CN101816913B - 一种微球制造方法及制造设备 - Google Patents

Abstract

本发明提供了微球的制造方法和制造设备。该微球制造方法是通过本发明设备以简单和连续地的方式生产微球。在生产微球的方法中，将液体形式的原料供给设备，经设备处理形成微滴，微滴在设备内运行，逐渐固化形成微球，通过吹扫气体或液体的方式，在设备收集器收取微球产品。

Description

一种微球制造方法及制造设备

技术领域：

本发明涉及一种微球的制造方法和制造设备。

背景技术：

一种微小的实体球形颗粒，其粒径范围一般为1-250μm，被称作微球。随着药物科学的发展，发现可以利用微球一些优良的特性达到药物的靶向或缓释、长效输送效果。微球即可以输送化学小分子药物，又可以用来输送蛋白质和多肽等大分子药物。这些含药的微球被称为药物微球。药物微球可以经口服，或肌肉、皮下注射给药。

制备药物微球，一般要求药物微球的外形接近球形，载药率较高，药物包封率较高，粒径控制在一定的范围内，且分布集中。对于缓释或长效药物微球还需要防止突释，释放速度受到控制。

作为可以使用的药物制品，需要尽量减少在制备中带来的无关的残留物，例如有机溶剂残留。对于有些敏感性药物，例如很多高效而又敏感的多肽和蛋白质药物，还需要在药物微球的制备过程中尽可能地使用温和条件保证药物有效的稳定性和活性。

目前，用于大规模生产药物微球的简单可靠的方法不多。

常见的有以下一些制备方法(《药剂学》第6版，人民卫生出版社，崔福德主编)。

“溶剂-非溶剂法”，其制备过程一般如下：在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹，制成微球。其中需要用到很多毒性的溶剂，药物微球的工业规模生产中未见此法。

“液中干燥法”，一般从乳液中除去分散相中的挥发溶剂，制备含药微球，亦称为“乳化-溶剂挥发法”。多使用乳化和大量有机溶剂，批间操作控制较困难，药物微球的工业规模生产中少见此法。

“喷雾干燥法”，一般是将药物分散在材料的溶液中，喷雾法将此混合液通过小的喷嘴，经过高压气体剪切后喷入高温气流中，得到含药微球。此法需要高温，而且颗粒的外形和粒径分布难以控制，限于少数较特别的材料制备微球。通过“喷雾干燥法”得到的喷干颗粒，外形大多无规则，因此，能够采用此法生产微球产品的应用极少。

还有一些变通“喷雾干燥法”的用法，其制备方法是，先将载体材料、药物表面活性剂、水、有机溶剂等制成乳液，再将乳液喷雾入大量的由液氮冷冻的乙醇冰中，升温除去有机液，得到药物微球。其制备过程较复杂，成本高昂。

目前所见的上述方法，一般需要使用大量表面活性剂或者有机溶剂，或者产品的产率和包封率较低，或者生产工艺条件复杂，工业生产的可靠性和重复性差；工艺中大量使用有机溶剂 使蛋白质多肽失活，以及产品的溶剂残留毒性等难题限制了药物微球的工业规模生产和广发应用。目前，工业规模上没有适合进行药物微球生产的物理机械以及相应生产方法。

发明内容：

本发明拟解决的问题

在这样的情形下，本发明的目的是提供生产微球的方法。该方法能够通过简单的机械设备，以连续、可规模化的生产方式生微球。该方法还可以适合于一些需要避免有机溶剂和表面活性剂先行乳化的微球制备方式，但也不排除适用与由这些溶剂来制备微球。也可提供相对较低的温度条件而适合对高温敏感的药物微球的制备。本发明的另一个目的是提供生产微球的设备。

解决问题的方式

根据本发明，提供通过简单的机械设备，可以连续、规模化的生产方式生产药物微球。

这种根据本发明提供的机械设备生产微球的方式可以描述为，分散成液体状的原料的混合液，通过供液装置输送到，设备的微滴发生装置，混合液经过微滴发生装置后，被以微滴的形式高度分散于主体腔内，微滴在主腔体中运行的过程中，逐渐除去溶剂或冷凝固化形成微球产物；微球产物被收集装置收集。

