)、血管性痴呆(例如多发性梗死性痴呆)和两者的混合形式。在灵敏测试的帮助下，可能识别痴呆早期和初期，这两者尚不满足国际上公认的痴呆诊断标准，但已展示认知功能的可识别障碍。这些障碍特征为轻度认知障碍(MCI)或尚未形成痴呆的非痴呆性认知障碍(CIND)。可代表痴呆初期的年龄相关症状综合症包含以下症状中两者或数者的不同组合：主观上察觉到的记忆障碍、其它认知功能组份(例如注意力、专心、言语表达的能力、解决问题的能力和速度、空间想象、计划、概念式思考和进行复杂活动的能力等)的主观障碍、客观上损伤的记忆功能、其它认知功能组份(例如注意力、专心、言语表达的能力、解决问题的能力和速度、空间想象、计划、概念式思考和进行复杂活动的能力等)的客观障碍、抑郁症、焦虑、抑郁症、冷漠、缺乏动机、冷淡、烦躁、兴奋、睡眠障碍和昼夜节律障碍。
优选是根据DAB 2003和尚未有效力但已发表的欧洲药典6.1的说明的银杏提取物。根据DAB 2003的银杏提取物使用丙酮60％(m/m)和多级提取法产生，其中药物与提取物的比例为35-67∶1。这些银杏提取物特征为类黄酮的含量为至少22.0％且至多27.0％，萜内酯的含量为至少5.0％且至多7.0％(其中2.8％至3.4％银杏内酯A、B和C和2.6％至3.2％白果内酯)且银杏酚酸的含量为至多5ppm。根据欧洲药典6.1的银杏提取物用有机溶剂和其与水的混合物产生，其中药物与提取物的比率(DEV)未指定，且类黄酮的含量为至少22.0％且至多27.0％，白果内酯的含量为2.6％至3.2％，银杏内酯A、B和C的含量为2.8％至3.4％且银杏酚酸的含量为至多5ppm。特别优选是名为
Figure BPA00001161582400031
761的银杏提取物，其根据DAB 2003使用丙酮60％(m/m)和多级提取法产生，其中药物与提取物的配给(DEV)为35-67∶1。这些银杏提取物特征为类黄酮的含量为至少22.0％且至多27.0％，萜内酯的含量为至少5.0％且至多7.0％(其中2.8％至3.4％银杏内酯A、B和C和2.6％至3.2％白果内酯)且银杏酚酸的含量为至多5ppm。由此且归因于所提及的性质，
Figure BPA00001161582400041
761也遵循欧洲药典6.1。虽然DAB 2003和欧洲药典6.1中未特定说明，但先前所有的百分比说明都是重量百分比。同样特别优选是根据WO2006/117169的银杏提取物，其另外具有减少含量的双黄酮和/或4′-O-甲基吡哆醇(＜20ppm，优选＜10ppm，特别优选＜2ppm)。然而本发明不限定于这些提取物。
特别优选的银杏提取物
Figure BPA00001161582400042
761可例如根据EP431535B1中一般描述的程序或根据WO2006/117170中描述的另一最佳程序产生。为此
(a)在40至60℃的温度下使用丙酮水溶液(约60重量％丙酮)提取干燥和切碎的银杏叶，
(b)除去丙酮，直到5重量％的最大含量，
(c)用水稀释剩余的浓缩水溶液，达到至多10重量％的固体含量，冷却此溶液至12℃的温度且除去所得沉淀，
(d)将硫酸铵(约30重量％)加入剩余水溶液中，且用甲基乙基酮或甲基乙基酮与丙酮的混合物(6/4)提取所得溶液，
(e)浓缩所得有机相，且用水和乙醇稀释所得浓缩物，获得含有约50重量％水、约50重量％乙醇和约10重量％固体的溶液，
(f)将羟基乙酸铅水溶液加入由此获得的溶液中，且除去所得沉淀，
(g)用庚烷提取剩余乙醇水溶液，以进一步除去烷基酚化合物，
(h)在减压下浓缩剩余乙醇水溶液，且加入约20重量％硫酸铵，
(i)用甲基乙基酮与乙醇的混合物(6/4)提取所得溶液，
(k)用至多20重量％硫酸铵干燥所得有机相并浓缩，且加入乙醇，达到乙醇含量为至少80重量％的程度。保持溶液的温度在12℃以下2至12小时并过滤，
(l)在减压下浓缩所得滤液且干燥，获得水含量小于5％的干提取物。
为制造具有减少含量的双黄酮和/或4′-O-甲基吡哆醇的根据WO2006/117169的特别优选银杏提取物，例如必要时用乙醇水溶液稀释以上步骤(k)的溶液，经吸附树脂和/或离子交换剂过滤，其中保留所需物质且减压干燥成为水含量小于5％的干提取物。除去双黄酮和/或4′-O-甲基吡哆醇不会导致有效组份含量的明显减少。
