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CN101888989A - 新型芳基钾通道阻断剂及其应用 - Google Patents

新型芳基钾通道阻断剂及其应用 Download PDF

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CN101888989A CN2008801192463A CN200880119246A CN101888989A CN 101888989 A CN101888989 A CN 101888989A CN 2008801192463 A CN2008801192463 A CN 2008801192463A CN 200880119246 A CN200880119246 A CN 200880119246A CN 101888989 A CN101888989 A CN 101888989A
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J·B·贝尔
J·H·查普林
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D·W·格罗贝尔尼
A·J·哈维
J·A·穆德
D·保罗
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Abstract

本发明涉及可用于调节细胞中钾通道活性，特别是T-细胞中发现的Kv1.3通道活性的化合物。本发明还涉及这些化合物在治疗或预防包括多发性硬化症在内的自身免疫性或炎性疾病中的应用，含有这些化合物的药物组合物以及它们的制备方法。

Description

新型芳基钾通道阻断剂及其应用
发明领域
本发明涉及可用于调节细胞中钾通道活性，特别是T细胞中发现的Kv1.3通道活性的化合物。本发明还涉及这些化合物在治疗或预防包括多发性硬化症在内的自身免疫和炎性疾病中的应用，含有这些化合物的药物组合物及其制备方法。
背景
许多自身免疫和慢性炎性疾病涉及免疫调节异常。诸如全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、多发性硬化症和银屑病等疾病均出现自身抗体和自我反应性淋巴细胞。
多发性硬化症是年轻人的最常见神经疾病。据信在任何年轻人的神经疾病中其是医疗保健的成本最高，花钱最多的。
多发性硬化症影响神经的髓鞘。髓鞘质是包被大多数轴突的绝缘物质，通过跳跃式传导长距离快速传导信号。据信，抗体和免疫系统的专门化细胞攻击髓鞘质包衣。该过程导致炎症和疤痕形成(硬化症)，从而通过形成产为斑块的病损而破坏该区域的血管。这些斑块的特征在于被巨噬细胞和T细胞所浸润。该结果导致脱髓鞘，随后是快速信号传导损失。
治疗这些自身免疫和炎性疾病的可能方法是抑制T-细胞增殖和调节它们的活化。
在概念上，T-细胞活化的早期阶段可以分成前-Ca2+和后-Ca2+事件(Cahalan和Chandy 1997，Curr.Opin.Biotechnol.8749)。T细胞受体与抗原结合后，酪氨酸激酶的活化和肌醇1，4，5-三磷酸的产生导致Ca2+内流和细胞质Ca2+浓度升高。Ca2+升高活化磷酸酶神经钙蛋白，然后使得细胞质定位的转录因子(N-FAT)去磷酸化，从而使其累积在核中并结合白介素-2基因的启动子元件。与涉及蛋白激酶C和ras活化的平行事件一起，基因转录导致淋巴因子分泌和淋巴细胞增殖。一些基因需要长效Ca2+信号，而其它的只需要Ca2+瞬时升高。
离子通道支持T-淋巴细胞的Ca2+信号。Ca2+离子通过称为储存操作的Ca2+通道或钙释放活化的Ca2+通道的通道穿过质膜移动。两类不同的钾通道间接决定钙进入的驱动力。第一类是电压门控Kv1.3通道(Cahalan 1985，J.Physiol.385：197；Grissmer 1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87 9411；Verheugen 1995，J.Gen.Physiol.105765；Aiyar 1996，J.Biol.Chem.271 31013；Cahalan和Chandy1997，Curr.Opin.Biotechnol.8 749)，第二类是中间体传导钙-活化钾通道，IKCal(Grissmer 1993，J.Gen.Physiol.102 601；Fanger 1999 J.Biol.Chem.2745746；Rauer 1999，J.Biol.Chem.274 21885；VanDorpe 1998，J.Biol.Chem.27321542；Joiner 1997，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94 11013；Khanna 1999，J.Biol.Chem.274 14838；Lodgson 1997，J.Biol.Chem.272 32723；Ghanshani 1998，Genomics 51 160)。当这些钾通道打开时，得到的K+通量使膜超极化，进而增强Ca2+进入，而Ca2+是下游活化事件绝对需要的(Cahalan和Chandy 1997，Curr.Opin.Biotechnol.8：749)。
Kv1.3，一种Shaker-相关基因编码人T-淋巴细胞中主要的电压门控通道。Kv1.3已在分子和生理水平详尽表征，其在控制T-淋巴细胞增殖中起着至关重要的作用，主要是通过维持静息T-淋巴细胞的静息膜电位。抑制该通道使得细胞膜足够去极化，从而降低Ca2+内流，藉此阻止下游活化事件。
因此，作为选择性Kv1.3阻断剂的化合物是作为免疫抑制剂的潜在治疗剂以供预防移植物排异以及治疗自身免疫和炎性疾病。它们可单用或与其它免疫抑制剂，例如选择性IKCal阻断剂或环孢菌素联用，从而实现协同作用和/或降低毒性，特别是环孢菌素的毒性。
电压门控K-通道电生理学领域的进展加强了通过抑制Kv1.3通道来治疗多发性硬化症和糖尿病。据发现，多发性硬化症患者的自身反应性T-细胞表现出Kv1.3水平升高(Wulff，H等，(2003)J.Clin Invest.111(11)1703-1713)。ShK-K22Dap是Kv1.3的选择性肽阻断剂，其强效抑制具有这种高-Kv1.3表型的T-细胞增殖(Beeton，C.等(2001)PNAS 98 13942-13947)。通过利用小分子，补骨脂素衍生物还显示T-细胞复制和Kv1.3阻断之间的联系，该衍生物是Kv1.3通道的活性和相对特异性的抑制剂。该衍生物显示特异性抑制高Kv1.3T-细胞增殖胜过抑制外周血T细胞(Vennekamp等(2004)Mol.Pharm.651364-1374)。
Kv1.3通道还与糖尿病相关。研究Kv1.3敲除小鼠发现该小鼠的胰岛素敏感性增加。选择性阻断Kv1.3通道还导致胰岛素敏感性增加(Xu，J.等，(2004)PNAS 101(9)，3122-3117)。研究多发性硬化症的电生理学的Wulff提示道，糖尿病还涉及表达极高水平Kv1.3的自身反应性T-细胞(Wulff，H.等.(2003)Curr.Op.DDD.6 640-647)。
目前有许多可抑制淋巴细胞增殖的非选择性钾通道阻断剂，但它们有不利副作用。其它钾通道存在于包括心脏和脑在内的各种组织中，通常阻断这些通道是不利的。因此，优选提供或鉴定能作为Kv1.3通道的选择性抑制剂的化合物。
美国专利号5,494,895公开了39个氨基酸的肽，即蝎子肽玛格(斑蝎)毒素作为人淋巴细胞中存在的Kv1.3通道的选择性抑制剂和探针，以及免疫抑制剂的应用。然而，该化合物因毒性强而应用受限。
国际专利申请公布号WO 97/16438and WO 09/716437和美国专利号6,051,590描述了三萜烯、克罗赖德(correolide)和相关化合物作为免疫抑制剂的应用。显示它们在小猪中迟发型超敏(DTH)反应衰减的实验显示了这些化合物变成免疫抑制剂的可能性。
美国专利6,077,680描述了获自海葵类的DNA区段和蛋白质，更具体地说是获自海葵(Stichodactyla helianthus)的ShK毒素。发现ShK毒素阻断Kv1.1、Kv1.3、Kv1.4和Kv1.6，但发现突变型ShK-K22DAP选择性阻断Kv1.3。不幸的是，该突变体不显示临床应用所需的药代动力学类型。最近报道的ShK类似物，ShK(L5)对Kv1.3(Kd＝69pM)的活性比对Kv1.1至少强100倍，此外，与Kv1家族的其它各种相关成员相比，其显示的选择性至少有250倍(Beeton等，(2005)Mol.Pharm.67：1369-1381)。
ShK毒素和ShK(L5)显示通过选择性靶向髓鞘质抗原，MBP(髓鞘质碱性蛋白)长期活化的T-细胞而在Lewis大鼠中预防和治疗实验性自身免疫脑脊髓炎，该大鼠是人多发性硬化症的动物模型(Beeton等，(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9813942)。同一研究还表明长期活化的致脑炎大鼠T-细胞表达特征在于Kv1.3通道高度表达(每个细胞约1500)和IKCal通道数量低(每个细胞约120)的独特通道表型。该通道表型不同于静息和急性活化细胞中所见的，可能是长期活化的大鼠T淋巴细胞的功能相关标记。
作为Kv1.3阻断剂的其它化合物包括补骨脂素(Vennekamp等，(2004)Mol.Pharm.65，1365-1374和Wulff等，US 2006/0079535)和选择的苯甲酰胺(Schalhofer等，(2002)Biochem.41，7781-7794和Schalhofer等，(2003)Biochem.42，4733-4743)。这些类别中报道的化合物不显示药物-样特征。
凯林酮是一种取代的苯并呋喃和来自某些植物的天然产物，其与8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)均是市售可得的产品，发现它们对Kv1.3通道显示弱阻断活性。
本发明涉及显示有用的Kv1.3通道阻断活性的一类新化合物。
发明概述
本发明提供式(I)所示化合物或其盐：
Figure GPA00001148565000042
式中
R1和R2独立选自：氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)，和
其中R1和R2中至少一个不是氢；
R6选自：氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C4-7环烯基、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
L是长度为2-6个原子的二价接头，其选自任选取代的C2-6亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、或任选取代的C2-6亚炔基；
L′是(i)长度为2-6个原子的二价接头，其选自任选取代的C2-6亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、或任选取代的C2-6亚炔基；或
(ii)-CH2-；
Y选自：单键、-O-、-C(O)-、-S-、-NR″′-、-C(O)NR″′-、或-NR″′C(O)-(其中R″′选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；
Y′选自：单键、-O-、-C(O)-、-S-、-NR″′-、-C(O)NR″′-或-NR″′C(O)-(其中R″′选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；
R5选自：任选取代的烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、SR(其中R选自任选取代的C2-7烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
R4选自：取代的芳基、取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或-NR″′R″″(其中R″′选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基，其中R″″选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；和
R7选自：任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或-NHR″′(其中R″′选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)。
本发明的另一方面提供通过给予式I所示化合物或其药学上可接受的盐，或含有式I所示化合物或其药学上可接受的盐的组合物来治疗或预防自身免疫或慢性炎性疾病，或预防外来器官移植物排异和/或相关病患的方法。
本发明的另一方面提供式I所示化合物或其盐在制备用于治疗或预防自身免疫或慢性炎性疾病，或预防外来器官移植物排异和/或相关病患的药物中的应用。
本发明的另一方面提供通过将式I所示化合物或其药学上可接受的盐施加于T细胞来有意调节所述T-细胞的钾离子通道活性的方法。
本发明的另一方面提供用作免疫抑制剂的药物组合物，该组合物包含有效量的式I所示化合物或其药学上可接受的盐和任选的运载体或稀释剂。
本发明的另一方面提供制备式I所示化合物或其盐的方法。
发明详述
本发明基于发现以上发明概述所述的通式I所示化合物可具有作为钾细胞通道，特别是Kv1.3通道的抑制剂的有用特性。这种化合物具有很大的可能性可用作免疫抑制剂以供治疗自身免疫疾病，例如多发性硬化症和类风湿性关节炎。它们还可用于治疗或预防移植物排异。
在本文中单用或联用的术语″烷基″指直链或支链饱和的烃基团。术语″C1-12烷基″指含有1-12个碳原子的这种基团，术语″C1-6烷基″和″低级烷基″指含有1-6个碳原子的这种基团，例如甲基(″Me″)、乙基(″Et″)、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基等。
术语″亚烷基″指优选具有1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子的二价烷基。这种亚烷基的例子包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语″C3-7环烷基″指具有3-7个碳原子的非芳族、饱和的非芳族碳环。例子包括环丙基、环戊基和环己基。
术语″烯基″指含有一个或多个双键，优选1或2个双键的直链或支链烃。术语″C2-12烯基″指含有2-12个碳原子的这种基团。烯基的例子包括烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基和1，3，5-己三烯基。
术语″亚烯基″指优选具有2-8个碳原子，更优选2-6个碳原子的二价烯基。例子包括亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基异构体(例如，-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等。
术语″C4-7环烯基″指具有4-7个碳原子和一个或多个双键的非芳族碳环。例子包括环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、环己烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-环己二烯基和1，4-环己二烯基。
术语″炔基″指含有一个或多个三键，优选1或2个三键的直链或支链烃。术语″C2-12炔基″指含有2-12个碳原子的这种基团。例子包括2-丙炔基和2-或3-丁炔基。
术语″亚炔基″指优选具有2-8个碳原子，更优选2-6个碳原子的二价炔基。例子包括亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(-CH2-C≡C-)等。
单用或联用的术语″烷氧基″指通过氧连接键(-O-)共价结合的直链或支链烷基，术语″C1-6烷氧基″和″低级烷氧基″指含有1-6个碳原子的这种基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、、丁氧基、叔丁氧基等。
单用或联用的术语″烯氧基(alkenyloxy)″和″炔氧基(alkynyloxy)″分别指通过氧连接键(-O-)结合的上述烯基和炔基。
单用或联用的术语″芳族″指单环或双环芳环和环系统(芳族烃环或环系统)，还指芳族杂环或环系统，称为杂芳基或杂芳环。优选的芳环是任选取代的苯基(″Ph″)环。
术语″芳基″指碳环(非杂环)芳族环或环系统。芳环可以是单-或双-环系统。芳环或环系统通常由5-10个碳原子构成。合适的芳基的例子包括但不限于苯基、联苯基、萘基、四氢萘基等。
优选的芳基包括苯基、萘基、茚基、薁基、芴基或蒽基。
术语″杂芳基″指单价芳族碳环，优选在环内2-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子。杂原子优选氮。这种杂芳基可具有一个环(例如，吡啶基、吡咯基或呋喃基)或多个稠环(例如，中氮茚基或苯并噻吩基)。
术语″杂环基″指具有一个环或多个稠环的单价饱和或不饱和基团，优选在环内1-8个碳原子和1-4个选自氮、硫、氧、硒或磷的杂原子。
5-元单环杂环基和杂芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、噁二唑基(包括1，2，3和1，2，4噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基、呋咱基(furazanyl)、异噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1，2，3和1，3，4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)。
6-元单环杂环基和杂芳基的例子包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡喃基、吡嗪基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基(1，3，5-trithianyl)和三嗪基。
上述杂环可以是被各种取代基任选取代，例如C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、苯基、苯氧基、苯基烷基、苯基烷氧基、氨基、氰基或单或二(C1-6烷基)氨基。
如上所述，杂环或杂芳基可与碳环稠合，例如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、和蒽基。
8、9和10-元双环杂环基和杂芳基的例子包括1H噻吩并[2，3-c]吡唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、尿苷基、嘌呤基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三嗪基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基等。这些杂环可以被，例如C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、苯基、苯氧基、苯基烷基、苯基烷氧基、氨基和单或二(C1-6烷基)氨基任选取代。
一些杂环和杂芳环基团的例子包括(任选取代的)异噁唑、异噻唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、噁唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、喹喔啉、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑-5-酮、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1H噻吩并[2，3-c]吡唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、中氮茚基、吲哚基、异氮杂茚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、四唑基、尿苷基、和胞嘧啶基。这些基团可以被，例如C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、苯基、苯氧基、苯基烷基、苯基烷氧基、氰基或单或二(C1-6烷基)氨基任选取代。
杂芳基或杂芳环可优选自：异噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋咱基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡唑基、哒嗪基、噻吩基和芳基稠合的杂芳环，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)和苯并异噁唑基。
杂环基或杂环可优选自：吡咯烷、咪唑啉、2-咪唑烷酮、2-吡咯烷酮、吡咯啉-2-酮、四氢呋喃、1，3-二氧戊环、哌啶、四氢吡喃、噁唑啉、1，3-二噁烷、1，4-哌嗪、吗啉和硫代吗啉。
术语″芳基烷基″指上述碳环芳族环或环系统，其被也如上所述的烷基取代。除非另有表述，芳基取代基通过该取代基的烷基部分连接。类似地，术语″芳基C1-12烷基″、″芳基C2-12烯基″和″芳基C2-12炔基″指上述碳环芳族环或环系统，其被上述C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基取代。
术语″卤″和″卤素″指氟、氯、溴和碘基团。
