CN101861144B - 硫辛酸丸状物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种基于硫辛酸丸状物在亲脂性介质中的新组合物，如果需要，可与其它活性成分组合。

Description

硫辛酸丸状物组合物

发明领域

本发明涉及基于硫辛酸丸状物在亲脂性介质中的新组合物，可任选地与其它活性成分组合。

现有技术

硫辛酸(lipoic acid)——1，2-二硫戊环-3-戊酸，也称作硫辛酸(thiocticacid)，是具有抗氧化剂活性的活性成分，用于治疗各种病状，例如，肝胆疾病、各种起因的神经病变、高胆固醇血症、血脂障碍、毒蕈中毒、癌症等。

硫辛酸因其化学-物理特性而具有值得重视的制剂问题，这些特性为：它是具有特征性和“攻击性”气味和味道的黄色粉末，熔点60-61℃，易于因-S-S-键断开而发生聚合，产生粘性胶状物；它几乎不溶于水，较易溶于乙醇。

因此，难以制备包含硫辛酸的药物组合物。

专利申请EP 1325747涉及基于各种组分(包括硫辛酸)的食品添加剂。该文献中未指明对硫辛酸的预处理，因此，它是以粉末状使用的。如前所述，由于上述特定的问题，硫辛酸的加工是困难的，含硫辛酸组合物的稳定性也全然不能保证。此外，由于上述专利申请的食品添加剂中所含的众多组分，硫辛酸和各种组分之间发生相互作用，这些相互作用不仅破坏组合物的稳定性，而且导致硫辛酸重要部分的分解，其滴定度必然下降。对市场上实施EP1325747描述和要求保护的产品的组合物进行了硫辛酸滴定度的评价，发现硫辛酸的存在量低于所声称的量，证明组合物是很不稳定的，其中存在的硫辛酸经历了分解作用。所述产品分解作用的性质和药理作用都是未知的。

上述专利EP1325747也描述了硫辛酸与γ-亚麻酸和硒或其衍生物的组合。硒或其衍生物被认为是该组合物被胃耐受所必需的。同时也注意到所用γ-亚麻酸的浓度未标明，因为已知该酸是作为混合物从商业途径购得的，该混合物包含各种浓度的此种酸，例如，从9％w/w至约40％w/w，所以所述组合物中γ-亚麻酸的实际使用量是不清楚的。

本申请人最近提交了一个专利申请(MI2006A001024-PCT/EP2007/055124)，要求保护一种新的硫辛酸基丸状物，所述丸状物经过包衣而成为稳定的、易于制剂的，因此适合用于制备诸如药物组合物或食物和/或饮食制品。

本发明的目的是提供一种能克服现有技术缺点、易于制剂并长期稳定的新的硫辛酸基组合物。

本发明的另一个目的是提供在亲脂性环境中稳定的基于硫辛酸和其它活性成分组合的组合物。

本发明人发现根据专利申请MI2006A001024和PCT/EP2007/055124所述的包含硫辛酸的丸状物在亲脂性介质中特别稳定。这一观察导致本发明人寻求一种包含硫辛酸的口服给药用组合物，它是稳定的，易于制剂，适合于几种活性成分的组合，避免它们之间的相互作用和化学反应，从而改善组合物的稳定性。

发明内容

因此，本发明的一个方面涉及一种组合物，包含载于至少一种亲脂性介质中的硫辛酸或其盐的丸状物。

用语“硫辛酸丸状物”在本发明中指由惰性核、以硫辛酸包裹、再以聚合物绝缘材料第一层包衣和耐胃内pH的第二层聚合物层包衣组成的颗粒。

所述丸状物在分别于2006年5月25日和2007年5月25日递交的专利申请MI2006A001024和PCT/EP2007/055124中有详细描述，它们结合于此作为参考。所述丸状物的一些细节在下面的描述中也未提供。

