CN101890017A - 含有西布曲明和他汀类降脂药物的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有西布曲明、他汀类降脂药物及药剂学上可接受的载体的药物组合物，以及该药物组合物在制备治疗肥胖症药物中的用途。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物不但疗效确切，而且还可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有西布曲明和他汀类降脂药物的药物组合物，以及含有西布曲明和他汀类降脂药物的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓肥胖症的药物中的用途。本发明属于药学领域。
背景技术
肥胖症又名肥胖病。当进食热量超过人体消耗量，多余的热量以脂肪形式储存于体内，使体重超过标准体重20％者为肥胖，超过10％者为超重；亦可根据身高、体重按体重质量指数〔体重队(kg)/身高(m2)〕计算，超过24为肥胖。世界卫生组织(WHO)标准为：男性＞27、女性＞25为肥胖症。当前肥胖已经成为了全世界的公共卫生问题，国际肥胖特别工作组(TOTF)指出，肥胖将成为新世纪威胁人类健康和生活满意度的最大杀手。
西布曲明化学名称：(±)N-(1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁基)-N，N-二甲胺，化学式：C17H26C1N，是一种作用于中枢神经系统的食欲抑制剂。西布曲明能够抑制中枢神经末梢对去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取，从而增加这些神经传导物质的数量，使服用者的食欲减低。
他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂)药物主要是通过抑制胆固醇生成发挥调脂作用。他汀类药物主要适用于血TC及LDL-C增高为主的患者。临床上广泛应用的他汀类降脂药物包括洛伐他汀(lovatatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、美伐他汀(mevastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atovastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(Pitavastatin)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种预防、治疗及延缓肥胖病的药物组合物。该药物组合物包括：西布曲明、他汀类降脂药物中的一种和药剂学上可接受的载体。
在本发明提供的药物组合物中，西布曲明作为一种活性成分，与他汀类降脂药物和药剂学上可接受的载体共同组成本发明的内容。西布曲明可以以化合物的形式存在，也可以西布曲明药用前体、西布曲明活性代谢产物、或西布曲明盐类等形式存在。西布曲明的盐类优选盐酸西布曲明。作为西布曲明的等同替代物，上述物质也在本发明要求保护的范围中。
在本发明提供的药物组合物中，西布曲明含量为1～20mg，优选5mg～15mg，更加优选5mg～10mg。西布曲明药用前体、西布曲明活性代谢产物、或西部曲明盐类的含量与西布曲明含量可以等同换算。
在本发明提供的药物组合物中，他汀类降脂药物作为一种活性成分，与西布曲明和药剂学上可接受的载体共同组成本发明的内容。除他汀类降脂药物化合物本身外，还可以选自他汀类降脂药物的活性代谢产物或盐类。他汀类降脂药物包含洛伐他汀(lovatatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、美伐他汀(mevastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atovastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(Pitavastatin)。其中，洛伐他汀含量为5mg-80mg，辛伐他汀含量为5mg-80mg，普伐他汀含量为5mg-40mg，氟伐他汀含量为10mg-40mg，阿托伐他汀含量为5mg-80mg，瑞舒伐他汀含量为10mg-40mg，匹伐他汀含量为1mg-10mg。
本发明提供的药物组合物中，他汀类降脂药物为洛伐他汀，含量为5mg-80mg；西布曲明的含量为1mg-20mg。
本发明提供的药物组合物中，他汀类降脂药物为辛伐他汀，含量为5mg-80mg；西布曲明的含量为1mg-20mg。
本发明提供的药物组合物中，他汀类降脂药物为普伐他汀，含量为5mg-40mg；西布曲明的含量为1mg-20mg。
本发明提供的药物组合物中，他汀类降脂药物为氟伐他汀，含量为10mg-40mg；西布曲明的含量为1mg-20mg。
本发明提供的药物组合物中，他汀类降脂药物为阿托伐他汀，含量为5mg-80mg；西布曲明的含量为1mg-20mg。
本发明提供的药物组合物中，他汀类降脂药物为瑞舒伐他汀，含量为10mg-40mg；西布曲明的含量为1mg-20mg。
本发明提供的药物组合物中，他汀类降脂药物为匹伐他汀，含量为1mg-10mg；西布曲明的含量为1mg-20mg。
