[go: up one dir, main page]

CN101903020B - L-肉碱植酸盐和烷酰基l-肉碱植酸盐及其制备 - Google Patents

L-肉碱植酸盐和烷酰基l-肉碱植酸盐及其制备 Download PDF

Info

Publication number
CN101903020B
CN101903020B CN200980000526.7A CN200980000526A CN101903020B CN 101903020 B CN101903020 B CN 101903020B CN 200980000526 A CN200980000526 A CN 200980000526A CN 101903020 B CN101903020 B CN 101903020B
Authority
CN
China
Prior art keywords
vbt
phytate
phytic acid
mol ratio
inner salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200980000526.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101903020A (zh
Inventor
陈建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Grand Ocean Laboratory LLC
Original Assignee
Grand Ocean Laboratory LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grand Ocean Laboratory LLC filed Critical Grand Ocean Laboratory LLC
Publication of CN101903020A publication Critical patent/CN101903020A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101903020B publication Critical patent/CN101903020B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了具有分子结构通式(I)的由L-肉碱和烷酰基L-肉碱同植酸生成的盐，及其制备，其中L-肉碱或其烷酰基衍生物阳离子同植酸阴离子的摩尔比是从1∶1到6∶1的范围，其中：n＝1-6；R1是植酸阴离子；R或者是氢，或是具有2-12个碳原子的直链烷酰基，或具有2-12个碳原子的支链烷酰基。

Description

L-肉碱植酸盐和烷酰基L-肉碱植酸盐及其制备
相关申请参考
本申请要求2008年6月16日呈递的题目为“L-肉碱和烷酰基L-肉碱植酸盐及其制备”的美国临时申请号US61/061,956的优先权。该临时专利申请的完整内容因此汇集于本申请的参考文献中。
技术领域
本发明涉及L-肉碱和烷酰基L-肉碱的新型盐簇化合物，即L-肉碱植酸盐和烷酰基L-肉碱植酸盐，以及它们的制备。
技术背景
L-肉碱及其烷酰基衍生物具有著名的治疗和营养用途。L-肉碱及其烷酰基衍生物内盐由如下分子结构式表示：
Figure GDA0000209848271
其中R代表是氢原子或烷酰基。
L-肉碱是长链脂肪酸转化成酰基肉碱，并转运到线粒体基质进行ß-氧化产生细胞能量所必要的辅助因子。 线粒体的脂肪酸氧化是心肌和骨骼肌的主要能量源泉，因此足见L-肉碱对这些组织正常功能的重要性。L-肉碱及其烷酰基衍生物也具有重要的抗氧化剂活性，这由它们对于抗细胞膜磷脂的脂过氧化和抗心肌细胞和内皮细胞的氧化压迫的保护效果所证实。厌食，慢性疲劳，冠脉血管疾病，白喉，底血糖症，男性不育，肌肉疾病，Rett 综合症，阿尔茨海默（Alzheimer’s）疾病，情绪提升和认知能力提高，以及运动能力等疾病及状况都会受益于L-肉碱及其烷酰基衍生物 。见例如：Gregory S. Kelly, “L-Carnitine: Therapeutic Applications of a Conditionally-Essential Amino Acid”, Alternative Medicine Review, 3(5): 345-360 (1998)。
尽管L-肉碱及其烷酰基衍生物有各种治疗及营养功效，为提高和改进它们的物理的，化学的及生物学的特性，仍然有大量的研究一直在进行着。
主要的研究集中在解决L-肉碱及其烷酰基衍生物内盐的物理和化学缺陷，是因为它们的吸湿特性导致对原料和成品的处理和储存的复杂问题，以及约为有些的不稳定性导致有微量不愉快的鱼腥臭三甲胺的释放。
在这些先前的研究中，基于L-肉碱及其烷酰基衍生物的所谓内盐同它们的盐形态有同样治疗和营养活性的认知，L-肉碱及其烷酰基衍生物具有“药理上可接受的”无毒或无副作用的酸作为阴离子的多种盐被制备过。在筛选比其内盐具有更高特性的L-肉碱及其烷酰基衍生物的盐形态时，选择合适的酸是主要的努力。虽然试验过包括盐酸，硫酸， 磷酸在内的各种矿酸，但包括富马酸，酒石酸，乳酸，柠檬酸，苹果酸，草酸，乳清酸，和黏酸在内的大量有机酸都试验过。L-肉碱及其烷酰基衍生物同前述的酸结合成的盐形态或多或少地解决了其内盐的缺点。但是，这些盐是集中于纯技术性地解决L-肉碱及其烷酰基衍生物内盐的物理或化学缺陷。
过去的研究制备过L-肉碱及其烷酰基衍生物的盐，该类盐的阴离子部分本身赋予有趣的药理学和/或营养学上特性，如果可能的话，以协同作用的方式提高L-肉碱及其烷酰基衍生物的治疗和/或营养学特性。
