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CN101805358A - 作为葡糖激酶激活剂、可用于治疗ⅱ型糖尿病的取代的(噻唑-2-基)酰胺或磺酰胺 - Google Patents

作为葡糖激酶激活剂、可用于治疗ⅱ型糖尿病的取代的(噻唑-2-基)酰胺或磺酰胺 Download PDF

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CN101805358A
CN101805358A CN201010145133A CN201010145133A CN101805358A CN 101805358 A CN101805358 A CN 101805358A CN 201010145133 A CN201010145133 A CN 201010145133A CN 201010145133 A CN201010145133 A CN 201010145133A CN 101805358 A CN101805358 A CN 101805358A
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CN
China
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hydrogen
perhaps
group
cycloalkyl
alkyl
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CN201010145133A
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G·R·贝伯恩尼茨
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，
Figure 201010145133.X_AB_0
其中Q是式(II)或(III)，R是式(IV)或(V)或(VI)的基团，其中Y、R1-R6、R12和R13如说明书中所定义。其可提供药理活性剂葡糖激酶激活剂，因此可用于治疗葡糖激酶介导的病症。因此，式(I)化合物可用于预防和治疗葡萄糖耐量异常、II型糖尿病和肥胖症。

Description

作为葡糖激酶激活剂、可用于治疗Ⅱ型糖尿病的取代的(噻唑-2-基)酰胺或磺酰胺
本申请是申请日为2003年10月2日、申请号为200380100879.7、发明名称为“作为葡糖激酶激活剂、可用于治疗II型糖尿病的取代的(噻唑-2-基)酰胺或磺酰胺”的中国专利申请的分案申请。
本发明涉及噻唑衍生物、包含它们的药物组合物以及使用这些化合物治疗葡糖激酶介导的病症、具体而言为葡萄糖耐量异常和II型糖尿病的方法。
相应地，本发明提供式(I)化合物R-NH-Q  (I)
其中：
(i)Q是
Figure GSA00000063682200011
基团，其中R1和R2独立地为氢或卤素；或者
Q
Figure GSA00000063682200012
，其中R3是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、酰基、磺酰基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、磺酰氨基(sulfonamido)或烷氧羰基；Y是CH或氮；且
R是下式基团
Figure GSA00000063682200013
其中：
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、R7、-C(O)R7或-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐；或者
(ii)Q
Figure GSA00000063682200021
其中R3是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、酰基、磺酰基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、磺酰氨基或烷氧羰基；且
R是下式基团
Figure GSA00000063682200022
其中：
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、R7、-C(O)R7或-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐；或者
(iii)Q，其中R3是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、酰基、磺酰基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、磺酰氨基或烷氧羰基；且
R是下式基团
Figure GSA00000063682200031
其中：
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、R7、-C(O)R7或-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
条件是：(1)当n为0时，R5和R6不是卤素；或者(2)当n为零时，R5不是-S(O)2R7，其中R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中m为0，W为键，R10为C1-3烷基；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐；或者
(iv)Q是
Figure GSA00000063682200032
基团，其中R1和R2独立地为氢或卤素；且
R是下式基团
Figure GSA00000063682200033
其中
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R12和R13独立地为氢、卤素、氰基、R14、-C(O)R14或-S(O)2R14，其中
R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R15是环烷基、芳基或杂环基；或者
R15与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
条件是：(1)R12和R13不都是氢、卤素、氰基或其组合；(2)当n为0时，R12不是-S(O)2R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中m为0，W为键；(3)当n为0时，R12不是-S(O)2R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中R8和R9为氢，m为1，W为键；(4)当n为0时，R12不是R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中m为0，W为O；或(5)当n为0时，R12不是R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中m为0，W为键；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
本发明的化合物提供药理活性剂，它们是葡糖激酶激活剂，因此可用于治疗葡糖激酶介导的病症。因此，式(I)化合物可用于预防和治疗葡萄糖耐量异常、II型糖尿病和肥胖症。
以下列出用于描述本发明化合物的各种术语的定义。这些定义适用于在本说明书全篇中所使用的这些术语，除非单独或作为更大基团的一部分被另外限定于特定情况，例如，某基团连接点被限定于该基团内的特定原子时，则该连接点由该特定原子处的箭头定义。
术语“任选取代的烷基”是指具有1-20个碳原子、优选1-10个碳原子的未取代或取代的直链或支链烃基。未取代烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代烷基包括但不限于被一个或多个如2或3个以下基团取代的烷基：卤素、羟基、环烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷氧基、胍基、杂环基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基等。
术语“低级烷基”是指具有1-7、优选2-4个碳原子的以上所述任选取代的烷基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
术语“链烯基”是指具有至少两个碳原子并在连接处还含有碳碳双键的任意以上烷基，优选具有2-4碳原子的基团。
术语“炔基”是指具有至少两个碳原子并在连接处还含有碳碳三键的任意以上烷基，优选具有2-4碳原子的基团。
术语“亚烷基”是指4-6个碳原子由单键连接的直链桥，如-(CH2)x-，其中x为4至6，其可被一个或多个选自以下的杂原子间隔：O、S、S(O)、S(O)2或NR，其中R可以是氢、烷基、环烷基、芳基、酰基、氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基，或者亚烷基可以被一个或多个选自烷基、环烷基、氧代、卤素、羟基、羧基、烷氧基、烷氧羰基等的取代基取代。
术语“环烷基”是指任选取代的含3-12个碳原子的单环、双环或三环烃基，它们中的每个均可含有一个或多个碳碳双键，或者环烷基也可被一个或多个如下的取代基取代：烷基、卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。
单环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
双环烃基的实例包括龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。
三环烃基的实例包括金刚烷基等。
术语“烷氧基”指烷基-O-。
术语“烷酰基”指烷基-C(O)-。
术语““烷酰氧基”指烷基-C(O)-O-。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰氨基”指烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”指烷基-S-。
术语“三烷基甲硅烷基”指(烷基)3Si-。
术语“三烷基甲硅烷氧基”指(烷基)3SiO-。
术语“烷硫羰基”指烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”指烷基-S(O)2-。
术语“烷氧羰基”指烷基-O-C(O)-。
术语“烷氧羰基氧基”指烷基-O-C(O)O-。
术语“氨甲酰基”指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
术语“氨磺酰基”指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、杂芳烷基-NHS(O)2-等。
术语“磺酰氨基”指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