术语″芳氧基″指通过氧连接键(-O-)与母体结构相连的上述芳基。明显的例子是苯氧基。类似地，术语″杂芳氧基″指通过氧基团与母体结构相连的上述杂芳基。明显的例子是4，6或7-苯并[b]呋喃基氧基。
术语″任选取代的″表示某基团可包含一个或多个取代基。基团上的一个或多个氢原子可被取代基替代，所述取代基独立选自：卤素(例如卤代烷基，如-CF3)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)pC3-7环烷基、-(CH2)pC4-7环烯基、-(CH2)p芳基、-(CH2)p杂环基、-(CH2)p杂芳基、-C6H4S(O)qC1-6烷基、-C(Ph)3、-CN、-OR、-O-(CH2)1-6-R、-O-(CH2)1-6-OR、-OC(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)NR′R″、-NR′R″、-NRC(O)R′、-NRC(O)NR′R″、-NRC(S)NR′R″、-NRS(O)2R′、-NRC(O)O R′、-C(NR)NR′R″、-C(＝NOR′)R、-C(＝NOH)NR′R″、-C(O)NR′R″、-C(＝NCN)-NR′R″、-C(＝NR)NR′R″、-C(＝NR′)SR″、-NR′C(＝NCN)SR″、-CONRSO2R′、-C(S)NR′R″、-S(O)qR、-SO2NR′R″、-SO2NRC(O)R′、-OS(O)2R、-PO(OR)2和-NO2；
其中p是0-6，q是0-2，R、R′和R″各自独立选自：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和C1-6烷基杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基或C1-6烷基杂环基可以被1-6个选自下组的相同或不同基团取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-CO2H、CF3、CN、苯基、NH2和-NO2；或者当R′和R″连接于同一氮原子时，它们可以与和它们相连的原子一起形成5-7元含单杂环。
优选的任选取代基的清单包括：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基(特别是-CF3)、C1-6卤代烷氧基(例如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-NO2、巯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和CO2H。
除非另有定义并且仅对非芳族碳环或杂环化合物的环原子而言，这种化合物的环原子还可以被1或2个＝O基团任选取代，而不是或除上述任选取代基外。
当任选取代基是或含有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基时，该基团本身可被1-6个选自下组的相同或不同取代基任选取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基(特别是-CF3)、C1-6卤代烷氧基(例如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-NO2、巯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和CO2H。
式I所示化合物的盐优选药学上可接受的，但应该知道非药学上可接受的盐也落在本发明的范围内，因为它们可用作制备药学上可接受的盐的中间体。
应该知道式I所示化合物及其盐可存在药学上可接受的衍生物形式。术语“药学上可接受的衍生物”包括式I所示化合物的药学上可接受的酯、前药、溶剂化物和水合物或其盐。药学上可接受的衍生物可包括任何药学上可接受的水合物或任何其它化合物或前药，给予对象后其能提供(直接或间接)式I所示化合物或其活性代谢物或残留物。
药学上可接受的盐包括酸加成盐、碱加成盐和季铵及吡啶鎓的盐。从本发明化合物和药学上可接受的无机或有机酸形成酸加成盐，所述酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、丙酸、抗坏血酸、柠檬酸、丙二酸、延胡索酸、马来酸、乳酸、水杨酸、氨基磺酸或酒石酸。季铵或吡啶鎓的抗衡离子包括：氯、溴、碘、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、柠檬酸根、乙酸根、丙二酸根、延胡索酸根、氨基磺酸根和酒石酸根。碱加成盐包括但不限于：例如钠、钾、钙、锂、镁、铵和烷基铵等盐。碱性含氮基团还可与例如，低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯和二乙酯等试剂季铵化。可采用已知方法制备盐，例如在有合适溶剂存在下用合适的酸或碱处理该化合物。
本发明化合物可以是结晶形式和/或溶剂化物(例如，水合物)，两种形式均应落在本发明的范围内。术语“溶剂化物”是由溶质(在本发明中是本发明化合物)和溶剂形成的不同化学计量的复合物。这种溶剂不应干扰溶质的生物学活性。溶剂可以是，例如水、乙醇或乙酸。溶剂化的方法是本领域常规知晓的。
术语“前药”以其最广泛意义使用，包括体内转化成本发明化合物的那些衍生物。本领域技术人员不难知晓这些衍生物，包括，例如游离巯基转化成酯衍生物或环氮原子转化成N-氧化物的化合物。酯衍生物的例子包括烷基酯、磷酸酯和氨基酸，优选缬氨酸形成的那些酯。作为本发明化合物的前药的任何化合物属于本发明的范围和构思。
术语“药学上可接受的酯”包括本发明化合物的生物学上可接受的酯，例如硫酸、磷酸和羧酸衍生物。
因此，本发明的另一方面提供式I所示化合物的前药或药学上可接受的酯或其盐。应该知道式I所示化合物及其一些衍生物可具有至少一个不对称中心，因此能存在多个立体异构形式。本发明个别扩展至这些形式的每一种及其混合物，包括外消旋物。常规通过层析方法或利用拆分试剂分离异构体。或者，可利用手性中间体，通过不对称合成制备制备各异构体。如果该化合物有至少一个碳-碳双键，它可存在Z-和E-形式，该化合物的所有异构形式属于本发明。
在优选的实施方式中，Y′是O。
因此，在进一步优选的实施方式中，本发明提供式(Ia)所示化合物或其盐，
Figure GPA00001148565000121
式中
R1和R2独立选自：氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)，和
其中R1和R2中至少一个不是氢；
R6选自：氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C4-7环烯基、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
L是长度为2-6个原子的二价接头，其选自任选取代的C2-6亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、或任选取代的C2-6亚炔基；
L′是长度为1-6个原子的二价接头，其选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
Y选自：单键、-O-、-C(O)-、-S-、-NR″′-、-C(O)NR″′-、或-NR″′C(O)-(其中R″′选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；
R5选自：任选取代的烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、SR(其中R选自任选取代的C2-7烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
R4选自：取代的芳基、取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或-NR″′R″″(其中R″′选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基，其中R″″选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；和
R7选自：任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环氧基。
在进一步的实施方式中，Y′是O，L′是C1-3亚烷基。
因此，在进一步优选的实施方式中，本发明提供式(Ib)所示化合物或其盐：
式中
R1和R2独立选自：氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)，和
其中R1和R2中至少一个不是氢；
R6选自：氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C4-7环烯基、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
L是长度为2-6个原子的二价接头，其选自任选取代的C2-6亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、或任选取代的C2-6亚炔基；
Y选自：单键、-O-、-C(O)-、-S-、-NR″′-、-C(O)NR″′-、或-NR″′C(O)-(其中R″′选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；
R5选自：任选取代的烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、SR(其中R选自任选取代的C2-7烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
R4选自：取代的芳基、取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或-NR″′R″″(其中R″′选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基，其中R″″选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；和
R7选自：任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环氧基。
在本发明的一些优选实施方式中，通式(I)、(Ia)和(Ib)可适用以下一个或多个进一步优选的定义：
a)R1和R2独立选自：氢、氰基、卤素、任选取代的低级烷基、-OH、-O-任选取代的低级烷基、-C(O)-任选取代的低级烷基和-C(O)NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)，其中R1和R2中至少一个不是氢；
b)R1和R2独立选自：氰基、卤素、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
c)R1和R2独立选自：氰基、卤素、任选取代的低级烷基、-O-任选取代的低级烷基、-C(O)-任选取代的低级烷基和-C(O)NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
d)R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环氧基或-NR″′R″″(其中R″′选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、或任选取代的芳基，其中R″″选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；
e)R7选自任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环氧基；
f)R5是任选取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基和丙基，-OR、-SR(其中R选自任选取代的C2-7烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、或-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
g)R6选自氰基、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-7环烷基、-O-任选取代的低级烷基、-O-任选取代的C3-7环烷基或-O-任选取代的杂芳基；
h)L是长度为2-6个原子的二价接头，其选自C2-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，各自可以被一个或多个以下基团任选取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基(特别是-CF3)、C1-6卤代烷氧基(例如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-NO2、巯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和CO2H，任选的取代基优选低级烷基(例如甲基)；和
i)L’是长度为1-6个原子的二价接头，其选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，更优选L′是C1-3亚烷基。
在本发明的其它优选实施方式中，参考通式(I)、(Ia)和(Ib)可适用以下一个或多个进一步优选的定义：
j)Y是单键或O；
k)L是任选取代的C1-4亚烷基，其中任选的取代基选自：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基(特别是-CF3)、C1-6卤代烷氧基(例如-OCF3)-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-NO2、巯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和CO2H，任选的取代基优选低级烷基(例如甲基)；和
l)R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基或-NHC3-7环烷基；
m)R6选自卤素、任选取代的烷基或-O-任选取代的烷基；
n)R7选自任选取代的芳基，更优选任选取代的苯基；和
o)R5是C1-3烷基。
在本发明的甚至更优选的实施方式中，参考通式(I)、(Ia)和(Ib)可适用以下一个或多个进一步优选的定义：
p)R1是卤素(甚至更优选氯)或低级烷基(甚至更优选甲基)；
q)R2是C1-3烷氧基(甚至更优选甲氧基)；
r)L是任选取代的亚丙基或亚丁基(甚至更优选-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-)；
s)L′是C1-3亚烷基(甚至更优选-CH2-CH2-)；
t)R7是卤素-取代的苯基(甚至更优选4-氟苯基)或未取代的苯基；
u)R5是甲基；和
v)R6是C1-3烷基(甚至更优选甲基)。
上述式(I)、(Ia)和(Ib)的R4的优选基团如下所示：
4-元单环杂环基：
氮杂环丁烷基；
5-元单环杂环基：
吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基(包括2和3吡咯啉基)、二氧戊环；
5-元单环杂芳基：
呋喃基、噻吩基、吡咯基、H-吡咯基、噁唑基、噁二唑基(包括1，2，3和1，2，4噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基、呋咱基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1，2，3和1，3，4三唑基)、四唑基和噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)；
6-元单环杂芳基：
吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基；
6-元单环杂环基：
吡喃基(包括2H和4H吡喃基)、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、1，4-二噻烷基和1，4-二噁烷基；
所有这些可以被选自下组的一个或多个基团任选取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基(特别是-CF3)、C1-6卤代烷氧基(例如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-NO2、巯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和CO2H。
甚至更优选的R4基团包括吡啶基、吡嗪基、吡嗪氧基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和硫代吗啉基(及其氧化衍生物)，所有这些可以被选自下组的一个或多个基团任选取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基(特别是-CF3)、C1-6卤代烷氧基(例如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-NO2、巯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和CO2H。
如果可能，本发明还包括本发明上述实施方式的盐或药学上可接受的衍生物，例如药学上可接受的酯、溶剂化物和/或前药。
本发明的另一方面提供药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种上述式(I)、(Ia)和(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的衍生物以及任选的药学上可接受的运载体或稀释剂。
在另一方面，本发明提供用作Kv1.3离子通道阻断剂，尤其是免疫抑制剂的药物组合物，该组合物包含有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的衍生物以及任选的药学上可接受的运载体或稀释剂。
术语“组合物”应包括含有包封材料作为运载体的活性成分制剂，从而得到运载体包围活性成分(含或不含其它运载体)的胶囊。
药物组合物或制剂包括适于口服、直肠、鼻部、局部(包括口腔含化和舌下)、阴道或胃肠外(包括肌肉内、皮下和静脉内)给予的那些或是适于通过吸入或吹入给予的形式。
因此，可将本发明化合物连同常规辅助剂、运载体或稀释剂制成药物组合物的形式及其单位剂型，在这种形式中，可以采用固体，例如片剂或填充胶囊，或液体，例如溶液、混悬液、乳液、酏剂，或填充有相同物质的胶囊，所有这些均用于口服，用于直肠给药的栓剂形式；或胃肠外(包括皮下)应用的无菌可注射溶液的形式。
这种药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的常规成分，含或不含额外的活性化合物或要素，这种单位剂型可含有与待采用的所需每日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。因此，每片含有10毫克，更广泛地说，0.1-100毫克活性成分的制剂是合适的代表性单位剂型。
可采用各种口服和胃肠外剂型给予本发明化合物。本领域技术人员明显知道以下剂型可包含本发明化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐作为活性组分。
为从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的运载体可以是固体或液体。固体形式制品包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分发粒剂。固体运载体可以是还可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。
在粉末中，运载体是精细分级的固体，即与精细分级的活性化合物混合。
在片剂中，活性组分与具有所需结合性能的运载体以合适比例混合，压制成所需形状和大小。
粉末和片剂优选含有5或10到约70％的活性化合物。合适的运载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或低融点蜡、可可油等。术语“制备”应包括用包封材料作为运载体配制活性化合物从而提供胶囊，其中运载体包围活性组分(含或不含(其它运载体))，因此与其结合。类似地包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给予的固体形式。
为制备栓剂，首先融化低融点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，然后通过搅拌将活性成分均匀地分散于其中。然后将融化的均匀混合物倒入方便的有大小模具，使之冷却进而固化。
适于阴道给药的制剂可以是除活性成分外，含有本领域已知合适的运载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂。
液体形式制品包括溶液、混悬液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，可在水性聚乙二醇溶液中将胃肠外注射液制品配制成溶液。
无菌液体形式的组合物包括无菌溶液、混悬液、乳液、糖浆和酏剂。活性成分可以溶解于或悬浮在药学上可接受的运载体，例如无菌水、无菌有机溶剂或二者的混合物中。