Pietro Pola 等的美国专利申请公开，公开号US2006/0241181 A1，题目是 “Alpha-Ketoglutarates of Active Ingredients and Compositions Containing Same”(公开日 2006年10月26日)，揭示了L-肉碱及其烷酰基衍生物同alpha-酮戊二酸形成的新型盐形式。alpha-酮戊二酸是谷氨酰胺的前体。它也具有重要的代谢角色，并成功用于心脏外科，因为它在三羧酸循环中因而在心肌代谢中扮演重要角色。但是在该公开的专利申请中，所得到的L-肉碱alpha-酮戊二酸盐只是蜂蜜样的糊状物，并非固体。
氨基酸拥有多种治疗和营养功效。Atonietta Buononato的美国专利US6703042B1, 题目是“Salts of L-Carnitine and Lower Alkanoyl L-Carnitine”(专利日2004年3月9日)，揭示了L-肉碱及其烷酰基衍生物同氨基酸，例如亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，半胱氨酸，精氨酸，甘氨酸等形成的盐，旨在提高其相应内盐的治疗和/或营养功效。但正如该专利揭示的，该类盐的阴离子部分(即氨基酸部分)的氨基不得不用盐酸，溴酸，和磷酸盐化。
新一代L-肉碱及其烷酰基衍生物的盐形态是不仅能解决内盐的物理和化学缺陷，而且能提高内盐的治疗和营养功效，研发的努力仍然应是集中在筛选高明的酸。
植酸，也叫肌醇六磷酸酯，myo-肌醇六磷酸酯，和IP6，是肌醇的6-磷酸酯。植酸由如下分子结构式表示：
Figure GDA0000209848272
植酸天然地具有相当数量的存在于全谷物，谷物食品，豆类，果仁，和种子，并且是植物萌芽的首要能量源泉。植酸及其低级磷酸酯化物也存在于在众多哺乳细胞，并在其中协助调节多种重要细胞功能。植酸通过络合诸如铜，铁等二价阳离子而发挥抗氧剂作用，阻止导致细胞损伤和癌变的反应活性氧的发生。用植酸进行的体内体外研究揭示了其显著意义的对不同肿瘤类型的抗癌活性，大慨是经抑制肿瘤细胞生长和分化。体外用盲肠，肝，和横纹肌肉瘤细胞株试验，以及乳腺癌，盲肠癌，小肠癌，肝癌，和横纹肌肉瘤动物模型试验，都证明了植酸的抗癌特性。植酸的其它特性包括抗血小板凝集和降脂效果，提示其在心血管系统的健康功效；抑制HIV-1病毒复制，调节胰脏ß细胞胰岛素分泌；抑制尿草酸钙结晶，因而阻止肾结石发生。见例如，Monograph, “Inositol Hexaphosphate”, Alternative Medicine Review, 7(3): 244-248 (2002)。
植酸还有其它值得注意的功效，包括除体味和口臭，阻止急性酗酒，和丰富肉鱼风味的功效。植酸的这些特性提升了其药学和/或营养学的价值。
植酸的生化和药代动力学都有研究过。每天食物中消耗大约1克肌醇，植酸就由母体分子肌醇合成。一旦肌醇到达小肠细胞，它就被磷酸化生成肌醇六磷酸酯(IP6)，然后去磷酸化成低级磷酸酯，例如肌醇五磷酸酯(IP5)，肌醇四磷酸酯(IP4)，肌醇三磷酸酯(IP3)，肌醇一磷酸酯(IP1)，它们在信号转换过程中扮演重要角色。单独给药后，植酸被发现几乎迅速吸收，在细胞之间转运并去磷酸化成低级肌醇磷酸酯。植酸在给药后，早于一小时即可到达肿瘤组织。当与人类乳腺癌细胞孵化后，早于一分钟即可检测到低浓度植酸。
基于植酸的食物来源 (因而无毒)，它的化学特性 (在一个肌醇分子中有6个磷酸酯基)，以及它多样的生物活性，植酸是一个新的酸与L-肉碱和烷酰基L-肉碱内盐反应生成L-肉碱植酸盐和烷酰基L-肉碱植酸盐。这明显地是在L-肉碱盐形态和烷酰基L-肉碱盐形态演化中的一个创新。
发明内容
因此，本发明的目的是提供新一代由相应内盐和植酸衍生的L-肉碱和烷酰基 L-肉碱的盐形态衍生物，也就是L-肉碱植酸盐和烷酰基 L-肉碱植酸盐。这些盐由通式( I )代表：
其中：
n = 1- 6；
R1是植酸阴离子部分；
R是氢，或是具有2-12个碳原子的直链或支链烷酰基；优选地，烷酰基是具有2-5个碳原子的低级烷酰基；更优选地，烷酰基是从乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基和异戊酰基一组酰基中选择。
本发明的另一目的是提供由通式 ( I ) 所代表的盐的制备过程。
本发明的进一步目的是提供L-肉碱植酸盐和烷酰基 L-肉碱植酸盐的应用。
如下细述指出了本发明的一些特定的具体体现。但是，正如权利要求所定义和涵盖的，本发明可由多种不同的方法体现。
L-肉碱植酸盐和烷酰基 L-肉碱植酸盐
正如以上植酸的分子结构式所示，植酸是肌醇的6-磷酸酯。每个磷酸酯基有2个质子解离位。在一个植酸分子中总共有12个质子解离位，其中6个是强酸性的，pKa 值大约是1.5；三个解离位是弱酸性的，pKa值是5.7，6.8，和7.6；剩下3个是非常弱酸性的，pKa值是大于10 。见Costello, A.J.R., et al, “31P-Nuclear Magnetic Resonance-pH Titrations of myo-Inositol Hexaphosphate”, Carnohydrate Resource, 46: 159-171 (1976)。这6个强酸性质子(pKa = 1.5)是植酸分子中6个磷酸酯基的第一个解离质子。这种解离能力类似磷酸质子的解离，也就是pKa1(2.12) < pKa2(7.21) <pKa3(12.67)。植酸的质子解离后使该分子具有几个负电荷，它们可吸引正电荷分子而生成植酸盐。
当植酸与L-肉碱或其烷酰基衍生物内盐反应时，每个带负电荷的磷酸基会优先同一个内盐的季铵阳离子结合，同时磷酸基解离的质子结合于内盐的羧基负离子。虽然在一个植酸分子中有12个解离位，理论上讲，只有上至6个分子的L-肉碱或其烷酰基衍生物内盐可以被结合。因为正如以上叙述，一个植酸分子共6个磷酸酯基，只有每个磷酸酯基的第一个解离位有足够酸性 (pKa 1.5) 与内盐结合成相应的盐。其它位置酸性太弱 (pKa 5.7，6.8，7.6，甚至大于10) 而不能同L-肉碱或其烷酰基衍生物的季铵阳离子形成稳定的离子键，因为L-肉碱内盐的pKa值是 3.8。见Cogt C., et al, “Enantiomeric Separation of D/L-Carnitine Using HPLC and CZE after Derivatization”, Chromatographia, Vol. 40 (5/6): 287-295, (1995)。因此植酸的每个磷酸酯基只可结合一个内盐，植酸的总共6个磷酸酯基可结合总共6个L-肉碱或其烷酰基衍生物内盐。