根据本发明，提供了微球的生产设备，该设备包含：

用于微球制备的主要容器装置，本发明称之为主体腔；主体腔壁优选的为含有隔热层的双层结构。

用于将混合液输入到微滴发生装置的供液装置，该供液装置包含至少一个供液喷嘴，经过喷嘴可以输送混合液到微滴发生装置；

用于将混合液形成微滴的装置，该装置至少包括受到驱动可以高速旋转的碟片，以及驱动碟片的动力装置，可以是高速马达；

用于向高速旋转的碟片平面中心向心吹气的气流环；

用于形成切向旋风的气流装置；

用于收集微球的装置，该装置由样品收集器和多个扇形托盘组成。

发明效果

如上文所述，依照本发明，将混合液供入微滴发生装置，并通过主体腔内的气流约束运行，逐渐形成固态颗粒，颗粒随气流进入收集装置形成微球产物。由此，能够以简单的方式有效生产微球。

附图简述

图1：本发明的微球生产设备的一个实施方案的示图。

图2：本发明的微球生产设备的一个实施方案所用的切向旋风的气流装置包含的圆环示图。

图3：本发明的微球生产设备的一个实施方案所用的收集微球装置所包含的一个托盘的示图。

图4：本发明实施例1生产的药物微球的显微照片图。

图5：本发明实施例2生产的药物微球的显微照片图。

图6：本发明实施例3生产的药物微球的显微照片图。

图7：本发明实施例4生产的药物微球的显微照片图。

图8：本发明实施例5生产的药物微球的显微照片图。

图9：本发明实施例6生产的药物微球的显微照片图。

实施本发明的最佳方式

依照本发明的生产微球的方法，将溶液、微粒悬浮液、乳液或熔融液形式的原料混合液供入微滴发生装置。

在较佳实施例中，混合液包括溶剂，而欲微球化的物质被溶解于其中，其中溶剂为水。

在较佳实施例中，混合液包括溶剂，而欲微球化的物质被溶解于其中，其中溶剂可为有机溶剂，例如乙醇。

在较佳实施例中，混合液还可以是乳状液，欲微球化的物质分散于其中，例如，将多肽药物溶解入水中，与溶解于二氯甲烷的材料液混合形成乳状液。

在较佳实施例中，混合液还可以是微粒悬浮液，欲微球化的物质，可以被分散在其中，悬浮物颗粒粒径最好小于30微米以下。例如，药物分散在微粉乙基纤维素悬浮液中。

在较佳实施例中，欲微球化的物质，还可以是融化状的液体，例如，将药物微粉混合入融化的蜡油中，形成融化状液。

依照本发明，通过供液装置将混合液输入到微滴发生装置。具体而言，该供液装置包含至少一个供液喷嘴，经过喷嘴可以输送混合液到微滴发生装置所属的旋碟面上，优选喷嘴的直径为2mm以下；喷嘴不与旋蝶面接触，优选喷嘴与碟片近距离3mm以下。混合液经喷嘴加至旋碟面上，优选以连续液滴的形式。

依照本发明，混合液经微滴发生装置处理形成微滴。该微滴发生装置包含圆形碟片，以 及驱动碟片旋转的驱动马达。具体而言，混合液被均匀加至旋转的碟片上，优选的是碟片的中心位置，通过旋转碟片的高速旋转离心作用，混合液在碟片上分散并运行到碟片的边缘，受到碟片边缘气流的作用，形成微滴，进入主体腔运行。优选碟片的运行速度为2000转/分钟以上。

依照本发明，向心吹气的气流环装置提供向心气流，优选气流环与碟片所处的水平面相同或以上，优选距离为低于10厘米的高距；气流的温度和大小可以受到控制。微滴在向心气流的作用下，微滴极少飞行到主体腔壁上，保持在主体腔内运行。

依照本发明，形成切向旋风的气流装置，提供受到大小控制的旋风，可以提供上述微滴在主体腔持续运行的动力。切向气流在主体腔壁的入口数目没有具体限制，优选为入口数目为四个。入口位置，优选在主体腔底部位置水平面以上5cm，分别均匀布置。切线气流入口底下，还包括一个圆环，可以控制局部切线气流主要向上运行。圆环的可以是多个扇形圆环片组成，其外直径应接近主体腔内径，圆环面宽度不受限制，优选为10厘米。圆环9放置位置应低于切线气流入口，优选的水平高度差应小于3厘米。