应当理解本发明提供的药物药用含量不是对本发明的限制，而是对本发明的优选，通常情况下，在该含量为范围内，该药物能够对患病个体产生有效的治疗效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本发明中，生命体尤指人类。应当理解，现有技术中，人类药用含量或药用含量范围可与哺乳动物，如大鼠、小鼠等，进行换算以得出适合相应动物适用的药用含量或含量范围。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成口服制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有西布曲明和他汀类降脂药物的药物组合物制成片剂、胶囊或颗粒剂。
经过大量实验发现，西布曲明和他汀类降脂药物组成的药物组合物对治疗肥胖症有很好的效果，因此，本发明提供了含有西不曲明、他汀类降脂药物及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓良肥胖症的药物中的用途。
在本发明提供的上述用途中，西布曲明作为一种活性成分，与他汀类降脂药物和药剂学上可接受的载体共同组成本发明的内容创造。西布曲明可以以化合物的形式存在，也可以西布曲明药用前体、西布曲明活性代谢产物、或西布曲明盐类等形式存在。西布曲明的盐类优选盐酸西布曲明。作为西布曲明的等同替代物，上述物质也在本发明要求保护的范围中。
在本发明提供的上述用途中，西布曲明含量为1～20mg，优选5mg～15mg，更加优选5mg～10mg。西布曲明药用前体、西布曲明活性代谢产物、或西布曲明盐类的含量与西布曲明含量可以等同换算。
在本发明提供的上述用途中，他汀类降脂药物作为一种活性成分，与西布曲明和药剂学上可接受的载体共同组成本发明的内容创造。其中，洛伐他汀含量为5mg-80mg，辛伐他汀含量为5mg-80mg，普伐他汀含量为5mg-40mg，氟伐他汀含量为10mg-40mg，阿托伐他汀含量为5mg-80mg，瑞舒伐他汀含量为10mg-40mg，匹伐他汀含量为1mg-10mg。
本发明的有益效果是：本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用在于协同改善肥胖症作用，其改善肥胖症作用显著优于两单用药的分别改善作用。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。
具体实施方式
实施例1制备含有5mg西布曲明和5mg洛伐他汀的复方西布曲明洛伐他汀片。
配方：西布曲明 5g
洛伐他汀 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法：将含有5g西布曲明(使用盐酸西布曲明)，其用量按照盐酸西布曲明的分子量和西布曲明的分子量换算成含有5g西布曲明的盐酸西布曲明的量)、5g洛伐他汀、50g乳糖、50g维晶纤维素和10g淀粉粉碎后均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用压片机压制成片。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明5mg、洛伐他汀5mg，其质量比为1∶1。
实施例2制备含有5mg西布曲明和5mg辛伐他汀的复方西布曲明辛伐他汀片。
配方：西布曲明 5g
辛伐他汀 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明5mg、辛伐他汀5mg，其质量比为1∶1。
实施例3制备含有5mg西布曲明和5mg普伐他汀的复方西布曲明普伐他汀片。
配方：西布曲明 5g
普伐他汀 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明5mg、普伐他汀5mg，其质量比为1∶1。
实施例4制备含有5mg西布曲明和10mg氟伐他汀的复方西布曲明普伐他汀片。
配方：西布曲明 5g
氟伐他汀 10g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明5mg、氟伐他汀10mg，其质量比为1∶2。
实施例5制备含有5mg西布曲明和5mg阿托伐他汀的复方西布曲明阿托伐他汀片。
配方：西布曲明 5g
阿托伐他汀 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明5mg、阿托伐他汀5mg，其质量比为1∶1。
实施例6制备含有5mg西布曲明和10mg瑞舒伐他汀的复方西布曲明瑞舒伐他汀片。
配方：西布曲明 5g
瑞舒伐他汀 10g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明5mg、瑞舒伐他汀10mg，其质量比为1∶2。
实施例7制备含有5mg西布曲明和1mg匹伐他汀的复方西布曲明匹伐他汀片。
配方：西布曲明 5g
匹伐他汀 1g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明5mg、匹伐他汀1mg，其质量比为5∶1。
实施例8制备含有10mg西布曲名和5mg洛伐他汀的复方西布曲明洛伐他汀片。
配方：西布曲明 10g