每个植酸分子可优先结合1到6个L-肉碱或其烷酰基衍生物内盐，取决于加入的内盐的摩尔比。理论上讲，当等摩尔比的内盐和植酸加在一起时，产物盐会是L-肉碱植酸盐(1:1摩尔比)，或烷酰基L-肉碱植酸盐(1:1摩尔比)；类似地，当2倍，3倍，4倍，和5倍摩尔数的内盐分别加入时，植酸盐产物将分别是2:1，3:1，4:1，5:1。但是实际上，由于一个植酸分子中有6个同样强酸性解离位，当等摩尔数的内盐和植酸加在一起，植酸盐产物将是或多或少随机的1:1到6:1的混合物，并且会剩余没反应的植酸。因此，实际上，只有当6:1摩尔比L-肉碱或其烷酰基衍生物内盐同植酸加在一起，植酸分子的6个磷酸基将会完全反应而得到L-肉碱或烷酰基L-肉碱植酸盐(6:1摩尔比)。由此，6:1摩尔比植酸盐可以实际上制造。
根据一个体现，L-肉碱植酸盐或其烷酰基衍生物植酸盐的L-肉碱或其烷酰基衍生物阳离子部分同植酸阴离子部分的摩尔比可以是1:1，2:1，3:1，4:1，5:1，和6:1，所相应的盐正如通式 ( I ) 所代表的。根据一个体现，该摩尔比是6:1，盐是L-肉碱植酸盐(6:1)，和烷酰基L-肉碱植酸盐(6:1)，如下通式( II )所代表：
Figure GDA0000209848274
其中R或者是氢，或是具有2-12个碳原子的直链或支链烷酰基。根据一个体现，烷酰基是具有2-5个碳原子的低级烷酰基。根据一个体现，烷酰基是从乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基和异戊酰基一组酰基中选择。
L-肉碱和烷酰基 L-肉碱植酸盐(6:1摩尔比)拥有许多有价值的特征：
1.它们是新的，纯的，结构确切的化合物。
2.在一个植酸盐 (6:1摩尔比) 分子中有6个L-肉碱或烷酰基L-肉碱分子簇集在一个植酸阴离子周围。同L-肉碱或烷酰基L-肉碱的所有其它盐形态相比，6:1摩尔比是迄今能达到的最大摩尔比。
3.由于植酸是肌醇的6-磷酸酯，该种盐 (6:1) 形态的空间构象是分枝状6方向，成为一种新型离子键合型的树状分子(Dendrimer)，预期着其协同加合生理效果。
3.1. 根据一个体现，L-肉碱植酸盐(6:1摩尔比) (C48H108N6O42P6，分子量 1627.24) 是如下分子结构式 (1) 所示的6方向的树状分子：
Figure GDA0000209848275
3.2. 根据一个体现，乙酰L-肉碱植酸盐(6:1摩尔比) (C60H120N6O48P6， 分子量 1879.44) 是如下分子结构式 (2) 所示的6方向的树状分子：
Figure GDA0000209848276
3.3. 根据一个体现，丙酰L-肉碱植酸盐(6:1摩尔比) (C66H132N6O48P6， 分子量 1963.61) 是如下分子结构式 (3) 所示的6方向的树状分子：
Figure GDA0000209848277
3.4. 根据一个体现，丁酰L-肉碱植酸盐(6:1摩尔比) (C72H144N6O48P6， 分子量 2046.76) 是如下分子结构式 (4) 所示的6方向的树状分子：
Figure GDA0000209848278
3.5. 根据一个体现，异丁酰L-肉碱植酸盐(6:1摩尔比) (C72H144N6O48P6， 分子量 2046.76) 是如下分子结构式 (5) 所示的6方向的树状分子：
Figure GDA0000209848279
3.6. 根据一个体现，戊酰L-肉碱植酸盐(6:1摩尔比) (C78H156N6O48P6， 分子量 2129.76) 是如下分子结构式 (6) 所示的6方向的树状分子：
Figure GDA00002098482710
3.7. 根据一个体现，异戊酰L-肉碱植酸盐(6:1摩尔比) (C78H156N6O48P6， 分子量 2129.76) 是如下分子结构式 (7) 所示的6方向的树状分子：
4. 阳离子部分（即L-肉碱或烷酰基L-肉碱）和阴离子部分 (即植酸盐)两者都有各种生物学有益的功效。它们的有些功效还是相似或甚至相同的，例如抗氧剂特性，对心血管系统和免疫系统益处。这些优点可以有理由地预期它们的盐形式复合物具有协同功效。
5. 植酸是强酸性液体物质，它是不方便储存处理和服用的。但当它与L-肉碱或其烷酰基衍生物内盐成植酸盐后，植酸盐是弱酸性，并且根据一个体现，L-肉碱植酸盐(6:1摩尔比) 和低级烷酰基L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比)，例如乙酰L-肉碱植酸盐(6:1摩尔比) 和丙酰L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比)， 是固体，因而对处理和应用都方便。
6. L-肉碱和其烷酰基衍生物内盐是强吸潮性，但它们的植酸盐(6:1摩尔比)的吸潮物理特性低一些，在实际上加工和储存过程是可行的。
7. L-肉碱和其烷酰基衍生物盐酸盐有不愉快的氯化氢刺激嗅味，根据一个体现，但它们的植酸盐 (6:1摩尔比) 并没有。
8. 根据一个体现，L-肉碱和烷酰基L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) 是稳定的，基本无嗅味，没有内盐的不愉快的鱼腥嗅味(通常是内盐分解释放的微量的胺)。
9. 根据一个体现，L-肉碱或其烷酰基衍生物和植酸两者服用都是无毒安全的，它们的盐复合物也是无毒安全的。
L-肉碱和烷酰基L-肉碱植酸盐的制备
根据一个体现，L-肉碱植酸盐和烷酰基L-肉碱植酸盐由L-肉碱内盐，或烷酰基L-肉碱内盐同植酸反应制备，如下反应式 ( I )：