因此，可将本发明化合物配制成胃肠外给予(例如，通过注射，例如快速推注或连续输注)，本发明化合物可以是安瓿、预填充注射器、小体积输注的单位剂型或在含添加的防腐剂的多剂量容器中。组合物可采取在油性或水性载体中的诸如混悬液、溶液或乳液等形式，可含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是通过无菌分离无菌固体或通过冻干溶液获得的粉末形式，以便在使用前用合适的载体，例如无菌、无热原水构建。
可将活性组分溶解于水中并视需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适合口服使用的水性溶液。
可将精细分级的活性组分分散在含粘性物质，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它树脂的悬浮剂的水中来制备适于口服使用的水性混悬液。
还包括在使用前不久转化成液体形式制品以供口服给予的固体形式制品。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除活性组分外，这些制品可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、稳定剂等。
对于局部给予表皮，可将本发明化合物配制成软膏、乳膏或洗液，或经皮贴剂。例如，可用加入合适增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基料来配制软膏和乳膏。可用水性或油性基料配制洗液，通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中局部给予的制剂包括在调味基料中含有活性剂的锭剂，所述调味基料通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；在惰性基料，例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂；和在合适的液体运载体中包含活性成分的漱口水。
溶液或混悬液通过常规方式直接应用于鼻腔，例如用点滴器、吸管或喷雾剂。可提供单剂型或多剂型的该制剂。在点滴器或吸管的后一情况中，可通过患者给予合适的预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾剂的情况中，可通过，例如借助计量雾化喷雾泵来实现。为改进鼻部递送和保留时间，可用环糊精包裹，或用预计能提高在鼻粘膜中递送和保留的其它试剂配制本发明化合物。
还可借助气溶胶制剂实现向呼吸道给药，其中活性成分在含合适调节剂，例如含氯氟烃(CFC)，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体的加压包中提供。该气溶胶还可方便地含有表面活性剂，例如卵磷脂。可通过计量阀门来控制药物剂量。
或者，可采取干粉形式提供活性成分，例如化合物在合适粉末基，如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末运载体易在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以是单位剂型，例如明胶制成的胶囊或药盒，或其中的粉末可借助吸入器给予的泡罩包装。
在打算给予呼吸道的制剂中(包括鼻内制剂)，化合物的粒径通常较小，例如5-10微米或更小的数量级。可通过本领域已知的方式获得这种粒径，例如通过微粉化。
需要时，可采用适合获得活性成分缓释的制剂。
优选单位剂型的药物制品。在这种形式中，制品再分成含有合适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制品，含有不连续量的制品的包装，例如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。单位剂型本身还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其可以是合适数量的任何这些包装形式。
当化合物是单位剂型时，本发明还包括没有运载体存在下的化合物。
式(I)、(Ia)和(Ib)所示化合物的给予量可以是每天约10mg-2000mg，取决于化合物和待治疗疾病的活性。
鼻内给予的液体或粉末，口服给予的片剂或胶囊和静脉内给予的液体是优选的组合物。
组合物还可含有一种或多种其它免疫抑制剂或其它多发性硬化症治疗剂。例如，组合物可含有第二免疫抑制剂或其它多发性硬化症治疗剂，例如干扰素β-1b、干扰素β-1a、醋酸格拉默、那他珠单抗或米托蒽醌。
本发明化合物的药物制品可在组合治疗中与一种或多种其它免疫抑制剂或多发性硬化症治疗剂共同给予。例如，活性化合物的药物制品可与一种或多种其它免疫抑制剂或多发性硬化症治疗剂，例如干扰素β-1b、干扰素β-1a、醋酸格拉默、那他珠单抗或米托蒽醌共同给予。
本发明化合物可用于治疗性或预防性治疗对器官或组织移植(例如，心脏、肾脏、肝脏、肺、骨、骨髓、角膜、胰腺、小肠、肢、肌肉、神经、骨髓、十二指肠、小肠、骨髓、皮肤、胰岛细胞等，包括异种移植)的排斥、移植物抗宿主病；类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征狼疮、帕尔默种植者脓疱病(Palmo-planter pustulosis)、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、格-巴二氏综合征、重症肌无力、I型糖尿病、青少年或成年糖尿病(juvenile-onset orrecent-onset diabetes mellitus)、糖尿病性神经病、葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、病原性微生物导致的感染性疾病、炎性和超增殖性皮肤疾病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、溢脂性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、表皮嗜曙红细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角(膜)结膜炎、春季结膜炎、贝切特(氏)病相关葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜(conicalcornea)、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦(氏)溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病(Graves′opthalmopathy)、伏格特-小柳-原田三氏综合征、结节病等；花粉变态反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和粉尘性哮喘、久喘、迟发型哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、局部缺血性疾病和血栓形成导致的血管破坏、局部缺血性肠疾病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、热灼伤和白三烯B4-介导疾病导致的肠病损、腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质肾炎、古德帕斯彻(氏)综合征、溶血性尿毒性综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、梅尼尔(氏)病、多发性神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴塞多(氏)病、单纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、普通白斑病、寻常鳞癣、光变应性敏感、皮肤T淋巴细胞瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主(大)动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格纳(氏)坏死性肉芽肿、肥胖症、嗜曙红细胞性筋膜炎、牙龈、牙周膜、牙槽骨、牙骨质的病损、肾小球肾炎、通过防止脱发或提供毛发生长和/或促进毛发产生和毛发生长(来治疗)的男性型脱发或老年性脱发；肌肉萎缩症；脓皮病和塞扎里(氏)综合征、斯耶格仑综合征(Sjoegren’s syndrome)、阿狄森(氏)病、储存、移植或缺血性疾病，例如血栓形成和心肌梗塞中发生的器官的缺血-再灌注损伤、内毒素休克、药物或射线导致的假膜性结肠炎、结肠炎、局部缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺-氧或药物，例如泼尼松和博莱霉素导致的中毒症、肺癌、肺气肿、白内障、肺铁末沉着病、视网膜炎、色素变性(pigmentosa)、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕形成(vitreal scarring)、角膜碱烧伤；皮炎多形性红斑、线状IgA大疱性皮炎(linear IgA ballous dermatitis)和水泥皮炎(cementdermatitis)、牙龈炎、牙周炎、脓毒症、胰腺炎、环境污染导致的疾病、衰老、癌形成、癌转移和低气压病；组胺或白三烯-C4释放导致的疾病；贝格尔(氏)病、贝切特(氏)病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、毒素导致的坏死、病毒性肝炎、休克、或缺氧、B-病毒性肝炎、非-A/非-B肝炎、肝硬变、酒精性肝硬变、肝衰竭、暴发性肝功能衰竭、迟发型肝衰竭、急性-慢性(acute-on-chronic)肝衰竭、化疗作用增强、巨细胞病毒感染的预防或治疗活性、HCMV感染、和抗炎活性。
对于上述某些情况，本发明化合物明显可预防性使用以及用于缓解急性症状。
本文述及“治疗”等应理解为包括这种预防性治疗以及治疗性治疗。
预计本发明化合物尤其可用于治疗多发性硬化症。该慢性神经疾病影响中枢神经系统的神经。如前所述，身体内的大多数神经正常情况下被称为髓磷质的脂肪物质的保护性鞘所包裹。多发性硬化症导致脱髓鞘，其中该保护性鞘变得发炎并最终破坏。
通过调节或改变据信导致攻击中枢神经系统的免疫系统应答，应能攻击该疾病本身的诱因，而不像传统方法仅控制症状。
该疾病的性质使得可能控制多发性硬化症而无需过度抑制患者的免疫系统。根据较早讨论的长期活化的人T-淋巴细胞研究，估计多发性硬化症可能是长期活化T-细胞所致，该细胞具有特征在于Kv1.3通道高度表达和IKCal通道数量低的通道表型。由于该通道表型不同于静息和急性活化细胞中所见的，可能为控制多发性硬化症提供有用的手段而没有特异性不足药物的明显副作用。
本发明另一方面提供预防或治疗自身免疫或慢性炎性疾病，预防外来器官移植物排斥和/或相关病患的方法，所述方法包括给予式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物或其盐，或包含该化合物或其盐的组合物。
因此，本发明的优选形式提供通过应用Kv1.3通道的阻断剂，优选Kv1.3通道的选择性通道阻断剂，通过应用式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物或其盐，包括其药学上可接受的衍生物，或者包含式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物或其盐，或其药学上可接受的衍生物的组合物来控制多发性硬化症的手段。
本发明的另一优选形式提供预防或治疗糖尿病的方法，包括给予式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的衍生物，或者包含该化合物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的衍生物的组合物的步骤。
在另一方面，本发明提供调节T-细胞的钾离子通道活性的方法，该方法将式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的衍生物，或者包含它们的组合物施加于所述T细胞。本发明化合物优选抑制T-细胞的钾离子通道活性。
式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物抑制的钾通道活性优选是电压-门控钾通道，例如Kv1.1-Kv1.7。钾离子通道活性更优选T-细胞的电压门控钾通道，Kv1.3。所述化合物优选选择性抑制Kv1.3通道。
在本发明的另一方面，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物或其盐在制备治疗(治疗性或预防性)钾通道所介导疾病状态的药物中的应用，特别是通过阻断Kv1.3通道。
在本发明的另一方面，提供了制备式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物或其盐，包括其药学上可接受的衍生物的方法。
可从市售可得或通过标准亲电芳族取代或亲核芳族取代化学方法获得的取代的苯制备本发明化合物。亲电芳族取代的例子包括：卤化(包括溴化、氯化和碘化)、硝化、磺化、Friedel-Crafts烷化或酰化、芳族硝基的还原和芳族磺酸盐的碱稠合。亲核芳族取代反应的例子包括：胺、硫醇、酰胺阴离子、硫化物阴离子或醇盐阴离子取代卤化物、磺酸酯或重氮盐。还可在钯介导的条件下进行卤化物、磺酸酯或重氮盐的取代以引入各种基于碳和杂原子的取代基。其它转化包括：烷基苯烷基侧链氧化成苯甲酸、芳基烷基酮的还原、未活化芳基卤的胺化和从活化的芳基卤形成酚。
可通过以下方案从合适取代的苯制备比较化合物(comparator compound)：
Figure GPA00001148565000241
可将烷基卤或羧酸与通用结构A所示化合物反应来制备通用结构B所示化合物。式A所示化合物的市售可得例子示于下表。
  Ra   X   Y   R3   R5   R6
  Et   NH   O   Pr   Me   H
  Ac   NH   O   H   Me   H
  Ac   NH   O   H   Pr   H
  H   NH   O   H   Me   H
  Ac   NH   O   CH2＝CH2CH2   Me   H
  Me   O   N   H   Me   H
  Me   O   N   H   Me   H
  MorphCH2CH2   O   O   H   Me   H
可按照从通用结构C开始的以下方案制备本发明化合物，其中R6是甲基，R1是烷基或卤素，R2是任选取代的烷氧基。
Figure GPA00001148565000251
以上方案说明可在合适的过渡态金属催化剂，例如TiCl4存在下，通过标准的Friedel-Crafts化学方法，用例如乙酰氯将-C(O)R5基团引入预-功能化的苯环。基团R4′可表示羟基保护基团，例如甲基，其可在标准去甲基化条件下，利用，例如BCl3除去。随后通过亲电卤化引入卤化物(卤素)并引入-L’-R4(如以上化合物B所述的)得到化合物化合物D。还可通过钯介导偶联于烷基-金属偶联伴侣(其中金属＝ZnCl、硼烷或二茂锆(zircononcene))而将化合物D转化成化合物E。
可首先进行亲电卤化(未显示)再进行钯介导偶联于烷基-金属偶联伴侣(其中金属＝ZnCl、硼烷或二茂锆)而实现先烷基化取代的苯再进行Friedel-Crafts酰化。或者，可金属化(例如，锂化)初始形成的卤化物(溴化物或碘化物)，并与烷基卤反应。
在其它方法中，可通过以下方案制备比较化合物，其中R2是OR6(R6可以是烷基)，R5是-C(O)CH2(O)Oet或-C(O)CH3。
Figure GPA00001148565000261
如以上方案所示，可通过本领域已知的标准官能团互换和转化方法从1，3，5-三甲氧基苯制备通式F和G所示化合物，所述方法例如：Freidel-Crafts酰化、甲基醚切割和o-乙酰苯酚与酯稠合形成色烯酮(chomenone)环。通过烷化苯酚引入基团R6，色烯酮水解形成o-乙酰苯酚，其可烷化引入-L′-R4。然后，酰基单位可与羧酸二烷酯和碱反应以引入碳烷氧基(carboalkoxy)。引入-L’-R4和碳烷氧基的顺序可逆(未显示)。
在上述方案中，可通过本领域已知的标准官能团互换和转化，例如制备F和G所用的，从2，6-二羟基苯乙酮制备通式H和I所示比较化合物。
Figure GPA00001148565000271
可通过三氟甲磺酸化得到K(Tf＝三氟甲磺酸酯)和用有机金属、硫醇、胺或硫化物亲电或钯介导取代三氟甲磺酸酯，从通式J所示化合物(参见上文)制备通式L所示本发明化合物。可采用类似化学方法在R3或R6所示位置引入Y-L-R7(Y＝S，NR″，-NR″′C(O)-，-CH2-)基团。
另一改变形式是加入、除去或修饰产物的取代基以形成新的衍生物。这也可采用工业中熟知用于官能团互换的标准技术，例如Comprehensive organictransformations：a guide to functional group preparations(综合有机化学转化：官能团制备的指导)，Larock R C，纽约，VCH出版公司，1989所述那些得以实现。
可能的官能团互换的例子是：在CH3OH中，与或不与催化性金属氰化物，例如NaCN和HNRR′加热从-CO2CH3换成-C(O)NRR′；在吡啶中用，例如ClC(O)R′从-OH换成-OC(O)R；利用异硫氰酸烷酯或硫氰酸从-NHR换成-NR-C(S)NR′R″；用氯甲酸烷酯从-NHR换成-NRC(O)OR；用异氰酸酯，例如HN＝C＝O或RN＝C＝O处理从-NHR换成-NRC(O)NR′R″；在吡啶中用ClC(O)R′处理从-NHR换成-NRC(O)R′；通过在醇中加热，用H3NR+OAc-从-C(NR′R″)SR″′换成-C(＝NR)NR′R″；在惰性溶剂，例如丙酮中，用R-I从-C(S)NR′R″换成-C(NR′R″)SR；用HNR′R″从-C(S)NH2换成-C(S)NR′R″(其中R′或R″不是氢)；通过在无水醇中加热，用NH2CN从-C(＝NR′R″)-SR换成-C(＝NCN)-NR′R″，或者通过在EtOH中用BrCN和NaOEt处理从-C(＝NH)-NR′R″换成-C(＝NCN)-NR′R″；用(RS)2C＝NCN处理从-NHR′换成-NR-C(＝NCN)SR；通过在吡啶中加热，用CISO2R处理从-NHR′换成-NR″SO2R；用劳尔森试剂(Lawesson′sreagent)[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物]处理从-NR′C(O)R换成-NR′C(S)R；用三氟磺酸酐和碱从-NHR换成-NRSO2CF3，用Na(Hg)和HCl/EtOH从-CH(NH2)C(O)OR′换成-CH(NH2)CHO；依次用SOCl2、CH2N2和H2O/Ag2O处理从-C(O)OH换成-CH2C(O)OH；依次用PhMgX/HX、乙酸酐和CrO3处理从-CH2C(O)OCH3换成-C(O)OH；通过R″CO3H从RC(O)R′换成R-OC(O)R′；利用Na/R′OH从-C(O)OR′换成-CCH2OH；通过Chugaev反应从-CH2CH2OH换成-CHCH2；通过Curtius反应从-C(O)OH换成-NH2；依次用TsCl/碱和H2O从-C(O)NHOH换成-NH2；利用Dess-Martin Periodinane试剂或CrO3/水性H2SO4/丙酮从-CHCHOHCHR换成-CHC(O)CHR；利用CrO2Cl2从-C6H5CH3换成-C6H5CHO；利用SnCl2/HCl从-CN换成-CHO；利用PCl5从-C(O)NHR换成-CN；利用N2H4/KOH从-C(O)R换成-CH2R；利用mCPBA从-SR换成-S(O)2R。
为更方便理解本发明，我们提供以下非限制性例子。
实施例-通用方法
合成实验
通用方法
通用方法A：烷化1，3-二甲氧基苯酚
室温下，将NaH(油配制的60％分散体，1.2当量)加入搅拌的3，5-二甲氧基-4-羟基甲苯(1.0当量)的干燥DMF(1.0M)溶液中。反应混合物搅拌0.25小时后，加入溴烷(bromoalkane)(1.03当量)的干燥DMF(5.0M)溶液，然后在室温下搅拌过夜。用NH4Cl(水性)(饱和)猝灭混合物，用EtOAc萃取，用水洗涤。分离有机层，MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析纯化粗产物。
通用方法B：与乙酰氯的Friedel-Crafts反应
室温下，在N2中搅拌取代的苯(1.0当量)和乙酰氯(1.1当量)的混合物0.25小时，然后滴加TiCl4(1.1当量)。室温下，搅拌该暗棕色混合物0.5小时，然后用NH4Cl(水性)(饱和)猝灭，用EtOAc萃取，用水洗涤。分离有机层，MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析纯化粗产物得到酮。
通用方法C：甲基醚的选择性去甲基化
0℃，在N2气氛下将BCl3的DCM(1.0M，1.1当量)溶液加入搅拌的甲基醚(1.0当量)的干燥DCM(0.25M)溶液中。搅拌该混合物1-2小时，用NH4Cl(水 性)(饱和)猝灭，用EtOAc萃取，用水洗涤。分离有机层，MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析纯化粗产物得到酚。
通用方法D：用N-氯代琥珀酰亚胺氯化苯环
室温下，向搅拌的取代的苯(1.0当量)的干燥DMF(0.10M)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.0当量)，搅拌该反应混合物6小时。蒸馏溶剂，将粗产物溶解于EtOAc并用水洗涤。分离有机层，MgSO4干燥，真空浓缩并通过快速层析纯化得到产物。
通用方法E：通过溴化步骤甲基化苯环
步骤i.
