CN101830821B

CN101830821B - 一种n-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法

Info

Publication number: CN101830821B
Application number: CN 201010170305
Authority: CN
Inventors: 苏为科; 金灿; 施湘君; 章根宝
Original assignee: ZHEJIANG TIANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Jiangxi Tianxin Pharmaceutical Ltd By Share Ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2010-05-12
Filing date: 2010-05-12
Publication date: 2013-09-11
Anticipated expiration: 2030-05-12
Also published as: CN101830821A

Abstract

一种式(I)所示的N-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法，在C1～C8的醇中，式(II)所示的丙氨酸和草酸在式(III)所示的硫酸氢盐的催化下于50℃～150℃反应5～150小时，反应过程中通过带水剂经精馏柱和分水器及时蒸出反应产生的水，反应结束后，反应液经后处理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述的丙氨酸、草酸、硫酸氢盐的物质的量比为1∶1～10∶0.001～1；所述的硫酸氢盐为硫酸氢钠或硫酸氢钾，或两者任意比例的混合；本发明使用硫酸氢盐作为催化剂，酯化速度快，反应收率高，生产成本低；催化剂活性高，选择性好，基本无单酯化副产物，产品纯度高，易分离提纯；反应条件温和、易于工业化。

Description

一种N-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法

(一)技术领域

本发明涉及一种N-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法，特别是一种高收率生产N-烷氧草酰丙氨酸酯的方法。

(二)背景技术

N-烷氧草酰丙氨酸酯广泛应用于医药、农药、化工，具有很高的实用价值，比如N-乙氧草酰丙氨酸乙酯是维生素B6的关键中间体。

在本发明作出之前，原有技术N-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法是以丙氨酸或丙氨酸酯为原料，经过酯化或酰化合成目标产物，比如(1)在浓盐酸催化下，丙氨酸、草酸、草二酯、乙醇在带水剂苯的作用下连续精馏脱水酯化【中国医药工业杂志，1994，25(9)，385；中国医药工业杂志，2004，35(1)，1】。该方法反应时间长，且使用了大量浓盐酸，设备腐蚀严重，操作不方便。(2)将丙氨酸乙酯和盐酸成盐，再在三乙胺的催化下和草二酯反应合成目标化合物【Bull.Chem.Soc.Jpn，1969，1435】，该方法以价格较昂贵的丙氨酸乙酯为原料，三乙胺用量大，成本高。(3)在非酸性条件下或有机碱催化剂存在下，丙氨酸和草酸、草二酯在醇溶液中反应制备目标产物，该方法易生成丙氨酸单酯化的副产物，且不易分离，收率不高【CN200480009214.X；WO2004087640】。其他N-烷氧草酰丙氨酸酯的合成方法或多或少存在收率低、操作麻烦、产物不易分离纯化、反应条件苛刻等缺点，因此开发一条易于工业化生产的N-烷氧草酰丙氨酸酯的合成新方法是急需的。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、反应收率高、生产成本低、易于工业化生产的N-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法。

为解决上述技术问题，本发明用丙氨酸和草酸在催化剂存在下来制备N-烷氧草酰丙氨酸酯，具体技术方案如下：

一种式(I)所示的N-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法：在C1～C8的醇中，式(II)所示的丙氨酸和草酸在式((III)所示的硫酸氢盐的催化下于50℃～150℃反应5～150小时，反应过程通过带水剂经精馏柱和分水器及时蒸出反应产生的水，反应结束后，反应液经后处理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述的丙氨酸、草酸、硫酸氢盐的物质的量比为1∶1～10∶0.001～1；所述的硫酸氢盐为硫酸氢钠或硫酸氢钾，或两者任意比例的混合；

MHSO₄ (III)

式(I)中，R选自C1～C8的烷基，式(III)中M为钠或钾。所述的带水剂的质量用量通常为丙氨酸质量的1～10倍。

本发明方法具体操作步骤为：在带有精馏柱、分水器和冷凝管装置的反应灌中，先将丙氨酸、草酸在C1～C8的醇中加热溶解，然后加入催化剂硫酸氢盐和带水剂在50℃～150℃反应5～150小时，所述的带水剂的质量用量为丙氨酸质量的1～10倍，反应液经后处理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯。