根据本发明可用的银杏提取物可优选以散剂、颗粒、泡腾制剂、片剂、糖衣丸、胶囊或液体的形式经口投与。为制造片剂，将提取物与适当医药学上可接受的赋形剂(例如乳糖、纤维素、二氧化硅、交联羧甲纤维素和硬脂酸镁)混合，压缩成片剂，必要时用例如由羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、着色剂(例如二氧化钛)和滑石制成的适当膜包覆。根据本发明可用的银杏提取物也可填充至胶囊中，必要时使用如填充剂、流动调节剂等赋形剂。
在片剂情况下，包膜片剂为优选。此外，迅速释放提取物且欧洲药典6.0“常规释放剂型(Conventional-release dosage forms)”中提到的那些制剂为优选。
本发明的特别优选实施例为：
由银杏叶制成的提取物的用途，其用于制造供治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂，或由银杏制成的提取物，其作为治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂，其中优选每天经口投与180至300mg银杏提取物一次，其中提取物含有22.0至27.0重量％类黄酮、2.6至3.2重量％白果内酯和2.8至3.4重量％银杏内酯A、B和C(和形式)。提取物优选含有至多5ppm银杏酚酸。此外，提取物优选含有小于20ppm、特别优选小于10ppm和最优选小于2ppm 4′-O-甲基吡哆醇。
具有上述组成的提取物每天经口投与一次，优选剂量为180至300mg，更优选剂量为220至260mg，且最优选剂量为240mg。
本发明的特别优选实施例为由银杏叶制成的提取物的用途，其用于制造供治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂，或由银杏制成的提取物，其作为治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂，其中每天经口投与240mg银杏提取物一次且银杏提取物为已知提取物
Figure BPA00001161582400051
。痴呆综合症优选为轻度或中度痴呆或轻度至中度痴呆。
附图说明
无
具体实施方式
实例
以下称为
Figure BPA00001161582400052
的提取物为Dr.Willmar Schwabe GmbH & Co.KG根据德国药典(DAB)建立的准则由银杏叶制成的特殊提取物。其具有22.0至27.0wt.-％含量的类黄酮，5.0至7wt.-％含量的萜内酯(其中2.8至3.4wt.-％的银杏内酯A、B和C和2.6至3.2wt.-％的白果内酯)和最大5ppm的银杏酚酸。这些含量根据DAB测定，证实类黄酮在酸解后为槲皮素、山奈酚和异鼠李素且以类黄酮糖苷计算。
比较实例1-生活质量的改善
在随机、安慰剂对照的双盲研究中，用
Figure BPA00001161582400053
对痴呆综合症(轻度至中度痴呆)患者进行患者生活质量的研究[Schneider等人，2005]。此研究中，分别使用呈60mg或120mg包膜片剂形式的
Figure BPA00001161582400061
，每天各片剂投与两次以分别达到120mg或240mg的日剂量。按照此方案，当应用进行性衰退量表(Progressive Deterioration Scale，PDS)[De Jong等人，1989](其为一种特别针对痴呆患者开发的评估生活质量的验证量表)时，测试的剂量都未能够展示相较于安慰剂对生活质量的显著作用(p＝0.7)。
本发明的实例1-生活质量的改善
在随机、安慰剂对照的双盲研究中，通过用含有240mg的快速释放的包膜片剂治疗痴呆综合症(轻度至中度痴呆)患者(一天一次)，可首次证实用
Figure BPA00001161582400064
治疗的患者的生活质量获改善。当用240mg
Figure BPA00001161582400065
的包膜片剂以每天给与一片的剂量来治疗时，观测到历经24周的随机疗法期间生活质量获改善，此由特别针对痴呆患者开发的生活质量验证量表的总值DEMQOL-Proxy[Smith等人，2005]平均增加3.38(s＝8.45)个点显而易见，而观测到安慰剂组改善显著较小，为1.36(s＝6.62)个点。两个处理组之间的差异在统计上为显著的，p＝0.004。当观测24周治疗期间的进展时，将注意到平均治疗效果随
