[go: up one dir, main page]

CN101747327B - 芳酰胺基噻唑类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

芳酰胺基噻唑类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101747327B
CN101747327B CN 200810180203 CN200810180203A CN101747327B CN 101747327 B CN101747327 B CN 101747327B CN 200810180203 CN200810180203 CN 200810180203 CN 200810180203 A CN200810180203 A CN 200810180203A CN 101747327 B CN101747327 B CN 101747327B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
methyl
group
thiazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN 200810180203
Other languages
English (en)
Other versions
CN101747327A (zh
Inventor
李松
王应
赵芳
马大龙
肖军海
凌笑梅
孙薇
田林杰
王莉莉
綦辉
钟武
张姝玙
郑志兵
谢元
谢云德
李行舟
赵国明
王晓奎
周辛波
刘洪英
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Peking University
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Original Assignee
Peking University
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Peking University, Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS filed Critical Peking University
Priority to CN 200810180203 priority Critical patent/CN101747327B/zh
Publication of CN101747327A publication Critical patent/CN101747327A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101747327B publication Critical patent/CN101747327B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及具有CCR4拮抗作用的通式I的芳酰胺基噻唑类衍生物，通式I中各取代基团的定义如说明书所述；通式I化合物的制备方法；包含通式I化合物的药物组合物；通式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防与CCR4相关的疾病。

Description

芳酰胺基噻唑类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及新颖的能拮抗人类趋化因子受体4(简称hCCR4)的芳酰胺基噻唑类衍生物，这些化合物的制备方法，包含上述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于制备治疗和/或预防hCCR4介导的疾病或病症的药物的用途。
技术背景
CCR4(趋化因子受体4，Chemokine Receptor 4)是1995年由Christine A.Power等首先发现的(Christine AP等J.Biol.Chem.1995，270(8)：19495-19500)，属于趋化因子受体(CCR)家族成员之一，是7次跨膜的G-蛋白偶联受体。它有两个天然存在的特异性配体：MDC(Macrophage-derive chemokine)和TARC(thymus andactivation regulated chemokine)(Sadatoshi Maeda等VeterinaryImmunology and Immunopathology 2002(90)：145-154)。最新发现的趋化素样因子1(Chemokine-like factor 1，CKLF1)也是其配体之一(Han WL等Biochem J，2001，357(Pt1)：127-135)。
CCR4可以表达于外周血白细胞、胸腺细胞、嗜碱性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、血小板、IL-激活的NK细胞、脾及脑，可在多种疾病中起到重要作用。如在人类过敏性皮炎(AD)发生时，CD4+T细胞所表达的CCR4在外周血的单核细胞(PBMCs)中表达增加，血清中的TARC水平也相应增加。这表明CCR4在细胞表达的趋化现象是由TARC诱导的，并在人类过敏性皮炎时选择性的使Th2细胞向损伤皮肤迁移。用于治疗过敏性皮炎的药物主要有抗组胺药、支气管扩张剂，但是它们只能改善症状，而对于疾病的发展起不到作用。另外，皮质甾类化合物对过敏性皮炎也有一定的作用，但是存在着安全隐患。有研究表明，对MDC或TARC的拮抗能减少T细胞在炎症部位的聚集，CCR4拮抗剂对于过敏性炎症的治疗可能是很有效的。
CCR4在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等发生时表达上调。通过CCR4还可以使MDC和TARC激活血小板，这说明CCR4可能在血小板的激活和与之有关的血栓性疾病中发挥重要作用。CCR4还可以与HIV-1间接结合，同时也是HIV-2的协同受体。
另外，CCR4与肺部疾病如慢性梗阻性肺炎、慢性支气管炎和哮喘也有很大的关系。CCR4可以限制性的表达于参与哮喘反应的细胞，被认为是治疗哮喘的良好靶点。目前，已进入I期临床阶段的用于治疗哮喘的趋化因子受体拮抗剂主要有CXCR2、CXCR4、CCR1和CCR5受体拮抗剂，而没有CCR4受体拮抗剂。因此，开发CCR4受体拮抗剂具有良好的应用前景。
发明内容
发明概述：
本发明的目的是寻找并开发具有CCR4受体拮抗作用的小分子化合物，用于治疗哮喘、过敏性皮炎以及与CCR4有关的疾病、危险因子或病症。
本发明人已经发现通式I化合物具有拮抗CCR4受体的作用。
因此，在本发明的第一方面，本发明提供通式I化合物，
其中：
X选自：任选被取代的NH、氧原子、任选被氧化的硫原子、任选被单取代或二取代碳原子、碳碳双键、或者碳氮双键；
Y是N或O，条件是当Y为O时，通式中A、B部分不同时存在；
W选自芳香碳环、芳香杂环、芳香碳环烷基、芳香杂环烷基、C1-C8烷基、环烷基、或杂环烷基，其任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；
R1、R2各自独立地是氢或者是包含1至6个碳原子的直链或支链烷基，所述的直链或支链烷基任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；
B是包含1至6个碳原子的直链、支链烷基或环烷基，所述的直链、支链烷基或环烷基可以任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、芳香碳环或芳香杂环；其中所述的芳香碳环或芳香杂环任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；
A是芳香碳环烷基或者芳香杂环烷基；其中所述的环可以是单-、二-或三-环，每个环由5-6个原子组成，所述芳香杂环中包括1-4个选自O、N或S的杂原子；所述的芳香碳环或芳香杂环任选被1-5个选自以下的取代基取代：卤素、硝基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、羧基或氨基；并且所述芳香碳环烷基和芳香杂环烷基基团中的烷基选自含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，在该直链或支链烷基中任选含有由N、O或S所形成的选自以下的连接团：酯、酰胺、醚；
