CN101735080A - 反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，经盐酸羟胺肟化、雷尼镍氢化还原得4-氨基-1-金刚烷醇、酸化成盐后甲醇重结晶三步反应得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。相对现有文献专利报道，具有操作简便、原料易得、成本低廉、收率高等优越性。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成药物的方法，具体的说，是一种反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺。
背景技术
反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐，英文名称：trans-4-Aminoadamantan-1-olhydrochloride。具有生物活性的金刚烷半族化合物的数量正在逐步增长。金刚烷衍生物具有良好的抗病毒作用，能阻止流感病毒、疱疹病毒感染，具有对抗帕金森氏综合症的作用，以及应用于老年痴呆症的治疗(例如：美金刚作为首个用于治疗晚期阿尔茨海默氏病(AD)的NMDA拮抗剂)。此外，金刚烷及其衍生物在医药、高分子、表面活性剂、催化剂、照相感光材料等领域有着广泛应用，因而被称为“新一代精细化学品原料”。因此，金刚烷衍生物的开发和应用研究有着重要的意义。
反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐现有合成路线：
目前反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺主要为：
1、专利US5395846报道以2-金刚烷胺为原料，用浓硝酸和浓硫酸的混合物进行氧化，得到4-氨基-1-金刚烷醇，再用盐酸酸化成盐酸盐，最后在甲醇中重结晶得到反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。该路线需用大量强氧化性酸，后又用大量碱中和，且反应收率很低(20％左右)，不适应于大规模生产。
2、以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，与手性试剂(S)-1-苯基乙胺在铑/炭或氢氧化钯/炭催化氢化下加成得手性氨基化合物，再在钯/炭催化下脱去1-苯基乙基，得到4-氨基-1-金刚烷醇(专利US2007/0225280)，最后酸化成盐酸盐，甲醇重结晶得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。此路线需用到价格昂贵的手性试剂，成本较高，不适合工业化生产。
3、以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，在钯/炭催化氢化下，与氨的甲醇溶液直接胺化，得4-氨基-1-金刚烷醇(专利US2007/0225280)，再酸化得盐酸盐，甲醇重结晶得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。此路线用7摩尔每升的氨甲醇溶液进行氨化，该试剂难于制备，价格昂贵，也不适应于工业生产。
4、以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，经盐酸羟胺肟化，再用铑/三氧化二铝、钯/炭(US2007/167622)或氢化锂铝(Tetrahedron 1968，24，5369)还原得4-氨基-1-金刚烷醇，成盐酸盐后用甲醇重结晶得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。此类方法在肟还原时有的使用了价格昂贵的铑金属或者氢化锂铝，有的使用触酶钯催化。
基于上述原因，找到一种操作简便、收率高、成本低廉的方法具有重要意义。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种操作简便、收率高、成本低廉的反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺。
本发明目的是这样实现的：
一种反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，其特征在于按如下步骤进行：
步骤(1)、以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，经盐酸羟胺肟化制取5-羟基-2-金刚烷酮肟；
步骤(2)、5-羟基-2-金刚烷酮肟再经雷尼镍氢化还原得4-氨基-1-金刚烷醇；
步骤(3)、4-氨基-1-金刚烷醇酸化成盐后甲醇重结晶三步反应得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐；
合成路线如下：
其中步骤(2)中，5-羟基-2-金刚烷酮肟在醇类溶剂中，同时加入5-羟基-2-金刚烷酮肟重量5～50％的雷尼镍催化剂，通入氢气在氢气压1～5MPa下，温度0～80℃进行氢化还原反应制得4-氨基-1-金刚烷醇。该步骤使用雷尼镍为催化剂，用量少、价格低廉，也不需要使用价格昂贵的手性试剂；反应后处理操作简便，产品质量和收率高，便于工业化实施。
整个合成路线中也没有什么重金属，操作生产环境无毒，产品也更具竞争力；合成路线中原料容易得到，大大降低了整个生产成本。
上述步骤(2)中醇类溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇其中一种或一种以上，优选为甲醇或/和乙醇。
上述步骤(2)中氢气压优选为1.5～2.5MPa。
上述步骤(2)优选在温度50～75℃下进行反应。该步骤中一般反应时间为1～48h，优选20～36h。
有益效果：本发明工艺中原料易得，5-羟基-2-金刚烷酮肟再经雷尼镍氢化还原得4-氨基-1-金刚烷醇中，使用雷尼镍为催化剂，用量少、价格低廉；整个合成工艺中没有使用重金属等有毒物质，生产操作环境无毒，产品也更具竞争力；反应后处理操作简便，产品质量和收率高，便于工业化实施。
具体实施方式
下面结合实施例进一步对本发明进行说明。
实施例1
本发明合成路线如下：
5-羟基-2-金刚烷酮肟的制备
5-羟基-2-金刚烷酮(15g，90.2mmol)溶于100ml乙醇中，加入盐酸羟胺(10g，143.9mmol)的1N氢氧化钠溶液80ml，升温至100℃反应2小时。蒸除乙醇，加入水和二氯甲烷，搅拌10分钟，过滤，收集固体，滤液分液，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相并蒸出溶剂，所得固体与滤饼合并，乙酸乙酯重结晶，得5-羟基-2-金刚烷酮肟(12g，质量收率80％)。