0℃，将N-溴代琥珀酰亚胺(1.1当量)加入芳烃(1.0当量)的干燥DMF(0.3M芳烃)溶液中，将该反应升温至室温，搅拌3小时。然后用10％ Na2S2O3(水性)猝灭反应并用Et2O稀释。用水洗涤有机层两次，用盐水洗涤一次，MgSO4干燥并真空浓缩得到溴化物中间体。
步骤ii.
-78℃，通过注射器将叔丁基锂(1.7M，戊烷配制，2.1当量)滴加入溴化物中间体(1.0当量)的干燥THF(0.25M)溶液，搅拌反应2分钟，然后用甲基碘(2.0当量)处理，缓慢升温至室温。用10％柠檬酸(水性)猝灭该反应，用Et2O萃取。依次用水和盐水洗涤有机层，MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析纯化粗制残留物。
通用方法F：烷化苯酚
60℃，在N2中搅拌苯酚(1.0当量)、Cs2CO3或K2CO3(1.5当量)和烷基或苄基卤(通常是1.2当量)的无水DMF(0.2M)悬液直至TLC测定到完成(1-5小时)。然后用EtOAc稀释反应混合物，依次用柠檬酸(水性)(10％)或HCl(水性)(2M)和盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析纯化粗产物。
通用方法G：烷化胺和N-杂环
80-90℃，在N2气氛下向溴化物(1.0当量)的无水DMF(0.2-0.5M)溶液中加入胺或N-杂环(3-4当量)，搅拌该反应直至TLC测定到反应完成(约5小时)。用NH4Cl(水性)(饱和)猝灭反应，用EtOAc萃取。依次用水和盐水洗涤有机相，MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速层析纯化粗制残留物。
通用方法H：烷化3，5-二甲氧基甲苯
0℃，在0.25小时期间，将正丁基锂的己烷溶液(1.7M，1.2当量)加入3，5-二甲氧基甲苯(1.0当量)的THF(1M)溶液。0℃搅拌反应混合物1小时，然后在室温下搅拌3小时。将反应冷却至0℃，在0.1小时期间加入烷基溴(1.2当量)的甲苯(2M)溶液。将反应混合物升温至室温，加热至80℃，持续3-4小时。用水缓慢猝灭反应，用EtOAc和水分配。分离诸相，用EtOAc萃取水相两次。用盐水洗涤合并的有机相，Na2SO4干燥并真空浓缩。快速层析纯化残留物。
通用方法I：烷化苯酚
向苯酚(1.0当量)、K2CO3(2.0当量)和NaI(0.30当量)(100℃，真空下预干燥5小时)的干燥DMF或DMSO(0.1M苯酚)悬液中加入烷基氯(2.0当量)，60℃加热反应直至TLC测定到反应完成(约16小时)。然后冷却反应，用EtOAc稀释并用水洗涤三次。MgSO4干燥有机相，真空浓缩，快速层析纯化粗制残留物。
通用方法J：烷化N-杂环
向溴化物(1.0当量)的无水DMF(0.2-0.5M)溶液中加入二异丙基乙胺(3.5当量)和N-杂环盐酸盐(2.5当量)，50-60℃，N2气氛下搅拌该反应直至TLC测定到该反应完成(约16小时)。用NH4Cl(水性)(饱和)猝灭反应，用EtOAc萃取。依次用水和盐水洗涤有机层，MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析纯化粗制残留物。
通用方法K：烷化N-杂环
向N-杂环盐酸盐(2.5当量)的无水DMF(1M)溶液中加入NaH(油配制的60％分散体，3.0当量)，室温下搅拌该反应2-3小时。向其中加入无水DMF(0.2-0.5M)配制的溴化物(1.0当量)，50-60℃，在N2气氛下搅拌该反应直至TLC测定到反应完成(约16小时)。用NH4Cl(水性)(饱和)猝灭反应，用EtOAc萃取。依次用水和盐水洗涤有机相，MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析纯化粗制残留物。
通用方法L：烷化胺和N-杂环
向溴化物(1.0当量)的无水DMF(0.2-0.5M)溶液中加入Cs2CO3或K2CO3(2-2.5当量)和胺(1.5-2.5当量)，50-60℃，在N2气氛下搅拌该反应直至TLC测定到反应完成(约16小时)。用NH4Cl(水性)(饱和)猝灭反应并用EtOAc萃取。依次用水和盐水洗涤有机层，MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析纯化粗制残留物。
Figure GPA00001148565000311
实施例1
1a)2-(3-(4-氟苯基)丙氧基)-1，3-二甲氧基-5-甲苯：
如通用方法A所述，使3，5-二甲氧基-4-羟基-甲苯(1.0g，5.95mmol)和1-(3-溴丙基)-4-氟苯(1.5g，6.15mmol)反应，通过快速层析纯化粗产物(硅胶，己烷/Et2O 19∶1)得到无色油状标题化合物(1.64g，91％)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.19(m，6H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.90(s，3H)，2.81(t，J＝7.7Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.10-2.05(m，2H)。
Figure GPA00001148565000321
1b)1-(3-(3-(4-氟苯基)丙氧基)-2，4-二甲氧基-6-甲基-甲基苯基)乙酮
如通用方法B所述，使得实施例1a(380mg，1.25mmol)反应，通过快速层析纯化粗产物(硅胶，己烷/Et2O，梯度至1∶4)得到淡奶油色油状标题化合物(409mg，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.14(m，2H)，6.98-6.92(m，2H)，6.47(s，1H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，2.80(t，J＝7.4Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.21(s，3H)，2.06-1.97(m，2H)。
Figure GPA00001148565000322
1c)1-(3-(3-(4-氟苯基)丙氧基)-2-羟基-4-甲氧基-6-甲基苯基)乙酮
如通用方法C所述，使得实施例1b(300mg，0.87mmol)反应，通过快速层析纯化粗产物(硅胶，己烷/Et2O，梯度至1∶4)得到淡奶油色的油状标题化合物(281mg，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.14(m，2H)，6.98-6.91(m，2H)，6.28(s，1H)，3.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.80(t，J＝7.5Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.52(s，3H)，2.10-1.97(m，2H)。
1d)1-(3-氯-5-(3-(4-氟苯基)丙氧基)6-羟基-4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酮
如通用方法D所述，使得实施例1c(110mg，0.33mmol)反应，通过快速层析纯化粗产物(硅胶，己烷/Et2O，梯度至1∶4)得到淡奶油色的油状标题化合物(121mg，99.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，7.18-7.13(m，2H)，6.98-6.93(m，2H)，4.07(t，J＝6.5Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.77(t，J＝7.3Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.38(s，3H)，2.09-1.20(m，2H)。
1e)1-(2-(2-溴乙氧基)-5-氯-3-(3-(4-氟苯基)丙氧基)-4-甲氧基-6-甲基苯基) 乙酮
如通用方法F所述使得实施例1d(110mg，0.30mmol)与1，2-二溴乙烷(3.0当量)反应，得到淡奶油色的油状标题化合物(86mg，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.14(m，2H)，6.99-6.93(m，2H)，4.28(t，J＝6.2Hz，2H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.50(t，J＝6.2Hz，2H)，2.78(t，J＝7.4Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.19(s，3H)，2.05-2.02(m，2H)。
Figure GPA00001148565000341
1f)1-(3-氯-5-(3-(4-氟苯基)丙氧基)-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)苯 基)乙酮
如通用方法G所述，使得实施例1e(83mg，0.18mmol)与吗啉(3mL)反应，通过快速层析纯化粗制混合物(硅胶，DCM/EtOAc/MeOH 1∶0∶0，9∶8∶2)得到淡奶油色的油状标题化合物(23mg，26％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.13(m，2H)，6.99-6.93(m，2H)，4.10-4.03(m，4H)，3.86(s，3H)，3.68(t，J＝4.4Hz，4H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.62(t，J＝5.5Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.46(t，J＝4.45Hz，4H)，2.18(s，3H)，2.07-1.98(m，2H).MS(ES+)m/z 479.9(M+H+)。
实施例2
Figure GPA00001148565000342
1-(3-氯-6-(环戊基氨基)乙氧基)-5-(3-(4-氟苯基)丙氧基-4-甲氧基-2-甲基苯 基)乙酮
如通用方法G所述，使得实施例1e(180mg，0.40mmol)与环戊胺(4mL)反应，通过快速层析纯化粗制混合物(硅胶，DCM/EtOAc/MeOH 1∶0∶0，9∶8∶2)得到淡奶油色的油状标题化合物(32mg，17％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.13(m，2H)，6.98-6.92(m，2H)，4.13(t，J＝5.2Hz，2H)，4.03(t，J＝6.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.09-3.05(m，1H)，2.84(t，J＝5.2Hz，4H)，2.77(t，J＝7.4Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.18(s，3H)，2.03-1.97(m，2H)，1.85-1.75(m，4H)，1.37-1.23(m，2H).MS(ES+)m/z 477.9(M+H+)。
实施例3
Figure GPA00001148565000351
3a)4-[3-(4-氟-苯基)-丙氧基]-3，5-二甲氧基-1，2-二甲基-苯
如通用方法E步骤i)所述，使得实施例1a(1.0g，3.14mmol)反应获得溴化物中间体(1.16g，93％)。如通用方法E步骤ii)所述，使得该物质的一部分(500mg，1.3mmol)反应，通过快速层析纯化粗制残留物(硅胶，己烷/Et2O 19∶1)得到清澈油状产物(310mg，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，6.97(m，2H)，6.49(s，1H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.10(s，3H)，2.06-1.96(m，2H)。
Figure GPA00001148565000352
3b)1-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙氧基]-2，4-二甲氧基-5，6-二甲基-苯基}-乙酮
如通用方法B所述使得实施例3a(180mg，0.57mmol)反应，通过快速层析纯化粗产物(硅胶，己烷/EtOAc，9∶1)得到清澈油状的标题化合物(55mg，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.15(m，2H)，6.98-6.92(m，2H)，4.01(t，J＝6.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，2.80(t，J＝7.4Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.11(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06-1.98(m，2H)。
3c)1-[3-[3-(4-氟-苯基)-丙氧基]-4-甲氧基-5，6-二甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧 基)-苯基]-乙酮
按照通用方法C，使得实施例3b(50mg，0.139mmol)与BCl3(1.1当量)反应。然后按照通用方法F将如此得到的物质与1，2-二溴乙烷(3.0当量)反应，按照通用方法G将产物，即溴化物与吗啉反应得到清澈油状产物(21mg，33％，3步骤)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.14(m，2H)，6.98-6.93(m，2H)，4.09-4.00(m，4H)，3.77(s，3H)，3.71-3.68(m，4H)，2.79(t，J＝7.4Hz，2H)，2.62(t，J＝5.7Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.49-2.46(m，4H)，2.11(s，3H)，2.05(s，3H)，2.05-1.97(m，2H)。
实施例4
Figure GPA00001148565000362
4a)1-(3-溴-1-甲基-丙基)-4-氟-苯
0℃，将3-(4-氟苯基)丁酸乙酯(2.85g，13.6mmol)的THF(10mL)溶液加入氢化铝锂(0.77g，1.5mmol)的THF(60mL)溶液中。室温下搅拌反应混合物过夜，然后冷却至0℃，用NH4Cl(水性)(饱和，50mL)猝灭并用EtOAc(3x100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，Na2SO4干燥并真空浓缩得到醇物质，其可直接用于下一步骤。0℃，将溴(1.03mL，20.0mmol)滴加入三苯基膦(5.24g，20.0mmol)的DCM(80mL)溶液中，直至橙色持续存在。室温下搅拌反应混合物1.5小时，然后加入该醇(2.37g，14.1mmol)的DCM(20mL)溶液，搅拌反应混合物过夜。真空浓缩该反应混合物，在石油醚中(100mL)超声处理得到的残留物0.1小时。过滤悬液，用石油精洗涤白色固体。真空浓缩洗液得到无色油状的标题化合物(2.56g，81％，2步)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.14(m，2H)，7.02-6.96(m，2H)，3.35-3.28(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，3.02-2.90(m，1H)，2.11-2.04(m，2H)，1.26(d，J＝6.9Hz，3H)。
4b)2-[3-(4-氟苯基)丁氧基]-1，3-二甲氧基-5-甲基苯
如通用方法A所述，使得实施例4a(2.54g，11mmol)和3，5-二甲氧基-4-羟基-甲苯(1.68g，10mmol)反应，通过快速层析纯化粗产物(硅胶，己烷/EtOAc 19∶1)得到清澈油状的产物(2.6g，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，6.97-6.91(m，2H)，6.35(s，2H)，3.85-3.37(m，8H)，3.10-3.02(m，1H)，3.28(s，3H)，2.04-1.89(m，2H)，1.26(d，J＝6.9Hz，3H)。
4c)4-[3-(4-氟-苯基)丁氧基]-3，5-二甲氧基-1，2-二甲基苯
如通用方法E步骤i)所述，使得实施例4b(640mg，2.01mmol)反应得到溴化物中间体(750mg，94％)。如通用方法E步骤ii)所述，使得该物质反应，除了利用1.1当量正丁基锂(2M环己烷溶液)而非2.1当量叔丁基锂，从而得到标题化合物(600mg，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，6.98-6.92(m，2H)，6.46(s，1H)，3.92-3.81(m，2H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.09-3.02(m，1H)，2.19(s，3H)，2.08(s，3H)，2.01-1.94(m，2H)，1.27(d，J＝7.0Hz，3H)。
4d)1-{3-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-2，4-二甲氧基-5，6-二甲基-苯基}-乙酮
如通用方法B所述，使得实施例4c(595mg，1.79mmol)反应，通过快速层析纯化粗产物(硅胶，己烷/EtOAc 19∶1，9∶1，4∶1)，首先获得一定量的回收起始材料(145mg，24％)，然后是清澈的油状产物(240mg，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.15(m，2H)，6.99-6.93(m，2H)，3.91-3.85(m，2H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.06-2.99(m，1H)，2.45(s，3H)，2.09(s，3H)，2.04(s，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.28(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ES+)m/z 375.0(M+H+)。
Figure GPA00001148565000391
4e)1-{3-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-2-羟基-4-甲氧基-5，6-二甲基-苯基}-乙酮
如通用方法C所述，使得实施例4d(240mg，0.64mmol)反应，粗制残留物经硅胶短柱快速过滤，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱得到产物(220mg，95％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.00-6.93(m，2H)，3.91(t，J＝6.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.02-2.94(m，1H)，2.54(s，3H)，2.21(s，3H)，2.07(s，3H)，2.04-1.98(m，2H)，1.28(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ES+)m/z 361.0(M+H+)。
Figure GPA00001148565000392
4f)1-[3-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-5，6-二甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧 基)-苯基]-乙酮
如通用方法F所述，使得实施例4e(100mg，0.28mmol)与2-吡啶-2-基乙基甲磺酸酯(1.6当量)反应得到标题化合物(56mg，43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝4.2Hz，1H)，7.57(dt，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.19-7.09(m，4H)，6.96-6.91(m，2H)，4.34(t，J＝6.6Hz，2H)，3.83(t，J＝6.6Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.11(6.6Hz，2H)，2.99-2.92(m，1H)，2.26(s，3H)，2.07(s，3H)，2.00(s，3H)，1.95-1.88(m，2H)，1.25(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例5
Figure GPA00001148565000401
1-[3-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-5，6-二甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 苯基]-乙酮
如从1d形成实施例1f所述，以相同方式使得实施例4e(100mg，0.21mmol)进行两步骤反应。得到的标题化合物的2步骤产率是66％(70mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.14(m，2H)，6.99-6.92(m，2H)，4.03(t，J＝5.6Hz，2H)，3.91(t，J＝6.7Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.70-3.67(m，4H)，3.03-2.96(m，1H)，2.59(t，J＝5.7Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.48-2.45(m，4H)，2.09(s，3H)，2.03(s，3H)，2.03-1.95(m，2H)，1.28(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ES+)m/z 474.0(M+H+)。
实施例6
Figure GPA00001148565000402
1-{2-(2-环戊基氨基-乙氧基)-3-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-5，6-二甲 基-苯基}-乙酮
如从1d形成实施例2所述，以相同方式使得实施例4e(160mg，0.34mmol)进行两步骤反应。得到的标题化合物的2步骤产率是77％(130mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.13(m，2H)，6.98-6.92(m，2H)，4.05(t，J＝5.1Hz，2H)，3.90(t，J＝6.7Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.11-2.93(m，2H)，2.80(t，J＝5.1Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.09(s，3H)，2.01(s，3H)，2.01-1.96(m，2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.68-1.50(m，4H)，1.36-1.24(m，5H).MS(ES+)m/z 472.0(M+H+)。