或者，当Y为N时，
A和B与它们所连接的氮原子共同形成任选与苯环稠合的5至7元杂环，该杂环任选含有一个或两个独立选自N、O和S的另外的杂原子，并且该杂环任选被选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、C1-C6烷基巯基、C1-6卤代烷基、氨基、卤素、硝基、氰基，
及其药学可接受的盐或溶剂合物。
根据本发明上述或下述任一项的化合物，其中所述的芳香碳环选自：苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊。
根据本发明上述或下述任一项的化合物，其中所述的芳香杂环选自：吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩噁嗪。
根据本发明上述或下述任一项的化合物，其中当X是硫原子时，其任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基。
根据本发明上述或下述任一项的化合物，其中所述的W选自：C6-C10芳香碳环或C3-C10饱和或不饱和的非芳香碳环；C6-C10芳香杂环，其包含一个或多个选自O、N、S的杂原子；或者C5-C8的单杂环或C8-C11的双杂环，其包含一个或多个选自O、N、S的杂原子。
根据本发明上述或下述任一项的化合物，其中所述的W选自：萘、苯、喹啉、异喹啉、苄基；环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯；呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、恶唑、异噻唑、异恶唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三唑；四氢呋喃、四氢噻吩、二硫戊烷、氧硫戊烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、恶嗪、恶二嗪、噻嗪、噻二嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、四氢吡喃、四氢噻喃。
根据本发明上述或下述任一项的化合物，其中当Y为N时，A和B与它们所连接的氮原子共同形成的所述杂环选自：吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯、咪唑烷、噻唑烷、恶唑烷、吲哚、二氢吲哚。
根据本发明上述或下述任一项的化合物，其选自：
N-{4-[(苄基异丙基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺；
N-{4-[(苄基异丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺；
N-{4-[(苄基丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺；
N-{4-[(苄基环己基甲基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺；
N-{4-[(苄己环己基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺；
N-{4-[(苄基异丙基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{4-[(苄基异丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{4-[(苄基丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{4-[(苄基环己基甲基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{4-[(苄己环己基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{4-[(苄基异丙基胺基)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺；
N-{4-[(苄基异丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺；
N-{4-[(苄基丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺；
N-{4-[(苄基环己基甲基胺基)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺；
N-{4-[(苄己环己基胺基)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺；和
N-(4-乙氧甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺，
及其药学可接受的盐或溶剂合物。
本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述化合物的方法，该方法包括以下步骤：
1)制备式1中间体，
Figure G2008101802038D00061
[其中A和B的定义同本发明第一方面所述化合物的通式I]
在缚酸剂存在下使芳香碳环烷基酰氯或芳香杂环烷基酰氯与直链、支链的烷基氨或环烷基氨反应，得到酰胺化合物，再将该酰胺化合物还原得到仲胺的式1中间体；
2)制备式3中间体，
Figure G2008101802038D00062
[其中X的定义同本发明第一方面所述化合物的通式I]
使1，3-二氯丙酮与任选被R1基团取代的脲、硫脲或胍类化合物反应，得到式3中间体；[以上式3中的氨基任选被R1基团取代，其中R1的定义同本发明第一方面所述化合物的通式I]
3)使用以下方案1或方案2制备Y＝N的式I化合物
方案1
Figure G2008101802038D00063
方案2
Figure G2008101802038D00064
[其中A、B、X、W定义同通式I]
在方案1中，在缚酸剂存在下使式3中间体与包含W基团部分的酰氯反应得到式4化合物，在缚酸剂和催化剂存在下使式4化合物和式1中间体反应，得到式I化合物，
在方案2中，在缚酸剂存在下使式3中间体与式1中间体反应，得到式5化合物，再在碱和相转移催化剂存在下使用包含W基团部分的酰氯将式5化合物转化为式I化合物；
4)制备Y＝O的式I化合物，
Figure G2008101802038D00071
[其中B、X、W定义同通式I]
在缚酸剂存在下使包含W基团部分的酰氯与式3中间体反应，到式4化合物，然后在缚酸剂存在下使式4化合物与包含B基团部分的醇反应，得到化合物I。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其含有本发明第一方面任一项的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明第四方面提供本发明第一方面任一项的化合物在制备作为CCR4拮抗剂的药物中的用途。
本发明第五方面提供治疗或预防与CCR4相关的疾病或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗或预防有效量的本发明第一方面任任一项的化合物。
发明详述：
如用于本文的，术语“芳香碳环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式I化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于：苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊，其可任选被单次取代或多次取代。
如用于本文的，术语“芳香杂环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式I化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于：吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩噁嗪，其可任选被单次取代或多次取代。