Figure GDA00002098482712
其中n = 1- 6；R1是植酸阴离子；R或者是氢，或是具有2-12个碳原子的直链或支链烷酰基。根据一个体现，烷酰基是具有2-5个碳原子的低级烷酰基。根据一个体现，烷酰基是从乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基和异戊酰基一组酰基中选择。
根据一个体现，L-肉碱和烷酰基L-肉碱内盐加入植酸水溶液，同时搅拌。根据一个体现，结合的L-肉碱或烷酰基L-肉碱内盐和植酸的摩尔比可以是1:1 至6:1，取决于要让最终产品能具有二者的摩尔比的制备目的。根据一个体现，L-肉碱或烷酰基L-肉碱内盐加入植酸水溶液后，搅拌约15分钟得到一清亮的溶液。根据一个体现，L-肉碱或烷酰基L-肉碱内盐加入植酸水溶液后，搅拌约15分钟得到一清亮的溶液，该溶液继续在同一条件下搅拌20分钟后浓缩至干而得产物。
根据一个体现， L-肉碱或烷酰基L-肉碱植酸盐(6:1摩尔比)是由如下反应式( II )所制备：
Figure GDA00002098482713
其中R代表或者是氢，或是具有2-12个碳原子的直链或支链烷酰基。根据一个体现，烷酰基是具有2-5个碳原子的低级烷酰基。根据一个体现，烷酰基是从乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基和异戊酰基一组酰基中选择。
根据一个体现，6倍摩尔比的L-肉碱或烷酰基L-肉碱内盐加入1摩尔比植酸的50%水溶液 (pH低于1)，并且在10-50oC搅拌。根据一个体现，6倍摩尔比的L-肉碱或烷酰基L-肉碱内盐加入1摩尔比植酸的50%水溶液(pH低于1)，在10-50oC搅拌约15分钟一直到得到一清亮的溶液 (具有pH值3-4)。根据一个体现，得到的清亮溶液 (具有pH值3-4) 进一步搅拌20分钟后，于40-70oC真空浓缩至干。根据一个体现，残余物用无水乙醇处理然后蒸干乙醇。根据一个体现，最后的残余物在40-70 oC真空干燥而得到产物。
根据一个体现，L-肉碱和烷酰基L-肉碱植酸盐可用于药学的，营养保健的，以及化妆品的目的。应用目的非限制性例子如作为抗氧剂，提高免疫力，抗癌，治疗和/或治愈疾病 [例如心血管系统疾病，休克，阿尔茨海默（Alzheimer’s）疾病，唐氏(Down’s)综合征，以及各种神经系统疾病]；促进脑功能，提高学习和记忆能力(包括与老龄化相关的记忆损伤)，抗衰老，提高运动能力，减肥，以及动物饲料添加剂。
由于植酸 (IP6) 是肌醇6-磷酸酯，它被发现几乎迅速吸收，在细胞之间转运并去磷酸化成低级肌醇磷酸酯。这些低级的肌醇磷酸酯在信号转换过程中扮演重要角色。因此有理由地得出结论，就是肌醇一磷酸酯 (IP1)，肌醇二磷酸酯 (IP2)，肌醇三磷酸酯(IP3)，肌醇四磷酸酯 (IP4)，和肌醇五磷酸酯 (IP5)，都可用作与L-肉碱和烷酰基L-肉碱内盐反应的酸而生成为盐的阴离子部分。相应地，L-肉碱和烷酰基L-肉碱肌醇一磷酸酯盐，L-肉碱和烷酰基L-肉碱肌醇二磷酸酯盐，L-肉碱和烷酰基L-肉碱肌醇三磷酸酯盐，L-肉碱和烷酰基L-肉碱肌醇四磷酸酯盐，L-肉碱和烷酰基L-肉碱肌醇五磷酸酯盐，都包括在本发明的特定体现范围内。
根据一个体现，虽然L-肉碱植酸盐和烷酰基L-肉碱植酸盐中的L-肉碱或烷酰基L-肉碱与植酸的摩尔比是从1:1到6:1摩尔比的范围选择，由于一个植酸分子中有12个解离位，摩尔比大于6:1（例如7:1到12:1）也包括在本发明的一个体现范围之中。
本发明进一步由如下例子体现说明，但这些例子仅出于说明目的，绝不构成对本发明范围的限制。
具体实施方式
实施例1
L-肉碱植酸盐 (1:1-6:1摩尔比) 的制备
L-肉碱植酸盐 (1:1-6:1摩尔比) 由如下分子结构式 (8) 表示：
Figure GDA00002098482714
其中R1是植酸阴离子部分。
根据一个体现，将32.2克 ( 0.2摩尔) L-肉碱内盐 (C7H15NO3,分子量 161.20) 在室温分次加入66.0克 (0.1摩尔) 植酸的50%水溶液 (pH值低于1)，同时搅拌，为一放热反应。根据一个体现，将32.2克( 0.2摩尔) L-肉碱内盐 (C7H15NO3, 分子量 161.20) 在室温分次加入66.0克 (0.1摩尔) 植酸的50%水溶液 (pH值低于1)，搅拌约15分钟得到一溶液。根据一个体现，所得溶液 (pH值低于1)进一步搅拌20分钟。根据一个体现，将所得溶液在一蒸发器上50oC真空浓缩。根据一个体现，残余物用无水乙醇处理然后蒸干乙醇，如此3次。根据一个体现，最后残余物进一步在50oC真空干燥箱中干燥，得到透明的粘稠物，为L-肉碱植酸盐 (1:1-6:1) 和植酸的混合物。
实施例2
L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) 的制备
L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) (C48H108N6O42P6, 分子量1627.24) 由分子结构式 (1) 表示。
根据一个体现，将96.7克 (0.6摩尔) L-肉碱内盐 (C7H15NO3, 分子量 161.20) 在室温加入66.0克 (0.1摩尔) 植酸的50%水溶液(pH值低于1)，同时搅拌，为一放热反应。根据一个体现，将96.7克(0.6摩尔) L-肉碱内盐 (C7H15NO3, 分子量 161.20) 在室温加入66.0克 (0.1摩尔) 植酸的50%水溶液 (pH值低于1)，在室温搅拌约15分钟得到一溶液。根据一个体现，所得溶液 (pH值约4) 进一步搅拌20分钟。根据一个体现，该溶液在一蒸发器上50oC真空浓缩。根据一个体现，残余物用无水乙醇处理然后蒸干乙醇，如此3次。根据一个体现，最后残余物进一步在50oC真空干燥箱中干燥，得到166.2克几乎定量收率白色固体产物 (该白色固体含2%水分)。根据一个体现，该白色固体熔点为121-125 oC (dec.)，它无嗅味 (即没有L-肉碱内盐那种因内盐分解释放的微量的胺而导致的不愉快的鱼腥嗅味，)，具有pH值 4 (c=1% H2O)，1HNMR(D2O ppm) δ = 4.89, 4.46, and 4.24 (6H, m, CH-O-P), 4.64 (6H, m, CH-OH), 3.45 (12H, m, CH2N), 3.20 (54H, s, NCH3), 2.59 (12H, m, CH2COOH).
实施例3
乙酰L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) 的制备
乙酰L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) (C60H120N6O48P6, 分子量 1879.44) 由分子结构式 (2) 表示。
根据一个体现，将122.09克 (0.6摩尔) 乙酰L-肉碱内盐 (C9H17NO4, 分子量 203.24) 在室温加入66.0克 (0.1摩尔) 植酸的50%水溶液 (pH值低于1)，同时搅拌，为一放热反应。根据一个体现，将122.09克 (0.6摩尔) 乙酰L-肉碱内盐 (C9H17NO4, 分子量 203.24) 在室温加入66.0克 (0.1摩尔) 植酸的50%水溶液 (pH值低于1)，在室温搅拌约15分钟得到一溶液。根据一个体现，所得溶液(pH值约4)进一步搅拌20分钟。根据一个体现，该溶液在一蒸发器上50oC真空浓缩。根据一个体现，残余物用无水乙醇处理然后蒸干乙醇，如此3次。根据一个体现，最后残余物进一步在50oC真空干燥箱中干燥，得到192.7克几乎定量收率的白色固体产物 (该白色固体含2%水分)。根据一个体现，该白色固体熔点为101-105 oC (dec.)，它无嗅味 (即没有乙酰L-肉碱常用盐形式盐酸盐的那种不愉快的盐酸刺激嗅味)，具有pH值 4 (c=1% H2O)，1HNMR (D2O ppm) δ = 5.59 (6H, m, CH-OAc), 4.88, 4.45, and 4.22 (6H, m, CH-O-P),3.22 (12H, m, CH2N), 3.16 (54H, s, NCH3), 2.96 (12H, m, CH2COOH), 2.11 (18H, s, CH3CO)。
实施例4
丙酰L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) 的制备
丙酰L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) (C66H132N6O48P6, 分子量 1963.61) 由分子结构式 (3) 表示。
根据一个体现，将130.4克 (0.6摩尔) 丙酰L-肉碱内盐 (C10H19NO4, 分子量 217.26) 在室温加入66.0克 (0.1摩尔) 植酸的50%水溶液 (pH值低于1)，同时搅拌，为一放热反应。根据一个体现，将130.4克 (0.6摩尔) 丙酰L-肉碱内盐 (C10H19NO4, 分子量 217.26) 在室温加入66.0克 (0.1摩尔) 植酸的50%水溶液 (pH值低于1)，在室温搅拌约15分钟得到一溶液。根据一个体现，所得溶液 (pH值约3.5) 进一步搅拌20分钟。根据一个体现，该溶液在一蒸发器上50oC真空浓缩。根据一个体现，残余物用无水乙醇处理然后蒸干乙醇，如此3次。根据一个体现，最后残余物进一步在50oC真空干燥箱中干燥，得到201.3克几乎定量收率的白色固体产物 (该白色固体含2%水分)。根据一个体现，该白色固体熔点为85-90 oC (dec.)，它无嗅味(即没有丙酰L-肉碱常用盐形式盐酸盐的那种不愉快的盐酸刺激嗅味)，具有pH值 4 (c=1% H2O)，1HNMR (D2O ppm) δ= 5.60 (6H, m, CH-O-Propionyl), 4.88, 4.46, and 4.22 (6H, m,CH-O-P), 3.22 (12H, m, CH2N), 3.16 (54H, s, NCH3),2.96 (12H, m, CH2COOH), 2.41 (12H, q, CH3CH2CO), 1.07 (18H, t, CH3CH2CO)。
实施例5
丁酰L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) 的制备
丁酰L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) (C72H144N6O48P6, 分子量 2046.76) 由分子结构式 (4) 表示。
根据一个体现，将138.8克 (0.6摩尔) 丁酰L-肉碱内盐 (C11H21NO4, 分子量 231.26) 在室温加入66.0克 (0.1摩尔) 植酸的50%水溶液 (pH值低于1)，同时搅拌，为一放热反应。根据一个体现，将138.8克 (0.6摩尔) 丁酰L-肉碱内盐 (C11H21NO4, 分子量 231.26) 在室温加入66.0克 (0.1摩尔) 植酸的50%水溶液 (pH值低于1)，在室温搅拌约15分钟得到一溶液。根据一个体现，所得溶液 (pH值约3.8) 进一步搅拌20分钟。根据一个体现，所得溶液在一蒸发器上50oC真空浓缩。根据一个体现，残余物用无水乙醇处理然后蒸干乙醇，如此3次。根据一个体现，最后残余物进一步在50oC真空干燥箱中干燥，得到209.5克几乎定量收率透明胶状产物 (该透明胶状产物含2.24%水分)。根据一个体现，该透明胶状产物具有pH值 4 (c=1% H2O)，1HNMR (D2O ppm) δ=5.62 (6H, m, CH-O-Butyryl), 4.85, 4.43, and 4.21 (6H, m, CH-O-P), 3.21 (12H, m, CH2N), 3.14 (54H, s, NCH3), 2.98(12H, m, CH2COOH), 2.41 (12H, t, CH3CH2CH2CO), 1.21 (12H, m, CH3CH2CH2CO), 1.08 (18H, t, CH3CH2CH2CO)。
实施例6
异丁酰L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) 的制备
异丁酰L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) (C72H144N6O48P6, 分子量 2046.76) 由分子结构式 (5) 表示。
根据一个体现，将34.7克 (0.15摩尔) 异丁酰L-肉碱内盐 (C11H21NO4, 分子量 231.26) 在室温加入16.5克 (0.025摩尔) 植酸的50%水溶液 (pH低于1)，同时搅拌，为一放热反应。根据一个体现，将34.7克 (0.15摩尔) 异丁酰L-肉碱内盐 (C11H21NO4, 分子量 231.26) 在室温加入16.5克 (0.025摩尔) 植酸的50%水溶液 (pH低于1)，在室温搅拌约15分钟得到一溶液。根据一个体现，所得溶液 (pH值约3.7) 进一步搅拌20分钟。根据一个体现，该溶液在一蒸发器上50oC真空浓缩。根据一个体现，残余物用无水乙醇处理然后蒸干乙醇，如此3次。根据一个体现，最后残余物进一步在50oC真空干燥箱中干燥，得到52.8克几乎定量收率透明胶状产物 (该透明胶状产物含3%水分)。根据一个体现，该透明胶状产物具有pH值 4 (c=1% H2O)，1HNMR (D2O ppm) δ = 5.68 (6H, m, CH-O-isoButyryl),4.88, 4.40, and 4.11 (6H, m, CH-O-P), 3.21 (12H, m,CH2N), 3.14 (54H, s, NCH3), 2.98 (12H, m, CH2COOH),2.31 (6H, m, (CH3)2CHCO), 1.06 (36H, d, (CH3)2CHCO)。
实施例7
戊酰L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) 的制备
戊酰L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) (C78H156N6O48P6, 分子量 2129.76) 由分子结构式 (6) 表示。
根据一个体现，将24.5克 (0.1摩尔) 戊酰L-肉碱内盐 (C12H23NO4,分子量 245.32) 在室温加入11.0克 (0.0166摩尔) 植酸的50%水溶液(pH值小于1)，同时搅拌，为一放热反应。根据一个体现，将24.5克 (0.1摩尔) 戊酰L-肉碱内盐 (C12H23NO4, 分子量 245.32)在室温加入11.0克 (0.0166摩尔) 植酸的50%水溶液(pH值小于1)，在室温搅拌约15分钟得到一溶液。根据一个体现，所得溶液 (pH值约3.5) 进一步搅拌20分钟。根据一个体现，该溶液在一蒸发器上50oC真空浓缩。根据一个体现，残余物用无水乙醇处理然后蒸干乙醇，如此3次。根据一个体现，最后残余物进一步在50oC真空干燥箱中干燥，得到36.56克几乎定量收率透明胶状产物 (该透明胶状产物含2.9%水分)。根据一个体现，该透明胶状产物具有pH值 4 (c=1% H2O)，1HNMR (D2O ppm) δ = 5.59 (6H, m, CH-O-Valeryl), 4.85, 4.43, and 4.21 (6H, m, CH-O-P), 3.19 (12H, m, CH2N), 3.13 (54H, s, NCH3), 2.99 (12H, m, CH2COOH), 2.44 (12H, t, CH3CH2CH2CH2CO), 1.21-1.29 (24H, m, CH3CH2CH2CH2CO), 1.08 (18H, t, CH3CH2CH2CH2CO)。
实施例8
异戊酰L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) 的制备
异戊酰L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) (C78H156N6O48P6, 分子量 2129.76) 由分子结构式 (7) 表示。
根据一个体现，将12.25克 (0.05摩尔) 异戊酰L-肉碱内盐 (C12H23NO4, 分子量 245.32) 在室温加入5.5克 (0.0083摩尔) 植酸的50%水溶液 (pH小于1)，同时搅拌，为一放热反应。根据一个体现，将12.25克 (0.05摩尔) 异戊酰L-肉碱内盐 (C12H23NO4, 分子量245.32) 在室温加入5.5克 (0.0083摩尔) 植酸的50%水溶液 (pH小于1)，在室温搅拌约15分钟得到一溶液。根据一个体现，所得溶液(pH值约3.5) 进一步搅拌20分钟，根据一个体现，该溶液在一蒸发器上50oC真空浓缩。根据一个体现，残余物用无水乙醇处理然后蒸干乙醇，如此3次。根据一个体现，最后残余物进一步在50oC真空干燥箱中干燥，得到18.3克几乎定量收率 透明胶状产物 (该透明胶状产物含3.0%水分)。根据一个体现，该透明胶状产物具有pH值 4 (c=1%H2O)，1HNMR (D2O ppm) δ = 5.56 (6H, m, CH-O-isovaleryl), 4.86, 4.43, and 4.21 (6H, m, CH-O-P), 3.18 (12H, m, CH2N), 3.11 (54H, s, NCH3), 2.98 (12H, m, CH2COOH), 2.43 (12H, d, (CH3)2CH1CH2CO), 1.20-1.26 (6H, m,(CH3)2CH1CH2CO), 1.05 (36H, d, (CH3)2CH1CH2CO)。
实施例9
L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) 的急性毒性（LD50）研究
