CN101849900A - 一种含药羊肠线的制备工艺 - Google Patents

Abstract

一种含药羊肠线的制备工艺，先将羊肠线用注射用水浸渍使羊肠线溶胀、然后采用逐渐增加浸渍羊肠线的混合物中的药物组分的含量率置换溶胀羊肠线内的水份，这样能最大限度的将溶胀羊肠线内的水份置换出来，充分发挥羊肠线的载药能力，增加羊肠线的载药量；尤其是采用毛细管作为浸渍羊肠线的容器并蒸发溶剂至干燥，这种方法能使浸渍羊肠线的混合物中的药物组分全部浸透到羊肠线内甚至在羊肠线外形成涂层，从而达到精确控制羊肠线载药量，同时避免了药物的浪费。因此该制备方法能够提高羊肠线的载药量，精确控制羊肠线载药量，提高临床疗效，节约资源，便于规模化生产和应用。

Description

一种含药羊肠线的制备工艺

技术领域

本发明涉及针灸中一种埋线所用药线的制备工艺，尤其涉及一种含药羊肠线的制备方法。

背景技术：

药线是指含有药物的线，含药羊肠线是指吸附有一定量药物的羊肠线，将载有药物的羊肠线植入到人体，随着羊肠线的降解，其所载药物也逐渐释放出来，从而起到药物的缓释治疗作用，是中医针灸中埋线疗法的进一步发展，埋入药线的范畴。

含药羊肠线属于现代医学的植入剂范畴，植入剂是目前比较前沿的剂型，具有给药量小、药效高、靶向性、副作用小等特点。因此植入剂具有广阔的发展前景。目前运用高分子辅料制备的植入剂载药量可以达到50％，甚至更高，但是其制备工艺复杂，而用羊肠线作载体，目前的制备方法所得含药羊肠线的载药量不足2％，因此如何提高含药羊肠线的载药量具有重要的意义。

现有含药羊肠线的制备工艺：

如专利一种用于治疗颈椎疾病的中药药栓及制作方法(专利号200610052021.3)、一种药线及其制备方法和该药线在治疗骨质增生及相关疾病方面的应用(专利号202132660.6)等，其制备含药羊肠线的基本工艺是将羊肠线浸渍于药液中，浸渍一段时间后使用，使用时取出羊肠线，有的直接使用，有的干燥后使用，用来浸渍羊肠线的药液丢弃不用。其存在的弊端有如下3方面：

1、羊肠线载药量低

浸渍后不干燥直接使用的羊肠线内含有溶剂水份，所以羊肠线载药量低，浸渍后干燥使用，羊肠线在干燥过程中失去水份，没有把羊肠线这部分载水的能力用来载药物或者说羊肠线还有载药空间没有用来载药，总之这种方法没有充分发挥羊肠线的载药能力。

2、羊肠线的载药量不能精确控制

由于羊肠线是浸渍在药液中，渗透到羊肠线内的药物是靠分子自由运动实现的，浸渍完成后药液中还存有药物，因此很难控制每根羊肠线获得的药物一样。不符合制药中可控原则。尤其是制备含有毒性药物时这一缺点更为突出。

3、药物浪费

浸渍羊肠线的药液中还有药物，但在使用时药液被丢弃了，这样造成很大的浪费，尤其是对名贵药材浪费更显突出，例如麝香等。

又专利：药物羊肠线(专利号01129449.3)其制备含药羊肠线的工艺是先将羊肠线浸渍，然后再用药粉熏蒸，用药粉熏蒸药物很难深入到羊肠线内部，因此羊肠线内部载药量仍存在不足和载药量难以控制，并且熏蒸的药物蒸汽散失严重造成药物浪费。

发明内容

本发明的目的是提供一种含药羊肠线的制备方法。本发明制备含药线的方法能够提高羊肠线的载药量，可以使浸渍羊肠线的混合物中的药物组分全部浸透或吸附到羊肠线上以达到精确控制羊肠线的载药量，同时避免了药物的浪费。