如用于本文的，术语“芳香稠环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式I化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于本文所列举的芳香稠环的实例。
如用于本文的，术语“芳香杂稠环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式I化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于本文所列举的芳香杂稠环的实例。
如用于本文的，术语“烷基”具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括直线或分支的链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
如用于本文的，术语“卤素”具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括F、Cl、Br、I，还可包括它们的同位素形式。
如用于本文的，以下术语所代表的基团具有本领域公知的一般含义：腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基
如用于本文的，术语“消旋体”和“旋光异构体”具有其本领域公知的一般含义。
如用于本文的，术语“药学可接受的”通常是指可用于制药学上或医学上可用的，或者虽然不能直接用于制药学或医学，但是可作为制备制药学或医学产品中间体时可以利用，并在最后用于制药学或医学之前通过适宜的方法脱除的。例如药学可接受的盐，不但包括可用于临床的药用盐，还包括不能直接用于临床，但可在制备本发明化合物时使用并在随后的工艺过程中脱除的盐。
如用于本文的，术语”药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂”是指制剂工业领域常用的药用辅料，例如在罗明生，等.药剂辅料大全，四川科学技术出版社，1995中列举的。
本发明的化合物可以以非溶剂合物和溶剂合物的形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
根据本发明，上述通式I化合物及其药学可接受的盐或溶剂合物可用以下典型的示例性的方法制备，所述方法可包括以下典型的示例性的步骤：
中间体的制备：
式1的制备：
当Y为N时，冰浴下将芳香碳环烷基酰氯或芳香杂环烷基酰氯缓慢滴加于溶有直链、支链烷基氨或环烷基氨和三乙胺作为缚酸剂的干燥四氢呋喃中，搅拌反应过夜。之后向反应体系中加入足量的饱和盐水，溶解所有的有机盐类，水层反复用乙酸乙酯抽提，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥，减压干燥滤液得到相应的酰胺，基本定量完成，无需分离。将得到的酰胺化合物溶解于干燥的四氢呋喃中，再在冰盐浴和剧烈搅拌下将该溶液缓慢滴加到氢化铝锂在四氢呋喃中的混悬液中，滴加完毕后，缓慢将体系升温至回流，过夜。在还原剂的作用下将酰胺中间体还原，将羰基还原为亚甲基。第二天终止反应，将体系重新置于冰浴下，向体系中加入饱和氯化铵水溶液，将不溶物滤除，分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过夜，减压干燥，得到相应的式1仲胺，
Figure G2008101802038D00091
其中A和B的定义同通式I。
式3的制备：
将1，3-二氯丙酮溶解于少量干燥丙酮中，升温至40摄氏度，在剧烈搅拌下，在两个小时内稍快速滴加溶解于大量干燥丙酮中的任选被R1基团取代的脲、硫脲、胍类化合物，继续反应，待原料在薄层检测反应完毕终止反应，静置过夜，待产物自动析出结晶。第二天蔽出溶剂，将析出固体溶解于少量乙醇中，滤除不溶物，得到粗品式3，可直接用于下一步反应。
Figure G2008101802038D00101
其中X的定义同通式I[以上式3中的氨基任选被R1基团取代，其中R1的定义同本发明第一方面所述化合物的通式I]
当Y＝N时，式I化合物的制备可以由以下两种方案制备：
方案1
Figure G2008101802038D00102
方案2
Figure G2008101802038D00103
[其中A、B、X、W定义同通式I]
在方案1中，将式3化合物溶解于干燥的二氧六环中，回流，用三乙胺作为缚酸剂，将包含W基团部分的酰氯缓慢滴入体系中，持续30分钟至2小时，终止反应。向反应液中加入足够量的饱和盐水，用乙酸乙酯将反应液洗涤三次，抽提产物，合并有机层，并用无水硫酸镁干燥过夜。然后减压干燥，滤液载样于纯化柱上，以石油醚/乙酸乙酯系统作为洗脱剂经过硅胶柱层析纯化，得到式4化合物。将式4化合物和式1化合物在碳酸钾或碳酸氢钠作为缚酸剂、碘化钠或碘化钾作为催化剂的丙酮环境中回流过夜，将反应液滤除不溶物，减压干燥。载样于纯化柱上，用二氯甲烷/乙酸乙酯系统作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化，得到式I化合物。
在方案2中，将式3化合物先与式1化合物在碳酸钾或碳酸氢钠作为缚酸剂的丙酮环境中回流过夜，将反应液滤除不溶物，减压干燥。载样于纯化柱上，用石油醚/乙酸乙酯系统作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化，得到式5化合物。之后将式5化合物溶解于适量的二氯甲烷中，再向体系中加入10％的氢氧化钠水溶液，并加入PEG-400作为相转移催化剂，室温下与包含W基团部分的酰氯搅拌1-4小时，终止反应。将反应液分别以饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗涤三次，将有机层用无水硫酸镁干燥过夜，然后将滤液减压干燥。载样于纯化柱上，用二氯甲烷/乙酸乙酯系统作为洗脱剂经过硅胶柱层析纯化，得到式I化合物。
当Y＝O时，式I化合物的制备方法如下：
Figure G2008101802038D00111
其中B、X、W定义同通式I。
将包含W基团部分的酰氯与式3化合物在干燥的二氧六环中回流，用三乙胺作为缚酸剂，持续30分钟-2小时，终止反应。向反应液中加入足够量的饱和盐水，用乙酸乙酯将反应液洗涤三次以抽提产物，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥过夜。然后减压干燥滤液，载样于纯化柱上，以石油醚/乙酸乙酯系统作为洗脱剂经过硅胶柱层析，得到式4化合物。将式4化合物溶解于与B相应的醇(即包含B基团部分的醇)中，以三乙胺作缚酸剂，回流大约10-30分，向反应液中加入足够量的饱和盐水，用乙酸乙酯将反应液洗涤三次以抽提产物，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过夜。然后减压干燥滤液，载样于纯化柱上，以石油醚/乙酸乙酯系统作为洗脱剂经过硅胶柱层析纯化，得到式I化合物。
本领域技术人员应该意识到，本发明化合物也可以以其药学可接受的盐或溶剂合物的形式使用。通式I化合物的生理学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。合适的酸盐的更具体的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic、鞣酸等的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学可接受的盐。合适的碱盐的更具体的例子包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。此后涉及到本发明的化合物时，包括通式I化合物及其药学可接受的盐和溶剂合物。