洛伐他汀 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明10mg、洛伐他汀5mg，其质量比为2∶1。
实施例9制备含有10mg西布曲明和5mg辛伐他汀的复方西布曲明辛伐他汀片。
配方：西布曲明 10g
辛伐他汀 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明10mg、辛伐他汀5mg，其质量比为2∶1。
实施例10制备含有10mg西布曲明和5mg普伐他汀的复方西布曲明普伐他汀片。
配方：西布曲明 10g
普伐他汀 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明10mg、普伐他汀5mg，其质量比为2∶1。
实施例11制备含有10mg西布曲明和10mg氟伐他汀的复方西布曲明普伐他汀片。
配方：西布曲明 10g
氟伐他汀 10g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明10mg、氟伐他汀10mg，其质量比为1∶1。
实施例12制备含有10mg西布曲明和5mg阿托伐他汀的复方西布曲明阿托伐他汀片。
配方：西布曲明 10g
阿托伐他汀 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明10mg、阿托伐他汀5mg，其质量比为2∶1。
实施例13制备含有10mg西布曲明和10mg瑞舒伐他汀的复方西布曲明瑞舒伐他汀片。
配方：西布曲明 10g
瑞舒伐他汀 10g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明10mg、瑞舒伐他汀10mg，其质量比为1∶1。
实施例14制备含有10mg西布曲明和1mg匹伐他汀的复方西布曲明匹伐他汀片。
配方：西布曲明 10g
匹伐他汀 1g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明10mg、匹伐他汀1mg，其质量比为10∶1。
实施例15制备含有15mg西布曲名和5mg洛伐他汀的复方西布曲明洛伐他汀片。
配方：西布曲明 15g
洛伐他汀 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明15mg、洛伐他汀5mg，其质量比为3∶1。
实施例16制备含有15mg西布曲明和5mg辛伐他汀的复方西布曲明辛伐他汀片。
配方：西布曲明 15g
辛伐他汀 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明15mg、辛伐他汀5mg，其质量比为3∶1。
实施例17制备含有15mg西布曲明和5mg普伐他汀的复方西布曲明普伐他汀片。
配方：西布曲明 15g
普伐他汀 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明15mg、普伐他汀5mg，其质量比为3∶1。
实施例18制备含有15mg西布曲明和10mg氟伐他汀的复方西布曲明普伐他汀片。
配方：西布曲明 15g
氟伐他汀 10g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明15mg、氟伐他汀10mg，其质量比为1.5∶1。
实施例19制备含有15mg西布曲明和5mg阿托伐他汀的复方西布曲明阿托伐他汀片。
配方：西布曲明 15g
阿托伐他汀 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明15mg、阿托伐他汀5mg，其质量比为3∶1。
实施例20制备含有15mg西布曲明和10mg瑞舒伐他汀的复方西布曲明瑞舒伐他汀片。
配方：西布曲明 15g
瑞舒伐他汀 10g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明15mg、瑞舒伐他汀10mg，其质量比为1.5∶1。
实施例21制备含有15mg西布曲明和1mg匹伐他汀的复方西布曲明匹伐他汀片。
配方：西布曲明 15g
匹伐他汀 1g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备方法同实施例1。制成的1000片复方片剂中每片含西布曲明15mg、匹伐他汀1mg，其质量比为15∶1。
实施例22制备含有5mg西布曲明和5mg洛伐他汀的每方西布曲明洛伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 5g
洛伐他汀 5g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取相当于5g西布曲明量的盐酸西布曲明、洛伐他汀5g按照等量递增法混合均匀，加入100～200g乳糖、15～25g羧甲基淀粉钠(辅料确切用量按照活性药物用量调整)，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与处方量硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊，即得1000粒胶囊。成品检验合格后铝塑泡罩包装，保存。制成的复方胶囊中每粒含5mg西布曲明和5mg洛伐他汀。