按照本发明的硫辛酸是外消旋形式或任何纯化度的R和/或S对映异构体形式。两种对映异构体以任何反比例存在的混合物也包括在本发明中。

按照本发明，也可使用硫辛酸的盐。本说明书中，提及硫辛酸的也包括它的盐，只要它们是药学和/或营养学观点上可接受的。本说明书中硫辛酸的量是指非成盐的酸形式。

“亲脂性介质”在本说明书中指药学上可接受的或在任何情况下可食用的至少一种赋形物或至少一种亲脂性成分。赋形物或亲脂性成分的混合物也可使用。

按照本发明的一个优选的方面，亲脂性介质是对人或动物机体具有有益性能(例如抗氧化剂性能或调节脂肪代谢的性能)的亲脂性成分。

或者，亲脂性介质可以是惰性介质，它必须是药学上可接受的或在任何情况下可食用的，其目的只是对硫辛酸丸状物和任何其它活性成分和添加剂起一个载体的作用。如果亲脂性介质是一种惰性亲脂性成分，例如一种食用油，本发明的组合物优选还包含至少一种其它活性成分。

“活性成分”在本说明书中指一种成分，可理解为单一的分子或不同分子的混合物，它们具有有益于机体的活性，例如一种药物或营养成分。

按照一个优选实施方案，亲脂性介质包括EPA((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸)和DHA((4Z，7Z，10Z，13Z，6Z，19Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸)。在这种情况下，亲脂性介质既可以是一种惰性亲脂性成分(任何情况下都是药学上可接受的和可食用的)，也可以是一种亲脂性介质(以其本身的性质)，包括EPA和DHA。

按照一个优选实施方案，亲脂性介质是鱼油或鱼肝油。所述油可以纯品形式购得，它们富含ω-3，特别富含EPA和DHA。

鱼油或鱼肝油包含称作ω-3的多不饱和脂肪酸，包括EPA和DHA。

按照一个优选实施方案，亲脂性介质是纯品形式并富含ω-3(特别富含EPA和DHA)的鱼油或鱼肝油。

按照一个特别优选的实施方案，亲脂性介质包括纯品形式的EPA、DHA，或总ω-3。

按照另一个优选的实施方案，亲脂性介质包括亚麻酸，特别是γ-亚麻酸。γ-亚麻酸是一种必需氨基酸，也称作ALA或18:3；ALA，也是ω-3家族的一表非凡。

按照另一个实施方案，亲脂性介质包括γ-亚麻酸作为唯一的其它活性成分(除了硫辛酸之外)或与上面提到的其它活性成分(EPA、DHA或总ω-3、鱼油或鱼肝油)组合使用。

用语“包括γ-亚麻酸的亲脂性介质”包括从富含γ-亚麻酸的植物提取物(例如琉璃苣油和夜来香油，等等)中得到的油类。

按照另一个优选的实施方案，亲脂性介质还包括苯磷硫胺。

按照另一个优选的实施方案，亲脂性介质包括γ-亚麻酸，还包括苯磷硫胺。

如上所述，本发明的组合物还可包括其它活性成分。所述其它活性成分可以是液态或固态的。

就现有技术而言，本发明提供难以估量的优势：防止硫辛酸(一种难以处理的高活性成分)与亲脂性介质和任何其它存在的成分之间的相互作用。事实上，丸状物通过建立物理屏障将硫辛酸与其它成分分隔开来。

丸状物的使用及其产生的使硫辛酸与其它成分的物理分隔，使制剂的成分得以高纯度和高浓度地使用。

事实上，丸状物提供的物理分隔使一种或几种亲脂性成分可以高纯度地使用，即不必将各成分分散在惰性固体和/或液体物料中，以便限制组合物内部的彼此相互作用。

例如，对于γ-亚麻酸而言，采取本发明的组合物，可使用包含在油中的γ-亚麻酸(通常为天然提取物，例如，琉璃苣或夜来香的提取物)，其浓度相当于当前市场上可购得的最大纯度(20％至40％或更大)，其中加或不加痕迹量的稳定剂，如维生素E和维生素C。