本发明还包括本发明化合物的前药，该前药一经给药，即通过代谢过程进行化学转化，然后变成具有活性的药物。通常，这类前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化成所需的式I化合物。例如，在“Design Of Prodrugs”，H Bund Saard，Elsevier编辑，1985中描述了选择和制备适宜前药衍生物的常规方法，该文献的全部内容通过引用并入本文。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其含有本发明化合物的消旋体或旋光异构体和至少一种药学上可接受的载体，其可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。本发明所提及的化合物也可以被制备成各种药学可接受的盐。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明通式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物如水合物和一种或多种适宜的药学可接受的载体。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.001～100mg/kg体重/天，更优选剂量为0.01mg/kg-50mg/kg体重/天，再更优选剂量为0.1mg/kg-25mg/kg体重/天，最优剂量为1mg/kg-10mg/kg体重/天。如果需要，有效的日剂量可出于给药目的分成多剂量；因此，单剂量组合物可含有这种数量或其分剂量，以构成日剂量。上述式I化合物的给药频率可以根据临床医生的经验和诸如患者年龄、体重、性别、一般健康状况以及疾病的类型和严重性等因素来确定，例如每天给予1次、2次、3次、4次、5次等，或者每2天一次、每3天一次、每1周一次、每2周一次等。
本发明提及的专利、专利申请、出版物等，作为本发明的一部分，其全部内容通过引用并入本文。
具体实施方式
下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些中间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
化合物熔点由YRT-3型熔点仪测定，温度未经校正。1H-NMR光谱由Bruker ARX 400型核磁仪测定。FAB质谱由Zabspect高分辨磁质谱仪测定。
中间体的制备
中间体1
Figure G2008101802038D00151
向装有温度计、带有干燥管的恒压滴液漏斗、和磁力搅拌器的500mL三颈瓶中，加入干燥的四氢呋喃100mL、异丙胺(5.91g，0.1mol)、和三乙胺(10.1g，0.1mol)。混合均匀后，将所得混合物置于冰盐浴中降温(约0℃)。在剧烈的磁力搅拌下，向上述混合物中滴加溶有苯甲酰氯(14.06g，0.1mol)的无水四氢呋喃(150ml)溶液。在滴加苯甲酰氯的四氢呋喃溶液时，有固体析出，反应温度略有上升，控制滴加速度，使反应温度保持在5℃以下，待苯甲酰氯的四氢呋喃溶液滴完毕之后，使反应体系温度重新升高到室温，反应过夜。在搅拌下，将反应液倾入到饱和氯化钠溶液(200ml)中，可见到反应体系中固体逐渐溶解，体系中的溶剂分层。将三颈瓶中的溶剂转移至500ml分液漏斗中，分出有机层。继续用乙酸乙酯抽提水层2次，每次150ml。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层3次，每次用100ml。有机层用无水硫酸镁干燥过夜。干燥之后，滤除无水硫酸镁和一些盐，将滤液减压干燥，静置，得到略带黄色的针状结晶15.8g，粗品收率96％，基本定量反应，未经进一步纯化即可使用。
中间体2
以正丁胺为原料，操作同中间体1的制备。得略带黄色的针状结晶16.9g，粗品收率95％，基本定量反应，未经进一步纯化即可使用。
中间体3
Figure G2008101802038D00161
以异丁胺为原料，操作同中间体1的制备。得到白色针状结晶17.1g，粗品收率96％，基本定量反应，未经进一步纯化即可使用。
中间体4
Figure G2008101802038D00162
以环己胺为原料，操作中间体1的制备。得略带黄色的针状结晶20.0g，粗品收率98％，基本定量反应，未经进一步纯化即可使用。
中间体5
Figure G2008101802038D00163
以氨甲基环己烷为原料，操作中间体1的制备。得到白色针状结晶21.5g，粗品收率99％，基本定量反应，未经进一步纯化即可使用。
中间体6
Figure G2008101802038D00171
在一装有温度计、带有干燥管的恒压滴液漏斗、和磁力搅拌器的500mL三颈瓶中，将氢化铝锂(4.5g，0.12mol)混悬于冰盐浴冷却下的150ml干燥的四氢呋喃中，剧烈搅拌。将中间体1用干燥的四氢呋喃(200ml)溶解，转移至滴液漏斗中。待体系温度降低至-5℃以下，缓慢滴入溶有中间体1的四氢呋喃溶液，滴入瞬间体系放热，并且有气泡放出，调节滴入速度，使反应平稳进行。待中间体1的四氢呋喃溶液滴毕，将反应体系升温至回流，反应维持回流过夜。将反应体系置于冰浴中降温，在剧烈搅拌下，缓慢加入饱和氯化铵溶液，待继续加入饱和氯化铵溶液后不再产生气泡，将体系中的不溶物滤出，并用乙酸乙酯洗涤滤饼数次，合并滤液。将滤液置于分液漏斗中分层，水层用乙酸乙酯洗涤至用薄层板检测不再呈阳性。合并有机层，用无水硫酸镁干燥过夜。干燥后滤除无水硫酸镁，将滤液减压干燥。得淡黄色油状物13.9g，粗品收率97％，基本定量反应，以乙酸乙酯/二氯甲烷3:1系统柱层析纯化，得到纯净的淡黄色液体11.2g。
中间体7
Figure G2008101802038D00172
以中间体2为原料，操作同中间体6的制备，得到纯净的淡黄色液体13.2g，收率85％。
中间体8
Figure G2008101802038D00173
以中间体3为原料，操作同中间体6的制备，得到纯净的淡黄色液体13.6g，收率87％。
中间体9
Figure G2008101802038D00181
以中间体4为原料，操作同中间体6的制备，得到纯净的淡黄色液体15.6g，收率84％。
中间体10
Figure G2008101802038D00182
以中间体5为原料，操作同中间体6的制备，得到纯净的淡黄色液体16.1g，收率80％。
中间体11
将硫脲(7.6g，0.1mol)溶解于经无水硫酸钠干燥过夜的丙酮(250ml)中，超声20分钟至全溶，备用。将12.7g的1，3-二氯丙酮溶解于盛有50ml的经无水硫酸钠干燥过夜的丙酮的500ml茄型瓶中，搅拌下迅速溶解。将反应容器置于外浴40℃的油浴中，维持反应温度。将备好的硫脲的丙酮溶液转移至常压分液漏斗中，在剧烈搅拌的条件下，稍迅速的滴入，控制在两个小时内滴完。在滴加过程中，可以看到逐渐有油状物析出，控制好滴加速度，尽可能地在滴加完毕硫脲之前不析出固体。滴加完毕硫脲溶液后，以薄层层析监测反应，展开剂为乙酸乙酯/石油醚1:1系统，展开后将薄层板取出，暴露在空气中约30分钟，在薄层板前沿看不见白斑(1，3-二氯丙酮)即为反应完成。将反应液静置过夜，使油状物结晶。滤出固体，在剧烈搅拌下，用200ml无水乙醇溶解该固体，滤除不溶物。将滤液减压干燥，得到黄色微红的油状物，静置，析出结晶11.0g。收率59％。取出少量晶体，以NaHCO3碱化，测谱。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：9.18(2H，s)，6.96(1H，s)，4.67(2H，s)。
中间体12
Figure G2008101802038D00191
向装有两个恒压漏斗和磁力搅拌器的50ml三颈烧瓶中，加入中间体11(1.85g，0.01mol)在20ml干燥二氧六环中的混合物。将反应加热至回流，可观察到固体全部溶解。将苯甲酰氯(1.94ml，0.01mol)和三乙胺(1.1ml，0.011mol)分别转移至两个恒压漏斗中，缓慢滴加到反应容器中。滴加完毕之后，使反应进行20分钟，加水中止反应。用乙酸乙酯进行萃取，将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩之后进行柱分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯5:1系统，得到乳白色质轻的细小针晶产品1.8g，收率77％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.95(2H，m)，7.63(1H，m)，7.54(2H，m)，6.99(1H，s)，4.53(2H，s)。
中间体13
Figure G2008101802038D00192
操作同中间体12，原料为2-呋喃甲酰氯(1ml，0.01mol)，得到乳白色质轻的细小针晶产物1.5g，收率62％。