Figure BPA00001161582400066
(1×240mg)不断增加，而在安慰剂组中，仅有略微暂时性改善，此改善通常通过更关注于临床测试才观测到，但随后因疾病的自然进展而甚至在观测期期间即消失[Walach等人，2005]。查看患者程度的结果，将认识到在24周治疗后，113名用
Figure BPA00001161582400067
(1×240mg)治疗的患者的生活质量获改善(55.9％)，但仅90名给与安慰剂的患者的生活质量获改善(44.6％)(p＜0.05)。
首次在随机对照的临床测试中，可能展示通过用240mg
Figure BPA00001161582400068
包膜片剂一天投与一次来治疗，痴呆综合症(轻度至中度痴呆)患者显著改善。另外，相较于2×60mg或2×120mg
Figure BPA00001161582400069
(比较实例1)，生活质量明显改善。
比较实例2-局外人显而易见的总体改善
也通过独立公正的局外人，根据阿尔茨海默氏病合作研究(Alzheimer′s DiseaseCooperative Study)开发的验证临床变化总体印象量表(ADCS-CGIC)，在随机、安慰剂对照的双盲研究中，以对痴呆综合症(轻度至中度痴呆)患者进行患者病状总体变化的评估[Schneider等人，2005]。此研究中，用
Figure BPA000011615824000611
每天给与2×60mg和2×120mg剂量治疗的统计上显著优势并不明显(p＝0.2)。
本发明的实例2-局外人显而易见的总体改善
首次，在以240mg快速释放的包膜片剂治疗(一天一次)的痴呆综合症(轻度至中度痴呆)患者中注意到病状总体改善，改善如此显著，以至于既不涉及患者治疗，也不知道医学检查结果，而是找患者和其家庭讲话的独立评估者都显而易见。独立局外人的此项评估也根据阿尔茨海默氏病合作研究开发的验证临床变化总体印象量表(ADCS-CGIC)[Schneider等人，1997]进行。此量表包含从“显著改善”(量表中的值1)，经“无变化”(量表中的值4)，至“显著恶化”(量表中的值7)7类。注意到109名用
Figure BPA00001161582400071
Figure BPA00001161582400072
(1×240mg)治疗的患者(54.0％)的整个病状总体改善，但仅52名以安慰剂治疗的患者(25.7％)的整个病状总体改善(p＞0.0001)。考虑到痴呆患者的病状将不可避免地随时间而恶化且可能已将不出现此类恶化列为疗法成功，有186名(92.1％)用
Figure BPA00001161582400074
(1×240mg)治疗的患者和135名(66.8％)安慰剂组的患者在24周治疗期期间未恶化(p＜0.0001)。
由于用240mg
Figure BPA00001161582400075
包膜片剂一天一次治疗，所以首次在随机对照的临床测试中未涉及患者治疗且不知道医学检查结果的独立局外人可能评估总体病状变化的显著改善。另外，相较于投与2×60mg或2×120mg
Figure BPA00001161582400076
(比较实例2)，总体病状变化明显改善。
本发明的实例3-一天经口投与240mg片剂一次(根据欧洲药典6.0的“常规释放剂型”)
Figure BPA00001161582400077
在合适混合器中，一步将由银杏叶制成的提取物与乳糖(填充剂)、微晶纤维素(填充剂/粘合剂)、玉米淀粉(粘合剂)、交联羧甲纤维素(崩解剂)和高度分散二氧化硅(流动性促进剂)混合。加入硬脂酸镁(润滑剂)且短暂重复混合。在旋转式压片机中压缩此混合物，形成平均重量800mg、长17mm且宽8mm的椭圆形凸状片剂。
在搅拌下将羟丙甲纤维素(涂布剂)和聚乙二醇(软化剂)溶于纯水中，且加入滑石(防粘剂)和二氧化钛(着色颜料)并在搅拌下分散。为使聚合物膨胀并完全溶解，使此混合物静置12小时且接着在鼓式涂布机中喷洒在片剂上。最终产物为经口投与的白色包膜片剂，每片含有240mg银杏叶提取物。
参考文献
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Claims (21)