硫辛酸丸状物在一些特殊的情况也是非常有用的，在这种情况下，可能的组合使活性成分只以液体形式和相对高浓度提供。仅仅作为例子，我们可援引(除了上面提到的亲脂性成分即鱼油、DHA、EPA和γ-亚麻酸之外)：夜来香油(一种天然来源的γ-亚麻酸)、结合的亚麻酸、亚麻子油、γ-生育酚、大麻子油、生育三烯酚类，和一些维生素。

应理解，高纯度成分的使用对于限制剂量单位体积是最基本的，事实上胶囊的体积应当总是被考虑作为一个重要的参数，使用本发明的组合物，在同等稳定性条件下，高纯度活性成分的配制可能性越大，可使用的胶囊越小，因为高纯度液体成分可使包含支持在惰性载体上的同样量成分所需胶囊的体积更小。

如上所述，优选使用的硫辛酸丸状物是在MI2006A001024和PCT/EP2007/055124中描述的那些。所述丸状物较佳为由惰性核、以硫辛酸包裹、再以绝缘聚合物材料第一层包衣和耐胃内pH的第二层聚合物层包衣组成的颗粒。

所述惰性核优选由蔗糖、微晶纤维素或其它惰性材料组成。第一聚合物层优选由羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素形成，而第二层包含选自以下物质的一种或几种化合物：纤维素酯、邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、

和虫胶。上面提到的专利申请中对上述丸状物的制备方法及可获得的各种类型丸状物提供了详细描述。

丸状物包含5-60％硫辛酸较有益，优选约50％(w/w)。

所用丸状物的大小也是较重要的参数，因为选用平均粒径小于1mm(1000μm)可使丸状物在闭合期(during the closing phase)意外陷入明胶壁的危险降低到最小程度，这种情况使其破裂或内容物丢失。较有利的是，使用粒径在100-1000μm之间(较佳为的300-600μm之间)丸状物。

本发明的组合物可方便地配制成剂量单位，例如明胶胶囊，硬胶囊或软胶囊，特别优选后者。

软胶囊能在密封的保护环境中包含所有可包括在胶囊形成基质中的成分。

如本领域所知，一般可采用一个或几个充填系统同时充填明胶胶囊。第一种情况，通常制备所有成分都均匀地溶解或悬浮于其中的混悬液和/或乳液，然后进行定容充填和定剂量，即，使用单个泵加载预先制备和确保混合均匀的丸状物、亲脂性基质及任何其它物质的混悬液，从而得到所需活性成分的定容剂量。

或者，采用几个充填系统时，可同步使用两条分开的流水线分别加载油性成分和固体成分(丸状物或颗粒)，以确保所需的剂量。

按照本发明的剂量单位，可包含例如10-1000mg硫辛酸，优选100-800mg，例如约200、300、400、500或600mg。

所述剂量单位中可包含各种量的亲脂性基质，例如，就胶囊而言，为了在胶囊内获得所需的剂量，如果亲脂性基质是惰性的，可按胶囊的大小尺度，或者按其中所含活性成分的浓度。

所以，当亲脂性介质是对人或动物体具有有益性能的亲脂性成分时，所述成分的量是常规饮食和治疗实践中通常使用的量。所述量可以单个剂量单位给药或在一天内以数个剂量单位给药。

正如所述，丸状物的使用防止了硫辛酸与亲脂性成分的相互作用，因此可以特别纯和特别有效的形式加以使用。

例如，当亲脂性介质是鱼油或鱼肝油时，所述成分可以100-1000mg的量使用，优选500-800mg之间，例如400-600mg。有益的是，鱼油或鱼肝油含不低于60％的EPA和DHA，彼此按不同的比例存在，例如约2∶1的比例。