中间体14
将中间体11(1.85g，0.01mol)溶解在盛有50mL无水乙腈的100ml茄形瓶中，在搅拌下加热至回流。分批向反应容器中加入研细烘干的碳酸钾固体(7g，0.05mol)和研细烘干的碘化钾(166mg，1mmol)，剧烈搅拌。待搅拌均匀后，向反应体系中加入1.49g中间体6，维持反应体系回流过夜。第二天使反应体系降温至室温，滤除不溶物，将滤液减压干燥。将残余物经柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯:浓氨水(90:30:1)，得到淡橙色固体2.1g，收率80％。
中间体15
Figure G2008101802038D00202
操作同中间体14，原料为中间体7。经柱层析并减压干燥溶剂后，静置，得到淡橙色针状固体产物2.1g，收率76％。
中间体16
Figure G2008101802038D00203
操作同中间体14，原料为中间体7。经柱层析并减压干燥溶剂后，静置，得到淡橙色针状固体产物2.3g，收率83％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：7.33-7.19(5H，m)，6.85(2H，s)，6.30(1H，s)，3.56(2H，s)，3.36(2H，s)，2.15(2H，d，J＝7.2Hz)，1.84-1.78(1H，brm)，0.81(6H，d，J＝11.6Hz)。
中间体17
Figure G2008101802038D00211
操作同中间体14，原料为中间体8。得到白色粉末状固体产物2.6g，收率86％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：7.36-7.16(5H，m)，6.81(2H，s)，6.29(1H，s)，3.64(2H，s)，3.40(2H，s)，1.85-1.72(4H，brm)，1.55(1H，brm)，1.35-1.07(6H，m)。
中间体18
Figure G2008101802038D00212
操作同中间体14，原料为中间体9。得到白色粉末状固体产物2.6g，收率83％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：7.35-7.19(5H，m)，6.84(2H，s)，6.31(1H，s)，3.54(2H，s)，3.35(2H，s)，2.18(2H，d，J＝8Hz)，1.75(2H，brd，J＝12Hz)，1.62-1.51(4H，m)，1.18-1.07(3H，brm)，0.74-0.69(2H，m)。
实施例
实施例1：N-{4-[(苄基异丙基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺
Figure G2008101802038D00221
将中间体13(228mg，1mmol)和中间体6(163mg，1.1mmol)溶解于20mL的无水丙酮中。加入作为催化剂的碘化钠(15mg，0.1mmol)以及作为缚酸剂的碳酸氢钠(420mg，5mmol)。加热至回流，搅拌过夜。反应结束后，滤除不溶物，减压干燥反应溶剂。将残余物经柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚系统)，得到淡黄色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.52(1H，s)，7.96(1H，d，J＝1.68Hz)，7.62(1H，d，J＝3.36Hz)，7.34-7.14(5H，m)，6.99(1H，s)，6.68(1H，dd，J＝1.68Hz，J＝3.36Hz)，3.55(2H，s)，3.45(2H，s)，2.86(1H，m)，0.99(6H，d，J＝6.44Hz)；FAB-MS(m/z)：356.1[M+H]+。
实施例2：N-{4-[(苄基异丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺
Figure G2008101802038D00222
以中间体8和中间体13为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.52(1H，s)，7.96(1H，d，J＝1.68Hz)，7.62(1H，d，J＝3.36Hz)，7.34-7.14(5H，m)，6.99(1H，s)，6.68(1H，dd，J＝1.68Hz，J＝3.36Hz)，3.55(4H，s)，2.13(2H，d，J＝7.28Hz)，2.86(1H，m)，0.79(6H，d，J＝6.44Hz)；FAB-MS(m/z):370.1[M+H]+。
实施例3：N-{4-[(苄基丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺
Figure G2008101802038D00231
以中间体7和中间体13为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.57(1H，s)，8.00(1H，d，J＝1.60Hz)，7.67(1H，d，J＝2.80Hz)，7.36-7.21(5H，m)，7.03(1H，s)，6.73(1H，dd，J＝1.60Hz，J＝2.80Hz)，3.60(2H，s)，3.59(2H，s)，2.39(2H，t，J＝7.20Hz)，1.44(2H，m，J＝7.20Hz)，1.24(2H，m，J＝7.20Hz)，0.79(3H，t，J＝7.20Hz)；FAB-MS(m/z)：370.1[M+H]+。
实施例4：N-{4-[(苄基环己基甲基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺
Figure G2008101802038D00232
以中间体10和中间体13为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.56(1H，s)，8.00(1H，d，J＝1.60Hz)，7.66(1H，d，J＝2.80Hz)，7.36-7.21(5H，m)，7.02(1H，s)，6.73(1H，dd，J＝1.60Hz，J＝2.80Hz)，3.58(2H，s)，3.57(2H，s)，2.20(2H，d，J＝3.00Hz)，1.79(2H，d，J＝11.48Hz)，1.58-1.52(4H，m)，1.22-1.04(3H，m)，0.75-0.66(2H，m)；FAB-MS(m/z)：410.0[M+H]+。
实施例5：N-{4-[(苄己环己基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺
Figure G2008101802038D00241
以中间体9和中间体13为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.55(1H，s)，8.00(1H，d，J＝1.12Hz)，7.66(1H，d，J＝2.52Hz)，7.37-7.16(5H，m)，7.01(1H，s)，6.72(1H，dd，J＝1.12Hz，J＝2.52Hz)，3.67(2H，s)，3.65(2H，s)，1.83-0.85(11H，m)；FAB-MS(m/z)：396.2[M+H]+。
实施例6：N-{4-[(苄基异丙基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺
Figure G2008101802038D00242
以中间体12和中间体6为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.63(1H，s)，8.09-7.18(10H，m)，7.05(1H，s)，3.59(4H，s)，2.91(1H，m)，1.03(6H，dd，J＝6.72Hz)；FAB-MS(m/z)：366.1[M+H]+。
实施例7：N-{4-[(苄基异丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺
Figure G2008101802038D00251