术语“磺酰基”指烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基等。
术语“芳基”指在环部具有6-12个碳原子的单环或双环芳族烃基，如苯基、联苯基、萘基和四氢萘基，它们中的每个可任选被1-4个如下的取代基取代：任选取代的烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、芳氧基、任选取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、杂环基等。
术语“单环芳基”指如“芳基”下所述的任选取代的苯基。
术语“芳烷基”指与烷基直接键合的芳基如苄基。
术语“芳烷酰基”指芳烷基-C(O)-。
术语“芳烷硫基”指芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”指与烷氧基直接键合的芳基。
术语“芳基磺酰基”指芳基-S(O)2-。
术语“芳硫基”指芳基-S-。
术语“芳酰基”指芳基-C(O)-。
术语“芳酰氧基”指芳基-C(O)-O-。
术语“芳酰基氨基”指芳基-C(O)-NH-。
术语“芳氧羰基”指芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”或“杂环”指任选取代的全饱和或不饱和、芳族或非芳族环状基团，例如4至7元单环、7至12元双环或10至15元三环系统，其在至少一个含碳原子环内具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基的每个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可以任选被氧化。杂环基可以在杂原子或碳原子上连接。
单环杂环基的实例包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure GSA00000063682200071
基、氮杂
Figure GSA00000063682200072
、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、噻吗啉基(thiamorpholinyl)、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
双环杂环基的实例包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲哚里嗪基(indolizinyl)、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
三环杂环基的实例包括咔唑基、二苯并氮杂
Figure GSA00000063682200081
基、二噻吩并氮杂
Figure GSA00000063682200082
基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、咔啉基等。
术语“杂环基”包括取代的杂环基。取代的杂环基指被1、2或3个选自以下的取代基取代的杂环基：
(a)烷基；
(b)羟基(或保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)任选取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基；
(j)烷氧羰基如未取代的低级烷氧羰基；
(k)疏基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷酰氧基；
(q)芳酰氧基；
(r)芳硫基；
(s)芳氧基；
(t)烷硫基；
(u)甲酰基；
(v)氨甲酰基；
(w)芳烷基；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、
二烷基氨基或卤代取代的芳基。
术语“杂环氧基”指通过氧桥键合的杂环基。
术语“杂环烷基”指上述非芳族杂环基。
术语“杂芳基”是芳族杂环，例如单环或双环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，任选被例如低级烷基、低级烷氧基或卤代取代。
术语“杂芳基磺酰基”指杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”指杂芳基-C(O)-。
术语“杂芳酰基氨基”指杂芳基-C(O)NH-。
术语“杂芳烷基”指通过烷基键合的杂芳基。
术语“杂芳烷酰基”指杂芳烷基-C(O)-。
术语“杂芳烷酰基氨基”指杂芳烷基-C(O)-NH-。
术语“酰基”指烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基等。
术语“酰基氨基”指烷酰氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、芳烷酰基氨基、杂芳烷酰基氨基等。
本发明化合物的可药用盐是与酸形成的盐，即酸加成盐，所述酸如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，如盐酸、甲磺酸和马来酸。
类似地，本发明化合物的可药用盐包括与碱形成的盐，即阳离子盐，如碱和碱土金属盐，如钠、锂、钾、钙和镁盐，以及铵盐，例如铵、三甲基铵、二乙基铵和三(羟甲基)甲铵盐，若部分结构是酸性基团还包括与氨基酸的盐。
本发明提供式(I)的噻唑衍生物、含有它们的药物组合物、制备所述化合物的方法、通过施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物来治疗葡糖激酶介导的病症的方法。
在一项实施方案中，式(I)化合物具有下式
Figure GSA00000063682200101
其中
R1和R2独立地为氢或卤素；
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、R7、-C(O)R7或-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
优选式(Ia)化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
其他优选化合物是式(Ia)化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
R6是氢或卤素；
R5是-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基、优选氢；
最优选W为键；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
在另一项实施方案中，式(I)化合物具有下式
Figure GSA00000063682200111
其中
R3是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、酰基、磺酰基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、磺酰氨基或烷氧羰基；
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、R7、-C(O)R7或-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中R11是氢或低级烷基；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
Y是CH或氮；
n是0或整数1或2；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
优选式(Ib)化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
其他优选化合物是式(Ib)化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
R6是氢或卤素、优选氢；
R5是-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
最优选W是键；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
在另一项实施方案中，式(I)化合物具有下式
其中
R3是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、酰基、磺酰基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、磺酰氨基或烷氧羰基；
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、R7、-C(O)R7或-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
优选式(Ic)化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
其他优选化合物是式(Ic)化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
R6是氢或卤素、优选氢；
R5是-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
最优选W是键；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
其他优选的化合物是其中R3是氢或烷氧基的上述优选的式(Ic)化合物。
在另一项实施方案中，式(I)化合物具有下式
其中
R3是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、酰基、磺酰基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、磺酰氨基或烷氧羰基；
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、R7、-C(O)R7或-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
条件是：(1)当n为0时，R5和R6不是卤素；或者(2)当n为0时，R5不是-S(O)2R7，其中R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中m为0，W为键，R10为C1-3烷基；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
优选式(Id)化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
其他优选化合物是式(Id)化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
R6是氢或卤素、最优选氢；
R5是-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