1.一种由银杏(Ginkgo biloba)叶制成的提取物的用途，其用于制造供治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂，或由银杏叶制成的提取物，其作为治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂，其中每天投与180至300mg银杏提取物一次。
2.根据权利要求1所述的用途或提取物，其中所述痴呆综合症是选自轻度痴呆、中度痴呆、阿尔茨海默痴呆(Alzheimer dementia)、血管性痴呆和其混合形式。
3.根据权利要求1或2所述的用途或提取物，其中所述痴呆早期和初期为轻度认知障碍(MCI)、尚未形成痴呆的认知障碍(CIND)、主观上察觉到的记忆障碍、其它认知功能组份的主观障碍、客观上损伤的记忆功能、其它认知功能组份的客观障碍、抑郁症、焦虑、恐惧情绪、冷漠、缺乏动机、冷淡、烦躁、兴奋、睡眠障碍和昼夜节律障碍。
4.根据权利要求3所述的用途或提取物，其中所述其它主观和/或客观损伤的认知功能组份是选自注意力、专心、言语表达的能力、解决问题的能力和速度、空间想象、计划、概念式思考和进行复杂活动的能力。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的用途或提取物，其中所述提取物含有黄酮糖苷和萜内酯。
6.根据权利要求5所述的用途或提取物，其中所述提取物含有至少22.0重量％且至多27重量％类黄酮和至少5.0重量％且至多7.0重量％萜内酯。
7.根据权利要求5或6中一个权利要求所述的用途或提取物，其中所述提取物含有22.0重量％至27.0重量％类黄酮、2.6重量％至3.2重量％白果内酯和2.8重量％至3.4重量％银杏内酯A、B和C(和形式)。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的用途或提取物，其中所述提取物含有至多5ppm银杏酚酸。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的用途或提取物，其中所述提取物含有小于20ppm 4′-O-甲基吡哆醇。
10.根据权利要求9所述的用途或提取物，其中所述提取物含有小于10ppm 4′-O-甲基吡哆醇。
11.根据权利要求9所述的用途或提取物，其中所述提取物含有小于2ppm 4′-O-甲基吡哆醇。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的用途或提取物，其中所述提取物以散剂、颗粒、泡腾制剂、片剂、糖衣丸、胶囊或液体形式投与。
13.根据权利要求12所述的用途或提取物，其中所述投与经口。
14.根据权利要求12或13所述的用途或提取物，其中所述片剂为包膜片剂。
15.根据权利要求12至14中任一权利要求所述的用途或提取物，其中所述片剂为快速释放片剂。
16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的用途或提取物，其中每天投与220至260mg银杏提取物一次。
17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的用途或提取物，其中每天投与240mg银杏提取物一次。
18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的用途或提取物，其中所述提取物EGb
Figure FPA00001161582300021
以药剂形式每天经口投与一次以治疗轻度、中度或轻度至中度痴呆。
19.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的用途或提取物，其中所述药剂为药物。
20.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的用途或提取物，其中所述药剂为食品。
21.根据权利要求20所述的用途或提取物，其中所述食品为膳食补充剂、功能性/药用食物、食疗食物或新颖食物。
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