以中间体8和中间体12为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.63(1H，s)，8.09-8.08(2H，m)，7.55-7.52(3H，m)，7.38-7.21(5H，m)，7.05(1H，s)，3.61(2H，s)，3.60(2H，s)，2.18(2H，d，J＝7.20Hz)，1.84(1H，m)，0.84(6H，d，J＝6.80Hz)；FAB-MS(m/z)：380.2[M+H]+。
实施例8：N-{4-[(苄基丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺
Figure G2008101802038D00252
以中间体7和中间体12为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.63(1H，s)，8.10-8.08(2H，m)，7.55-7.52(3H，m)，7.35-7.21(5H，m)，7.06(1H，s)，3.62(2H，s)，3.60(2H，s)，2.41(2H，t，J＝7.00Hz)，1.46(2H，m)，1.24(2H，m)，0.8(3H，t，J＝7.32Hz)；FAB-MS(m/z)：380.1[M+H]+。
实施例9：N-{4-[(苄基环己基甲基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺
Figure G2008101802038D00261
以中间体10和中间体12为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.62(1H，s)，8.10-8.08(2H，m)，7.64-7.52(3H，m)，7.37-7.21(5H，m)，7.05(1H，s)，3.60(2H，s)，3.58(2H，s)，2.21(2H，d，J＝7.28Hz)，1.80(2H，d，J＝12.32Hz)，1.62-1.56(4H，m)，1.22-1.07(3H，m)，0.78-0.70(2H，m)；FAB-MS(m/z)：420.1[M+H]+。
实施例10：N-{4-[(苄己环己基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺
Figure G2008101802038D00262
以中间体9和中间体12为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.62(1H，s)，8.09-8.07(2H，m)，7.64-7.51(3H，m)，7.38-7.17(5H，m)，7.03(1H，s)，3.68(2H，s)，3.66(2H，s)，1.84-0.83(11H，m)；FAB-MS(m/z)：406.1[M+H]+。
实施例11：N-{4-[(苄基异丙基胺基)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺
Figure G2008101802038D00271
将(653mg，2.5mmol)的中间体14溶解于盛有二氯甲烷(5ml，经无水硫酸钠干燥过夜)溶剂的茄形瓶中，在剧烈搅拌的条件下，依次滴入0.075mmol的PEG-400、2.5ml的4％的氢氧化钠溶液。继续在剧烈搅拌条件下滴入1-萘甲酰氯(0.375ml，2.5mmol)，并在室温下反应1小时，然后分离有机层，水层继续用二氯甲烷抽提3次，每次5ml。将合并的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，减压干燥有机溶剂，柱层析分离并纯化(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚系统)，得到淡黄色固体产物。依次用少量无水乙醚、无水乙醇溶解产品，滤除不溶物，得到白色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.77(1H，s)，8.22-7.58(7H，m)，7.41-7.39(2H，d，J＝7.60Hz)，7.32-7.28(2H，t，J＝7.60Hz)，7.23-7.21(1H，t，J＝7.60Hz)，7.09(1H，s)，3.62(2H，s)，3.60(2H，s)，2.94-2.91(1H，m，J＝6.80Hz)，1.05-1.03(6H，d，J＝6.80Hz)；FAB-MS(m/z)：416.1[M+H]+。
实施例12：N-{4-[(苄基异丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺
Figure G2008101802038D00272
以中间体16为原料，同实施例11所述操作制备标题化合物，得到白色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.77(1H，s)，8.23-7.59(7H，m)，7.39-7.23(5H，m)，7.09(1H，s)，3.60(4H，s)，2.18(2H，d，J＝7.20Hz)，1.85(1H，m，J＝7.20Hz，J＝6.40Hz)，0.84(6H，d，J＝6.40Hz)；FAB-MS(m/z)：430.0[M+H]+。
实施例13：N-{4-[(苄基丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺
Figure G2008101802038D00281
以中间体15为原料，同实施例11所述操作制备标题化合物，得到白色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.78(1H，s)，8.24-7.59(7H，m)，7.38-7.23(5H，m)，7.10(1H，s)，3.62(4H，s)，2.41(2H，t，J＝7.00Hz)，1.48(2H，m)，1.25(2H，m)，0.81(3H，t，J＝7.28Hz)；FAB-MS(m/z)：430.1[M+H]+。
实施例14：N-{4-[(苄基环己基甲基胺基)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺
Figure G2008101802038D00282
以中间体18为原料，同实施例11所述操作制备标题化合物，得到白色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.76(1H，s)，8.23-7.59(7H，m)，7.39-7.21(5H，m)，7.09(1H，s)，3.60(2H，s)，3.59(2H，s)，2.23(2H，d，J＝7.00Hz)，1.81(2H，d，J＝12.32Hz)，1.60(4H，m)，1.23-1.13(3H，m)，0.73(2H，tt，J＝11.48Hz)；FAB-MS(m/z)：470.2[M+H]+。
实施例15：N-{4-[(苄己环己基胺基)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺
以中间体17为原料，同实施例11所述操作制备标题化合物，得到白色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.74(1H，s)，8.12-7.58(7H，m)，7.40-7.18(5H，m)，7.07(1H，s)，3.69(2H，s)，3.66(2H，s)，1.85-1.72(2H，m)，1.56(1H，m)，1.36-1.07(6H，m)；FAB-MS(m/z)：456.1[M+H]+。
实施例16：N-(4-乙氧甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺
Figure G2008101802038D00292
将(258mg，1mmol)的中间体12溶解于20ml的无水乙醇中，在搅拌下，滴加作为缚酸剂的三乙胺(101mg，0.15ml，1mmol)，回流20分钟，然后向反应液中加入40ml的饱和盐水以终止反应。用乙酸乙酯将反应液洗涤三次以抽提产物，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥过夜。然后减压干燥滤液载样于纯化柱上，以石油醚/乙酸乙酯系统作为洗脱剂，经过硅胶柱层析分离纯化，得到白色针状固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：12.72(1H，s)，8.11-7.52(5H，m)，7.13(1H，s)，4.46(2H，s)，3.50(2H，q，J＝7.00Hz)，1.14(3H，t，J＝7.00Hz)；FAB-MS(m/z)：263.1[M+H]+。