本发明中涉及的概念界定如下：

浸渍羊肠线的混合物：药物组分、容剂。

药物组分：中药、西药、药用辅料、防腐剂、添加剂等。

容剂：水以及乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂。

药物组分含量率：药物组分质量/混合物的质量。

羊肠线溶胀现象：羊肠线为胶原蛋白，蛋白吸水后溶胀，并且羊肠线是由多股更细的线组成，因此吸水后，每股间的缝隙增加，整股羊肠线的直径变粗，体积增大，这种现象称羊肠线的溶胀现象。

药物组分增量浸渍法：通过逐渐增加浸渍羊肠线混合物中药物组分的比例来逐渐增加浸透到羊肠线内药物的方法，增加浸渍羊肠线混合物中药物组分的比例的方法有：将羊肠线先后浸渍于药物组分含量率不同的混合物中，随着浸渍次数的增加，用来浸渍羊肠线的混合物的药物组分含量率也增大；或者将羊肠线浸渍于混合物中，逐渐向混合物中增加药物组分或者逐渐蒸发混合物中的溶剂使混合物中的药物组分含量率增加；或者以上三种方法组合使用，总之使羊肠线获得药物组分含量率越来越高的混合物的浸渍以增加浸透到羊肠线内的药物量。

羊肠线内部载药量：一根羊肠线是由几股更细的羊肠线构成的，羊肠线溶胀后每股羊肠线溶胀同时，每股间的缝隙变大，因此将浸透到每股羊肠线内部，以及每股羊肠线缝隙间的药物总量称为羊肠线内部载药量。