实施例7
Figure GPA00001148565000411
7a)1-{3-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-2，4-二甲氧基-6-甲基-苯基}-乙酮
如通用方法B所述，使得实施例4b(2.6g，8.2mmol)反应获得奶油色的油状标题化合物(2.5g，86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.15(m，2H)，6.98-6.93(m，2H)，6.44(s，1H)，3.91-3.75(m，8H)，3.10-2.99(m，1H)，3.45(s，3H)，2.19(s，3H)，2.04-1.91(m，2H)，1.27(d，J＝6.9Hz，3H)。
Figure GPA00001148565000412
7b)1-{3-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-2-羟基-4-甲氧基-6-甲基-苯基}-乙酮
如通用方法C所述，使得实施例7a(400mg，1.11mmol)反应得到油状标题化合物(350mg，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.71(s，1H)，7.20-7.15(m，2H)，6.99-6.92(m，2H)，6.26(s，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.83(s，3H)，3.09-3.01(m，1H)，2.59(s，3H)，2.49(s，3H)，2.06-1.91(m，2H)，1.27(d，J＝7.0Hz，3H)。
Figure GPA00001148565000421
7c)1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-6-羟基-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮
如通用方法D所述，使得实施例7b(350mg，1.0mmol)反应得到清澈的油状标题化合物(320mg，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.18-7.13(m，2H)，7.00-6.94(m，2H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.00-2.93(m，1H)，2.55(s，3H)，2.36(s，3H)，2.06-1.94(m，2H)，1.28(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ES+)m/z 380.9(M+H+)。
Figure GPA00001148565000422
7d)1-[3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-吡啶-2-基-乙 氧基)-苯基]-乙酮
如通用方法F所述，使得实施例7c(500mg，1.31mmol)与2-吡啶-2-基乙基甲磺酸酯(2.0当量)得到油状标题化合物(410mg，89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝4.1Hz，1H)，7.58(dt，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.17-7.10(m，4H)，6.97-6.90(m，2H)，4.37(t，J＝6.6Hz，2H)，3.85(t，J＝6.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.10(t，J＝6.5Hz，2H)，2.98-2.91(m，1H)，2.26(s，3H)，2.14(s，3H)，1.96-1.88(m，2H)，1.25(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ES+)m/z 485.9(M+H+)。
实施例8
Figure GPA00001148565000431
8a)1-{2-(2-溴-乙氧基)-5-氯-3-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-6-甲基-苯 基}-乙酮
如通用方法F所述，使得实施例7c(511mg，1.34mmol)与1，2-二溴乙烷(20.0当量)反应得到淡棕色的油状标题化合物(641mg，定量产量)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，4.26(t，J＝6.2Hz，2H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，2.99(m，1H)，2.50(s，3H)，2.19(s，3H)，2.07-2.01(m，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 487.3(M+H+)。
Figure GPA00001148565000432
8b)1-[3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙 氧基)-苯基]-乙酮
如通用方法G所述，使得实施例8a(100mg，0.21mmol)与吗啉(6.0当量)反应。得到油状的标题化合物(72mg，71％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.13(m，2H)，6.99-6.89(m，2H)，4.05(t，J＝5.7Hz，2H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.70-3.67(m，4H)，3.02-2.95(m，1H)，2.59(t，J＝5.7Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.47-2.44(m，4H)，2.17(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，1.28(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ES+)m/z 493.9(M+H+)。
实施例9
1-[3-氯-6-(2-环戊基氨基-乙氧基)-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲 基-苯基]-乙酮
如通用方法G所述，使得实施例8a(100mg，0.21mmol)与环戊胺(6.0当量)反应。得到油状的标题化合物(65mg，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.13(m，2H)，6.99-6.93(m，2H)，4.07(t，J＝5.2Hz，2H)，3.92(t，J＝6.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.06(quintet，J＝6.6Hz，1H)，3.01-2.93(m，1H)，2.81(t，J＝5.2Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.16(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.68-1.49(m，4H)，1.33-1.23(m，2H)，1.27(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例10
Figure GPA00001148565000451
1-[3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-哌啶-1-yl-乙氧基)- 苯基]-乙酮
如通用方法G所述，使得实施例8a(90mg，0.19mmol)与哌啶(8.0当量)反应，通过快速层析纯化粗制混合物(硅胶，DCM/MeOH 100∶0，49∶1)得到淡黄色的油状标题化合物(40mg，43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(t，J＝6.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.00(m，1H)，2.59(t，J＝6.0Hz，3H)，2.50(s，3H)，2.45-2.35(m，4H)，2.18(s，3H)，2.05-1.98(m，2H)，1.61-1.54(m，4H)，1.46-1.42(m，2H)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 492.3(M+H+)。
实施例11
Figure GPA00001148565000452
1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-6-[2-(4-氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基 -2-甲基-苯基}-乙酮
如通用方法J所述，使得实施例8a(89mg，0.18mmol)与盐酸4-氟哌啶(4.0当量)反应，通过快速层析纯化粗制混合物(硅胶，Et2O/己烷3∶2)得到淡黄色的油状标题化合物(38mg，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.66(m，1H)，4.05(t，J＝5.9Hz，2H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.00(m，1H)，2.64-2.59(m，4H)，2.50(s，3H)，2.44-2.36(m，2H)，2.18(s，3H)，2.05-1.97(m，2H)，1.94-1.81(m，4H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 510.2(M+H+)。
实施例12
Figure GPA00001148565000461
1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-6-[2-(R-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-4-甲 氧基-2-甲基-苯基}-乙酮
如通用方法J所述，使得实施例8a(93mg，0.19mmol)与(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(2.4当量)反应，通过快速层析纯化粗制混合物(硅胶，Et2O/己烷3∶2)得到淡黄色的油状标题化合物(27mg，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，7.00-6.95(m，2H)，5.16(m，1H)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H)，3.95(t，J＝6.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.03-2.67(m，6H)，2.50(s，3H)，2.46(m，1H)，2.18(s，3H)，2.15-1.98(m，4H)，1.29(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ES+)m/z 496.3(M+H+)。
实施例13
Figure GPA00001148565000471
1-[3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-苯 基]-乙酮
如通用方法F所述，使得实施例8a(91mg，0.24mmol)与2-(溴甲基)-吡啶氢溴酸盐(1.6当量)反应，通过快速层析纯化粗制混合物(硅胶，Et2O/己烷1∶1)得到淡黄色的油状标题化合物(55mg，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(m，1H)，7.71(dt，J＝Hz，1.8，7.7Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.11-7.06(m，2H)，6.94-6.88(m，2H)，5.17(s，2H)，3.95(t，J＝6.8Hz，2H)3.86(s，3H)，2.93(m，1H)，2.45(s，3H)，2.20(s，3H)，1.97-1.91(m，2H)，1.20(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ES+)m/z 472.2(M+H+)。
实施例14
Figure GPA00001148565000472
1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-6-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-4-甲氧 基-2-甲基-苯基}-乙酮
室温下，向N-BOC-4-羟基哌啶(42mg，0.21mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(1mL)，溶液搅拌0.1小时。真空浓缩反应混合物，用高真空泵干燥1小时。加入实施例8a(100mg，0.21mmol)，将混合物悬浮在DMF中。一次性加入Cs2CO3(123mg，0.38mmol)，将该溶液在60℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，EtOAc萃取(3x15mL)，MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速层析纯化粗制物质(硅胶，MeOH/DCM 1∶49)得到清澈的棕色油状标题化合物(51mg，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.12(m，2H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.01-2.90(m，1H)，2.96-2.68(m，4H)，2.50(s，3H)，2.18(s，3H)，2.05-1.93(m，4H)，1.60-1.53(m，4H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 508(M+H+)。
实施例15
Figure GPA00001148565000481
1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-6-[2-(4-氧代-哌啶-1-基)-乙氧基]-4-甲氧 基-2-甲基-苯基}-乙酮
-78℃，向DMSO(24μL，0.34mmol)的无水DCM(0.5mL)溶液中加入草酰氯(14μL，0.17mmol)，-78℃搅拌该反应混合物0.5小时。加入DCM(3x200μL)配制的实施例14(29mg，0.056mmol)，-78℃搅拌该反应混合物0.75小时。加入三乙胺(94μL，0.67mmol)，-78℃再搅拌该反应混合物0.5小时，然后升温至0℃，再搅拌0.5小时。真空浓缩溶剂，通过快速层析纯化粗产品(硅胶，MeOH/DCM 1∶49)得到清澈的油状标题化合物(29mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.10(t，J＝5.4Hz，2H)，3.97(t，J＝6.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.12-2.90(m，1H)，2.76(t，J＝6.0Hz，4H)，2.73(t，J＝5.7Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.45(t，J＝6.3Hz，4H)，2.05-1.98(m，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 506(M+H+)。
实施例16
Figure GPA00001148565000491
1-{3-氯-6-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲 氧基-2-甲基-苯基}-乙酮
如通用方法J所述，使得实施例8a(56mg，0.12mmol)与盐酸4，4-二氟哌啶(2.0当量)反应，得到清澈的黄色油状标题化合物(19mg，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.05(t，J＝5.7Hz，2H)，3.97(t，J＝6.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.11-2.89(m，1H)，2.66(t，J＝5.7Hz，2H)，2.58(m，4H)，2.49(s，3H)，2.18(s，3H)，2.05-1.92(m，6H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 528(M+H+)。
实施例17
Figure GPA00001148565000492
1-{3-氯-6-[2-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲 氧基-2-甲基-苯基}-乙酮
如通用方法K所述，使得实施例8a(101mg，0.21mmol)与盐酸3，3-二氟哌啶(2.5当量)反应，得到清澈的油状标题化合物(37mg，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.07(t，J＝5.4Hz，2H)，3.97(td，J＝6.9，1.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.05-2.83(m，1H)，2.75-2.68(m，4H)，2.50-2.46(m，5H)，2.18(s，3H)，2.13-1.94(m，2H)，1.90-1.74(m，4H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 528(M+H+)。
实施例18
Figure GPA00001148565000501
18a)1-[3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-6-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-2-甲基- 苯基]-乙酮
如通用方法F所述，使得实施例7c(93mg，0.24mmol)与2-溴乙醇(1.5当量)反应，通过快速层析纯化粗制混合物(硅胶，Et2O/己烷70∶30)得到淡黄色的油状标题化合物(68mg，67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.15(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.13-4.11(m，2H)，3.95(d，J＝6.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.76-3.70(m，2H)，3.00(m，1H)，2.80(t，J＝6.5Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.20(s，3H)，2.06-1.98(m，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 425.2(M+H+)。
Figure GPA00001148565000502
18b)1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡嗪-2-基氧 基)-乙氧基]-苯基}-乙酮
将实施例18a(43mg，0.10mmol)和NaH(4mg，0.10mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液加热至60℃直至H2释放停止(约0.1小时)。滴加氯吡嗪(11μL，0.12mmol)，将该溶液在100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL)和NH4Cl(10mL)洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速层析纯化产物(硅胶，EtOAc/己烷1∶3)得到清澈的黄色油状标题化合物(23mg，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝1.5Hz，1H)，8.14(d，J＝2.7Hz，1H)，8.06(dd，J＝3.0，1.5Hz，1H)，7.26-7.14(m，2H)，7.00-6.94(m，2H)，4.54-4.51(m，2H)，4.35-4.32(m，2H)，3.96(t，J＝6.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.05-2.89(m，1H)，2.48(s，3H)，2.18(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ES+)m/z 503(M+H+)。
实施例19
Figure GPA00001148565000511
1-[3-氯-5-[3-(4-氟苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙 氧基)-苯基]-乙酮
如通用方法L所述，使得实施例8a(85mg，0.17mmol)与1，2，4-三唑(2.5当量)和CsCO3(1.94当量)反应，通过快速层析纯化粗制混合物(硅胶，Et2O)得到淡黄色的油状标题化合物(58mg，72％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.95(s，1H)，7.17(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.39-4.36(m，4H)，3.83-3.78(m，5H)，2.91(m，1H)，2.32(s，3H)，2.16(s，3H)，1.94-1.89(m，2H)，1.27(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 476.2(M+H+)。
实施例20
Figure GPA00001148565000521
1-{3-氯-6-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-乙氧基]-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧 基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮
如通用方法K所述，使得实施例8a(102mg，0.21mmol)与盐酸3，3-二氟氮杂环丁烷hydrochloride(2.6当量)反应，通过快速层析纯化粗制混合物(硅胶，己烷/Et2O 60∶40)得到淡黄色的油状标题化合物(39mg，37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.17(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，3.98-3.91(m，4H)，3.83(s，3H)，3.62(t，J＝12.0Hz，4H)，2.99(m，1H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.18(s，3H)，2.07-2.01(m，2H)，1.30(d J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 500.1(M+H+)。
实施例21
Figure GPA00001148565000522
1-{3-氯-6-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4- 甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮
如通用方法K所述，使得实施例8a(83mg，0.17mmol)与盐酸3，3-二氟吡咯烷(2.5当量)反应，通过快速层析纯化粗制混合物(硅胶，己烷/Et2O 70∶30)得到淡黄色的油状标题化合物(47mg，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.03(t，J＝5.6Hz，2H)，3.95(dt，J＝2.1，6.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.97(m，1H)，2.95(t，J＝13.4Hz，2H)，2.79-2.71(m，4H)，2.49(s，3H)，2.33-2.21(m，2H)，2.18(s，3H)，2.06-1.98(m，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 514.2(M+H+)。
实施例22
Figure GPA00001148565000531
22a)1-{2-(3-溴-丙氧基)-5-氯-3-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-6-甲基- 苯基}-乙酮
如通用方法F所述，使得实施例7c(179mg，0.47mmol)与1，3-二溴丙烷(10.0当量)反应，得到淡黄色的油状标题化合物(641mg，定量产量)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.15(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.10(t，J＝5.9Hz，2H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.49(t，J＝6.5Hz，2H)，2.99(m，1H)，2.46(s，3H)，2.17(m，5H)，2.07-1.99(m，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 503.0(M+H+)。
Figure GPA00001148565000532
22b)1-[3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(3-吗啉-4-基-丙 氧基)-苯基]-乙酮
如通用方法G所述，使得实施例22a(40mg，0.08mmol)与吗啉(0.2mL，2.29mmol)反应，通过快速层析纯化粗制混合物(硅胶，DCM/EtOAc/MeOH1∶0∶0，9∶8∶2)得到黄色/棕色的油状标题化合物(36mg，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.00(t，J＝6.4Hz，2H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.72-3.69(m，4H)，3.07-2.95(m，1H)，2.46(s，3H)，2.45-2.40(m，6H)，2.18(s，3H)，2.02-1.99(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 508.3(M+H+)。
实施例23和24
Figure GPA00001148565000541
23)1-{3-氯-6-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙氧基]-5-[3-(4-氟-苯基)-丁 氧基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮
24)1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-[3-(1-氧代-硫代 吗啉-4-基)-丙氧基]-苯基}-乙酮
室温下，搅拌N-BOC-1，1-二氧代硫代吗啉(85mg，0.365mmol)在DCM(1mL)和TFA(1mL)混合物中的溶液0.1小时，然后真空下浓缩，用高真空泵干燥1，1-二氧代硫代吗啉的TFA盐3小时。将该盐溶解于干燥的DMF(1mL)中，与按照通用方法L使得实施例22a(92mg，0.18mmol)与K2CO3(2.16当量)反应。通过快速层析纯化粗制混合物(硅胶，己烷/Et2O 1∶4-＞MeOH/DCM 1∶19)得到清澈的无色油状23(14mg，14％)和24(13mg，13％)。
实施例23：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.15(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，3.93(t，J＝6.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.06-3.02(m，5H)，2.98-2.94(m，4H)，2.58(t，J＝6.9Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.18(s，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.78(t，J＝7.5Hz，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z556.2(M+H+)。
实施例24：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.15(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，3.93(dt，J＝0.9，6.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.20-2.95(m，2H)，2.95-2.75(m，4H)，2.70-2.60(m，2H)，2.51(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.17(s，3H)，2.04-1.95(m，2H)，1.81(t，J＝7.5Hz，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 540.2(M+H+)。
实施例25
25a)1，3-二甲氧基-5-甲基-2-(4-苯基丁基)苯
如通用方法H所述，使得3，5-二甲氧基甲苯(2.93mL，20mmol)和4-苯基丁基溴(4.13mL，1.2mmol)反应，通过快速层析纯化粗产物(硅胶，石油醚/EtOAc 200∶1)得到清澈的油状产物(4.6g，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13-7.22(m，5H)，6.34(s，2H)，3.76(s，6H)，2.60-2.64(m，4H)，2.31(s，3H)，1.53-1.67(m，4H)。
Figure GPA00001148565000552
25b)1-(2，4-二甲氧基-6-甲基-3-(4-苯基丁基)苯基)乙酮
如通用方法B所述，使得实施例25a(0.500，1.76mmol)反应得到淡奶油色的油状标题化合物(543mg，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12-7.31(m，5H)，6.44(s，1H)，3.78(s，3H)，3.64(s，3H)，2.57-2.66(m，4H)，2.49(s，3H)，2.23(s，3H)，1.5-1.71(m，4H)。
25c)1-(2-羟基-4-甲氧基-6-甲基-3-(4-苯基丁基)苯基)乙酮
如通用方法C所述，使得实施例25b(0.54g，1.65mmol)反应得到淡奶油色的油状标题化合物(0.51g，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.36(s，1H)，7.27-7.10(m，5H)，6.25(s，1H)，3.83(s，3H)，2.7-2.5(m，10H)，1.7-1.5(m，4H)。
Figure GPA00001148565000562
25d)1-[4-甲氧基-6-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-(4-苯基-丁基)-苯基]-乙 酮
如从1d制备实施例1f所述，采用相同方式使得实施例25c(63mg，0.15mmol)进行两步反应。得到的标题化合物的两步产率是44％(36mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.3-7.1(m，5H)，6.44(s，1H)，3.81-3.7(m，5H)，3.74-3.68(m，4H)，2.66-2.56(m，6H)，2.52(s，3H)，2.52-2.45(m，4H)，2.22(s，3H)，1.72-1.5(m，4H)。
实施例26
Figure GPA00001148565000571
26a)1-(3-氯-6-羟基-4-甲氧基-2-甲基-5-(4-苯基丁基)苯基)乙酮
如通用方法D所述，使得实施例26c(379mg，1.18mmol)反应得到乳膏状的固体标题化合物(200mg，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.89(s，1H)，7.3-7.1(m，5H)，3.8(s，3H)，2.7-2.58(m，7H)，2.56(s，3H)，1.74-1.54(m，4H)。
Figure GPA00001148565000572
26b)1-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-5-5(4-苯基丁基)苯基) 乙酮
如从1d制备实施例1f所述，采用相同方式使得实施例26a(117mg，0.26mmol)进行两步反应。得到的无色糖浆状标题化合物的两步产率是51％(79mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.3-7.11(m，5H)，3.82-3.7(m，5H)，3.75-3.6(m，4H)，2.7-2.5(m，6H)，2.51-2.4(m，7H)，2.2(s，3H)，1.8-1.5(m，4H)。
实施例27
Figure GPA00001148565000581
1-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-(4-苯基丁基)-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)乙 酮
如通用方法F所述，使得实施例26a(47mg，0.136mmol)与2-(吡啶-2-基)乙基三氟甲磺酸酯(0.3mL)反应得到标题化合物(38mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(dd，1H)，7.57(t，1H)，7.28-7.08(m，7H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.11(t，J＝6.3Hz，2H)，2.54(t，J＝6.9Hz，2H)，2.44(t，J＝6.9Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.18(s，3H)，1.56-1.43(m，4H)。
实施例28
Figure GPA00001148565000582
1-(3-氯-6-(2-(环戊基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-2-甲基-5-(4-苯基丁基)苯基) 乙酮
采用实施例2所述相同的方式，使得实施例26a(64mg，0.14mmol)进行两步反应。得到的标题化合物的两步产率是55％(46mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.11(m，5H)，3.81(t，J＝5.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.09(q，J＝6.6Hz，1H)，2.84(t，J＝5.3Hz，2H)，2.7-2.52(m，4H)，2.48(s，3H)，2.20(s，3H)，1.99-1.78(m，3H)，1.73-1.5(m，8H)，1.35-1.28(m，2H)。
实施例29
Figure GPA00001148565000591
29a)2-[4-RS-(4-氟苯基)戊基]-1，3-二甲氧基-5-甲苯
如通用方法H所述，使得3，5-二甲氧基甲苯(0.25mL，1.70mmol)和4-[RS-(4-氟苯基)]戊基溴(0.50g，2.0mmol)反应，通过快速层析纯化粗产物(硅胶，石油醚/EtOAc 250∶1)得到清澈的油状产物(0.18g，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10-7.13(m，2H)，6.91-6.97(m，2H)，6.34(s，2H)，3.75(s，6H)，2.69-2.76(m，1H)，2.53-2.59(m，2H)，2.32(s，3H)，1.54-1.62(m，2H)，1.38-1.43(m，2H)，1.35(d，J＝8.1Hz，3H)。
Figure GPA00001148565000592
29b)1-(3-(4-RS-(4-氟苯基)戊基)-2，4-二甲氧基-6-甲基苯基)乙酮：
如通用方法B所述，使得实施例29a(166mg，0.56mmol)反应得到产率为95％的标题化合物(189mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13-7.08(m，2H)，6.97-6.8(m，2H)，6.42(s，1H)，3.74(s，3H)，3.59(m，5H)，2.21(s，3H)，1.65-1.43(m，2H)，1.41-1.32(m，2H)，1.19(d，J＝7Hz，3H)。
Figure GPA00001148565000601
29c)1-(3-(4-(4-氟苯基)戊基)-2-羟基-4-甲氧基-6-甲基苯基)乙酮
如通用方法B所述，使得实施例29b(189mg，0.56mmol)反应得到产率为98％的标题化合物(178mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13-7.09(m，2H)，7.08-6.8(m，2H)，6.23(s，1H)，3.8(s，3H)，3.59(m，3H)，2.69(q，J＝7.0Hz，1H)，2.6(s，3H)，2.56(s，3H)，1.61-1.5(m，2H)，1.5-1.2(m，2H)，1.18(d，J＝7Hz，3H)。
Figure GPA00001148565000602
29d)1-{4-甲氧基-6-甲基-2-(2-吗啉代乙氧基)-3-[4-RS-(4-氟苯基)戊基)] 苯基}乙酮
如通用方法I所述，使得实施例29c(14mg，0.04mmol)与盐酸4-(2-氯乙基)-吗啉(9mg，0.05mmol)反应，通过快速层析纯化粗产物(硅胶，DCM/EtOAc/MeOH 100∶0∶0，90∶8∶2)得到无色油状的标题化合物(5mg，26％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09-7.13(m，2H)，6.91-6.99(m，2H)，6.43(s，1H)，3.73-3.77(m，9H)，2.69-2.76(m，1H)，2.50-2.62(m，11H)，2.21(s，3H)，1.55-1.64(m，2H)，1.45-1.51(m，2H)，1.23(d，J＝8.1Hz，3H)。
实施例30
Figure GPA00001148565000611
1-[3-[4-RS-(4-氟苯基)戊基]-4-甲氧基-6-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)苯基] 乙酮
按照通用方法F，使得实施例29c与2-(吡啶-2-基)乙基三氟甲磺酸酯反应得到标题化合物(22％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H)，7.60(t，1H)，6.91-7.26(m，6H)，6.41(s，1H)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.14(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59-2.68(m，2H)，2.34-2.41(m，4H)，2.20(s，3H)，1.15-1.58(m，7H).MS(ES+)m/z 450.1(M+H+)。
实施例31
Figure GPA00001148565000612
31a)1-(3-氯-5-(4-(4-氟苯基)戊基)6-羟基-4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酮
如通用方法D所述，使得实施例29c反应得到产率为47％的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.85(s，1H)，7.13-7.07(m，2H)，6.96-6.89(m，2H)，2.71(q，J＝7.1Hz，1H)，2.5-2.62(m，5H)，2.54(s，3H)，1.65-1.53(m，2H)，1.48-1.35(m，2H)，1.19(d，3H)。
31b)1-(3-氯-5-(4-(4-氟苯基)戊基)-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)苯 基)乙酮
如从1d制备实施例1f所述，采用相同方式使得实施例31a进行两步反应。得到的标题化合物的两步产率是35％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13-7.08(m，2H)，6.96-6.9(m，2H)，3.78-3.69(m，7H)，2.7(q，J＝7Hz，1H)，2.6-2.53(m，4H)，2.5-2.45(m，5H)，2.19(s，3H)，1.6-1.19(m，7H)。
实施例32
Figure GPA00001148565000622
1-[3-氯-5-[4-(4-氟-苯基)-戊基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧基)- 苯基]-乙酮
按照通用方法F，将实施例31a与2-(吡啶-2-基)乙基三氟甲磺酸酯反应得到标题化合物(40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝4.4Hz，1H)，7.58(dt，J＝1.8，7.7Hz，1H)，7.04-7.18(m，4H)，6.80-6.95(m，2H)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.09(t，J＝6.3Hz，2H)，2.57(m，1H)，2.32-2.44(m，2H)，2.29(s，3H)，2.17(s，3H)，1.18-1.49(m，4H)1.15(d，3H)。
实施例33
Figure GPA00001148565000631
33a)1-(3-(3-(苯基)丙氧基)-2-羟基-4-甲氧基-6-甲基苯基)乙酮
通过制备实施例1c所用的类似方法来制备，除了利用1-(3-溴丙基)苯替代1-(3-溴丙基)-4-氟苯。
Figure GPA00001148565000632
33b)1-[4-甲氧基-6-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-(3-苯基-丙氧 基)-苯基]- 乙酮
采用将1d转化为1f所用的类似方法制备33b。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.15(m，5H)，6.47(s，1H)，4.12(t，J＝5.7Hz，2H)，4.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.69-3.66(m，4H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H)，2.62(t，J＝5.7Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.47-2.44(m，4H)，2.20(s，3H)，2.09-2.00(m，2H).MS(ES+)m/z428.0(M+H+)。
实施例34
Figure GPA00001148565000641
34a)1-[3-氯-6-羟基-4-甲氧基-2-甲基-5-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮
如通用方法D所述，使得实施例33a反应获得产率为33％的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(m，5H)，4.10(t，J＝6.5Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.82(t，J＝7.7Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.38(s，3H)，2.12-2.07(m，2H).MS(ES+)m/z349.2(M+H+)。
Figure GPA00001148565000642
34b)1-[2-(2-溴-乙氧基)-5-氯-4-甲氧基-6-甲基-3-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙 酮
如通用方法F所述，使得实施例34a(4.3g，17mmol)与1，2-二溴乙烷(40mL)反应得到红色固体状标题化合物(5.5g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.18(m，5H)，4.30(t，J＝6.3Hz，2H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.51(t，J＝6.0Hz，2H)，2.83(t，J＝8.1Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.20(s，3H)，2.14-2.05(m，2H).MS(ES+)m/z 457(M+H+)。
Figure GPA00001148565000643
34c)1-[3-氯-6-(2-环戊基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-2-甲基-5-(3-苯基-丙氧 基)-苯基]-乙酮
如通用方法B所述(除了加热至65℃)，使得实施例34b(217mg，0.48mmol)与环戊胺反应基，通过快速层析纯化粗产品(硅胶，MeOH/DCM 5∶95)得到油状标题化合物(151mg，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.19(m，5H)，4.14(t，J＝5.1Hz，2H)，4.07(t，J＝6.3Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.24-3.04(m，1H)，2.87-2.79(m，4H)，2.49(s，3H)，2.19(s，3H)，2.10-2.04(m，2H)，1.85-1.78(m，3H)，1.69-1.66(m，2H)，1.56-1.51(m，2H)，1.35-1.31(m，2H).MS(ES+)m/z 460(M+H+)。
