CN101863832B - 一种工业化生产硝酸咪康唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种工业化生产硝酸咪康唑的方法，该方法包括以下步骤：A、氯乙酰氯和间二氯苯发生傅克反应制备2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮；B、N-烷基化反应制备1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙酮；C、硼氢化钾还原反应制备1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙醇；D、O-烷基化反应制备目标产物硝酸咪康唑。该发明方法的总体优势在于其工业化应用价值，成本低，原材料易得，反应条件温和，易操作，并且总收率不低于64％，所得硝酸咪康唑产品的纯度高于99％。
Description
技术领域
本发明属于原料药合成领域，具体涉及一种工业化生产硝酸咪康唑的方法。
背景技术
硝酸咪康唑的化学名为1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐，其结构式为：
本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末，无臭或几乎无臭。
硝酸咪康唑属咪唑类衍生物，是一种广谱抗真菌药，对皮真菌、念珠菌、酵母菌及其他藻类、子囊菌、隐球菌等具有抑制和杀灭作用，同时对革兰氏阳性球菌和杆菌也有很强的抗菌力。其适应症是：
一、由皮真菌、酵母菌及其他真菌引起的皮肤、指(趾)甲感染，如脚癣、股癣、手癣、体癣、花斑癣、头癣、须癣、甲癣、皮肤和指(趾)甲念珠菌病；口角炎、外耳炎以及革兰氏阳性菌引起的继发性感染。
二、由酵母菌(如念珠菌等)和革兰氏阳性细菌引起的阴道感染和继发性感染。
关于硝酸咪康唑的合成研究的报道很多，在中国专利申请CN101486680A中，发明人在相转移催化剂存在的条件下，采用硼氢化钾和锂盐为催化剂还原2，4-二氯苯乙酮，反应温度是40～100℃。该发明采用了相转移催化剂，操作繁琐，催化剂锂盐昂贵并且不易得，而且反应温度较高，不易操作。另外一篇中国专利CN85107116A中，发明人是将1-(2，4-二氯苄基)氯乙醇和咪唑在TEBA为相转移催化剂的条件下反应，在这种条件下1-(2，4-二氯苄基)氯乙醇难制备，而且该步骤收率低，在最后一步的与2，4-二氯氯苄的缩合中各种原料的使用量大大超标，不经济也不利于操作。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种成本低、原材料易得、反应条件温和并且操作简便的工业化生产硝酸咪康唑的方法，本发明采用的是在甲醇为溶剂的条件下直接用硼氢化钾还原的方法，操作简单且收率高，适宜工业化操作，解决了现有工业化生产硝酸咪康唑中操作繁琐，溶剂回收困难，原料不易得，收率低等问题。
本发明的一种工业化生产硝酸咪康唑的方法是通过以下步骤来实现的：
A、傅克反应制备中间体1：氯乙酰氯和间二氯苯在无水AlCl3作用下发生傅克反应得到2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。氯乙酰氯，间二氯苯和无水AlCl3的摩尔配比是：1∶1.1～2∶1.1～2；反应温度是：40℃；时间是：3～5h。得到的产物可不需要处理直接进入下一步反应，反应式如下：
B、N-烷基化反应制备中间体2：将步骤A得到的中间体1与咪唑在二氯甲烷作溶剂的条件下加热至回流反应5h得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙酮。原料摩尔配比是：中间体1∶咪唑＝1∶1～3，反应式如下：
C、还原反应制备中间体3：将步骤B得到的中间体2与硼氢化钾在甲醇作溶剂的条件下反应得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙醇。原料的摩尔配比是：中间体2∶KBH4＝1∶1/3～1，反应式如下：
D、O-烷基化反应制备目标产物硝酸咪康唑：在步骤C得到的中间体3的甲苯溶剂中，加入无机碱做催化剂，加入相转移催化剂TEBA和2，4-二氯氯苄在70～80℃的条件下反应4～5h，反应结束后，除去水层，用浓硝酸调节溶液至pH1～2，过滤，滤饼依次用甲苯和水洗，最后用乙醇淋洗，干燥后用95～99wt％的乙醇重结晶，即得硝酸咪康唑成品。反应物中间体3与2，4-二氯氯苄的摩尔配比为1∶1.14，反应式如下：