4-氨基-1金刚烷醇的制备
在高压釜中加入5-羟基-2-金刚烷酮肟(10g，55mmol)、100ml乙醇，2g雷尼镍，氮气置换后，将氢气压力调整至2.0MPa，加热到65℃左右反应24小时。过滤，滤液减压浓缩至干，干燥，得类白色固体产品4-氨基-1金刚烷醇9.1g，质量收率91％，未提纯直接进入下一步。
反式4-氨基-1金刚烷醇盐酸盐的制备
4-氨基-1金刚烷醇(7.57g，45.29mmol)溶于60ml甲醇中，冰浴冷至0℃，控制温度低于7℃以下滴加三甲基氯硅烷(6.08ml，47.55mmol)，冰浴下搅拌反应1小时，然后升温回流反应6小时，再冷至室温搅拌13小时。过滤收集固体，真空60℃烘干，得白色固体产品反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐3.4g，质量收率45％，GC纯度≥99％。1H-NMR(D2O)：3.41(s，1H)，2.15(s，2H)，2.08(s，1H)，1.68-1.74(m，6H)，1.52(s，2H)，1.49(s，2H)。
实施例2
5-羟基-2-金刚烷酮肟的制备
5-羟基-2-金刚烷酮(15g，90.2mmol)溶于100ml乙醇中，加入盐酸羟胺(10g，143.9mmol)的1N氢氧化钠溶液80ml，升温至100℃反应2小时。蒸除乙醇，加入水和二氯甲烷，搅拌10分钟，过滤，收集固体，滤液分液，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相并蒸出溶剂，所得固体与滤饼合并，乙酸乙酯重结晶，得5-羟基-2-金刚烷酮肟(12g，质量收率80％)。
4-氨基-1金刚烷醇的制备
在高压釜中加入5-羟基-2-金刚烷酮肟(10g，55mmol)、100ml醇类溶剂，选择乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇其中一种或一种以上，0.5g雷尼镍，氮气置换后，将氢气压力调整至1.0MPa，加热到80℃左右反应24小时。过滤，滤液减压浓缩至干，干燥，得类白色固体产品4-氨基-1金刚烷醇7.6g，质量收率76％，未提纯直接进入下一步。
反式4-氨基-1金刚烷醇盐酸盐的制备
4-氨基-1金刚烷醇(7.57g，45.29mmol)溶于60ml甲醇中，冰浴冷至0℃，控制温度低于7℃以下滴加三甲基氯硅烷(6.08ml，47.55mmol)，冰浴下搅拌反应1小时，然后升温回流反应6小时，再冷至室温搅拌13小时。过滤收集固体，真空60℃烘干，得白色固体产品反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐3.4g，质量收率45％，GC纯度≥99％。1H-NMR(D2O)：3.41(s，1H)，2.15(s，2H)，2.08(s，1H)，1.68-1.74(m，6H)，1.52(s，2H)，1.49(s，2H)。
实施例3
5-羟基-2-金刚烷酮肟的制备
5-羟基-2-金刚烷酮(15g，90.2mmol)溶于100ml乙醇中，加入盐酸羟胺(10g，143.9mmol)的1N氢氧化钠溶液80ml，升温至100℃反应2小时。蒸除乙醇，加入水和二氯甲烷，搅拌10分钟，过滤，收集固体，滤液分液，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相并蒸出溶剂，所得固体与滤饼合并，乙酸乙酯重结晶，得5-羟基-2-金刚烷酮肟(12g，质量收率80％)。
4-氨基-1金刚烷醇的制备
在高压釜中加入5-羟基-2-金刚烷酮肟(10g，55mmol)、100ml甲醇，5g雷尼镍，氮气置换后，将氢气压力调整至5.0MPa，0℃左右反应48小时。过滤，滤液减压浓缩至干，干燥，得类白色固体产品4-氨基-1金刚烷醇8.3g，质量收率83％，未提纯直接进入下一步。
反式4-氨基-1金刚烷醇盐酸盐的制备
4-氨基-1金刚烷醇(7.57g，45.29mmol)溶于60ml甲醇中，冰浴冷至0℃，控制温度低于7℃以下滴加三甲基氯硅烷(6.08ml，47.55mmol)，冰浴下搅拌反应1小时，然后升温回流反应6小时，再冷至室温搅拌13小时。过滤收集固体，真空60℃烘干，得白色固体产品反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐3.4g，质量收率45％，GC纯度≥99％。1H-NMR(D2O)：3.41(s，1H)，2.15(s，2H)，2.08(s，1H)，1.68-1.74(m，6H)，1.52(s，2H)，1.49(s，2H)。
Claims (5)
1.一种反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，其特征在于按如下步骤进行：
步骤(1)、以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，经盐酸羟胺肟化制取5-羟基-2-金刚烷酮肟；
步骤(2)、5-羟基-2-金刚烷酮肟再经雷尼镍氢化还原得4-氨基-1-金刚烷醇；
步骤(3)、4-氨基-1-金刚烷醇酸化成盐后甲醇重结晶三步反应得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐；
合成路线如下：
其中步骤(2)中，5-羟基-2-金刚烷酮肟在醇类溶剂中，同时加入5-羟基-2-金刚烷酮肟重量5～50％的雷尼镍催化剂，通入氢气在氢气压1～5MPa下，温度0～80℃进行氢化还原反应制得4-氨基-1-金刚烷醇。
2.根据权利要求1所述反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，其特征在于：所述步骤(2)中醇类溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇其中一种或一种以上。
3.根据权利要求2所述反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，其特征在于：所述步骤(2)中醇类溶剂为甲醇或/和乙醇。
4.根据权利要求2所述反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，其特征在于：所述步骤(2)中氢气压为1.5～2.5MPa。
5.根据权利要求2所述反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺，其特征在于：所述步骤(2)在温度50～75℃下进行反应。
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