依照本发明，优选由三部分收集微球产物。

第一部分，包括多个扇形托盘组成，优选如图1所示位置12，和图1-2所示。托盘的数量没有具体限制，但需围成一个整圆。托盘放置于主体腔底部，如图1所示位置12，各个托盘分别向心对准主体腔底部的通道口13，如图1所示位置13。各个扇形托盘均有一个对应的吹扫口，如图1所示位置11，可以平行托盘平面向心吹扫气体；或者可以描绘成本发明的特定实施方案，该吹扫口可以根据需要吹扫出液体，例如液氮，或其它处理液体。

第二部分，由第一样品收集装置组成。优选形式如图1所示，包括由气流通道13，回旋沉降装置14，样品收集器15，以及可被描述为本发明特定实施方案使用的液体循环通道出口22，以及回流接口23组成。

第三部分，由第二样品收集器装置组成。优选形式如图1所示，包括由与14相连的通道，回旋沉降装置16，样品收集器17，以及气体循环调节器21组成的。

依照本发明的方法，在一般情况下，可以生产出以粒径在1-250μm之间的固体微球。在原料混合液含有药物的情况下，会得到固态的药物微球。可以描绘成本发明的特定实施方案，例如在吹扫口(图示1-1位置11)吹扫液体或液氮，会得到微球悬浮液。

实施例

下面将参照图1描述本发明的微球生产设备的一个实施方案。

该设备具有用于向设备主体腔1，引入原料混合液的喷嘴3，和将原料混合液变为微滴 20的微滴发生装置所包含的高速旋碟4；用于向心吹气的气流环装置5，该装置可以向高速旋转的转碟提供气流，约束微滴运行的范围，并根据需要提供一定温度的气体，对微滴所含溶剂进行蒸发，起到初步浓缩的作用；切线气流装置8用于产生沿着主体腔内壁旋转气流，可以延长经初步浓缩的微滴在腔体内的运行距离，进一步除去微滴所含的溶剂，使微滴固化为固状的微球物体；用于辅助微球产物收集的扇形托盘装置12，和提供平行于每个托盘平面吹扫气体的吹扫口11，该装置促进部分沉降于托盘的固体微球产物向心集中；微球产物经过通道口13，进入第一样品收集装置15。

对喷嘴3的类型没有具体限制，只要该喷嘴可以将混合液均匀可控地加至高速旋转碟的中心，优选直径为2mm以下的雾化喷嘴。

在微滴发生装置，通过高速旋转的旋碟4将原料混合液分散，形成微滴的进入主体腔内运行。转碟的转速没有限制，优选转碟转速为2000转以上，一般不超过15000转，但不限制该转速上限。该装置包括，将原料混合液分散为微滴的转碟4，为转盘提供旋转动力的马达6，以及用于吸气的装置7。吸气装置用于除去转碟4可能产生的少量漏液或不规则物质19，其口径不作限制，优选不大于旋碟直径2厘米，吸气口高度位置可调，优选其位置平面低于旋碟但不超过5厘米。

经微滴发生装置产生的微滴，进入主体腔运行，受到有向心吹气的气流环装置5产生的向心气流作用。装置5可以向旋转碟平面向心提供气流，约束微滴运行的范围，对微滴所含溶剂进行蒸发，起到初步浓缩的作用。微滴在向心气流的作用下，微滴极少飞行到主体腔壁上，保持在主体腔内运行。该气流环装置位置，优选与旋碟所处的水平面相同或以上，优选超出高度不超过10厘米；气流环与其它外接装置连接，该外接装置提供温度和大小受控制的气流。