本发明涉及化合物的拮抗CCR4的活性可用如下方法检测：
实验例1：本发明的化合物拮抗CCR4的活性评价
采用Boyden小室(Neuro Probe，Inc.)法研究本发明所涉及的化合物是否能够抑制MDC(Peprotech)所介导的HEK293细胞的趋化运动。
1、受体表达质粒的构建：
含人趋化因子受体开放阅读框的cDNA片段通过如下方法获得：CCR4受体通过聚合酶链反应(PCR)从K562细胞的cDNA文库克隆。引物设计根据Gen-BankTM登录的序列：CCR4(NM_005508.2)。受体开放阅读框的cDNA片段分别插入pcDI(本室改造的载体：用pCI(Promega公司)质粒的BglII-KpnI片段置换pcDNA3(Invitrogen公司)质粒的BglII-KpnI片段所得到的真核表达载体))表达载体使之在HEK293细胞有效表达。经DNA测序编码区序列正确，与Gen-BankTM登录的序列相符。
2、细胞培养：
HEK293细胞用含10％热灭活的胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI 1640(Life Technologies，Inc.)培养。每4×106HEK293细胞/400μl用15μg趋化因子受体表达质粒瞬时电穿孔转染，条件是120V，20ms使用的仪器是电脉冲发生器(Electro Square porator ECM 830，BTX，San Diego，CA)，36-48h后进行趋化实验。
3、对MDC介导的HEK293细胞趋化运动的抑制作用
趋化因子MDC用RPMI1640(Life Technologies，Inc.)，0.1％BSA(Sigma)稀释成10ng/ml，加入48孔趋化小室的下层孔中，每孔27.5μl。将真核表达质粒pCDI-CCR4电转入HEK293细胞，正常培养36小时，消化细胞，用RPMI1640，10％FBS(LifeTechnologies，Inc.)重悬细胞，37℃旋转孵育6.5小时。用RPMI1640洗细胞两次，悬于RPMI1640，0.1％ BSA，终浓度1x106/ml。将细胞与溶解于DMSO(Sigma)的待检化合物室温旋转孵育半小时，化合物终浓度1μM，DMSO终浓度0.01％，然后加入趋化小室上层孔中，每孔55μl。两层之间用10μm孔径的聚碳膜(Neuro Probe，Inc.)隔开，趋化反应于5％ CO2，37℃进行5小时。实验设三组对照，第一组是阳性对照，转染细胞未和待检化合物孵育直接加到上层孔中，下层孔加趋化因子MDC。第二组是阴性对照，转染细胞未和待检化合物孵育直接加到上层孔中，下层孔加RPMI1640，0.1％BSA。第三组是待检化合物溶剂DMSO对照，转染细胞和DMSO室温孵育，DMSO终浓度0.01％，下层孔加趋化因子MDC。趋化反应结束后取下膜，固定染色，并于400X高倍镜下随机选取5个视野计数细胞，各组趋化细胞数均扣除阴性对照组趋化细胞数后，将阳性对照组的趋化细胞数设定为100％，结果表示为实验组趋化细胞数占阳性对照组的百分比。
结果如下表所示，0.01％ DMSO对MDC介导HEK293的趋化运动影响甚微。本发明化合物可以不同程度的抑制或促进(结果为负数时)MDC介导HEK293细胞的趋化运动。
 
实施例号 趋化抑制率％
1 15
2 35
3 -23
4 -23
 
5 40
6 -9
7 -13
8 21
9 -10
10 35
11 6
12 13
13 -33
14 10
15 -30
16 -10

Claims (8)

1.通式I化合物，
Figure FSB00000952183900011
其中：
X为硫原子；
Y是N或O，条件是当Y为O时，通式中A、B部分不同时存在；
W选自：萘、苯、呋喃，其任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、氨基；
R1、R2各自独立地是氢或者是包含1至6个碳原子的直链或支链烷基，所述的直链或支链烷基任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、氨基；
B是包含1至6个碳原子的直链、支链烷基或环烷基，所述的直链、支链烷基或环烷基可以任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、氨基；
A是苄基，其任选被1-5个选自以下的取代基取代：卤素、硝基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、羧基或氨基；
及其药学可接受的盐。
2.通式I化合物，
Figure FSB00000952183900021
其中：
X为硫原子；
Y是N或O，条件是当Y为O时，通式中A、B部分不同时存在；
W选自：萘、苯、呋喃，其任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、氨基；
R1、R2各自独立地是氢或者是包含1至6个碳原子的直链或支链烷基，所述的直链或支链烷基任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、氨基；
B选自包含6个碳原子的环烷基、异丙基、丁基、异丁基、乙基、甲基，所述的甲基被环烷基取代；
A是苄基，其任选被1-5个选自以下的取代基取代：卤素、硝基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、羧基或氨基；
及其药学可接受的盐。
3.权利要求1或2任一项的化合物，其选自：
N-{4-[(苄基异丙基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺；
N-{4-[(苄基异丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺；
N-{4-[(苄基环己基胺基)甲基]噻唑-2-基}-2-呋喃甲酰胺；
N-{4-[(苄基丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{4-[(苄基环己基胺基)甲基]噻唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{4-[(苄基异丙基胺基)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺；
N-{4-[(苄基异丁基胺基)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺；
N-{4-[(苄基环己基甲基胺基)甲基]噻唑-2-基}-1-萘甲酰胺，
及其药学可接受的盐。
4.制备权利要求1至3任一项所述化合物的方法，该方法包括以下步骤：
1)制备式1中间体，
Figure FSB00000952183900031
其中A和B的定义同权利要求1所述的通式I，
在缚酸剂存在下使苄基酰氯与直链、支链的烷基氨或环烷基氨反应，得到酰胺化合物，再将该酰胺化合物还原得到仲胺的式1中间体；
2)制备式3中间体，
Figure FSB00000952183900032
其中X的定义同权利要求1所述的通式I，式3中的氨基任选被R1基团取代，其中R1的定义同权利要求1所述的通式I，
使1，3-二氯丙酮与任选被R1基团取代的硫脲类化合物反应，得到式3中间体；
3)当Y＝N时，使用以下方案1或方案2制备式I化合物
方案1
Figure FSB00000952183900033
方案2
Figure FSB00000952183900041
其中A、B、X、W定义同通式I，
在方案1中，在缚酸剂存在下使式3中间体与包含W基团部分的酰氯反应得到式4化合物，在缚酸剂和催化剂存在下使式4化合物和式1中间体反应，得到式I化合物，
在方案2中，在缚酸剂存在下使式3中间体与式1中间体反应，得到式5化合物，再在碱和相转移催化剂存在下使用包含W基团部分的酰氯将式5化合物转化为式I化合物；
或者，当Y＝O时，使用以下方案制备式I化合物，