羊肠线外部载药量：整股羊肠线外部界面涂层或包衣的药物量。

本发明一种制备含药羊肠线的制备方法，其步骤如下：

第一步：制备溶胀羊肠线

将羊肠线用注射用水浸渍，得溶胀羊肠线；

第二步：用药物组分增量浸渍法置换溶胀羊肠线内的水份

通过逐渐增加浸渍羊肠线混合物中药物组分的比例来逐渐置换溶胀羊肠线内的水

分，增加浸渍羊肠线混合物中药物组分的比例的方法有：

1)递增更换法

将溶胀羊肠线浸渍于含有药物组分的混合物中、浸渍一段时间后取出羊肠线，继

续浸渍于药物组分含量率比前面混合物中药物组分含量率高的混合物中，这样重复浸渍

n次，且n≥2，随着浸渍次数的增加相应的浸渍溶胀羊肠线的混合物中的药物组分含量

率a也增大，且0＜a≤100％；

这种递增更换法适合于各种药物组分，尤其适合于含有挥发性的药物组分，因为

浸渍过程中混合物和羊肠线可以处在密闭的容器中，挥发成分损失很小，例如含有麝香

的药物组分；

2)直接加入药物组分法

将溶胀羊肠线浸渍于含有药物组分的混合物中，浸渍一段时间后向混合物中加入一

定量的药物组分以使药物组分的含量率a增大、且0＜a≤100％，混匀继续浸渍一段时

间，然后再向混合物中加入一定量的药物组分，继续浸渍一段时间，这样重复加入药物

组分n次、且n≥1，得含药羊肠线；

这种方法也适合于含有挥发性的药物组分，尤其适合于已经为干燥的药物组分。

3)减少溶剂法

将溶胀羊肠线浸渍于含有药物组分的混合物中，浸渍一段时间后、蒸发溶剂，蒸发的程度可以至干燥，得含药羊肠线；

这种方法适合于不以挥发性成分为主要药物的药物组分，其优点是操作简单，浸透

充分，因为在逐渐蒸发过程中，羊肠线中的溶剂逐渐被浓缩的药物组分置换，而且在药

量的调节下，在药物浸透羊肠线的同时还可以在羊肠线外部形成涂层或包衣；

4)组合法

将溶胀羊肠线先用递增更换法或直接加入药物组分法浸渍羊肠线，然后再用减少溶

剂法，得含药羊肠线。

羊肠线主要由蛋白质构成，蛋白质具有吸水溶胀的特性，同时羊肠线是多股更微细的线编织成的，因此每股之间有一定的空隙，尤其是在浸泡以后这种空隙变得更大些，从羊肠线用水浸泡后变粗、干燥后又变细就能说明这一点。上述制备含药羊肠线的工艺首先将羊肠线充分溶胀，然后再逐渐用药物组分置换溶胀羊肠线内的水份，尤其是采用逐渐蒸发溶剂法，随着溶液浓度的增加，每股羊肠线之间缝隙的药物浓度也在增加直至干燥则能用药物组分把溶胀羊肠线内的水份最大限度的置换出来，这时所获得的干燥的载药羊肠线刮去整股羊肠线表面的药物涂层其直径与浸泡后溶胀的直径一样，说明溶胀羊肠线内的水份被药物组分充分置换，从而使羊肠线内部载药量达到饱和，则有效的避免了目前浸渍羊肠线所获得的载药羊肠线载药量少的弊端：即如果所用浸渍物为含有溶剂的液体则浸渍后的羊肠线内含有溶剂，不全是药物。如果浸渍羊肠线的混合物为固体粉末则羊肠线不能溶胀，因此浸渍到羊肠线内的药物就不足，用药物熏蒸羊肠线达到使羊肠线载药目的的工艺同样不能使羊肠线溶胀，所以载药量仍不足。

在制备溶胀羊肠线的步骤中向所用的注射用水中加入乙醇，并使乙醇的含量达到20％。这样可以起到防腐作用。

直接将羊肠线加入含有水份和药物组分的混合物中浸渍一段时间，然后再按第二步中的方法继续进行浸渍。这样能简化操作，提高效率。

第二步初始浸渍羊肠线的混合物物态在常温下为液态。液态分子流动性强，溶胀羊肠线内所吸收的水份也为液态，这样混合物中的药物组分容易置换到溶胀的羊肠线内；如果混合物为粉末状态则只是容易把溶胀羊肠线内的水份吸附过来，而药物组分没有置换到羊肠线内。

浸渍羊肠线的一段时间为10-90天；浸渍羊肠线的温度：常温-60摄氏度，蒸发溶剂的温度：常温-60摄氏度；蒸发开始到蒸发结束所需时间为10-90天。温度升高分子运动加速，有利于药物浸渍于羊肠线内置换其中的水份或加速蒸发速度，同时因为羊肠线为蛋白质在超过60摄氏度时，在含有水的情况下易发生变性挛缩，就不能很好的保持线性即毫针的形状，植入人体后针刺的作用就会减弱，因此浸渍或蒸发时的温度以不超过60摄氏度为宜。在蒸发溶剂时速度需要慢些，这样有利于浓缩时药物组分渗透到羊肠线内，蒸发开始到蒸发结束在10-90天为宜。

采用以微波为热源的方式加热浸渍羊肠线的混合物。因为在微波作用下分子做剧烈的运动，可以达到以每秒数十亿次的高速振动，这样有利于药物组分渗透到羊肠线内，从而提高浸渍效率。

浸渍羊肠线的容器采用管腔内径小于等于5mm的细管。

浸渍羊肠线的细管管腔内经与羊肠线直径之差为C，且C≤1mm。

浸渍羊肠线的容器为毛细管。

浸渍或蒸发过程中管水平放置。

细管本身具有毛细现象，一般认为管径小于等于1mm的管，毛细现象明显。羊肠线为线形装入管内与管壁之间形成更细的毛细现象，当蒸发溶剂时，在毛细现象的作用下药液向着羊肠线所在的位置聚集，因此随着溶剂的蒸发直至干燥，管内的全部药物逐渐渗透到羊肠线内以至于在羊肠线外形成涂层，管水平放置时能减少因重力造成的药物分部在羊肠线上不均匀的问题，同时由于毛细现象的原因羊肠线所在位置以外的管壁、管腔内可以达到无药物沉积，从而有效避免以往制备工艺中浸渍羊肠线剩余药液浪费药物的弊端，这一点尤其是对制备含名贵药物的制剂更有意义；这种采用细管尤其是毛细管作为容器来浸渍羊肠线并蒸发溶剂至干燥的方法能够保证精确的羊肠线的载药量，即羊肠线的载药量等于灌入管内液体中所含药物的量，因此通过精确控制灌入管内液体的量就可以精确控制羊肠线的载药量，而灌入管内液体的量以及液体内药物比例是可以精确控制的。从而避免了以往制备工艺中药线载药量难以控制的弊端，这一点对制备含毒性的药物制剂时更有意义；同时为规模化生产和应用提供可能。