微滴在主体腔内逐渐向下运行，受到主体腔内切线气流发生装置8产生的旋转气流的作用，运行距离延长，微滴所含溶剂被除去，形成固体状微球。用于产生沿主体腔切向旋转气流的切线气流发生装置8，该装置气流入口数量不受限制，优选四个入口均匀分布在同一水平面。四个入口的气流流向应一致，优选与转碟4的旋转方向一致。切线气流发生装置还包括一个圆环9(示图1-2)，也可以是多个扇形圆环片组成，其外直径应接近主体腔内径，圆环面宽度不受限制，优选为10厘米。圆环9放置位置应低于切线气流入口，优选的水平高度差应小于3厘米。

形成的固体状微球逐渐向主体腔的底部运行，经通道13，进入第一样品收集装置14，大部分微球沉降于样品收集器15。

在本实施方案的设备中，作为第二样品收集器装置16主要是提高微球的收集效率，通过 通道与14相连，收集15没有收集的部分微球可以在样品收集器17中得到。其中气体可以由排气调剂装置21，控制气流的分配，例如排除气量的50％通过调节装置返回到吹扫气体通道口10。

在本实施方案的设备中，作为辅助收集装置的扇形托盘12，可以承接沉降在主体腔底部的部分微球。当每个扇形托盘都有一个喷嘴或液体入口11，托盘最高处在圆环9的水平面下，优选应少于5毫米。

可以描述成本实施方案的特定实施方式，当采取气体吹扫方式时，通过21装置泵入气体，此时入口11为气体喷嘴，每个托盘有由通道21泵入的吹扫气体吹洗托盘，此时由22，23，24连接的液体通路处于关闭状态。

可以描述成本实施方案的另一特定实施方式，当需要采取液体冲洗或处理微球产物时，通过每个托盘的液体入口24，将液体冲洗每个托盘，而连接通道口22和循环装置23可以将样品收集器上清液返回，循环冲洗，在输入起始液体时，可由22或23接入口输入，不作限制。当采用液体冲洗时，通道21的气体调节不泵入气体。

当第一、第二样品收集器装置16提供足够的微球收集效果时，不必提供更多的收集装置。为了进一步提高微球的收集效果，可以将多个同第二收集装置连接在一起。

下面将描述使用上述实施方案的设备，进行微球生产的实施例。

实施例1

将150克明胶溶解于温度约60度的1000毫升水中，搅拌中加入10克盐酸多西环素，至完全溶解。将此含药混合液按照实施方案制备盐酸多西环素药物微球。其中在辅助收集的托盘操作中采用气体吹扫法。在收集器15和17处收集微球，由此产生实施例1的药物微球。

实施例2

将100克乙基纤维素溶解于1000毫升82％的乙醇中，加入对乙酰氨基酚15克。将此含药混合液按照实施方案制备对乙酰氨基酚药物微球。其中在辅助收集的托盘操作中采用气体吹扫法。在收集器15和17处收集微球，由此产生实施例2的药物微球。

实施例3

将40克右旋糖酐溶入250毫升水中，轻微搅拌中加入胸腺五肽1克，将此水溶液在分钟400转的搅拌速度下，均匀加入至300毫升10％的聚乳酸-羟基乙酸的二氯甲烷溶液中，形成乳白状乳液。将此含药乳状液按照实施方案制备胸腺五肽药物微球。其中在辅助收集的托 盘操作中采用气体吹扫法。在收集器15和17处收集微球，由此产生实施例3的药物微球。

实施例4

将120克微粉乙基纤维素(粒径分布在30微米以下)，均匀分散于300毫升5％的羟丙甲基纤维素中，再将酒石酸美托洛尔药物20克溶解于其中，搅拌均匀，得到含药悬浮液。将此含药乳状液按照实施方案制备酒石酸美托洛尔药物微球。其中在辅助收集的托盘操作中采用气体吹扫法。在收集器15和17处收集微球，由此产生实施例4的药物微球。

实施例5

取100克鲸蜡醇，加热融化，向此蜡油中加入5克利培酮，搅拌均匀，得到利培酮的含药融化状液。将此含药融化状液按照实施方案制备利培酮药物微球。其中在辅助收集的托盘操作中采用气体吹扫法。在收集器15和17处收集微球，由此产生实施例5的药物微球。

实施例6

将12克海藻酸钠溶解入200毫升水中，再加入干扰素0.3克，轻轻搅拌形成干扰素海藻酸钠溶液。另配制3％的磷酸二氢钙水溶液2000毫升，作为液体处理冲洗液。其中在辅助收集的托盘操作中采用液体冲洗法。在收集器15处收集微球悬浮液，离心后产生实施例6的凝胶状药物微球。