当亲脂性介质由ω-3(实质上是EPA和DHA的混合物)组成时，其量在100-3000mg之间，或更多。

当亲脂性介质包含γ-亚麻酸时，所述成分的用量为每天摄入纯γ-亚麻酸约300-1000mg，例如约400-600mg，例如约500mg。所述量可包含在一个剂量单位中或分成几个剂量单位。

所述剂量单位优选口服给药，一天一次或几次。

在本发明的组合物中，硫辛酸丸状物分散在亲脂性介质中，而维持着它们的物理完整性，所得组合物特别稳定。因此，所得组合物是硫辛酸丸状物和亲脂性介质(由一种或几种亲脂性成分组成)的混合物。

按照特别优选的一个方面，本发明涉及明胶胶囊形式的组合物，包含硫辛酸或其盐的丸状物(定义如上)和选自鱼油、ω-3及其混合物的亲脂性成分。

按照更特别优选的一个方面，本发明涉及明胶胶囊形式的组合物，优选软胶囊，包含硫辛酸或其盐的丸状物(定义如上)和亲脂性成分γ-亚麻酸，如果需要，合用苯磷硫胺。

苯磷硫胺和任何其它固体活性成分可通过直接混合加入本发明的组合物中。然而，按照本发明的一个优选实施方案，苯磷硫胺和任何其它固体活性成分可在成粒后使用，如果需要，与本领域熟知的惰性添加剂合用。按照一个优选实施方案，形成的颗粒具有与本发明组合物中所用硫辛酸丸状物相同的物理性质(堆密度、流动性等)。这可得到甚至更稳定的组合物，该组合物可更容易地进行均匀加工处理。

本发明的组合物具有抗氧化剂效应，可用于治疗氧化应激，在某些情况下可治疗所有硫辛酸适应症。

本发明的组合物在制备治疗氧化应激药物上的应用构成了本发明的另一个方面。

本发明组合物在缺乏硒或其衍生物的情况下也证明是有效和可良好耐受的。

本发明的组合物还可包含液体或固体形式的其它活性成分，有益地可包含一种或两种其它活性成分，只要它们在亲脂性环境中是稳定的。

由于亲脂性介质的存在，硫辛酸丸状物和其它活性成分之间的相互作用大大降低，对组合物的稳定性有极大的好处。因此，硫辛酸以包衣丸状物形式存在这一事实降低了组分相互作用和降解的危险。这显然代表在活性成分(例如稳定性低、溶解度低和/或很活泼的活性成分)的制剂中提供了一个重要的技术步骤。

所述其它活性成分(固体或液体形式的)，例如选自止痛药、治疗糖尿病性神经病变的活性药物、保肝药、有防酗酒活性的药物、化疗引起的氧化应激支持疗法中的活性药物、血管紧张素II拮抗剂、ACE抑制剂、抗病毒药、抗肿瘤药和抗抑郁剂，只要它们在亲脂性环境下是稳定的。