最优选W是键；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
在另一项实施方案中，式(I)化合物具有下式
其中
R1和R2独立地为氢或卤素；
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R12和R13独立地为氢、卤素、氰基、R14、-C(O)R14或-S(O)2R14，其中
R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R15是环烷基、芳基或杂环基；或者
R15与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
条件是：(1)R12和R13不都是氢、卤素、氰基或其组合；(2)当n为0时，R12不是-S(O)2R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中m为0，W为键；(3)当n为0时，R12不是-S(O)2R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中R8和R9为氢，m为1，W为键；(4)当n为0时，R12不是R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中m为0，W为O；或(5)当n为0时，R12不是R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中m为0，W为键；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
优选式(Ie)化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
其他优选的化合物是式(Ie)化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
R6是氢或卤素、优选氢；
R5是-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
最优选W是键；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
本发明的化合物随取代基的性质不同可具有一个或多个不对称中心。由此产生的非对映异构体、旋光异构体即对映异构体、几何异构体及其混合物均为本发明所涵盖。本发明的优选化合物中，与酰胺或磺酰氨基相邻的碳原子上的取代基呈R构型。
式(I)中化合物可如下制备：在碱如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉(NMM)或吡啶和有机溶剂如二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基酰胺(DMF)、乙腈或四氢呋喃(THF)存在下，将式(II)的胺或其酸加成盐
H2N-Q’        (II)
其中Q’代表以上所定义的Q或Q’为可转化为Q的基团，
与式(III)化合物偶联，
R’-Lg1    (III)
其中R’代表以上所定义的R，或R’为可转化为R的基团，Lg1是离去基团、例如氯。该反应可在环境温度下、优选在约-4℃至约30℃的温度下进行。式(II)的胺和式(III)的化合物市购可得，或可使用本文实施例中所述的方法或其改进方法或使用本领域熟知的方法制备。
例如，如方案1所示，可将其中R4、R5、R6和n如本文所定义的式(IIIa)的磺酰氯在碱、例如吡啶存在下与其中R1和R2如本文所定义的式(IIa)的胺偶联，得到式(IV)的磺酰胺。然后，可将式(IV)的磺酰胺用碱如氢化钠、二异丙基氨基锂(LDA)或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)、优选LDA处理，继而用式(V)的烷基化剂处理，以得到式(Ia)化合物，式(V)中，R4如本文所定义，Lg2代表离去基团如氯、溴或碘。烷基化步骤优选在极性有机溶剂如THF、DMF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)或其混合物中进行。
方案1
Figure GSA00000063682200181
类似地，如方案2所示，可将其中R4、R5、R6和n如本文所定义的式(IIIb)的酰氯在碱、例如吡啶存在下与其中R1和R2如本文所定义的式(IIa)的胺偶联，得到式(Ie)的酰胺。式(IIIb)的酰氯可如方案2所示或使用本领域熟知的方法制备。例如，可将其中R16是低级烷基、优选甲基或乙基的式(VI)的酯用碱如氢化钠、LDA或LHMDS、优选LDA、继而用式(V)的烷基化剂处理，以得到式(VII)的化合物，式(V)中，R4如本文所定义，Lg2代表离去基团如氯、溴或碘。烷基化步骤优选于极性有机溶剂如THF、DMF、NMP或DMPU或其混合物中进行。然后，可将式(VII)化合物水解，例如在水溶性碱如钠、锂或钾的氢氧化物和有机溶剂如THF或低级醇、优选甲醇或乙醇存在下水解。然后可将由此生成的羧酸用氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理，以得到式(IIIb)的酰氯。
方案2
Figure GSA00000063682200191
除酰氯外，也可使用其他羧酸活性衍生物，例如酰溴和酰氟、混合酐、低级烷基酯及其活性酯，以及用偶联剂如1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐等形成的加合物。混合酐优选来自新戊酸或碳酸的低级烷基半酯如乙基或异丁基类似物。活性酯包括例如琥珀酰亚胺、苯二甲酰亚氨或4-硝基苯基酯。使用本文所述的方法或其改进方法或使用本领域熟知的方法可将羧酸转化为活性衍生物。
以上所述方法可在惰性气氛、优选氮气氛下进行。
在以本文所述方式被转化为本发明化合物的起始化合物及中间体中，所存在的功能基如氨基、硫羟基、羧基和羟基任选被制备有机化学中常见的常规保护基保护。被保护的氨基、硫羟基、羧基和羟基是那些在温和条件下可转化为游离氨基、硫羟基、羧基和羟基的基团，但分子骨架不会被破坏或不会发生其他不期望的副反应。
引入保护基的目的是防止功能基在进行所期望化学转化的条件下与反应组分发生不期望的反应。特定反应保护基的需要和选择于本领域技术人员是已知的，并且取决于待保护基团(羟基、氨基等)的性质、具有该取代基的分子的结构和稳定性以及反应条件。
满足这些条件的熟知保护基及其引入和除去描述于例如McOmie的“有机化学中的保护基”(Plenum Press，London，NY(1973))中；以及Greene与Wuts的“有机合成中的保护基”(John Wiley and Sons，Inc.，NY(1999))中。
上述反应按照标准方法、分别任选存在稀释剂、优选对试剂惰性且为其溶剂的稀释剂、催化剂、缩合剂或所述其它试剂和/或在惰性气氛、在低温、室温(RT)或升高的温度、优选接近或在所用溶剂的沸点的温度下、在大气压或超级大气压的压力下进行。优选的溶剂、催化剂和反应条件在所附实施例中列出。
本发明还包括当前方法的任何变通方法，其中使用在任何步骤可获得的中间产物作为起始原料并进行余下的步骤，或起始物质可于反应条件下原位形成，或者使用反应组分的盐或光学纯对映体形式。
本发明的化合物和中间体也可按照本身普遍已知的方法互相转化。
本发明还涉及任何新起始原料、中间体及其制备方法。
取决于所选起始原料和方法，新化合物可以是可能的异构体之一或其混合物的形式，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。上述可能的异构体或其混合物处于本发明范围内。
任何所产生的异构体混合物均可基于组成成分的物理化学差异分离为纯几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱和/或分步结晶。
所产生的任何终产物或中间体的外消旋物可通过已知方法拆分为旋光对映体，例如通过分离由光学活性的酸或碱所得的非对映盐，并释放光学活性的酸或碱化合物。具体地，噻唑部分可用于将本发明中的化合物拆分为其旋光对映体，例如通过分步结晶与光学活性酸如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O，O’-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐。外消旋产物还可由手性色谱拆分，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。
最后，本发明的化合物可以以游离形式、如成盐基团存在则可以是其盐或作为其前药衍生物获得。
含酸性基团的本发明化合物可用可药用碱转化成盐。这种盐包括碱金属盐如钠、锂和钾盐；碱土金属盐如钙和镁盐；与有机碱的铵盐，如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟甲基)甲胺盐、二环己胺盐和N-甲基-D-葡萄糖胺盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。盐可使用常规方法形成、优选在醚或醇溶剂如低级醇存在下形成。由后者溶液中，可以以醚如乙醚使盐沉淀。生成的盐通过用酸处理可转化为游离化合物。这些或其他盐还可用于纯化所得化合物。
具有碱性基团、特别是噻唑部分的本发明化合物可转化为酸加成盐、特别是可药用盐。这些盐例如由以下酸形成：无机酸如矿酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；或者有机羧酸如例如未取代或被卤素取代的(C1-C4)-烷基羧酸、例如乙酸，如饱和或不饱和二羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，如羟基羧酸，例如羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；或者有机磺酸，如(C1-C4)-烷基磺酸，例如甲磺酸；或者未取代或取代(如卤代)的芳基磺酸。优选与盐酸、马来酸和甲磺酸形成的盐
本发明任一化合物的前药衍生物均是施用后在体内通过一些化学或生理过程释放出母体化合物的上述化合物的衍生物，例如前药处于生理pH或经过酶作用而转化为母体化合物。前药衍生物的实例有游离羧酸酯类和硫醇、醇或苯酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基如本文所定义。优选在生理条件下通过溶剂分解可转化为母体羧酸的可药用酯类衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基)-低级烷基酯类、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯类，如新戊酰氧甲酯及本领域中常规的类似物。
考虑到游离化合物、前药衍生物和盐形式化合物之间的密切关系，当上下文提及化合物时，也指前药衍生物和相应的盐，条件是该情况下这样做是可能或适当的。
化合物、包括它们的盐还可以以其水合物形式获得，或者包括其他结晶所用溶剂。