实施例35
Figure GPA00001148565000651
1-[3-氯-6-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-5-(3-苯 基-丙氧基)-苯基]-乙酮
如通用方法J所述，使得实施例34b(105mg，0.23mmol)与盐酸3，3-二氟氮杂环丁烷(2.0当量)反应，通过快速层析纯化粗制混合物(硅胶，己烷/Et2O70∶30)得到淡橙色的油状标题化合物(21mg，20％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.20(m，5H)，4.07(t，J＝6.5Hz，2H)，4.01(t，J＝5.6Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.63(t，J＝12.0Hz，4H)，2.85-2.80(m，4H)，2.51(s，3H)，2.20(s，3H)，2.12-2.06(m，2H).MS(ES+)m/z 468.2(M+H+)。
实施例36
1-[3-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-(3-苯基-丙氧基)-6-(2-硫代吗啉-4-基-乙氧基)- 苯基]-乙酮
如通用方法B所述(除了加热至65℃)，使得实施例34b(201mg，0.44mmol)和硫代吗啉反应，通过快速层析纯化粗产品(硅胶，EtOAc/己烷1∶4)得到油状标题化合物(166mg，79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.02(m，5H)，4.13-4.06(m，4H)；3.88(s，3H)；2.82(dd，J＝9.3，7.5Hz，2H)；2.76-2.73(m，4H)；2.68-2.64(m，6H)；2.52(s，3H)；2.20(s，3H)，2.13-2.03(m，2H).MS(ES+)m/z 478(M+H+)。
实施例37
Figure GPA00001148565000662
1-[3-氯-6-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-5-(3-苯基- 丙氧基)-苯基]-乙酮
如通用方法J所述，使得实施例34b(58mg，0.13mmol)和盐酸3，3-二氟吡咯烷(2.5当量)反应，通过快速层析纯化粗产物(硅胶，己烷/Et2O 70∶30)得到淡黄色的油状标题化合物(10mg，16％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.18(m，5H)，4.08(t，J＝6.2Hz，4H)，3.88(s，3H)，2.96(t，J＝13.4Hz，2H)，2.85-2.73(m，6H)，2.51(s，3H)，2.31-2.13(m，2H)，2.20-2.04(m，2H).MS(ES+)m/z 482.1(M+H+)。
实施例38
Figure GPA00001148565000671
1-[3-氯-6-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-5-(3-苯 基-丙氧基)-苯基]-乙酮
如通用方法L所述，使得实施例34b(207mg，0.46mmol)、CsCO3(2.48当量)和盐酸3-羟基氮杂环丁烷(1.4当量)反应，通过快速层析纯化粗产物(硅胶，己烷/Et2O 1∶1)得到淡黄色的油状标题化合物(34mg，16％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.20(m，5H)，4.40(五重峰，J＝5.7Hz，1H)，4.07(t，J＝6.5Hz，2H)，3.98(t，J＝5.7Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.67-3.62(m，2H)，2.96-2.91(m，2H)，2.85-2.80(m，2H)，2.73(t，J＝5.7Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.19(s，3H)，2.13-2.03(m，2H).MS(ES+)m/z 448.2(M+H+)。
实施例39
Figure GPA00001148565000672
1-[3-氯-6-[2-(3-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-5-(3-苯 基-丙氧基)-苯基]-乙酮
-78℃，将草酰氯(14μL，0.17mmol)加入DMSO(22μL，0.31mmol)的无水DCM(0.5mL)溶液，-78℃搅拌该反应混合物0.5小时。加入DCM(3x 200μL)配制的实施例38(25mg，0.05mmol)，-78搅拌该反应混合物0.75小时。加入三乙胺(84μL，0.60mmol)，-78℃再搅拌反应混合物0.5小时，然后升温至0℃，再搅拌0.5小时。真空浓缩溶剂，通过快速层析纯化粗产品(硅胶，Et2O)得到淡黄色的油状标题化合物(13mg，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，5H)，4.13(s，4H)，4.10(t，J＝6.0Hz，4H)，3.88(s，3H)，2.98(t，J＝5.6Hz，2H)，2.85-2.80(m，2H)，2.51(s，3H)，2.20(s，3H)，2.12-2.07(m，2H).MS(ES+)m/z 446.3(M+H+)。
实施例40
Figure GPA00001148565000681
1-{3-氯-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲 基-苯基}-乙酮
55℃，将实施例8a(50mg，0.10mmol)与1.0M二甲胺的THF(1mL，1mmol)溶液反应24小时。真空除去溶剂，将粗制混合物悬浮在Et2O(910mL)和2N HCl(10mL)中。分离醚层，MgSO4干燥，蒸发至干。将分离的白色固体再次悬浮在超声处理1分钟的Et2O和己烷(1/9)的混合物中，滤出固体并干燥。将分离的固体悬浮在DCM中，用NaHCO3(水性)溶液洗涤。MgSO4干燥有机层，蒸发至干得到淡黄色的油状标题化合物(26mg，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，7.00-6.95(m，2H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.03-2.96(m，1H)，2.57(t，J＝6.0Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.27(s，6H)，2.18(s，3H)，2.03-1.98(m，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ES+)m/z 452.2.2(M+H+)。
实施例41
Figure GPA00001148565000691
1-[3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-4-甲氧基-2-甲基 -苯基]-乙酮
如通用方法G所述，使得实施例8a(50mg，0.10mmol)与咪唑(8.0当量)反应，将粗制混合物溶解于DCM，在其中用HCl气体鼓泡3分钟。然后真空除去溶剂，将残留物悬浮在干燥醚中，研磨得到灰白色的固体状标题化合物(22mg，45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.57(bs，1H)，7.33(bs，1H)7.19-7.14(m，3H)，7.02-6.96(m，2H)，4.60(bs，2H)，4.37(bs，2H)，3.89-3.76(m，5H)，2.88-2.93(m，1H)，2.32(s，3H)，2.16(s，3H)，1.94-1.96(m，2H)，1.27(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ES+)m/z 475.2(M+H+)。
实施例42
Figure GPA00001148565000692
1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-[2-((S)-3-甲基-吗啉 -4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酮
如通用方法G所述，使得实施例8a(74mg，0.16mmol)与(S)-3-甲基吗啉(3.0当量)反应，通过快速层析纯化粗制混合物(硅胶，己烷/Et2O 1∶4)得到淡黄色的固体状标题化合物(51mg，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.15(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.79-3.57(m，4H)，3.22(dd，J＝8.7，11.1Hz，1H)，3.12-2.88(m，2H)，2.74(m，1H)，2.55-2.35(m，6H)，2.18(s，3H)，2.07-1.96(m，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，0.96(d，J＝6.0Hz，3H).MS(ES+)m/z 508.2(M+H+)。
生物学数据
如下所示测定化合物抑制人Kv1.3离子通道的效力：
按照Schmitz等(2005)Molecular Pharmacology 68，1254-1270所述的方法测定抑制Kv1.3电流的EC50值，不同之处如下所示：
1.利用hKv1.3稳定转染的人Jurkat细胞(内源性表达hKv1.3)或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞替代转染的大鼠L929细胞。
2.与常规膜片钳相反，利用平面膜片钳(慕尼黑纳宁技术公司的端口-A-膜片(Port-A-Patch，Nanion Technologies Gmbh，Munich))进行所有电生理学(测试)。
3.从3个或更多个细胞获得的平均剂量反应数据测定所示EC50值。
表1
Figure GPA00001148565000701
Figure GPA00001148565000711
Figure GPA00001148565000721
Figure GPA00001148565000731
Figure GPA00001148565000741
Figure GPA00001148565000751
Figure GPA00001148565000761
Figure GPA00001148565000771
选择性数据
按照Schmitz等(2005)Molecular Pharmacology 68，1254-1270所述的方法测定抑制Kv1.1和Kv1.5电流的EC50值，不同之处如下所示：
1.利用hKv1.1和hKv1.5稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞替代转染的大鼠L929细胞。
2.与常规膜片钳相反，利用平面膜片钳(慕尼黑纳宁技术公司的端口-A-膜片)进行所有电生理学(测试)。
3.从3个或更多个细胞获得的平均剂量反应数据测定所示EC50值。
实施例7d对Kv1.3的选择性胜过Kv1.1：45-倍，对Kv1.3的选择性胜过Kv1.5：37-倍。
实施例8b对Kv1.3的选择性胜过Kv1.1：33-倍，对Kv1.3的选择性胜过Kv1.5：35-倍。
本说明书述及任何现有出版物(或从中获得的信息)或已知的任何事情不是，也不应视作自认或承认或提示该现有出版物(或从中获得的信息)或已知的任何事情构成本说明书所属领域公知常识的一部分。
除非另有要求，本说明书和随附的权利要求书中的词语“包含”和变化形式，例如“含有”应理解成暗示包括所述整数或步骤或整数或步骤的组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。

Claims (55)

1.式(Ⅰ)所示化合物或其盐：
Figure FPA00001148564900011
式中
R1和R2独立选自：氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)，和
其中R1和R2中至少一个不是氢；
R6选自：氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C4-7环烯基、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、任选取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
L是长度为2-6个原子的二价接头，其选自任选取代的C2-6亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、或任选取代的C2-6亚炔基；
L′是(i)长度为2-6个原子的二价接头，其选自任选取代的C2-6亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、或任选取代的C2-6亚炔基；或
(ii)-CH2-；
Y选自：单键、-O-、-C(O)-、-S-、-NR′″-、-C(O)NR′″-、或-NR′″C(O)-(其中R′″选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；
Y′选自：单键、-O-、-C(O)-、-S-、-NR′″-、-C(O)NR′″-、或-NR′″C(O)-(其中R′″选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；
R5选自：任选取代的烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、SR(其中R选自任选取代的C2-7烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
R4选自：取代的芳基、取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或-NR′″R″″(其中R′″选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基，其中R″″选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；和
R7选自：任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或-NHR′″(其中R′″选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，R1和R2独立选自：氰基、卤素、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，R1和R2独立选自：氢、氰基、卤素、任选取代的低级烷基、-O-任选取代的低级烷基、-C(O)-任选取代的低级烷基和-C(O)NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，R6选自氰基、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-7环烷基、-O-任选取代的低级烷基、-O-任选取代的C3-7环烷基或-O-任选取代的杂芳基。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其特征在于，R6选自卤素、任选取代的烷基、或-O-任选取代的低级烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，L是长度为2-6个原子的二价接头，其选自C2-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，各自可被低级烷基任选取代。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，L’是长度为1-6个原子的二价接头，其选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，R7选自任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环氧基。
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其特征在于，R7是任选取代的芳基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Y′是O。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Y′是O，Y是单键或O。
12.式(Ia)所示化合物或其盐，
Figure FPA00001148564900031
式中
R1和R2独立选自：氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)，和
其中R1和R2中至少一个不是氢；
R6选自：氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C4-7环烯基、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
L是长度为2-6个原子的二价接头，其选自任选取代的C2-6亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、或任选取代的C2-6亚炔基；
L′是长度为1-6个原子的二价接头，其选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
Y选自：单键、-O-、-C(O)-、-S-、-NR′″-、-C(O)NR′″-、或-NR′″C(O)-(其中R′″选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；
R5选自：任选取代的烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、SR(其中R选自任选取代的C2-7烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
R4选自：取代的芳基、取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或-NR′″R″″(其中R′″选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基，其中R″″选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；和
R7选自：任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环氧基。
13.如权利要求12所述的化合物或其盐，其特征在于，R1和R2独立选自：氰基、卤素、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)。
14.如权利要求12所述的化合物或其盐，其特征在于，R1和R2独立选自：氢、氰基、卤素、任选取代的低级烷基、-O-任选取代的低级烷基、-C(O)-任选取代的低级烷基和-C(O)NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)。
15.如权利要求12-14中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，R1和R2独立选自：氰基、卤素、任选取代的低级烷基、-OH、-O-任选取代的低级烷基、-C(O)-任选取代的低级烷基和-C(O)NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)。
16.如权利要求12-15中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，R6选自氰基、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-7环烷基、-O-任选取代的低级烷基、-O-任选取代的C3-7环烷基或-O-任选取代的杂芳基。
17.如权利要求16所述的化合物或其盐，其特征在于，R6选自卤素、任选取代的烷基、或-O-任选取代的低级烷基。
18.如权利要求12-17中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，L是长度为2-6个原子的二价接头，其选自C2-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，各自可被低级烷基任选取代。
19.如权利要求12-18中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，L’是长度为1-6个原子的二价接头，其选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。
20.如权利要求12-19中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，R7选自任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环氧基。
21.如权利要求20所述的化合物或其盐，其特征在于，R7是任选取代的芳基。
22.如权利要求12-21中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Y是单键或O。
23.式(Ib)所示化合物或其盐：
Figure FPA00001148564900061
式中
R1和R2独立选自：氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)，和
其中R1和R2中至少一个不是氢；
R6选自：氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C4-7环烯基、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
L是长度为2-6个原子的二价接头，其选自任选取代的C2-6亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、或任选取代的C2-6亚炔基；
Y选自：单键、-O-、-C(O)-、-S-、-R′″-、-C(O)NR′″-、或-NR′″C(O)-(其中R′″选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；
R5选自：任选取代的烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、SR(其中R选自任选取代的C2-7烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)；
R4选自：取代的芳基、取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或-NR′″R″″(其中R′″选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基，其中R″″选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；和