活性成分可以例如选自加巴喷丁、普加巴林、奥美沙坦、卡托普利、干扰素、阿坎酸和甲地孕酮。

本发明的组合物还可包括具有抗氧化剂作用的组分，例如乙酰半胱氨酸、乙酰基-1-肉毒碱、乙酸α-生育酚(维生素E)、β-胡萝卜素、生物素、硼、叶绿素、白杨素、石松属植物及其提取物、可可黄酮类、辅酶Q10、结合的亚麻酸、铜、黄连、类姜黄色素、黄豆苷元、甘草包括其无甘草皂甙的提取物、二甲亚砜、总鱼油(鳕鱼、鲱鱼、鲔鱼、鲑鱼等)、夜来香油(月见草属一种天然来源的γ-亚麻酸)、亚麻仁油、pholates、γ-生育酚、大蒜、金雀异黄甙、锗、人参、葡糖胺、谷氨酰胺的肽衍生物、谷胱甘肽、甘氨酸、大豆黄素、葡萄籽油、grape proantocyanidines、绿茶儿茶酚、三色堇的提取物或其部分、火麻仁、橙皮素、橙皮苷、羟乙基芦丁、吲哚-3-原醇、六磷酸肌醇酯、乳铁蛋白、半乳糖、1-精氨酸、1-肉毒碱、1-半胱氨酸、1-cystidine、1-甲硫氨酸、1-茶氨酸、番茄红素、锰、褪黑激素、marian大蓟(Sylibummarianum)的提取物或部分、烟酰胺、潘特生、泛酸、蜂胶、南瓜子、picnogenol(松树皮提取物)、丙酮酸盐、橡素、芪三酚、核黄素维生素B2、芦丁、闭联异松树酯醇、二葡萄糖苷(sdg)、鲨鱼软骨、大豆异黄酮、大豆蛋白、螺旋藻、莱菔硫烷(萝卜苷衍生物)、牛磺酸、硫胺素(维生素B1)、生育三烯酚类、长春乙酯、维生素A、维生素B6、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、小麦/麦芽及其衍生物、血清蛋白和锌。

本发明的组合物还可包含如下组分：L-丙氨酸、L-精氨酸盐酸盐、L-胱氨酸、L-肌酸、DL-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-谷氨酰胺、L-异亮氨酸、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐、L-亮氨酸、L-赖氨酸盐酸盐、褪黑激素、L-鸟氨酸、α-酮戊二酸、L-鸟氨酸盐酸盐、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、乙酰肉毒碱、丙酰肉毒碱、叶酸、叶黄素、玉米黄素、米糠油、萜烯类、生育酚类、生育三烯酚类、人参、γ-谷维素、聚二十烷醇、神经酰胺、番泻苷、多维生素复合物、糖类、糊精、黄酮类、橙皮苷、柚皮苷、香叶木苷、甲基橙皮苷、曲克芦丁、番茄红素、芪三酚、水溶胶和蜂胶。