根据本发明的药物组合物适合于肠内如口服或直肠、透皮和胃肠外施用于哺乳动物、包括人，以激活葡糖激酶并用于治疗与葡糖激酶活性相关的病症。这些病症包括葡萄糖耐量异常、II型糖尿病和肥胖症。所述药物组合物包含单独或与一种或多种可药用载体组合的治疗有效量的本发明的药理活性化合物。
本发明的药理活性化合物可用于制备包含治疗有效量的该化合物连同或混合有适合肠内或胃肠外应用的赋形剂或载体的药物组合物。优选包含活性成分以及以下物质的片剂和明胶胶囊：稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；润滑剂，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言还包含粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如需要还包含崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐；或泡腾合剂；和/或吸附剂；着色剂；调味剂和甜味剂。注射用组合物优选等渗水溶液或水混悬液，栓剂优选由脂肪乳剂和混悬剂制备。所述组合物可以是灭菌的和/或包含辅剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可含有其他有治疗价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
透皮施用的适合制剂包括治疗有效量的本发明化合物和载体。优选的载体包括可吸收可药用溶剂以助其通过宿主皮肤。透皮装置的特征在于：其为绷带形式，包含背衬部分(backing member)；含有化合物、任选含有载体的贮库；任选地控速屏障，以使化合物以控制和预定速度在延长的时间内递送到宿主皮肤；和将该装置固定于皮肤的手段。
药物制剂含有单独或与另一种治疗剂组合的治疗有效量的以上所定义的本发明化合物，例如分别为本领域报告的治疗有效剂量的活性剂。这种治疗剂包括胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素如磺胺脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲；促胰岛素磺胺脲受体配体如氯茴苯酸类(meglitinides)如纳格列奈和瑞格列奈；PPARα和/或PPARγ(过氧化物酶体增殖子激活受体)配体如MCC-555、MK767、L-165041、GW7282或噻唑烷二酮类如罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮；胰岛素敏化剂如蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445或RXR配体如GW-0791、AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂如T-1095，糖原磷酸化酶A抑制剂如BAY R3401；双胍类如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物如Exendin-4和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂如LAF237；降血脂药如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、辛伐他汀、帕伐他丁、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀(fluvastatin)、达伐他汀(dalvastatin)、托伐他汀、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀(fluindostatin)和rivastatin，角鲨烯合酶抑制剂或FXR(farnesoid X受体)和LXR(肝X受体)配体，消胆胺、贝特类、烟酸和阿司匹林，抗肥胖药如奥利司他，抗高血压药，影响收缩力的药物(inotropic agent)和降血脂药，例如袢性利尿药如依他尼酸、呋塞米和托塞米(torsemide)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂如贝那普利、卡托普利、依那普利、福森普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂如奥帕曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril)；血管紧张素II拮抗剂如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦、特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻断剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普奈洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的药物如地高辛、多巴酚丁胺和米利酮；钙通道阻断剂如阿洛地平、苄普地尔、地尔硫
Figure GSA00000063682200241
、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米。其他具体的抗糖尿病化合物由Patel Mona在(Expert Opin Investig Drugs.2003年4月；12(4)：623-33)的图1-7中描述，在此将其引入作为参考。本发明的化合物可以同时、先于或后于其他活性成分或分别以相同或不同的施用途径或在同一药物制剂中施用。
以代码、通用名或商标名称识别的活性剂的结构可取自现行版的“默克索引”标准简编本或数据库，例如Patent International(如IMS WorldPublication)。其中相应内容在此引入作为参考。
因此，本发明另一方面涉及包含治疗有效量的本发明化合物以及一种或多种可药用载体的药物组合物。
本发明另一方面还涉及包含治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的其他治疗药物的组合的药物组合物，所述其他治疗药物优选选自抗糖尿病药物、降血脂药物、抗肥胖药物、抗高血压药物或影响收缩力的药物，最优选选自上述抗糖尿病药物或降血脂药物。
上述药物组合物用作药物。
上述药物组合物或组合在制备药物中的用途，该药物用于治疗与葡糖激酶活性相关的病症，优选葡萄糖耐量异常、I型或II型糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常(dyslipidemia)、代谢X综合症(metabolic syndrome X)和肥胖症、优选II型糖尿病、葡萄糖耐量异常和肥胖症。
上述药物组合物用于治疗与葡糖激酶活性相关的病症，优选葡萄糖耐量异常、I型或II型糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常、代谢X综合症和肥胖症。
用于约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可含有约1mg至1000mg、优选约5至500mg的活性成分。式(I)化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体状况、施用形式和所涉及的化合物。
本发明的化合物是葡糖激酶激活剂，因此可用于治疗这里所述的与葡糖激酶活性相关的病症，例如葡萄糖耐量异常、II型糖尿病，胰岛素抵抗、血脂异常、代谢X综合症和肥胖症。
因此，在另一项实施方案中，本发明涉及：
-用作药物的本发明化合物。
-本发明化合物在制备用于预防和/或治疗与葡糖激酶活性相关病症的药物组合物中的用途。
-用于与葡糖激酶活性相关病症的药物组合物，包含游离或可药用盐形式的式I化合物以及可药用稀释剂或载体。
-预防和/或治疗与葡糖激酶活性相关病症的方法，包括施用治疗有效量的
本发明化合物。
依照以上所述，本发明另一方面提供了：
-一种治疗组合、例如药盒、组分包(kit of parts)、例如用于这里所定义的任一方法中的治疗组合，包含用于与至少一种包含至少另一种治疗剂的药物组合物伴随或相继使用的游离或可药用盐形式的式I化合物，所述另一种治疗剂优选选自抗糖尿病药物、降血脂药物、抗肥胖药物、抗高血压药物或影响收缩力的药物。该药盒可包括施用说明。
-组分包，包括
(i)本发明的药物组合物，(ii)包含选自抗糖尿病药物、抗肥胖药物、抗高血压药物、影响收缩力的药物或降血脂药物或其可药用盐的化合物的药物组合物，呈组分(i)至(ii)的两个分离单元的形式。
-以上所定义的方法，包括共同施用、例如伴随或相继施用治疗有效量的游离或可药用盐形式的式I化合物，以及第二种药物物质，所述第二种药物物质为例如以上所示的抗糖尿病药物、抗肥胖药物、抗高血压药物、影响收缩力的药物或降血脂药物。
优选将本发明的化合物施用于有需要的哺乳动物。
本发明的化合物优选用于治疗对激活葡糖激酶活性应答的疾病。
优选地，与葡糖激酶活性相关的病症选自葡萄糖耐量异常、I型或II型糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常、代谢X综合症和肥胖症，最优选II型糖尿病、葡萄糖耐量异常和肥胖症。
根据本发明的方法或用途包括施用所述化合物与治疗有效量的抗糖尿病药物、抗肥胖药物、抗高血压药物、影响收缩力的药物或降血脂药物的组合。
根据本发明的方法或用途包括以这里所述药物组合物的形式施用所述化合物。
如说明书和权利要求书通篇所用的术语“治疗”包括相关领域已知的所有不同形式或方式的治疗，具体而言包括预防性、治疗性、延缓进展和姑息治疗。
上述特性可在体内或体外试验中证明，优选使用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴子或离体器官、组织及其制备物。所述化合物可以以溶液、例如优选水溶液形式于体外应用，经肠内、胃肠外、优选静脉内、例如作为混悬液或水溶液于体内应用。体外剂量可为约10-2至10-9摩尔浓度。体内治疗有效量可随施用途径而异，为约0.1mg/kg至1000mg/kg、优选约1mg/kg至100mg/kg。
本发明化合物的活性可通过以下方法或本领域已述的方法进行评价：
体外葡糖激酶的激活可通过测量在GKRP(分子量为68,000道尔顿的GK蛋白抑制剂)存在或不存在下本发明化合物对重组GST-GK的激活作用。在这些测量法中，葡糖-6-磷酸的形成与硫代NADH的形成直接偶联。GST-GK催化葡萄糖和Mg-ATP反应生成葡糖-6-磷酸和ADP。葡糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)将硫代烟酰胺(硫代NAD)还原为硫代NADH。本测量法在405nM处测量NADH的形成。
GK测量法中基本组成如下：25mM HEPES(pH7.1)、25mM KCl、2.5mM MgCl2、1mM ATP(Sigma A-5394)、1mM DTT、1mM硫代NAD(Sigma T-7375)、80单位/mL G6PDH(Sigma G-5885)、10mM葡萄糖和8.7mg/mL GST-GK(110nM)。为评价GKRP对GK抑制的逆转，向这些测定组分加入20μM果糖-1-磷酸(F-6-P)和25μg/mL重组GKRP(370nM)。在GK/GKRP测定法中，1μM F-1-P被用作对照。F-1-P逆转GKRP对GST-GK的抑制作用。
该测定在标准96孔圆底板中进行，总测定容量为25μL。将化合物以100％DMSO连续稀释后，将0.5μL 100％DMSO稀释的化合物加至测定板。使用Zymark自动平台加入测定试剂(24.5μL)。使用Zymark八道手动移液管加入含HEPES、MgCl2、KCl、硫代NAD、G6PDH、F-6-P、葡萄糖、GKRP和GST-GK的缓冲液(5μL)。然后使用Zymark试剂添加工作站/试剂添加模块、通过加入19.5μL含有HEPES、MgCl2、KCl、DTT和ATP的缓冲液引发反应。然后由Zymark XP机械臂将测定板送至Thermomax读板器并于405nM室温动态读取三分钟。单位表示为毫光密度每分钟(mOD/min)。
大鼠肝细胞中葡糖激酶的激活可如下测定：
将整夜禁食的雄性Harlen Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，Raleigh，NC)肝脏经胶原酶灌注以分离肝细胞，方法如前所述(参见Berry等人，J.Cell Biol.，Vol.43，506-520页(1969))。将细胞用不含葡萄糖、含有5％胎牛血清(FBS)的Dulbeco’s改进的Eagle培养基(DMEM，Gibco BRL)洗涤三次，每次100mL，然后悬浮于不含葡萄糖的DMEM/5％FBS中。将细胞以3×105细胞/孔的密度于1mL补充有5％FBS的Willianm’s Medium E(Sigma)中铺于胶原包被的24孔盘(BectonDickinson)，于37℃5％CO2/95％空气下培养。细胞贴壁后(～4小时)，将培养液换为含5mM葡萄糖和10nM地塞米松(Sigma)的无血清DMEM，在使用前将细胞继续培养16-20小时。
葡萄糖磷酸化的速率取决于3H2O自[2-3H]葡萄糖的释放。从所培养的肝细胞中除去培养液，将细胞于150μL含5mM葡萄糖和化合物(1、10和30μM)或DMSO的新鲜无血清DMEM中于37℃预培养3小时。DMSO终浓度为0.2％。然后除去培养液并加入150μL含化合物或DMSO以及1μCi[2-3H]葡萄糖(NEN)的DMEM/5mM葡萄糖的新鲜混合物。作为激活葡萄糖磷酸化的阳性对照，将细胞于含DMSO的无血清DMEM/5mM葡萄糖培养液中预培养3小时，然后于含0.5mM果糖/DMSO(F-1-P前体，BDH的
Figure GSA00000063682200281
)的标记葡萄糖培养液中培养1小时。全部条件一式四份测试，其中每板有一个孔接受200μL适当的培养液加标记葡萄糖(而不是150μL)，其中立即移去50μL并置于含10μL 1N HCl的1.2mL微量离心管(Costar)中。该样品用作0分钟时间点，以测定背景3H2O释放(交换值)。加入标记葡萄糖培养液后，将肝细胞于慢速摇摆器中于37℃培养1小时。
培养结束后，收集50μL培养液并置于含10μL 1N HCl的微量离心管中，测定3H2O。各管不加盖，将每只管置于含1.5mL去离子水的20mL玻璃闪烁瓶(Wheaton)中。将闪烁瓶盖紧并于37℃干燥培养箱中培养2天(反应混合物中的3H2O将与闪烁瓶中的水平衡)。使用[3H]H2O(NEN)生成标准曲线，以校准交换。将连续稀释标记水的50μL等份试样加入10μL 1NHCl中，进行交换，如以上对于样品所述(通常可观察到约90％的交换)。然后，从闪烁瓶中小心取出微量离心管，以使闪烁瓶中的水被带出最少，然后向每个闪烁瓶中加入18mL闪烁合剂(Ready safe，Beckman Coulter)。使用Beckman Model LS500闪烁计数仪测定自水中[2-3H]葡萄糖回收的3H标记物，校正计数(减去0时间点计数)以得到3H2O的回收量。计算去氚葡萄糖的量，以纳摩尔/小时每106个细胞为单位，结果表示为相对DMSO对照的增加百分比。
本发明的化合物显示出高亲和力、选择性、提高的效能以及良好的口服生物利用度、药代动力学分布和安全性。
本发明的化合物特别可用于治疗糖尿病或IGT而无致低血糖的严重风险，并且有潜力降低患者、特别是II型糖尿病或IGT患者的心血管疾病的风险。因此，本发明的化合物适合用于长期治疗、尤其用于糖尿病、糖尿病预防，如在IGT患者中。本发明的化合物显示对空腹及餐后血浆葡萄糖水平、血清甘油三酯水平、血红蛋白A1c水平的控制力更强，而无致低血糖或脂肪量增加的严重风险。而且，它们显示作用时间长、长期耐受性、安全性并且血糖峰值更低，并可对血浆胰岛素水平进行更好的日常控制。本发明的化合物具有增进肝脏葡萄糖代谢、肝脏葡萄糖利用和使葡萄糖诱导的胰岛分泌胰岛素更为高效的优点，这些应该可提供单一疗法的更高功效。
以下实施例意为举例说明本发明而不应理解为本发明受其所限。如不另行提及，所有蒸发均在减压下进行、优选在约50mmHg至100mmHg下进行。起始原料、中间体和终产物的结构由标准分析方法如微量分析、熔点(m.p.)和光谱特征如MS、IR和NMR确认。所用缩写是本领域常规缩写。
实施例1
3-环戊基-2-[4-(2-苯基-乙磺酰基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure GSA00000063682200291
A.3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酸甲酯
向二异丙基胺(25mmol，3.6mL)于24mL THF和7.5mL杀扑磷(methidathion，DMTP)中的-78℃溶液中加入n-BuLi(25mmol，10mL，2.5M己烷溶液)，将混合物搅拌15分钟。然后在30分钟内滴加4-甲基磺酰基苯基乙酸甲酯(24mmol，5.47g)于24mL THF和7.5mL DMTP中的溶液，并将反应继续搅拌90分钟。然后滴加10mL THF中的环戊基碘甲烷(28.9mmol，6.08g)，将反应于-78℃搅拌1小时，然后使之温至室温。12小时后，加水使反应骤停，蒸发，然后于乙酸乙酯(EtOAc)和盐水间分配，将有机溶液干燥并蒸发，得到油状物。将该粗产物经硅胶色谱分离(洗脱剂：5％25％EtOAc己烷溶液)，得到3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酸甲酯。
B.3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酸
于标准条件下将A中标题化合物3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(17.4mmol，5.4g)用1N NaOH水溶液、于甲醇(MeOH)中、油浴温至60℃皂化。蒸发除去溶剂，将水性残余物用6N HCl水溶液酸化，过滤收集所得固体并用水洗涤，真空干燥后，得到3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酸，为白色固体。
C.3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将B中标题化合物3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酸(3.44mmol，1.02g)悬浮于含催化量DMF的亚硫酰氯(5mL)中并搅拌12小时。将混合物蒸发，然后用甲苯稀释，重蒸发得到油状物，将该油用4mL DCM稀释并于0℃加至10mL吡啶中的2-氨基噻唑(3.8mmol，0.4g)，然后搅拌12小时，同时温至室温。将反应混合物蒸发，用EtOAc和0.1N HCl稀释，将有机溶液用盐水洗涤、干燥并蒸发得到油状物。硅胶色谱分离(洗脱剂：5％→25％EtOAc己烷溶液)得到3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺：1H NMR δ11.7(s，1H)，7.86(d，J＝8，2H)，7.55(d，J＝3.5，1H)，7.53(d，J＝8，2H)，7.10(d，J＝3.5，1H)，3.81(t，J＝7.5，1H)，3.03(s，3H)，1.1-2.2(m，11H)。
D.3-环戊基-2-[4-(2-苯基-乙磺酰基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将C中标题化合物3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(0.58mmol，220mg)溶于15mL THF并冷却至-78℃。加入LHMDS(1.2mmol，1.2mL 1.0M溶液)，将混合物于-78℃搅拌1小时。加入苄基溴(0.6mmol，103mg)，将混合物于-78℃继续搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液使反应混合物骤冷，蒸发溶剂，将残余物于EtOAc和盐水间分配。将有机溶液干燥、蒸发，得到油状物。硅胶色谱分离(洗脱剂：35％EtOAc己烷溶液)，得到3-环戊基-2-[4-(2-苯基-乙磺酰基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺：1H NMR δ11.8(s，1H)，7.86(d，J＝8，2H)，7.55(m，3H)，7.05-7.32(m，6H)，3.8(t，J＝7.5，1H)，3.33(m，2H)，3.05(m，2H)，2.29(m，1H)，1.0-1.9(m，8H)；e/z(ES)469(M+1，100％)。
实施例2
2-环戊基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙磺酸噻唑-2-基酰胺
Figure GSA00000063682200311
A.(4-甲磺酰基-苯基)-甲磺酸钠盐
向1-氯甲基-4-甲磺酰基-苯(48.8mmol，10g)于180mL水和20mL DMF中的溶液中加入Na2SO3(0.116mmol，14.6g)，将混合物于40℃搅拌12小时。将反应蒸发，将所得固体加乙醇研磨，得到粗品(4-甲磺酰基-苯基)-甲磺酸钠盐，并就此用于下一步骤。
B.(4-甲磺酰基-苯基)-甲磺酰氯
向A中标题化合物(4-甲磺酰基-苯基)-甲磺酸钠盐中加入200mL氯仿中的PCl5(10g)，将混合物搅拌48小时。滤出固体，蒸发除去氯仿，并将残余物加己烷研磨，过滤收集固体，得到(4-甲磺酰基-苯基)-甲磺酰氯。
C.C-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基甲磺酰胺
向B中标题化合物(4-甲磺酰基-苯基)-甲磺酰氯(1.86mmol，0.5g)于5mL吡啶中的溶液中加入2-氨基噻唑(2.5mmol，0.25g)，将混合物搅拌48小时。用1N HCl使反应混合物骤停，将产物提取至EtOAc中，干燥，浓缩，得到C-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基甲磺酰胺。
D.2-环戊基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙磺酸噻唑-2-基酰胺
向二异丙基胺(1.0mmol，0.10g)于7mL THF和3mL DMPU中的0℃溶液中加入n-BuLi(0.61mL，2.5M己烷溶液)，将反应混合物搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。加入C中标题化合物C-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基甲磺酰胺(0.693mmol，0.23g)并将反应混合物温至0℃。1小时后，将反应再冷却至-78℃，加入环戊基碘甲烷(0.72mmol，0.15g)并将反应经3小时温至室温，将反应混合物倾至1N HCl水溶液中，将产物提取至EtOAc中，干燥，蒸发，得到橙色油。硅胶色谱分离得到2-环戊基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙磺酸噻唑-2-基酰胺：1H NMR δ11.6(br s，1H)，7.84(d，J＝8，2H)，7.58(d，J＝8，2H)，6.67(d，J＝4.5，1H)，6.39(d，J＝4.5，1H)，4.27(m，1H)，3.03(s，3H)，2.04-2.2(m，1H)，1.12-1.61(m，10H)；e/z(ES)415(M+1，100％)。
实施例3
3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GSA00000063682200331
A.5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺
于0℃将6-甲氧基-吡啶-3-基胺(40.3mmol，5.0g)于10mL乙酸中的溶液缓慢加至硫氰酸钾(205mmol，20g)于100mL乙酸中的溶液中，然后加入溴(48.8mmol，2.5mL)于5mL乙酸中的溶液。将反应于0℃下搅拌2小时，然后温至室温。过滤收集所得固体，用乙酸洗涤，然后于EtOAc和饱和NaHCO3水溶液间分配。过滤除去不溶物，将有机层干燥，蒸发，得到5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺，为褐色固体。
B.3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺
向A中标题化合物5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺(1.22mmol，222mg)于3mL吡啶中的0℃溶液中加入3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰氯(1.02mmol，按照实施例1中制备C中标题化合物所述方法制备)。
将反应经12小时温至室温，然后蒸发，将残余物于MTBE和0.1N HCl水溶液间分配。将有机溶液用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥，蒸发，得到油状物。硅胶色谱分离，得到3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺：1H NMR δ9.7(s，1H)，7.85(m，3H)，7.38(d，J＝8，2H)，6.83(d，J＝8，1H)，4.05(s，3H)，3.63(t，J＝7.5，1H)，3.09(s，3H)，2.2(m，1H)，1.1-1.9(m，10H)；e/z(ES)460(M+1，100％)。

Claims (23)

1.式(I)化合物
R-NH-Q    (I)
其中：
(i)Q是
Figure FSA00000063682100011
基团，其中R1和R2独立地为氢或卤素；或者
Q是
Figure FSA00000063682100012
基团，其中R3是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、酰基、磺酰基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、磺酰氨基或烷氧羰基；Y是CH或氮；且
R是下式基团
Figure FSA00000063682100013
其中：
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、R7、-C(O)R7或-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐；或者
(ii)Q是基团，其中R3是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、酰基、磺酰基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、磺酰氨基或烷氧羰基；且
R是下式基团
其中：
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、R7、-C(O)R7或-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐；或者
(iii)Q是
Figure FSA00000063682100023
基团，其中R3是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、酰基、磺酰基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、磺酰氨基或烷氧羰基；且
R是下式基团
Figure FSA00000063682100031
其中：
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、R7、-C(O)R7或-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
条件是：(1)当n为0时，R5和R6不是卤素；或者(2)当n为零时，R5不是-S(O)2R7，其中R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中m为0，W为键，R10为C1-3烷基；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐；或者
(iv)Q是
Figure FSA00000063682100032
基团，其中R1和R2独立地为氢或卤素；且
R是下式基团
Figure FSA00000063682100033
其中
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R12和R13独立地为氢、卤素、氰基、R14、-C(O)R14或-S(O)2R14，其中
R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R15是环烷基、芳基或杂环基；或者
R15与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
条件是：(1)R12和R13不都是氢、卤素、氰基或其组合；(2)当n为0时，R12不是-S(O)2R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中m为0，W为键；(3)当n为0时，R12不是-S(O)2R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中R8和R9为氢，m为1，W为键；(4)当n为0时，R12不是R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中m为0，W为O；或(5)当n为0时，R12不是R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中m为0，W为键；或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
2.式(Ia)的根据权利要求1的化合物
Figure FSA00000063682100041
其中
R1和R2独立地为氢或卤素；
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、R7、-C(O)R7或-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5-至7-元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
3.根据权利要求2的化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
4.式(Ib)的根据权利要求1的化合物
Figure FSA00000063682100051
其中
R3是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、酰基、磺酰基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、磺酰氨基或烷氧羰基；
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、R7、-C(O)R7或-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中R11是氢或低级烷基；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
Y是CH或氮；
n是0或整数1或2；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
5.根据权利要求4的化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
6.式(Ic)的根据权利要求1的化合物
Figure FSA00000063682100061
其中
R3是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、酰基、磺酰基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、磺酰氨基或烷氧羰基；
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、R7、-C(O)R7或-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
7.根据权利要求6的化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
8.式(Id)的根据权利要求1的化合物
其中
R3是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、酰基、磺酰基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、磺酰氨基或烷氧羰基；
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R5和R6独立地为氢、卤素、氰基、R7、-C(O)R7或-S(O)2R7，其中
R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R10是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者
R10与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
条件是：(1)当n为0时，R5和R6不是卤素；或者(2)当n为0时，R5不是-S(O)2R7，其中R7是-(CR8R9)m-W-R10，其中m为0，W为键，R10为C1-3烷基；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
9.根据权利要求8的化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
10.式(Ie)的根据权利要求1的化合物
Figure FSA00000063682100081
其中
R1和R2独立地为氢或卤素；
R4是C2-4烷基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基；
R12和R13独立地为氢、卤素、氰基、R14、-C(O)R14或-S(O)2R14，其中
R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中
R8和R9独立地为氢或低级烷基；
W是键、O、S或-NR11，其中
R11是氢或低级烷基；
R15是环烷基、芳基或杂环基；或者
R15与R11结合为亚烷基，与其所连接的氮原子一起形成5至7元环；
m是0或1至5的整数；
n是0或整数1或2；
条件是：(1)R12和R13不都是氢、卤素、氰基或其组合；(2)当n为0时，R12不是-S(O)2R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中m为0，W为键；(3)当n为0时，R12不是-S(O)2R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中R8和R9为氢，m为1，W为键；(4)当n为0时，R12不是R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中m为0，W为O；或(5)当n为0时，R12不是R14，其中R14是-(CR8R9)m-W-R15，其中m为0，W为键；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
11.根据权利要求10的化合物，其中
R4是环戊基；
n为0；
或者其旋光异构体；或者其可药用盐。
12.激活哺乳动物葡糖激酶活性的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.预防和/或治疗哺乳动物与葡糖激酶活性相关的病症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.根据权利要求13的方法，该方法包括施用所述化合物与治疗有效量的以下物质的组合：胰岛素、胰岛素衍生物或模拟物；胰岛素促分泌素；促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素敏化剂；双胍；α-葡糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或模拟物；DPPIV抑制剂；PTP-1B抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合酶抑制剂；FXR或LXR配体；消胆胺；贝特类；烟酸或阿斯匹林。
15.治疗葡萄糖耐量异常、II型糖尿病和肥胖症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种可药用载体的药物组合物。
17.包含治疗有效量的权利要求1的化合物与治疗有效量的以下物质的组合的药物组合物：胰岛素、胰岛素衍生物或模拟物；胰岛素促分泌素；促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素敏化剂；双胍；α-葡糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或模拟物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合酶抑制剂；FXR或LXR配体；消胆胺；贝特类；烟酸或阿斯匹林。
18.根据权利要求16或17的药物组合物，用于治疗葡萄糖耐量异常、II型糖尿病和肥胖症。
19.根据权利要求1的式I化合物，用作药物。
20.根据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗与葡糖激酶活性相关病症的药物组合物中的用途。
21.根据权利要求16或17的药物组合物，用作药物。
22.根据权利要求16或17的药物组合物在制备用于治疗与葡糖激酶活性相关病症的药物中的用途。
23.根据权利要求20或22中任一项的用途，其中与葡糖激酶活性相关病症选自葡萄糖耐量异常、II型糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常、代谢X综合症和肥胖症。
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
BR0314864A (pt) 2002-10-03 2005-08-02 Novartis Ag Compostos orgânicos
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
AU2004261212B2 (en) * 2003-07-28 2011-01-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Treatment and prevention of cardiovascular events
EP1737870A1 (en) * 2004-04-02 2007-01-03 Novartis AG Thiazolopyridine derivates, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
AU2005229416B2 (en) * 2004-04-02 2009-03-26 Novartis Ag Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful the treatment of type 2 diabetes
KR20080105180A (ko) * 2004-08-12 2008-12-03 프로시디온 리미티드 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의 그의 용도
AU2006265653A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Novartis Ag Combination of a renin inhibitor and an insulin secretion enhancer or an insulin sensitizer
NZ575513A (en) 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
WO2007026761A1 (ja) 2005-08-31 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. チアゾール誘導体
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
GT200600428A (es) * 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
JP2009514835A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 プロシディオン・リミテッド トリシクロ置換型アミド
US20070116756A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions
US8022222B2 (en) * 2006-01-27 2011-09-20 Array Biopharma, Inc. Glucokinase activators
EP2001875A2 (en) 2006-03-08 2008-12-17 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2007143434A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents
JP2009544648A (ja) 2006-07-24 2009-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルコキナーゼ活性化剤としてのピラゾール類
US8163779B2 (en) 2006-12-20 2012-04-24 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
TW200831081A (en) * 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
JP5207981B2 (ja) 2007-01-10 2013-06-12 田辺三菱製薬株式会社 ヒドラゾン誘導体
AU2008225613B2 (en) * 2007-03-07 2012-06-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Glucokinase activator
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
EP3078662A1 (en) 2007-09-21 2016-10-12 Array Biopharma, Inc. Pyridin-2-yl-amino-1,2,4-thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
BRPI0906888A2 (pt) 2008-01-18 2015-11-03 Astellas Pharma Inc derivado de fenilacetamida
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
HUE025224T2 (en) 2008-04-28 2016-02-29 Kyorin Seiyaku Kk Ciklopentilakrilsav amide derivatives
MX2010012298A (es) 2008-05-16 2011-03-15 Takeda San Diego Inc Activadores de glucocinasa.
JP5575137B2 (ja) 2008-10-22 2014-08-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 抗糖尿病剤として有用な新規な環状ベンゾイミダゾール誘導体
EP2362731B1 (en) 2008-10-31 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102241644B (zh) * 2010-05-10 2013-07-17 天津药物研究院 α-氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑衍生物、其制备方法和用途
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
EP2694491A1 (en) * 2011-04-05 2014-02-12 Amgen Inc. Benzodioxepine and benzodioxine compounds that interact with glucokinase regulatory protein for the treatment of diabetes
WO2013057944A1 (ja) 2011-10-19 2013-04-25 興和株式会社 新規なスピロインドリン化合物、及びそれを含有する医薬
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2958562A4 (en) 2013-02-22 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme ANTIDIABETIC BICYCLIC COMPOUNDS
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US6320050B1 (en) 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6610846B1 (en) 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
JP3884232B2 (ja) * 1999-03-29 2007-02-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルコキナーゼ活性化物質
RU2242469C2 (ru) 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
US6353111B1 (en) * 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
MXPA02010746A (es) 2000-05-03 2003-03-10 Hoffmann La Roche Activadores de la glucocinasa que contienen hidantoina.
CN1176915C (zh) 2000-05-03 2004-11-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 炔基苯基芳香杂环的菊糖激酶激活剂
DK1283830T3 (da) * 2000-05-08 2008-08-25 Hoffmann La Roche Para-amin-substituerede phenylamidglucokinase-aktivatorer
ATE280163T1 (de) 2000-05-08 2004-11-15 Hoffmann La Roche Substituierte phenylacetamide und ihre verwendung als glukokinase aktivatoren
US6489485B2 (en) 2000-05-08 2002-12-03 Hoffmann-La Roche Inc. Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
JP2001333778A (ja) * 2000-05-26 2001-12-04 Akihiko Shiraishi グルコキナーゼ活性化物質、糖尿病治療薬及び抗肥満薬
AU8760001A (en) 2000-07-20 2002-02-05 Hoffmann La Roche Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators
JP2002053566A (ja) * 2000-08-11 2002-02-19 Japan Tobacco Inc チアゾール化合物及びその医薬用途
US6369232B1 (en) * 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
US6433188B1 (en) 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators
AU2190202A (en) 2000-12-06 2002-06-18 Hoffmann La Roche Fused heteroaromatic glucokinase activators
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
AU2002349299A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Novo Nordisk A/S Use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
US6911545B2 (en) 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
AU2002351748B2 (en) * 2001-12-21 2009-07-09 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as GK activators
DE60328671D1 (de) 2002-03-26 2009-09-17 Banyu Pharma Co Ltd Neue aminobenzamidderivate
PT1501815E (pt) 2002-04-26 2007-01-31 Hoffmann La Roche Fenilacetamidas substituídas e a sua utilização como activadores de glicocinase
JPWO2003097824A1 (ja) 2002-05-16 2005-09-15 萬有製薬株式会社 グルコキナーゼタンパク質の結晶、及びその結晶を用いたドラッグデザイン方法
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
BR0314864A (pt) 2002-10-03 2005-08-02 Novartis Ag Compostos orgânicos
ATE374768T1 (de) 2002-10-03 2007-10-15 Hoffmann La Roche Indole-3-carbonsaüreamide als glucokinase (gk) aktivatoren
PE20040801A1 (es) 2002-12-12 2004-11-25 Hoffmann La Roche Derivados de pirazina y piridina 5-sustituidos como activadores de glucoquinasa
WO2004063194A1 (en) 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Heteroaryl compounds
WO2004063179A1 (en) 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Substituted arylcyclopropylacetamides as glucokinase activators
US7262196B2 (en) 2003-02-11 2007-08-28 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
PL378117A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
CA2515841C (en) 2003-02-13 2010-06-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 2-pyridine carboxamide derivatives
KR20050105488A (ko) 2003-02-26 2005-11-04 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 헤테로아릴카바모일벤젠 유도체
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
AU2005229416B2 (en) 2004-04-02 2009-03-26 Novartis Ag Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful the treatment of type 2 diabetes
EP1737870A1 (en) 2004-04-02 2007-01-03 Novartis AG Thiazolopyridine derivates, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
BRPI0510163A (pt) 2004-04-21 2007-10-02 Prosidion Ltd compostos de amidas tri(ciclo)-substituìdas
KR20080105180A (ko) 2004-08-12 2008-12-03 프로시디온 리미티드 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의 그의 용도
CA2590720A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Lone Jeppesen Heteroaromatic glucokinase activators
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