进一步，本发明推荐所述的反应温度为60～100℃，反应时间为10～40小时。

再进一步，本发明优选的带水剂为以下之一或任意几种任意比例的混合物：苯、甲苯、正己烷、环己烷。本发明所述的醇优选为下列之一：乙醇、正丙醇或正丁醇。

更进一步，优选丙氨酸、草酸、硫酸氢盐的物质的量比为1∶1～3∶0.05～0.1；优选所述的醇与丙氨酸物质的量比为1～100∶1。

本发明推荐后处理方法为：反应完毕后，反应液加入水洗涤，分去水层，取有机相用无水硫酸钠干燥后，常压蒸去溶剂至内温达到120℃，减压回收草二酯，得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯。

具体的，本发明推荐所述的制备方法按照如下步骤进行：在带有精馏柱、分水器和冷凝管装置的反应灌中，先将丙氨酸和草酸在C1～C8的醇中加热溶解，然后加入硫酸氢盐和带水剂，加毕后升温到60～100℃，反应时间为10～40小时：反应完毕后，反应液加入水洗涤，分去水层，取有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，至内温达到120℃，再减压回收草二酯，得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述氨基酸、草酸、硫酸氢盐的物质的量比为1∶1～3∶0.05～0.1，带水剂质量用量为丙氨酸质量的1～5倍，所述醇与丙氨酸物质的量比为5～10∶1倍，所述的醇为乙醇、正丙醇或正丁醇。反应装置如图1所示。

本发明所述合成方法制得的产品收率可达80％以上。

本发明与原有技术相比，优势体现在：

1.使用硫酸氢盐作为催化剂，酯化速度快，反应收率高(一般在80％以上)，生产成本低；

2.催化剂活性高，选择性好，基本无单酯化副产物，产品纯度高，易分离提纯；

3.反应中加入带水剂，反应过程中及时带走反应生生的水，减少副反应。

4.工艺路线先进、反应条件温和、易于工业化。

(四)说明书附图

图1是本发明实施例所用的反应装置示意图，1为冷凝器，2为分水器，3为精馏柱，4为反应瓶。

(五)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1

在装有温度计、精馏柱、分水器、回流冷凝管和机械搅拌的2L四口烧瓶内，加入丙氨酸89g(1mol)，草酸180g(2mol)，乙醇460g，加热溶解，加入硫酸氢钠6g(0.05mol)，带水剂甲苯200g，升温至回流，精馏分水40小时。反应完毕后，加入水50mL，分去水层，有机相用50g无水硫酸钠干燥，常压蒸去溶剂至内温达到120℃，2mmHg低于120℃减压回收草二酯，得到淡黄色液体N-乙氧草酰丙氨酸乙酯198.7g，气相色谱检测含量95％，收率87％，MS(EI)：217.3。

实施例2

在装有温度计、精馏柱、分水器、回流冷凝管和机械搅拌的2L四口烧瓶内，加入丙氨酸89g(1mol)，草酸180g(2mol)，正丙醇600g，加热溶解，加入硫酸氢钠6g(0.05mol)，带水剂正己烷100g，升温至回流，精馏分水40小时。反应完毕后，加入水50mL，分去水层，有机相用50g无水硫酸钠干燥，常压蒸去溶剂至内温达到120℃，2mmHg低于120℃减压回收草二酯，得到淡黄色液体N-丙氧草酰丙氨酸正丙酯213.7g，含量94％，收率82％，MS(EI)：245.2。

实施例3

在装有温度计、精馏柱、分水器、回流冷凝管和机械搅拌的2L四口烧瓶内，加入丙氨酸89g(1mol)，草酸180g(2mol)，正丁醇740g，加热溶解，加入硫酸氢钠6g(0.05mol)，带水剂苯200g，升温至回流，精馏分水40小时。反应完毕后，加入水50mL，分去水层，有机相50g用无水硫酸钠干燥，常压蒸去溶剂至内温达到120℃，2mmHg低于120℃减压回收草二酯，得到淡黄色液体N-丁氧草酰丙氨酸正丁酯246.9g，含量94％，收率85％，MS(EI)：273.3。