本发明方法具有如下优点和技术效果：
1、步骤A中，间二氯苯既作反应物又作溶剂，没有加其他的原料做溶剂，在生产上既减小了反应体积，又节约了成本；
2、步骤C克服了中国专利申请CN101486680A中采用在相转移催化剂存在的条件下，采用硼氢化钾和锂盐为催化剂还原2，4-二氯苯乙酮的操作复杂繁琐的问题，用KBH4在甲醇作溶剂的条件下直接还原，原料的用量大大减少。条件温和，而且易操作，收率高；
3、步骤D中，原料的配比接近理论摩尔配比，节省了原料，并且单步的收率能达到87～92％，TEBA的加入使反应在一种均相的环境中进行，大大提高了反应的收率；
4、该发明方法的总体优势在于其工业化应用价值，成本低，原材料易得，反应条件温和，易操作。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明。应当理解，以下实施例仅用于说明本发明而不限制本发明要求保护的范围。以下实施例中，除具体指明了反应温度的步骤以外，其他均在室温20-25℃下操作。
实施例1
一种工业化生产硝酸咪康唑的方法，其步骤如下：
A、中间体1的制备
将1mol氯乙酰氯与无水1.1mol无水AlCl3混合均匀，然后滴加1.1mol间二氯苯，30-40min滴加完毕后在40℃下反应5h。
反应完成后将反应液缓慢加入到1.3L冰水中，搅拌，过滤即得中间体1粗品。中间体1粗品用正己烷重结晶后测得中间体1熔点：52～54℃，收率92％。
B、中间体2的制备
将3mol咪唑悬于1L二氯甲烷中，加入1mol步骤A所得的中间体1搅拌30min，然后加热回流反应5h。反应完成后在-0.06～-0.08MPa下蒸出二氯甲烷，在剧烈搅拌下将剩余物加入到1.5L水中，过滤析出的沉淀，水洗后即得中间体2粗品。中间体2粗品用甲醇重结晶后测得中间体2熔点为76.5～78.5℃，收率93％。
C、中间体3的制备
加1mol步骤B所得的中间体2至2L甲醇溶剂中搅拌，分三批共加入1/3molKBH4(每20～30min一批)，加料完毕后继续搅拌反应30min。反应完成后，用10～20wt％的盐酸调节pH至中性后，再搅拌20～30min，然后蒸出80％～85％的甲醇，加2L水，搅拌，过滤析出的固体得中间体3粗品，粗品用甲苯重结晶后测得中间体3的熔点为134～138℃，收率86％，TLC监控，展开剂：THF∶PE＝5∶9。
D、硝酸咪康唑的制备
先投160g 30wt％的NaOH水溶液，再加入2L甲苯，1mol步骤C所得的中间体3，0.1倍中间体3重量的TEBA，和1.14mol 2，4-二氯氯苄，加热至70℃，搅拌反应5h。反应完成后静置冷却至室温，除去水层，加入浓硝酸调至pH1～2(此过程放热)后搅拌30min，冷却至室温后过滤，滤饼依次用甲苯和水洗，最后用乙醇淋洗，干燥即得硝酸咪康唑粗品。所得的粗品用10倍其体积的99wt％的乙醇重结晶，即得硝酸咪康唑成品(白色粉末，测得熔点：178～184℃)。收率92％，产品纯度高于99％，总收率为68％。
实施例2
一种工业化生产硝酸咪康唑的方法，其步骤如下：
A、中间体1的制备
将1mol氯乙酰氯与2mol无水AlCl3混合均匀，然后滴加2mol间二氯苯，30-40min滴加完毕后再在40℃下反应3h。
反应完成后将反应液缓慢加入到1.3L冰水中，搅拌，过滤即得中间体1粗品。中间体1粗品用正己烷重结晶后测得中间体1熔点：52～54℃，收率91％。
B、中间体2的制备
将1mol咪唑悬于1L二氯甲烷中，加入1mol步骤A所得的中间体1搅拌30min，然后加热回流反应5h。反应完成后在-0.06～-0.08MPa下蒸出二氯甲烷，在剧烈搅拌下将剩余物溶加入1.5L水中。过滤析出的沉淀，用水洗，即得中间体2粗品。中间体2粗品用甲醇重结晶后测得中间体2熔点为76.5～78.5℃，收率89％。
C、中间体3的制备：
加1mol步骤B所得的中间体2至2L甲醇溶剂中搅拌，分四批共加入2/3molKBH4(每20～30min一批)，加料完毕后继续搅拌反应30min。反应完成后，用10～20wt％的盐酸调节pH至中性后，搅拌20～30min，然后蒸出80％～85％的甲醇，加2L水，搅拌，过滤析出的固体得中间体3粗品。粗品用甲苯重结晶后测得中间体3的熔点为134～138℃，收率87％，TLC监控，展开剂：THF∶PE＝5∶9。
D、硝酸咪康唑的制备：
先投120g 30wt％的NaOH水溶液，再加入2L甲苯，1mol步骤C所得的中间体3，0.12倍中间体3重量的TEBA，和1.14mol 2，4-二氯氯苄，加热至75℃，搅拌反应4.5h。反应完成后静置冷却至室温，除去水层，加入浓硝酸调pH1～2(此过程放热)，搅拌30min，冷却至室温后过滤，滤饼依次用甲苯和水洗，最后用乙醇淋洗，干燥即得硝酸咪康唑粗品。所得的粗品用10倍其体积的96wt％的乙醇重结晶，即得硝酸咪康唑成品(白色粉末，测得熔点：178～184℃)。收率91％，产品纯度高于99％，总收率为64％。
实施例3
一种工业化生产硝酸咪康唑的方法，其步骤如下：
A、中间体1的制备
将1mol氯乙酰氯与1.3mol无水AlCl3混合均匀，然后滴加1.6mol间二氯苯，30-40min滴加完毕后在40℃下反应4h。
反应完成后将反应液缓慢加入到1.3L冰水中，搅拌，过滤即得中间体1粗品。中间体1粗品用正己烷重结晶后测得中间体1熔点：52～54℃，收率93％。
B、中间体2的制备
将2mol咪唑悬于1L二氯甲烷中，加入1mol步骤A所得的中间体1搅拌搅拌30min，然后加热回流反应5h。反应完成后在-0.06～-0.08MPa下蒸出二氯甲烷，在剧烈搅拌下将剩余物溶加入1.5L水中，过滤析出的沉淀，水洗后即得中间体2粗品。中间体2粗品用甲醇重结晶后测得中间体2熔点为76.5～78.5℃，收率91％。
C、中间体3的制备：
加1mol步骤B所得的中间体2至2L甲醇溶剂中搅拌，分四批共加入1molKBH4(每20～30min一批)，加料完毕后继续搅拌反应30min。反应完成后，用10～20wt％的盐酸调节pH至中性后，再搅拌20～30min，然后蒸出80％～85％的甲醇，加2L水，搅拌，过滤析出的固体得中间体3粗品，粗品用甲苯重结晶后测得中间体3的熔点为134～138℃，收率89％，TLC监控，展开剂：THF∶PE＝5∶9。
D、硝酸咪康唑的制备：
先投160g 30wt％的Na2CO3水溶液，再加入2L甲苯，1mol步骤C所得的中间体3，0.12倍中间体3重量的TEBA，和1.14mol 2，4-二氯氯苄，加热至80℃，搅拌反应4h。反应完成后静置冷却至室温，除去水层，加入浓硝酸调至pH1～2(此过程放热)后搅拌30min，冷却至室温后过滤，滤饼依次用甲苯和水洗，最后用乙醇淋洗，干燥即得硝酸咪康唑粗品。所得的粗品用10倍其体积的95wt％的乙醇重结晶，即得硝酸咪康唑成品(白色粉末，测得熔点：178～184℃)。收率87％，产品纯度高于99％，总收率为66％。
Claims (1)
1.一种工业化生产硝酸咪康唑的方法，其特征在于，该方法步骤如下：
A、氯乙酰氯和间二氯苯在无水AlCl3作用下反应得到2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮，原料氯乙酰氯，间二氯苯和无水AlCl3的摩尔配比是1∶1.1～2∶1.1～2；反应温度是40℃；反应时间是3～5h；
B、将步骤A得到的2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮与咪唑在二氯甲烷做溶剂的条件下加热至回流反应5h得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙酮，其中2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮和咪唑的摩尔配比是1∶1～3；
C、将步骤B得到的1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙酮与硼氢化钾在甲醇作溶剂的条件下反应得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙醇，其中1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙酮和KBH4的摩尔配比是1∶1/3～1；
D、在步骤C得到的1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙醇的甲苯溶液中，用无机碱做催化剂，加入相转移催化剂和2，4-二氯氯苄在70～80℃的条件下反应4～5h，反应结束后，除去水层，用浓硝酸调节至pH1～2，过滤，滤饼依次用甲苯和水洗，最后用乙醇淋洗，干燥后用95～99wt％的乙醇重结晶，即得硝酸咪康唑，反应中1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙醇与2，4-二氯氯苄的摩尔配比为1∶1.14；
所述的无机碱为NaOH或Na2CO3；
所述的相转移催化剂为TEBA。
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