采用管腔内径为0.9-1,8mm，长为5-10cm的细管浸渍一根长为5-30mm的羊肠线。目前常用的埋线针外径为0.7-1.2mm，这样浸渍完成后羊肠线不需取出，使用时将埋线针从管的一端伸入到管内，针孔对准含药羊肠线的一端，并推动针身，则含药羊肠线在管的另一封闭端、器械夹捏软管形成的管腔暂时的封闭端或通过套在管外的管的封闭端的阻挡下进入到针孔里。这样给操作带来很大的便利性。

所用细管管材为聚四氟乙烯管。聚四氟乙烯管摩擦系数小并且具有良好的不粘性，这样有利于药液向羊肠线聚集，最大限度的避免药物的浪费。

对浸渍羊肠线的混合物在浸渍羊肠线之前行消泡处理。可避免在浸渍羊肠线时气体进入到羊肠线内而减少药物组分的浸透或在细管内形成气体栓塞阻挡了药液向羊肠线聚集。

浸渍羊肠线或蒸发溶剂的操作在惰性气体环境下进行。避免易被氧化药物组分氧化。

采用现有的涂层或包衣技术对上述所制得的含药羊肠线再进行涂层或包衣。

包衣可以减少浸渍到羊肠线内挥发性药物存储时丢失；涂层可以增加羊肠线的总体载药量，满足临床需求。如果不对羊肠线进行充分的浸透和用药物置换溶胀羊肠线内的水份，直接采用涂层则羊肠线内部载药量不足，因为目前现有的涂层技术只是向羊肠线的表面喷涂药液，然后迅速干燥，因此药物很难深入到每股羊肠线内以及每股的缝隙之间，不能使每股羊肠线的表面都得到涂层。这样在临床上就会出现羊肠线表面涂层药物洗脱后，羊肠线继续降解过程中释放的药量明显减少，从而降低了疗效。

以上操作均在无菌无尘的环境下进行，所用材料、器具无菌，无热原，所得含药羊肠线灭菌。

具体实施方式

实施例1

本发明制备含药羊肠线的制备方法：

第一步：将羊肠线剪成2cm长，浸渍在注射用水中3天，浸渍温度为常温，得溶胀羊肠线；

第二步：将溶胀羊肠线浸渍于药物组分含量率为20％的溶液中1天，浸渍温度为60摄氏度，然后取出羊肠线浸渍于药物组分含量率为30％的溶液中30天，浸渍温度45摄氏度，得含药羊肠线。

实施例2

第一步：将羊肠线剪成2cm长，浸渍在含有20％乙醇的注射用水中30天，浸渍温度为常温，得溶胀羊肠线；

第二步：将溶胀羊肠线浸渍于药物组分含量率为10％的溶液中，浸渍温度为60摄氏度，浸渍1天后向，溶液中加入药物使药物组分含量率达到20％，15天后继续向溶液中加入药物使药物组分含量率达到40％，再浸渍20天后得含药羊肠线。

实施例3

将羊肠线浸渍于药物组分含量率为10％的溶液中，10天后，在常温、常压下蒸发溶剂，蒸发开始至蒸发结束用15天，得含药羊肠线。

实施例4

将1根长为2cm的羊肠线装入管腔内经为1.9mm，长为9cm的医用玻璃管内，并注入10微升的含药物的溶液，浸渍15天后，在30摄氏度下、常压下蒸发溶剂直至干燥，蒸发开始至蒸发结束用30天，得含药羊肠线。

实施例5

将100根长为2cm的羊肠线分别装入管腔内经为1.0mm，长为30cm的医用聚四氟乙烯管内，每根管内并注入20微升的含药溶液，水平放置在微波干燥箱内，密闭浸渍10天、温度为30摄氏度，然后向箱内充入流动的惰性气体逐渐蒸发溶液中的溶剂，蒸发温度30摄氏度，20天后得干燥的含药羊肠线。

实施例6

将羊肠线用含有20％乙醇的注射用水常温下浸渍10天；然后将羊肠线取出加入到药物组分含量率为15％的混合液中，常温下浸渍20天；然后取出加入到药物组分含量率为50％的混合液中，常温下浸渍20天；然后向混合物中直接加入药物组分使药物组分含量率达到90％，常温下浸渍20天，然后常温、常压下蒸发溶剂直至干燥得含药羊肠线。

Claims (15)

1.一种制备含药羊肠线的制备方法，其步骤如下：

第一步：制备溶胀羊肠线

将羊肠线用注射用水浸渍，得溶胀羊肠线；

第二步：用药物组分置换溶胀羊肠线内的水份，通过逐渐增加浸渍羊肠线混合物中药物组分的比例来逐渐置换溶胀羊肠线内的水份，增加浸渍羊肠线混合物中药物组分的比例的方法有

1)递增更换法

将溶胀羊肠线浸渍于含有药物组分的混合物中、浸渍一段时间后取出羊肠

线，继续浸渍于药物组分含量率比前面混合物中药物组分含量率高的混合物中，

这样重复浸渍n次，且n≥2，随着浸渍次数的增加相应的浸渍溶胀羊肠线的混

合物中的药物组分含量率a也增大，且0＜a≤100％；

2)直接加入药物组分法

将溶胀羊肠线浸渍于含有药物组分的混合物中，浸渍一段时间后向混合物

中加入一定量的药物组分以增大药物组分的含量率a、且0＜a≤100％，混匀继

续浸渍一段时间，然后再向混合物中加入一定量的药物组分，继续浸渍一段时间，

这样重复加入药物组分n次、且n≥1得含药羊肠线；

3)减少溶剂法

将溶胀羊肠线浸渍于含有药物组分的混合物中，浸渍一段时间后、蒸发溶

剂，蒸发的程度可以至干燥，得含药羊肠线；

4)组合法

将溶胀羊肠线先用更换混合物法或直接加入药物组分法浸渍羊肠线，然后

再用蒸发溶剂法，得含药羊肠线。

2.如权利要求1所述制备含药羊肠线的制备方法，其特征在于，制备溶胀羊肠线的步骤中在所用的注射用水中加入乙醇，并使乙醇的含量达到20％。

3.如权利要求1所述制备含药羊肠线的制备方法，其特征在于，直接将羊肠线加入含有水份和药物组分的混合物中浸渍一段时间，然后再按第二步中的方法继续进行浸渍。

4.如权利要求1所述制备含药羊肠线的制备方法，其特征在于，第二步初始浸渍羊肠线的混合物物态在常温下为液态。

5.如权利要求1、3、4所述制备含药羊肠线的制备方法，其特征在于，浸渍羊肠线的一段时间为10-90天，浸渍温度为常温-60摄氏度，蒸发时温度为常温-60摄氏度，蒸发开始到蒸发结束所需时间为10-90天。

6.如权利要求5所述制备含药羊肠线的制备方法，其特征在于，以微波为热源的方式加热浸渍羊肠线的混合物。

7.如权利要求1、3、4所述制备含药羊肠线的制备方法，其特征在于，浸渍羊肠线的容器采用管腔内径小于等于5mm的细管。

8.如权利要求7所述制备含药羊肠线的制备方法，其特征在于，浸渍羊肠线的容器采用的细管管腔内经与羊肠线直径之差为C，且C≤1mm。

9.如权利要求7所述制备含药羊肠线的制备方法，其特征在于，浸渍羊肠线的容器为毛细管。

10.如权利要求7所述制备含药羊肠线的制备方法，其特征在于，采用管腔内径为0.9-1,8mm，长为5-10cm的细管浸渍一根长为5-30mm的羊肠线。

11.如权利要求7-10所述制备含药羊肠线的制备方法，其特征在于，浸渍或蒸发过程中管水平放置。

12.如权利要求7-10所述制备含药羊肠线的制备方法，其特征在于，所用细管的管材为聚四氟乙烯管。

13.如权利要求1至10所述制备含药羊肠线的制备方法，其特征在于，对浸渍羊肠线的混合物在浸渍羊肠线之前行消泡处理。

14.如权利要求1至11所述制备含药羊肠线的制备方法，其特征在于，浸渍羊肠线或蒸发溶剂的操作在惰性气体环境下进行。

15.如权利要求1至14所述制备含药羊肠线的制备方法，其特征在于，将制得羊肠线再采用现有的涂层或包衣技术进行涂层或包衣。