实施例4

草酸的投料量为90g(1mol)，其他操作同实施例1，得到淡黄色液体N-乙氧草酰丙氨酸乙酯168.8g，含量90％，收率70％。

实施例5

草酸的投料量为900g(10mol)，其他操作同实施例1，得到淡黄色液体N-乙氧草酰丙氨酸乙酯188.1g，含量90％，收率78％。

实施例6

催化剂硫酸氢钠用量为24g(0.2mol)，其他操作同实施例1，得到淡黄色液体N-乙氧草酰丙氨酸乙酯188.4g，含量91％，收率79％。

实施例7

催化剂硫酸氢钠用量为120g(1mol)，其他操作同实施例1，得到淡黄色液体N-乙氧草酰丙氨酸乙酯175.6g，含量89％，收率72％。

实施例8

催化剂为硫酸氢钾，用量为6.8g(0.05mol)，其他操作同实施例1，得到淡黄色液体N-乙氧草酰丙氨酸乙酯205.5g，含量94％，收率89％。

实施例9

回流分水时间为5小时，其他操作同实施例1，得到淡黄色液体N-乙氧草酰丙氨酸乙酯167.9g，含量84％，收率65％。

实施例10

回流分水时间为150小时，其他操作同实施例1，得到棕黄色液体N-乙氧草酰丙氨酸乙酯187.4g，含量88％，收率76％。

Claims

1.一种式（I）所示的N-烷氧草酰丙氨酸酯的化学合成方法，其特征在于所述的合成方法为：在C1～C8的醇中，式（II）所示的丙氨酸和草酸在式（III）所示的硫酸氢盐的催化下于50℃～150℃反应5～150小时，反应过程中通过带水剂经精馏柱和分水器及时蒸出反应产生的水，反应结束后，反应液经后处理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述的丙氨酸、草酸、硫酸氢盐的物质的量比为1：1～10：0.001～1；所述的硫酸氢盐为硫酸氢钠或硫酸氢钾，或两者任意比例的混合；

式（I）中，R选自C1～C8的烷基，式（III）中M为钠或钾。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的合成方法为：在带有精馏柱、分水器和冷凝管装置的反应罐中，先将丙氨酸、草酸在C1～C8的醇中加热溶解，然后加入催化剂硫酸氢盐和带水剂在50℃～150℃反应5～150小时，所述的带水剂的质量用量为丙氨酸质量的1～10倍，反应液经后处理得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的反应温度为60～100℃，反应时间为10～40小时。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的带水剂可以为以下之一或任意几种任意比例的混合物：苯、甲苯、正己烷、环己烷。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于丙氨酸、草酸、硫酸氢盐的物质的量比为1：1～3：0.05～0.1。

6.如权利要求1～4之一所述的方法，其特征在于所述的醇与丙氨酸物质的量比为1～100：1。

7.如权利要求1～4之一所述的方法，其特征在于所述的后处理方法为：反应完毕后，反应液加入水洗涤，分去水层，取有机相用无水硫酸钠干燥后，常压蒸去溶剂，至内温达到120℃，再减压回收草二酯，得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯。

8.如权利要求1～4之一所述的方法，其特征在于所述的醇为下列之一：乙醇、正丙醇、正丁醇。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的制备方法按照如下步骤进行：在带有精馏柱、分水器和冷凝管装置的反应罐中，先将丙氨酸和草酸在C1～C8的醇溶液中加热溶解，然后加入硫酸氢盐和带水剂，加毕后升温到60～100℃，反应时间为10～40小时，反应过程中通过带水剂经精馏柱和分水器分去反应生成的水，反应完毕后，反应液加入水洗涤，分去水层，取有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，至内温达到120℃，再减压回收草二酯，得到所述的N-烷氧草酰丙氨酸酯；所述丙氨酸、草酸、硫酸氢盐的物质的量比为1：1～3：0.05～0.1，带水剂质量用量为丙氨酸质量的1～5倍，所述醇与丙氨酸物质的量比为5～10：1。