实施例23制备含有5mg西布曲明和5mg辛伐他汀的复方西布曲明辛伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 5g
辛伐他汀 5g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含5mg西布曲明和5mg辛伐他汀。
实施例24制备含有5mg西布曲明和5mg普伐他汀的复方西布曲明普伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 5g
普伐他汀 5g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含5mg西布曲明和5mg普伐他汀。实施例25制备含有5mg西布曲明和10mg氟伐他汀的复方西布曲明氟伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 5g
氟伐他汀 10g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含5mg西布曲明和10mg氟伐他汀。
实施例26制备含有5mg西布曲明和5mg阿托伐他汀的复方西布曲明阿托伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 5g
阿托伐他汀 5g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含5mg西布曲明和5mg阿托伐他汀。
实施例27制备含有5mg西布曲明和10mg瑞舒伐他汀的复方西布曲明瑞舒伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 5g
瑞舒伐他汀 10g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含5mg西布曲明和10mg瑞舒伐他汀。
实施例28制备含有5mg西布曲明和1mg匹伐他汀的复方西布曲明瑞舒伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 5g
匹伐他汀 1g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含5mg西布曲明和1mg匹伐他汀。
实施例29制备含有10mg西布曲明和5mg洛伐他汀的复方西布曲明洛伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 10g
洛伐他汀 5g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含10mg西布曲明和5mg洛伐他汀。
实施例30制备含有10mg西布曲明和5mg辛伐他汀的复方西布曲明辛伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 10g
辛伐他汀 5g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含10mg西布曲明和5mg辛伐他汀。
实施例31制备含有10mg西布曲明和5mg普伐他汀的复方西布曲明普伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 10g
普伐他汀 5g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含10mg西布曲明和5mg普伐他汀。
实施例32制备含有10mg西布曲明和10mg氟伐他汀的复方西布曲明氟伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 10g
氟伐他汀 10g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含10mg西布曲明和10mg氟伐他汀。
实施例33制备含有10mg西布曲明和5mg阿托伐他汀的复方西布曲明阿托伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 10g
阿托伐他汀 5g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含10mg西布曲明和5mg阿托伐他汀。
实施例34制备含有10mg西布曲明和10mg瑞舒伐他汀的复方西布曲明瑞舒伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 10g
瑞舒伐他汀 10g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含10mg西布曲明和10mg瑞舒伐他汀。
实施例35制备含有10mg西布曲明和1mg匹伐他汀的复方西布曲明瑞舒伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 10g
匹伐他汀 1g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含10mg西布曲明和1mg匹伐他汀。
实施例36制备含有15mg西布曲明和5mg洛伐他汀的复方西布曲明洛伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 15g
洛伐他汀 5g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含15mg西布曲明和5mg洛伐他汀。
实施例37制备含有15mg西布曲明和5mg辛伐他汀的复方西布曲明辛伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 15g
辛伐他汀 5g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含15mg西布曲明和5mg辛伐他汀。
实施例38制备含有15mg西布曲明和5mg普伐他汀的复方西布曲明普伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 15g
普伐他汀 5g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含15mg西布曲明和5mg普伐他汀。
实施例39制备含有15mg西布曲明和10mg氟伐他汀的复方西布曲明氟伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 15g
氟伐他汀 10g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含15mg西布曲明和10mg氟伐他汀。
实施例40制备含有15mg西布曲明和5mg阿托伐他汀的复方西布曲明阿托伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 15g
阿托伐他汀 5g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含15mg西布曲明和5mg阿托伐他汀。
实施例41制备含有15mg西布曲明和10mg瑞舒伐他汀的复方西布曲明瑞舒伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 15g
瑞舒伐他汀 10g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含15mg西布曲明和10mg瑞舒伐他汀。
实施例42制备含有15mg西布曲明和1mg匹伐他汀的复方西布曲明瑞舒伐他汀胶囊。
配方：西布曲明 15g
匹伐他汀 1g
乳糖 100～200g
羧甲基淀粉钠 15～25g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
制备方法同实施例22。制成的复方胶囊中每粒含15mg西布曲明和1mg匹伐他汀。
实施例43制备含有5mg西布曲明和5mg洛伐他汀的复方西布曲明洛伐他汀颗粒剂
配方：西布曲明 5g
洛伐他汀 5g
乳糖 850～950g
羧甲基淀粉钠 10～20g
阿拉伯胶 2g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
甜橙香精 2g
阿斯巴甜 5g
聚乙二醇 1％
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取相当于5g西布曲明量的盐酸西布曲明、洛伐他汀5g按照等量递增法混合均匀，加入850～950g乳糖、10～20g羧甲基淀粉钠(辅料确切用量按照活性药物用量调整)，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，18目筛制粒，60℃干燥约2h，16目筛整粒，控制颗粒的含水量为2％以下，将干燥后的颗粒与处方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入铝袋即得1000袋。制成的复方颗粒剂中每袋含西布曲明5mg和洛伐他汀5mg。
实施例44制备含有10mg西布曲明和5mg辛伐他汀的复方西布曲明辛伐他汀颗粒剂
配方：西布曲明 10g
辛伐他汀 5g
乳糖 850～950g
羧甲基淀粉钠 10～20g
阿拉伯胶 2g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
甜橙香精 2g
阿斯巴甜 5g
聚乙二醇 1％
制备方法：同实施例43。制成的复方颗粒剂中每袋含西布曲明10mg和辛伐他汀5mg。
实施例45制备含有15mg西布曲明和5mg普伐他汀的复方西布曲明普伐他汀颗粒剂
配方：西布曲明 15g
普伐他汀 5g
乳糖 850～950g
羧甲基淀粉钠 10～20g
阿拉伯胶 2g
10％聚维酮乙醇溶液 适量
甜橙香精 2g
阿斯巴甜 5g
聚乙二醇 1％
制备方法同实施例43。制成的复方颗粒剂中每袋含西布曲明15mg和普伐他汀5mg。
实施例46复方盐酸西布曲明洛伐他汀对单纯性肥胖模型大鼠体重和血脂改变的影响。
1实验药物
盐酸西布曲明，洛伐他汀。
2主要试剂
总胆固醇(TC)试剂盒、甘油三酯(TG)试剂盒、低密度脂蛋白(LDL-c)试剂盒、高密度脂蛋白(HDL-c)试剂盒。
3实验方法
3.1动物模型的制备及分组
32只出生21d离乳3d的雄性wister大鼠，体重50～60g，由广东省实验动物中心提供，自己饲养，分为5组，正常饲养组(对照组，不用药)10只，模型组(不用药)10只，盐酸西布曲明组10只(0.5mg/kg)，洛伐他汀组(1mg/kg)10只，盐酸西布曲明+洛伐他汀组(0.5mg/kg+1mg/kg)10只。食物配方：普通饲料即基础饲料：大麦粉20％，脱水菜10％，豆粉20％，酵母1％，骨粉5％，玉米粉16％，麸皮16％，鱼粉10％，食盐2％。高脂饮食：配方如下：每100g基础饲料中加入胆固醇1g，胆盐0.5g，猪油10g，白糖10g，鸡蛋15g，奶粉20g。饲养条件和方法：室温恒温25℃，湿度40％，自由摄食饮水。
3.2试验步骤
喂养8周，高脂肥胖模型建立成功后，盐酸西布曲明组(0.5mg/kg)、洛伐他汀组(1mg/kg)和盐酸西布曲明+洛伐他汀组(0.5mg/kg+1mg/kg)每日分别灌胃规定剂量药物的水溶液2ml，正常饲养组(对照组，不用药)和模型组(不用药)每日喂蒸馏水2ml，共6周。
3.3观察指标
体重、身长，Lee’s指数测定：每周测体重、身长各一次，Lee’s指数采用公式计算：[体重(g)/身长(cm)2]×1000；肥胖标准：超过痛日龄痛性别平均体重的20％为标准。
3.4血脂的测定
大鼠眼内眦静脉取血2ml，加肝素抗凝，静置10min，分离血清，置-70℃冰箱保存，待测。用全自动生化仪酶法测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-c)、高密度脂蛋白(HDL-c)。
4统计方法
全部数据用SPSS10.0进行处理。数据采用MEAN±SD表示，各组各指标间的比较采用方差分析，P＜0.05为有显著性差异。
5结果与分析
5.1大鼠体重、身长、Lee’s指数比较
肥胖标准：超过同日龄、同性别平均体重的20％，肥胖复制成功率为68％。对大鼠体重的影响，做模型8周后，模型组大鼠体重较正常对照组显著增加，灌胃盐酸西布曲明能明显降低大鼠体重；灌胃洛伐他汀对大鼠体重影响不明显；灌胃盐酸西布曲明+洛伐他汀可显著降低大鼠体重，较两单药组作用更为显著。对大鼠身长，Lee’s指数模型组大鼠比正常组大鼠身长增长，Lee’s指数明显增加，灌胃盐酸西布曲明能明显降低大鼠Lee’s指数；灌胃洛伐他汀对大鼠Lee’s指数影响不明显；灌胃盐酸西布曲明+洛伐他汀可显著降低大鼠Lee’s指数，较两单药组作用更为显著，结果见表1。
表1各大鼠体重、身长、Lee’s指数
与模型组比较，＊＊P＜0.01；与洛伐他汀组比较，##P＜0.01；与盐酸西布曲明组比较，$P＜0.05
5.2各大鼠血脂的比较
与正常对照组相比，模型组大鼠组大鼠血清TC、TG、LDL显著升高，HDL下降。灌胃盐酸西布曲明组大鼠TC、TG均显著降低，HDL和LDL无明显差异；灌胃洛伐他汀组大鼠TC、TG、LDL均显著降低，HDL升高；灌胃盐酸西布曲明+洛伐他汀可显著降低大鼠TC、TG、LDL，使大鼠HDL显著升高，较两单药组作用更为显著，结果见表2，结果具有统计学意义。
表2各大鼠血脂情况
与模型组比较，＊＊P＜0.01；与洛伐他汀组比较，##P＜0.01；与盐酸西布曲明组比较，$P＜0.05
本研究结果表明：单用洛伐他汀对大鼠体重、身长、Lee’s指数影响不显著，单用盐酸西布曲明可显著降低大鼠体重、Lee’s指数，盐酸西布曲明洛伐他汀组合可较两单药组更显著降低大鼠大鼠体重、Lee’s指数。盐酸西布曲明单用对大鼠TC、TG均显著降低，HDL和LDL无明显差异，洛伐他汀单用能显著降低大鼠TC、TG、LDL，使HDL升高。盐酸西布曲明洛伐他汀合用能显著降低大鼠TC、TG、LDL，使HDL升高，较两者单用效果更显著
综上所述，西布曲明洛伐他汀组合与西布曲明或洛伐他汀单药组相比，可进一步、全面有效地控制或改善肥胖，并改善肥胖大鼠的血脂，显著优于单药的作用效果。
Claims (6)
1.一种药物组合物，含有西布曲明、他汀类降脂药物及药剂学上可接受的载体。
2.根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于：所述的西布曲明含量为1～20mg，优选5mg～15mg，更加优选10mg～15mg。
3.根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于：所述的他汀类降脂药物包含洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。
4.根据权利要求3中所述的组合物，其特征在于：所述的洛伐他汀的含量为5mg-80mg、辛伐他汀为5mg-80mg、普伐他汀为5mg-40mg、氟伐他汀为10mg-40mg、阿托伐他汀为5mg-80mg、瑞舒伐他汀为10mg-40mg、匹伐他汀为1mg-10mg。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂。
6.含有西布曲明、他汀类降脂药物及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓肥胖症的药物中的用途。
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- 2009-05-22 CN CN2009100854449A patent/CN101890017A/zh active Pending
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