其中B、X、W定义同通式I，
在缚酸剂存在下使包含W基团部分的酰氯与式3中间体反应，到式4化合物，然后在缚酸剂存在下使式4化合物与包含B基团部分的醇反应，得到化合物I。
5.一种药物组合物，其含有权利要求1至3任一项的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
6.一种药物组合物，其含有权利要求1至3任一项的化合物，以及至少一种药学上可接受的稀释剂。
7.权利要求1至3任一项的化合物在制备作为CCR4拮抗剂的药物中的用途。
8.权利要求1至3任一项的化合物在制备用于治疗或预防与CCR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
CN 200810180203 2008-12-02 2008-12-02 芳酰胺基噻唑类衍生物及其制备方法和用途 Expired - Fee Related CN101747327B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200810180203 CN101747327B (zh) 2008-12-02 2008-12-02 芳酰胺基噻唑类衍生物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200810180203 CN101747327B (zh) 2008-12-02 2008-12-02 芳酰胺基噻唑类衍生物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101747327A CN101747327A (zh) 2010-06-23
CN101747327B true CN101747327B (zh) 2013-03-27

Family

ID=42475003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200810180203 Expired - Fee Related CN101747327B (zh) 2008-12-02 2008-12-02 芳酰胺基噻唑类衍生物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101747327B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040053982A1 (en) * 2000-11-21 2004-03-18 Press Neil John Aminothaizoles and their use as adenosine receptor antagonists
CN1902196A (zh) * 2003-12-26 2007-01-24 协和发酵工业株式会社 噻唑衍生物
CN1993358A (zh) * 2004-06-04 2007-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为趋化因子受体拮抗剂的噻唑衍生物
CN101096363A (zh) * 2006-06-27 2008-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040053982A1 (en) * 2000-11-21 2004-03-18 Press Neil John Aminothaizoles and their use as adenosine receptor antagonists
CN1902196A (zh) * 2003-12-26 2007-01-24 协和发酵工业株式会社 噻唑衍生物
CN1993358A (zh) * 2004-06-04 2007-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为趋化因子受体拮抗剂的噻唑衍生物
CN101096363A (zh) * 2006-06-27 2008-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN101747327A (zh) 2010-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6014155B2 (ja) ビアリールエーテルスルホンアミドおよび治療剤としてのそれらの使用
EP2903613B1 (en) Pyrazole derivatives useful as inhibitors of irak4 activity
US8946439B2 (en) Amide compounds, compositions and uses thereof
EP2358371B1 (en) P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
TWI473803B (zh) 作為阿伐７正向異位調節劑之嗎福啉基噻唑
CA2950952C (en) Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (nams) and uses thereof
AU2016323305A1 (en) Hepatitis B core protein modulators
JP5743901B2 (ja) 皮膚疾患の処置のためのホスホジエステラーゼ阻害薬としてのトリアゾロピリジン誘導体
JP2008513508A (ja) 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
JP6126135B2 (ja) 縮合ピロールカルボキサミド及びその医薬としてのその使用
WO2010114726A1 (en) Aminobenzotriazole derivatives
TW200911254A (en) Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators-842
JP2015013885A (ja) チアゾリルｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト及びそれらの使用のための方法
CN104024251A (zh) 苯磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
TW201329050A (zh) Ｔｒｐｖ１拮抗劑
JP2017524005A (ja) オレキシンレセプターモジュレーターとしてのジフルオロピロリジン
JP2006521358A (ja) 代謝調節型グルタミン酸受容体のベンズアミドモジュレータ
JP6402115B2 (ja) 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体
JP2021514963A (ja) ニューロトロフィンに関連する疾患を治療するためのトリアジン誘導体
CA2888480A1 (en) Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t
WO2013013614A1 (zh) 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
JP2021527660A (ja) ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのフェニル及びピリジニル置換イミダゾール
JP2013544894A (ja) Ｔｒｐｍ８モジュレータとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンスルホンアミド
IL285074B2 (en) Gpr35 modulators
WO2020117877A1 (en) Compounds, compositions and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130327

Termination date: 20191202

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee