CN101791287B - 一种含有阿立哌唑微晶的固体口服药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有阿立哌唑微晶的固体口服药物组合物，包含阿立哌唑I型晶1-50mg和药学上可接受的药用辅料，其中，阿立哌唑I型晶的平均粒径不超过50um。本发明组合物的阿立哌唑溶出度得到明显提高，可提高阿立哌唑组合物的生物利用度和疗效，用于治疗精神疾病如精神分裂等。

Description

一种含有阿立哌唑微晶的固体口服药物组合物

本申请为发明申请《一种含有阿立哌唑微晶的固体口服药物组合物》(申请号为200710041323.5，申请日为2007年5月28日)的分案申请。

技术领域

本发明属制剂领域，具体涉及一种含有阿立哌唑微晶的固体口服药物组合物，含有阿立哌唑I型晶1-50mg和药物上可接受的药用辅料，其特征在于：阿立哌唑I型晶的平均粒径不超过50um。本发明组合物的阿立哌唑溶出度得到明显提高，可提高阿立哌唑的生物利用度和疗效。

背景技术

阿立哌唑，是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病药，已在全球上市。其化学名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-2(1H)-喹诺酮。

阿立哌唑是一种难溶药物，将其做成口服制剂如片剂或其它包括快速熔化配方的固体制剂时，其粒径大小对其活性生物利用度有较大的影响，已有文献报道将阿立哌唑的晶型做成微米级，如中国申请专利CN02801754公开了A型晶和B型晶的粒径，平均粒径为50、40、35、25、20um，中国申请专利CN200480031386.7公开了一种含有阿立哌唑单水合物的组合物，其平均粒径为25-100um，用于注射剂，中国专利CN200480030814公开了一种制备阿立哌唑晶型微粒的制备方法，该方法获得的阿立哌唑晶型的平均粒径为1-25um，可用于做口服制剂、注射剂等组合物，冻干制剂的平均粒径为2.5um。中国申请专利CN200480041610公开了一种II型晶(X衍射与大冢公司的II型不同)的粒径为小于300um，WO200735348公开了一种纳米级阿立哌唑组合物，其粒径在2um以下。WO200697344(荷兰)公开了一种含有阿立哌唑II型晶1-5mg的药物组合物，其中II型晶粒径分布为50um或更小占90％。

但在日韩分析化学年会上公开的阿立哌唑I型晶的细微颗粒(微米级)还没有文献报道，经本发明研究发现，按CN02801754公开的方法制备的I型晶片的体外溶出度45分钟低于70％，其生物利用度比较低，因此，有必要制成粒径在100um以下的制剂，以提高其生物利用度，本发明因此而完成。

发明内容

本发明提供了一种高生物利用度的口服药物组合物，含有阿立哌唑I型晶1-50mg和药学上可接受的辅料，其特征在于阿立哌唑I型晶的平均粒径不超过50um，优选不超过35um。

本发明的所述的组合物，其特征在于阿立哌唑I型晶的粒径分布90％不大于50um。

上述所说的口服药物组合物，所说的药用辅料选自下列中的一种或多种：稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；所说的稀释剂选自下列物质中一种或多种：乳糖、微晶纤维素、淀粉和甘露醇，当组合物是片剂时，优选乳糖和微晶纤维素，其在片剂中的用量占组合物重量的80～95％；所说的崩解剂选自下列物质中一种或多种：羧甲淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，其用量占组合物重量的1～15％；所说的粘合剂为羟丙甲纤维素，聚维酮和淀粉浆，适量；所说的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、胶态二氧化硅或它们的混合物，其用量占组合物重量的0.1～5％。

还可加入矫味剂，如选择甜菊糖、麦芽糖醇、阿司巴甜等人工或天然甜味剂。

本发明所说的口服药物组合物，其制剂形式为片剂、胶囊或口服液，优选片剂或胶囊。

本发明的组合物，尤其是片剂和胶囊，溶出度高、含量均一稳定、生物利用度高。

本发明的组合物中的阿立哌唑I型晶，其粉末X-衍射图谱(cuKα源，

)2θ在以下值左右有特征峰：11.1，14.4，16.6，19.5，20.4和22.1，见图1；其差示热量扫描约在140.2℃处有吸热峰(升温速率：10℃/min)。

本发明的口服药物组合物可按下列方法制备：

按中国申请专利CN03135380.8描述的制备方法制得阿立哌唑粗品，将该粗品以乙醇或乙醇和其他非醇类溶剂形成的混合溶剂高速搅拌状态下，加低温水重结晶阿立哌唑，过滤，干燥、获得平均粒径小于或等于50um阿立哌唑I型晶；将该I型晶与药用辅料混合，装囊，制成胶囊剂，或将该I型晶与药用辅料混合制粒制成颗粒，经压片得到片剂。

本发明的口服药物组合物含有阿立哌唑1-50mg，优选2.5mg，5mg，10mg，15mg，20mg，25mg，or 30mg，更优选5mg、10mg和15mg。

本发明所说的片剂，包括普通片、口腔崩解片、嚼咀片、泡腾片、口含片等，其制备按本领域的技术人员公知的相应的片剂常规制备技术制得。

本发明得到的阿立哌唑微晶固体口服药物组合物的溶出度明显提高，尤其是在组合物为片剂时，当稀释剂为乳糖和微晶纤维素且其含量在80-95％(片重)，配以其它的药用辅料，效果尤为突出，可提高阿立哌唑制剂的生物利用度和疗效。

本发明的药物组合物用于治疗精神疾病如精神分裂症，双极狂燥症和抑郁症等。

附图说明

图1在25℃测定的阿立哌唑I型晶的粉末X-衍射图谱

具体实施方式

本发明的实施例用于进一步解释本发明，但不限制保护范围于此。

参比实施例

阿立哌唑I型粗晶的片：

按中国申请专利CN02801754的参比实施2的方法制得阿立哌唑I型晶(粗晶)。

处方：(处方参照CN02801754实施例22)

阿立哌唑(I型粗晶)      15g

乳糖                   57g

淀粉                   10g

微晶纤维素             10g

羟丙纤维素             2g

硬脂酸镁               0.9g

                       94.9g         1000片

制备工艺：将阿立哌唑I型粗晶过80目筛，与淀粉、乳糖和微晶纤维混合均匀，加入羟丙纤维素液，混合制粒，烘干，过筛，然后加硬脂酸镁，混合，用压片机压片，压制成每片含阿立哌唑15mg的片剂。

实施例1

阿立哌唑I型微晶的制备

将20g阿立哌唑粗品和240ml乙醇加入带回流冷凝器的三口反应瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，调线速度到500米/分钟，同时加入1℃的低温水37ml，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所获得结晶于80℃干燥器中，减压干燥10小时获得粉状阿立哌唑结晶19.2g。通过以水为分散剂，用Mastersizer 2000激光粒度仪进行测定，其体积平均粒径26.456um。

实施例2

阿立哌唑I型微晶片(除I型微晶外，处方同参比实施例，微晶制法见实施例)

处方：

阿立哌唑(I型微晶)       15g

乳糖                    57g

淀粉                    10g

微晶纤维素              10g

羟丙纤维素              2g

硬脂酸镁                0.9g

                        94.9g      1000片

制备工艺：同参比实施例。

实施例3

阿立哌唑I型微晶片

处方

阿立哌唑(I型微晶)         5g

乳糖                      75g

微晶纤维素                11g

羧甲淀粉钠                2.8g

羟丙甲纤维素              2.2g

羧甲淀粉钠(外加)          3.2g

硬脂酸镁                  0.8g

                          100g    1000片

制备：将阿立哌唑I型微晶、羟甲淀粉钠、微晶纤维素、淀粉和乳糖混合均匀，加入羟丙甲纤维稀醇溶液，混合，造粒，烘干，过筛，再加入羧甲基淀粉钠，混匀，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例4

阿立哌唑I型微晶片

处方

阿立哌唑(I型微晶)     10g

乳糖                  70g

微晶纤维素            28g

羧甲淀粉钠            3g

聚维酮K-30            2.5g

交联聚维酮            2g

硬脂酸富马酸钠        1g

滑石粉                3.5g

                      120g    1000片

制备：将阿立哌唑I型微晶、羟甲淀粉钠、微晶纤维素和乳糖混合均匀，加入聚维酮稀醇溶液，混合，造粒，烘干，过筛，加入硬脂酸富马酸钠和滑石粉，混合均匀，压片。

实施例5

阿立哌唑I型微晶胶囊

处方

阿立哌唑(I型微晶)    5g

乳糖                 80g

微晶纤维素           30g

淀粉                 30g

聚维酮K-30           2g

羧甲淀粉钠           1.8g

硬脂酸镁             1g

胶态二氧化硅         0.2g

                     150g    1000粒

制备：将阿立哌唑I型微晶、淀粉、乳糖、微晶纤维素、聚维酮和羧甲淀粉钠混合均匀，加入硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合均匀。装胶囊，制成胶囊剂。

实施例6

阿立哌唑I型微晶胶囊

处方

阿立哌唑(I型微晶)     5g

乳糖                  80g

微晶纤维素            30g

预胶化淀粉            30g

聚维酮K-30            2g

羧甲淀粉钠            2g

硬脂酸富马酸钠        1g

                      150g    1000粒

制备：将阿立哌唑I型微晶、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、聚维酮和羧甲淀粉钠混合均匀，加入硬脂酸富马酸钠混合均匀。装胶囊，制成胶囊剂。

实施例7

阿立哌唑I型微晶片

处方：

阿立哌唑(I型微晶)        5g

乳糖                     77g

微晶纤维素               30g

羧甲淀粉钠               3g

聚维酮K-30               1.7g

交联聚维酮               2g

硬脂酸镁        0.8g

胶态二氧化硅    0.5g

                120g    1000片

制备：将乳糖、微晶纤维素和羟甲淀粉钠、混合均匀，加入聚维酮稀醇溶液，混合制粒，烘干，过筛，加入阿立哌唑I型微晶、交联聚维酮、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀、压片。

实施例8

溶出度的测定(1)

取实施例2、4和参比实施例所得的片，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以十二烷基硫酸钠-醋酸钠缓冲液(取十二烷基硫酸钠5g，醋酸钠2g，加水至1000ml，再加醋酸调pH值至4.7)500ml为溶剂，转速为每分钟75转。测定结果见表1

表1：溶出度数据表        单位：％

在相同处方条件下，I型微晶片的溶出度明显高于I型粗晶片，说明含微晶I的组合物(片剂)优于含粗晶I的组合物(片剂)，而本发明实施例4的微晶药物组合物(片)的溶出度比实施例2更优。

实施例9

溶出度的测定(2)

取实施例2、3、4、5、6、7和参比实施例所得的片，采用较温和的溶出条件进行测定比较。照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以十二烷基硫酸钠溶液(取十二烷基硫酸钠3g，加水至1000ml)500ml为溶剂，转速为每分钟75转。测定结果见表2

表2：溶出度数据表

单位：％

本发明的药物组合物(片或胶囊)的溶出度明显高于参比实施例的片剂，而采用高含量乳糖和微晶纤维素配方的实施例3、4和7的片剂，以及胶囊剂的溶出度明显优于实施例2，因此，本发明的组合物的溶出度得到明显提高，可提高阿立哌唑的生物利用度和疗效。

实施例10

稳定性试验

样品装入高密度聚乙烯瓶中密封，室温放置。

含量测定方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1％三乙胺溶液(90∶10)为流动相；检测波长为255nm。理论板数按阿立哌唑峰计算应不低于1000。取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿立哌唑10mg)，置200ml量瓶中，加甲醇适量，超声振摇15分钟使阿立哌唑溶解，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪；另取经105℃干燥至恒重的阿立哌唑对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中含50μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

溶出度测定方法同实施例9。

稳定性试验含量和溶出度(45分钟)的测定结果见表3。

表3：稳定性数据表

本发明的药物组合物(片或胶囊)的含量和溶出度都比较稳定。

Claims (3)

1.一种固体口服药物组合物，其特征在于：阿立哌唑I型晶的平均粒径不超过50um；该固体口服药物组合物为胶囊剂；

所述的阿立哌唑I型微晶由下述方法制得：将每20g阿立哌唑粗品和每240ml乙醇加入带回流冷凝器的三口反应瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，调线速度到500米/分钟，同时加入1℃的低温水37ml，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所获得结晶于80℃干燥器中，减压干燥10小时获得粉状阿立哌唑结晶19.2g即得；

每1000粒的组成配方及其制备方法为下述中的任一种：

(1)阿立哌唑I型微晶5g，乳糖80g，微晶纤维素30g，淀粉30g，聚维酮K-30 2g，羧甲淀粉钠1.8g，硬脂酸镁1g，胶态二氧化硅0.2g；

所述的胶囊剂由下述方法制得：将阿立哌唑I型微晶、淀粉、乳糖、微晶纤维素、聚维酮和羧甲淀粉钠混合均匀，加入硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合均匀，装胶囊，制成胶囊剂；

(2)阿立哌唑I型微晶5g，乳糖80g，微晶纤维素30g，预胶化淀粉30g，聚维酮K-30 2g，羧甲淀粉钠2g，硬脂酸富马酸钠1g；

所述的胶囊剂由下述方法制得：将阿立哌唑I型微晶、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、聚维酮和羧甲淀粉钠混合均匀，加入硬脂酸富马酸钠混合均匀，装胶囊，制成胶囊剂。

2.如权利要求1所述的组合物，所述的阿立哌唑I型晶的平均粒径不超过35um。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于阿立哌唑I型晶的粒径分布90％不大于50um。

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