R7选自：任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环氧基。
24.如权利要求23所述的化合物或其盐，其特征在于，R1和R2独立选自：氰基、卤素、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)。
25.如权利要求24所述的化合物或其盐，其特征在于，R1和R2独立选自：氢、氰基、卤素、任选取代的低级烷基、-O-任选取代的低级烷基、-C(O)-任选取代的低级烷基和-C(O)NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)。
26.如权利要求23-25中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，R1和R2独立选自：氰基、卤素、任选取代的低级烷基、-O-任选取代的低级烷基、-C(O)-任选取代的低级烷基和-C(O)NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或低级烷基)。
27.如权利要求23-26中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，R6选自氰基、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-7环烷基、-O-任选取代的低级烷基、-O-任选取代的C3-7环烷基或-O-任选取代的杂芳基。
28.如权利要求27所述的化合物或其盐，其特征在于，R6选自卤素、任选取代的烷基、或-O-任选取代的低级烷基。
29.如权利要求23-28中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，L是长度为2-6个原子的二价接头，其选自C2-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，各自可被低级烷基任选取代。
30.如权利要求23-29中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，L’是长度为1-6个原子的二价接头，其选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。
31.如权利要求23-30中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，R7选自任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环氧基。
32.如权利要求31所述的化合物或其盐，其特征在于，R7是任选取代的芳基。
33.如权利要求23-32中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Y是单键或O。
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或-NHC3-7环烷基。
35.如权利要求34所述的化合物或其盐，其特征在于，R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂环基或-NHC3-7环烷基。
36.如权利要求1-33中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，R4选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基(包括2和3吡咯啉基)、二氧戊环、呋喃基、噻吩基、吡咯基、H-吡咯基、噁唑基、噁二唑基(包括1，2，3和1，2，4噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基、呋咱基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1，2，3和1，3，4三唑基)、四唑基、和噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡喃基(包括2H和4H吡喃基)、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、1，4-二噻烷基和1，4-二噁烷基；
所有这些可被选自下组的一个或多个基团任选取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基(特别是-CF3)、C1-6卤代烷氧基(例如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-NO2、巯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和CO2H。
37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，L是任选取代的亚丙基或亚丁基。
38.如权利要求37所述的化合物或其盐，其特征在于，L是-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
39.如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，R5是甲基。
40.如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，R6是C1-3烷基。
41.如权利要求40所述的化合物或其盐，其特征在于，R6是甲基。
42.一种选自以下的化合物或其盐：
1-(3-氯-5-(3-(4-氟苯基)丙氧基)-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)苯基)乙酮；
1-(3-氯-6-(环戊基氨基)乙氧基)-5-(3-(4-氟苯基)丙氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酮；
1-[3-[3-(4-氟-苯基)-丙氧基]-4-甲氧基-5，6-二甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮；
1-[3-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-5，6-二甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-乙酮；
1-[3-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-5，6-二甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮；
1-{2-(2-环戊基氨基-乙氧基)-3-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-5，6-二甲基-苯基}-乙酮；
1-[3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-乙酮；
1-[3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮；
1-[3-氯-6-(2-环戊基氨基-乙氧基)-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]-乙酮；
1-[3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酮；
1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-6-[2-(4-氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；
1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-6-[2-(R-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；
1-[3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮；
1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-6-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；
1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-6-[2-(4-氧代-哌啶-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；
1-{3-氯-6-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；
1-{3-氯-6-[2-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；
1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡嗪-2-基乙基)-乙氧基]-苯基}-乙酮；
1-[3-氯-5-[3-(4-氟苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酮；
1-{3-氯-6-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-乙氧基]-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；
1-[3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-乙酮；
1-{3-氯-6-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙氧基]-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；
1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-[3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-丙氧基]-苯基}-乙酮；
1-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-5-5(4-苯基丁基)苯基)乙酮；
1-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-(4-苯基丁基)-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)乙酮；
1-(3-氯-5-(4-(4-氟苯基)戊基)-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)苯基)乙酮；
1-[3-氯-5-[4-(4-氟-苯基)-戊基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-乙酮；
1-[4-甲氧基-6-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮；
1-[3-氯-6-(2-环戊基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-2-甲基-5-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮；
1-[3-氯-6-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-5-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮；
1-[3-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-(3-苯基-丙氧基)-6-(2-硫代吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮；
1-[3-氯-6-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-5-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮；
1-[3-氯-6-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-5-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮；
1-[3-氯-6-[2-(3-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-5-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮；
1-{3-氯-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；
1-[3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-4-甲氧基-2-甲基-苯基]-乙酮；和
1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-[2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酮。
43.一种药物组合物，其包含权利要求1-42中任一项所述化合物或其盐中的一种或多种和任选的药学上可接受的运载体或稀释剂。
44.如权利要求43所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含额外的免疫抑制化合物或其它多发性硬化症治疗剂。
45.如权利要求44所述的药物组合物，其特征在于，所述额外的免疫抑制化合物或其它多发性硬化症治疗剂选自：干扰素β-1b、干扰素β-1a、醋酸格拉默、那他珠单抗或米托蒽醌。
46.如权利要求1-42中任一项所述化合物或其盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防自身免疫性或慢性炎性疾病，或预防外来器官移植物排异和/或相关病患。
47.如权利要求46所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病是多发性硬化症。
48.如权利要求47所述的应用，其特征在于，所述疾病是糖尿病。
49.如权利要求1-42中任一项所述化合物或其盐在治疗或预防自身免疫性或慢性炎性疾病，或预防外来器官移植物排异和/或相关病患中的应用。
50.如权利要求49所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病是多发性硬化症。
51.如权利要求50所述的应用，其特征在于，所述疾病是糖尿病。
52.一种有意调节T-细胞的钾离子通道活性的方法，该方法通过将权利要求1-42中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐施加于所述T-细胞。
53.一种治疗或或预防自身免疫性或慢性炎性疾病，或预防外来器官移植物排异和/或相关病患的方法，该方法通过给予权利要求1-42中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐。
54.如权利要求53所述的方法，其特征在于，所述自身免疫性疾病是多发性硬化症。
55.一种预防或治疗糖尿病的方法，包括给予权利要求1-42中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103781763A (zh) * 2011-05-16 2014-05-07 生态学有限公司 作为钾通道阻断剂的胺衍生物
CN104487427A (zh) * 2012-06-25 2015-04-01 萨尼奥纳有限责任公司 新的四唑衍生物和它们作为钾通道调节剂的用途
CN114727992A (zh) * 2019-10-07 2022-07-08 D·E·萧尔研究有限责任公司 作为Kv1.3钾Shaker通道阻滞剂的芳基亚甲基芳族化合物
CN114746151A (zh) * 2019-10-07 2022-07-12 D·E·萧尔研究有限责任公司 作为Kv1.3钾Shaker通道阻断剂的芳基杂环化合物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2016057931A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
TWI698438B (zh) 2015-03-13 2020-07-11 德商４Ｓｃ製藥公司 Ｋv１.３抑制劑及其醫學應用
TWI701249B (zh) 2015-03-13 2020-08-11 德商４Ｓｃ製藥公司 Ｋv１.３抑制劑及其醫學應用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE635011A (zh) 1962-07-17
JPS5195033A (ja) 1975-02-13 1976-08-20 Shinkinaasetofuenonjudotainoseizohoho
US5017572A (en) 1988-04-22 1991-05-21 Delalande S.A. Derivatives of 1-[3-(4-hydroxyphenyl) 1-hydroxy 1-propyl] benzene substituted in position 2 by an aminoalkyleneoxy chain, the method of preparing same and the application thereof to therapeutics
US5126351A (en) 1991-01-24 1992-06-30 Glaxo Inc. Antitumor compounds
US5494895A (en) 1993-07-22 1996-02-27 Merck & Co., Inc. Scorpion peptide margatoxin with immunosuppressant activity
EP0858456A4 (en) 1995-10-31 1998-12-30 Merck & Co Inc TRITERPEN DERIVATIVES WITH IMMUNOSUPPRESSIVE ACTIVITY
EP0891347A4 (en) 1995-10-31 1999-04-07 Merck & Co Inc TRITERPENES DERIVATIVES HAVING IMMUNOSUPPRESSIVE ACTIVITY
WO1998023639A2 (en) 1996-11-27 1998-06-04 University Of Florida ShK TOXIN COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
JPH10316853A (ja) * 1997-05-15 1998-12-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体多層配線用層間絶縁膜樹脂組成物及び該絶縁膜の製造方法
JPH10316617A (ja) 1997-05-16 1998-12-02 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なフタル酸誘導体
US20030065039A1 (en) * 1997-06-26 2003-04-03 Statens Serum Institute Biologically active 1,3-bis-aromatic-prop-2-en-1-ones, 1,3-bis-aromatic-propan-1-ones, and 1,3-bis-aromatic-prop-2-yn-1-ones
US6051590A (en) 1999-05-13 2000-04-18 Merck & Co., Inc. Immunosuppressant tricyclic compounds
EP1507773B1 (en) 2002-03-08 2015-09-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals
US7915306B2 (en) 2002-03-08 2011-03-29 Eisai Co., Ltd. Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals
AUPS110302A0 (en) * 2002-03-14 2002-04-18 Biomolecular Research Institute Limited Novel chalcone derivatives and uses thereof
AUPS127202A0 (en) * 2002-03-20 2002-04-18 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The Therapeutic ion channel blocking agents and methods of use thereof
US7557138B2 (en) * 2004-10-04 2009-07-07 The Regents Of The University Of California 5-phenoxyalkoxypsoralens and methods for selective inhibition of the voltage gated Kv1.3 potassium channel
WO2006096911A1 (en) * 2005-03-15 2006-09-21 Harvey Andrew J Novel potassium channel blockers and uses thereof
AU2007304880B9 (en) 2006-10-04 2012-11-08 Bionomics Limited Novel benzofuran potassium channel blockers and uses thereof

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103781763A (zh) * 2011-05-16 2014-05-07 生态学有限公司 作为钾通道阻断剂的胺衍生物
CN103781763B (zh) * 2011-05-16 2017-03-22 生态学有限公司 作为钾通道阻断剂的胺衍生物
CN104487427A (zh) * 2012-06-25 2015-04-01 萨尼奥纳有限责任公司 新的四唑衍生物和它们作为钾通道调节剂的用途
CN104487427B (zh) * 2012-06-25 2017-03-15 萨尼奥纳有限责任公司 四唑衍生物和它们作为钾通道调节剂的用途
CN114727992A (zh) * 2019-10-07 2022-07-08 D·E·萧尔研究有限责任公司 作为Kv1.3钾Shaker通道阻滞剂的芳基亚甲基芳族化合物
CN114746151A (zh) * 2019-10-07 2022-07-12 D·E·萧尔研究有限责任公司 作为Kv1.3钾Shaker通道阻断剂的芳基杂环化合物

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