测试实施例1

1.对实施例1-6的微球试样外观进行显微观测和拍照，使用仪器为徕卡显微镜(LeicaDM5000B，Germany)，采用相干涉光源拍照。图4-9显示。

图片显示采用本发明提供的设备和实施方法，以连续的方式制备的药物微球试样的球形度良好，分散性优良。

2.对实施例1-6的微球样品进行粒径分布分析，仪器为MASTERSIZER 2000(MALVERNINSTRUMENT)。

其中对实施例1-5试样，采用干法测定；对实施例6试样采用湿法测定，介质为PH 5.0的磷酸盐缓冲液。

粒径检测结果见表1。结果显示，采用本发明提供的设备和实施方法，以连续的方式制备的药物微球试样的粒径分布集中，一致性优良。

表1

3.对实施例1-6的微球试样进行药物含量测定。结果见表2。

药物包封率(％)＝测定微球药物含量/药物投入含量×100％

结果显示，采用本发明提供的设备和实施方法，以连续的方式制备的药物微球试样的包封率均在95％以上。

对各实施例微球试样药物含量的分析方法分别描述如下：

实施例1试样，参照《中国药典》2010版二部，盐酸多西环素片含量项下方法测定。

实施例2试样，参照《中国药典》2010版二部，对乙酰氨基酚片含量项下方法测定。

实施例3试样，参照《国家药品标准》WS1-(X-027)-2004Z，胸腺五肽含量测定项下方法测定。

实施例4试样，参照《中国药典》2010版二部，酒石酸酸美托洛尔片含量项下方法测定。

实施例5试样，参照《国家药品标准》WS1-(X-056)-2003Z，利培酮片含量测定项下测定。

实施例6试样，先将凝胶微球冻干作为试样，测定时精密称取干燥的微球10毫克，加入水10毫升震荡3次，每次3分钟，0.2微米滤膜过滤，取续滤液，用紫外-可见分光光度计在波长280nm处测定，与原料配制的标准液测值计算含量。

表2

Claims (6)

1.生产微球的方法，其特征在于该方法具体为将溶液、微粒悬浮液、乳液或熔融液形式的原料混合液供入微滴发生装置；通过微滴发生装置将原料混合液以微滴的形式分散于主体腔；通过含有高速旋转碟的微滴发生装置将原料混合液形成高度分散的微滴；微滴在主腔体内受到向心气流和切线旋转气流的约束运行；逐渐除去溶剂或冷凝固化形成微球产物；微球产物被收集装置收集。

2.依照权利要求1的生产微球的方法，其特征在于，其中待微球化的原料是液体的形式。

3.依照权利要求1的生产微球的方法，其特征在于，微球产物被收集装置收集。

4.生产微球的设备，其特征在于该设备包含：

用于微球制备的主要容器装置含有隔热层和双层结构；

用于将混合液输入到微滴发生装置的供液喷嘴，经过喷嘴将原料混合液输送到微滴发生装置；

用于将原料混合液形成微滴的装置，该装置至少包括受到驱动可以高速旋转的碟片；

用于向高速旋转的碟片平面中心向心吹气的气流环；

用于形成切向旋风的气流装置；

用于收集微球的装置。

5.依照权利要求4的生产微球的设备，其特征在于，用于形成切向旋风的气流装置，包含提供切向气流的入口，以及切线气流入口底下可以控制局部切线气流主要向上运行的圆环。

6.依照权利要求5的生产微球的设备，其特征在于，其收集微球产物的装置包含，

第一部分，多个扇形托盘和每个扇形托盘对应的吹扫口，吹扫口可以平行托盘平面向心吹扫气体；或者吹扫液体；

第二部分，第一样品收集装置，该装置包含气流通道，回旋沉降装置，样品收集器；还包含可以将液体循环至回流至吹扫口的通道装置；

第三部分，第二样品收集器装置，该装置包含与第一样品相连的通道，回旋沉降装置，样品收集器，以及可以将气体循环至吹扫口的调节器装置。