L-肉碱植酸盐 (6:1摩尔比) 的单剂量口服毒性用小白鼠做了评价。5个剂量（25, 20, 15, 10, 和5克/公斤）经灌胃给药给5组小白鼠，每组5只雄性和5只雌性。给药后，连续14天观察和记录5组老鼠的在一般情况，毒性反应，和死亡情况。所有死亡老鼠经验尸。剖开胸腔和腹腔并检查和记录心，肝，脾，肺，肾，和小肠。在本试验条件下，L-肉碱植酸盐(6:1)对小白鼠的急性口服半数致死量(LD50)确定为14.86克/公斤。而且死亡动物的心，肝，脾，肺，肾，和小肠没有观察到任何不正常。
虽然以上详细的描述和实施例已经表明、描述和指出了本发明的新特征作为各种体现的应用，但是可以理解的是那些熟练于本领域的人可以在不脱离本发明精神的情况下对本说明书阐明的设计或过程在形式和细节上做多种延伸、替代和变化。正如可以认识到的，本发明可以用此处没有完全提供出的特征和利益的形式来体现，因为特征可以用独立的其它形式使用和实施。本发明的范围由附件的权利要求书指示，而不是仅由前面的描述和实施例指示。所有等价于权利要求的范围和意思的变化都包括在权利要求的范围内。

Claims (12)

1.由至少一个L-肉碱或烷酰基L-肉碱和植酸组成的盐，具有分子结构通式 (I)：
Figure FDA0000252418741
其中：
n =6；
R1是植酸阴离子；且
R是氢原子、具有2-12个碳原子的直链烷酰基、和具有2-12个碳原子的支链烷酰基中的一种。
2.权利要求1中的盐，其中R是具有2-5个碳原子的直链烷酰基，或者是具有2-5个碳原子的支链烷酰基。
3.权利要求1中的盐，其中R是从包含有氢原子、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和异戊酰基一组中选择。
4.权利要求3中的盐，其中盐是从摩尔比均为6:1的L-肉碱植酸盐、乙酰L-肉碱植酸盐、丙酰L-肉碱植酸盐、丁酰L-肉碱植酸盐、异丁酰L-肉碱植酸盐、戊酰L-肉碱植酸盐、和异戊酰L-肉碱植酸盐一组中选择。
5.权利要求1中的盐的制备方法：将至少L-肉碱内盐和烷酰基L-肉碱内盐中的一种与植酸结合，其中内盐与植酸的摩尔比是6:1。
6.权利要求4中摩尔比为6:1的L-肉碱植酸盐的制备方法，包括由L-肉碱内盐与植酸的结合，其中内盐与植酸的摩尔比是6:1。
7.权利要求4中摩尔比为6:1的乙酰L-肉碱植酸盐的制备方法，包括由乙酰L-肉碱内盐与植酸的结合，其中内盐与植酸的摩尔比是6:1。
8.权利要求4中摩尔比为6:1的丙酰L-肉碱植酸盐的制备方法，包括由丙酰L-肉碱内盐与植酸的结合，其中内盐与植酸的摩尔比是6:1。
9.权利要求4中摩尔比为6:1的丁酰L-肉碱植酸盐的制备方法，包括由丁酰L-肉碱内盐与植酸的结合，其中内盐与植酸的摩尔比是6:1。
10.权利要求4中摩尔比为6:1的异丁酰L-肉碱植酸盐的制备方法，包括由异丁酰L-肉碱内盐与植酸的结合，其中内盐与植酸的摩尔比是6:1。
11.权利要求4中摩尔比为6:1的戊酰L-肉碱植酸盐的制备方法，包括由戊酰L-肉碱内盐与植酸的结合，其中内盐与植酸的摩尔比是6:1。
12.权利要求4中摩尔比为6:1的异戊酰L-肉碱植酸盐的制备方法，包括由异戊酰L-肉碱内盐与植酸的结合，其中内盐与植酸的摩尔比是6:1。
CN200980000526.7A 2008-06-16 2009-06-10 L-肉碱植酸盐和烷酰基l-肉碱植酸盐及其制备 Active CN101903020B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6195608P 2008-06-16 2008-06-16
US61/061,956 2008-06-16
US61/061956 2008-06-16
PCT/US2009/003522 WO2010005465A1 (en) 2008-06-16 2009-06-10 L-carnitine and alkanoyl l-carnitine phytates and process for preparing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101903020A CN101903020A (zh) 2010-12-01
CN101903020B true CN101903020B (zh) 2013-04-10

Family

ID=41168694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980000526.7A Active CN101903020B (zh) 2008-06-16 2009-06-10 L-肉碱植酸盐和烷酰基l-肉碱植酸盐及其制备

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP2299994A1 (zh)
JP (1) JP2011524415A (zh)
CN (1) CN101903020B (zh)
CA (1) CA2727918A1 (zh)
WO (1) WO2010005465A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103204874A (zh) * 2012-01-12 2013-07-17 辽宁科硕营养科技有限公司 植酸盐及其制备方法与用途
JP6473352B2 (ja) * 2015-03-10 2019-02-20 利幸 糸井 虚血性疾患治療薬

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0349143A2 (en) * 1988-07-01 1990-01-03 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Use of phytic acid or its salts for the prevention or treatment of hepatic diseases