本发明的组合物还可包含本领域已知的常规添加剂和赋形剂，例如稳定剂和悬浮剂。

包含本发明组合物的剂量单位构成本发明的另一个主题。

本发明的组合物和剂量单位按照本领域技术人员已知的方法进行制备。

本发明的组合物可通过将各种组分混合进行制备，例如将各种组分加到所选的亲脂性介质中。

本发明的剂量单位采用本发明的组合物按照本领域熟知的技术进行制备。

实验部分

制备1硫辛酸丸状物的制备

如MI2006A001024和PCT/EP2007/055124中描述的方法制备硫辛酸丸状物。

简言之，经以下步骤制备丸状物：

(i)将硫辛酸施加于惰性核上，得到“活性”核；

(ii)在所述活性核上施加一层绝缘聚合物材料；

(iii)在步骤(ii)所得包衣活性核上施加第二聚合物层；和

(iv)将这样得到的丸状物干燥和回收。

所用材料和操作程序的详细信息在前面的说明书和上述专利申请中已提供。

下面的实施例中，使用含50％w/w活性成分(硫辛酸)的硫辛酸丸状物。

实施例1

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸        300mg

鱼油              500mg

实施例2

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸        500mg

鱼油              800mg

实施例3

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸        400mg

ω-3              2000mg

实施例4

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸        300mg

鱼油              700mg

加巴喷丁          300mg

实施例5

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸        300mg

鱼油              700mg

普加巴林          120mg

实施例6

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸        300mg

鱼油              700mg

加巴喷丁          300mg

辅酶Q10           30mg

实施例7

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸        200mg

辅酶Q10           30mg

植物油            适量

下面的实施例中，使用包含50％活性成分(硫辛酸)的硫辛酸丸状物和包含浓度为活性成分的20和40％的γ-亚麻酸的亲脂性介质(所有浓度均以w/w表示)。

实施例8

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸        300mg

40％γ-亚麻酸     312.5mg

稳定剂和悬浮剂    适量

该胶囊以每天服用4次为宜。

实施例9

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸        400mg

40％γ-亚麻酸     416mg

稳定剂和悬浮剂    适量

该胶囊以每天服用3次为宜。

实施例10

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸        300mg

20％γ-亚麻酸     625mg

稳定剂和悬浮剂    适量

该胶囊以每天服用4次为宜。

实施例11

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸        400mg

20％γ-亚麻酸     832mg

稳定剂和悬浮剂    适量

该胶囊以每天服用3次为宜。

下面的实施例中，使用包含50％活性成分(硫辛酸)的硫辛酸丸状物，包含浓度为活性成分的20和40％的γ-亚麻酸的亲脂性介质及浓度为活性成分的50或80％的苯磷硫胺颗粒(所有浓度均以w/w表示)。

实施例12

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸        300mg

40％γ-亚麻酸     312.5mg

80％苯磷硫胺      62.5mg

稳定剂和悬浮剂    适量

该胶囊以每天服用4次为宜。

实施例13

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸            400mg

40％γ-亚麻酸         416mg

80％苯磷硫胺          83mg

稳定剂和悬浮剂        适量

该胶囊以每天服用3次为宜。

实施例14

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸            300mg

20％γ-亚麻酸         625mg

50％苯磷硫胺          100mg

稳定剂和悬浮剂        适量

该胶囊以每天服用4次为宜。

实施例15

制备明胶软胶囊，包含：

丸状硫辛酸            400mg

40％γ-亚麻酸         832mg

80％苯磷硫胺          133mg

稳定剂和悬浮剂        适量

该胶囊以每天服用3次为宜。

Claims (23)

1.一种组合物，包含载于至少一种亲脂性介质中的硫辛酸或其一种盐的丸状物，其中所述的丸状物是由惰性核、以硫辛酸包裹、再以聚合物绝缘材料第一层包衣和耐胃内pH的第二层聚合物层包衣组成的颗粒，所述的第一聚合物层选自羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的惰性核选自蔗糖、微晶纤维素或其它惰性材料。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的第二层包含选自以下物质的一种或几种化合物：纤维素酯、邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、

和虫胶。

4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述亲脂性介质是药学上可接受的和/或可食用的亲脂性成分，该亲脂性成分是惰性的或对人或动物体具有有益性能。

5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于所述亲脂性介质具有抗氧化剂性能。

6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述亲脂性介质包含EPA和DHA。

7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述亲脂性介质选自鱼油或鱼肝油。

8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于所述亲脂性介质选自纯品形式和富含ω-3的鱼油或鱼肝油。

9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于所述亲脂性介质选自纯品形式和富含EPA和DHA的鱼油和鱼肝油。

10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述亲脂性介质包含γ-亚麻酸。

11.如权利要求1所述的组合物，其特征在于还包含苯磷硫胺。

12.如权利要求1-11任一所述的组合物，其特征在于它是剂量单位形式。

13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于它是明胶胶囊剂型。

14.如权利要求12所述的组合物，其特征在于它包含10-1000mg硫辛酸。

15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于它包含100-800mg硫辛酸。

16.如权利要求12所述的组合物，其特征在于它包含100-1000mg纯品形式的鱼油或鱼肝油。

17.如权利要求11所述的组合物，其特征在于它包含100-3000mgEPA和DHA的混合物。

18.如权利要求12所述的组合物，其特征在于它包含300-1000mgγ-亚麻酸。

19.如权利要求1所述的组合物，其特征在于它还包含选自加巴喷丁、普加巴林、奥美沙坦、卡托普利、干扰素、阿坎酸和甲地孕酮的活性成分。

20.如权利要求1所述的组合物，其特征在于它还包含一种具有抗氧化剂作用的活性成分。

21.权利要求1-20任一所述组合物在制备治疗氧化应激的药物上的应用。

22.包含权利要求1-20任一所述组合物的剂量单位。

23.如权利要求22所述的剂量单位，所述剂量单位是一种明胶软胶囊。