CN1356976A (zh) * 1999-05-28 2002-07-03 比奥萨尔茨有限责任公司 治疗和/或营养效果增强的活性成分衍生物和含有所述衍生物的口服组合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1291134B1 (it) * 1997-04-08 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti una alcanoil l-carnitina magnesio citrato
ITRM20010445A1 (it) * 2001-07-25 2003-01-27 Sigma Tau Healthscience Spa Alfa-chetoglutarati di principi attivi e composizioni che li contengono.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0349143A2 (en) * 1988-07-01 1990-01-03 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Use of phytic acid or its salts for the prevention or treatment of hepatic diseases
CN1356976A (zh) * 1999-05-28 2002-07-03 比奥萨尔茨有限责任公司 治疗和/或营养效果增强的活性成分衍生物和含有所述衍生物的口服组合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010005465A1 (en) 2010-01-14
CA2727918A1 (en) 2010-01-14
JP2011524415A (ja) 2011-09-01
CN101903020A (zh) 2010-12-01
EP2299994A1 (en) 2011-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101346974B1 (ko) 피틴산 또는 피틴산의 유도체와 메틸 공여자의 염 또는 착염 및 이들의 제조 합성 방법
RU2018125527A (ru) Питательные композиции и детские смеси, способствующие первичной миелинизации
WO2002010177A1 (en) Ammonium salts of inositol hexaphosphate and uses thereof
CN101903020B (zh) L-肉碱植酸盐和烷酰基l-肉碱植酸盐及其制备
CN101885692A (zh) 5-氨基乙酰丙酸盐、其制备方法及其用途
CN1253544A (zh) 包含l－肉碱或烷酰基－l－肉碱富马酸镁的适合于口服的固相组合物
SK17292002A3 (sk) Doplnky potravy, doplnky výživy a lieky obsahujúce podvojné soli kyseliny fumárovej s karnitínom a aminokyselinou
JP2003012520A (ja) 抗酸化剤及びそれを含有する飲食品
US20020028796A1 (en) Use of lipoic acid for improving the bioavailability of mineral salts
CN1326832C (zh) 肉碱和氨基酸的富马酸复盐以及含有该盐的食品添加剂、饮食添加剂和药物
WO2013124874A2 (en) A family of sugar-based molecules for therapeutic use and process for the production thereof
US8067468B2 (en) L-carnitine and alkanoyl L-carnitine phytates and process for preparing the same
JP4047935B2 (ja) Ｌ−カルニチンもしくはアルカノイル−ｌ−カルニチンと２−アミノエタンスルホン酸との非吸湿性塩を含有する経口投与に適した固体状組成物
DE60008392T2 (de) Nicht-hygroskopische salze aktiver inhaltsstoffe, die therapeutische und/oder ernährungsphysiologische eigenschaften haben und oral verabreichbare zusammensetzungen, die diese enthalten
JPS6049747A (ja) リン脂質組成物
CN101402583B (zh) 左旋肉碱磷酸二氢钙及其制备方法与用途
ITMI991458A1 (it) Biopolimeri non digeribili e/o non assorbibili chimicamente derivatizzati quali antagonisti competitivi dell&#39;assorbimento intestinale di nut
CN110302207A (zh) 一种熊果苷磷脂复合物的制备方法
EP0748792A1 (en) Calcium ketopantothenate with acetylating properties

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant