CN101723960A - 苯并吡喃并呋喃化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了苯并吡喃并呋喃化合物及其制备方法与应用。苯并吡喃并呋喃化合物，具有以下结构式，其中：R1为甲基、氢、羟基或烷氧基；R2为羧基、酯、酰胺或肽类。本发明以海洋真菌代谢产物Xyloketals类化合物为先导化合物，对其进行结构改造，合成了一系列的苯并吡喃并呋喃化合物及其衍生物，并对其进行血管活性研究：大鼠主动脉血管环舒张活性研究表明，所有苯并吡喃并呋喃化合物都具有不同程度的舒张血管活性；斑马鱼血管增生试验表明，这类化合物具有很强的增生血管的活性；显示出该类化合物是一类潜在的心脑血管药物，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种结构新颖的海洋真菌代谢产物Xyloketals类(苯并吡喃并呋喃类)化合物及其衍生物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物在心脑血管疾病方面的应用。
背景技术
心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病。具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多”等特点，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”！因此，寻找高活性、无毒或毒性低的心脑血管药物成为新药研究的一项重要课题。
Xyloketals类化合物是2001年林永成研究小组从南海海洋真菌Xylaria sp.(#2508)分离出来的一系列全新竹架，结构珍奇的缩酮类化合物，分子内含有苯并吡喃并呋喃的结构片段，与当年发表在美国著名化学杂志J.Org.Chem.上。初期活性研究表明，Xyloketals系列化合物显示较强的L-钙离子通道抑制活性(0.2μg/ml，抑制率60％)，并有一定的构效关系。而且还表现出了良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性。鉴于其结构珍奇及良好的生物活性，引起了国内外的广泛关注，这些化合物被列入Nat.Prod.Res.2001年出版热点(Hot off the press)。尤为重要的是德国和加拿大等研究组获得其国家资助立专项，不惜投入人力物力进行合成研究。
发明内容
本发明所要保护的苯并吡喃并呋喃化合物，其结构的特殊性在于含有奇特的苯并吡喃并呋喃结构，合成路线以酚类化合物为原料与α，β不饱和醇经hetero-Diels-Alder成环反应形成苯并吡喃并呋喃环，Williamson，酯化，氨解等步骤得到一系列的目标化合物。经大鼠主动脉血管环舒张活性研究发现，所有化合物都具有不同程度的舒张血管活性；斑马鱼血管增生试验表明，这类化合物具有很强的血管增生活性；显示出该类化合物是一类潜在的心脑血管药物，具有很好的应用前景。
1)本发明的第一个目的是提供一类苯并吡喃并呋喃化合物，其结构通式如下：
其中：R1为甲基、氢、羟基或烷氧基；R2为羧基、酯、酰胺或肽类。
在上述苯并吡喃并呋喃化合物中，所述烷氧基为C1-C8的饱和烷氧基、含炔氧基、烯氧基或芳氧基；所述酯为C1-C8的酯；所述酰胺为C1-C8的酰胺；所述肽为二肽、三肽或小环肽。
在上述苯并吡喃并呋喃化合物中，所述
R1为氢，甲基，羟基，甲氧基，丙氧基，丁氧基，己氧基，炔氧基，累积双烯基或肉桂氧基；
R2为羧基，甲酸甲酯，酰胺，甲酰胺或丙氨酸甲酯。
2)本发明第二个目的是提供所述的苯并吡喃并呋喃类化合物的制备方法，具体通过以下步骤实现：
(1)苯并吡喃并呋喃化合物的制备方法
以2，4-二甲基-3-羟甲基-4，5-二氢呋喃与酚类化合物为原料，在路易斯酸和非质子性溶剂下合成苯并吡喃并呋喃化合物：将2，4-二甲基-3-羟甲基-4，5-二氢呋喃与酚类化合物溶于乙醚或二氯甲烷或四氢呋喃，搅拌下加入无水硫酸镁吸收反应体系里面的水，后加入对甲苯磺酸，用量按摩尔比为：酚类化合物∶2，4-二甲基-3-羟甲基-4，5-二氢呋喃∶路易斯酸＝1∶0.8-6.0∶0.2-10，溶剂用量为50-200ml/g酚类化合物，反应室温搅拌6-24h，得苯并吡喃并呋喃化合物；
(2)醚类化合物按下列步骤得到：卤代烃或硫酸二甲酯与酚类化合物溶于无水丙酮中，加入无水碳酸钾，在20-60℃下搅拌反应6-24h，得到相应的醚类化合物。
(3)甲酯化合物按下列步骤得到：Xyloketal酸与重氮甲烷或硫酸二甲酯反应得到。
(4)胺类化合物是Xyloketal甲酯化合物与氨水或甲胺经氨解得到。
(5)Xyloketal二倍体化合物由单体Xyloketal与甲醛，在盐酸介导下制得。
(6)三取代的苯并吡喃环化合物由间苯三酚与丁烯酮反应制得，将丁烯酮与间苯三酚溶于甲醇中，搅拌下加入无水硫酸镁吸收反应体系里面的水，后加入对甲苯磺酸，用量按摩尔比为：间苯三酚/丁烯酮＝1.0/3-6.0，溶剂用量为50-200ml/g间苯三酚，反应室温搅拌6-24h，得三取代苯并吡喃化合物。
在上述制备方法中，所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚、氯化亚锡、对甲苯磺酸或强酸性阳离子交换树脂。最佳的路易斯酸为对甲苯磺酸。
3)本发明的第三个目的是提供Xyloketals类化合物在制备心脑血管药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明以海洋真菌代谢产物Xyloketals类化合物为先导化合物，对其进行结构改造，合成了一系列的苯并吡喃并呋喃化合物及其衍生物，并对其进行血管活性研究：大鼠主动脉血管环舒张活性研究表明，所有苯并吡喃并呋喃化合物都具有不同程度的舒张血管活性；斑马鱼血管增生试验表明，这类化合物具有很强的增生血管的活性；显示出该类化合物是一类潜在的心脑血管药物，具有很好的应用前景。
下面结合实施例对本发明作进一步的说明：
附图说明
图1.Xyloketal B(3)的斑马鱼活性(p＜0.05)；
图2、Xyloketals对斑马鱼血管增生活性a。
a.每个活性试验重复六次并给出平均值。统计学处理由计算机运用SPSS 11.0软件进行，组间差异比较用方差分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。
具体实施方式
实施例1：重要中间体2，4-二甲基-3-羟甲基-4，5-二氢呋喃的合成
2，4-二甲基-4，5-二氢呋喃的合成：称取2-甲基-4-炔基戊醇2.77g(28mmol)，加入0.25g(6.4mmol)NaNH2，于170℃下加热回流2h。常压蒸馏，收集80~110℃的所有馏分，蒸出的液体继续在170℃回流1h，得2.25g无色透明液体2，4-二甲基-4，5-二氢呋喃，产率81.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.038(d，J＝6.6Hz，3H)，1.772(m，3H)，3.008(m，1H)，3.831(t，J＝7.5Hz 1H)，4.382(t，J＝9.0Hz，1H)，4.546(s，1H).
2，4-二甲基-3-三氯乙酰基-4，5-二氢呋喃的合成：称取155mg(1.6mmol)2，4-二甲基-4，5-二氢呋喃，溶于3ml二氯甲烷，将145mg(1.8mmol)吡啶加入到上述溶液中，在170℃下搅拌，然后将300mg(1.6mmol)三氯乙酰氯溶于3ml二氯甲烷，170℃下缓慢滴加进体系，继续搅拌反应10min。冷却后，加入10ml二氯甲烷稀释，再加入2ml饱和K2CO3溶液至无气体产生后分液，有机层用水洗涤一次，再用6mol·L-1的盐酸洗涤两次，最后用水洗涤三次，每次2ml，无水Na2SO4干燥。过滤浓缩，硅胶柱层析(石油醚)得到纯的2，4-二甲基-3-三氯乙酰基-4，5-二氢呋喃，淡黄色透明液体，产率45.3％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.295(d，J＝6.6Hz，3H)，2.299(s，3H)，3.582(m，1H)，4.192(d，J＝9.0Hz 1H)，4.472(d，J＝8.7Hz，1H).
2，4-二甲基-4，5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯的合成：称取2，4-二甲基-3-三氯乙酰基-4，5-二氢呋喃1.01g(4.16mmol)溶于25ml甲醇，再加入0.13g(1.58mmol)碳酸氢钠，加热回流1h。反应完毕后，减压除去甲醇，加入20ml乙醚溶解，有机层用水洗涤三次，每次5ml，后用无水MgSO4干燥乙醚层。过滤浓缩得化合物2，4-二甲基-4，5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯0.63g，为淡黄色透明液体，产率97％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.81(d，J＝6.0Hz，3H)，2.183(s，3H)，3.220(m，1H)，3.711(s，3H)，3.990(m，1H)，4.444(t，J＝9.0Hz 1H).
2，4-二甲基-3-羟甲基-4，5-二氢呋喃的合成：称取115mg(3mmol)LiAlH4加入到6ml无水乙醚中，置于0℃下搅拌。称取149mg(0.96mmol)2，4-二甲基-4，5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯溶于6ml乙醚，加入到LiAlH4中，15min后移置室温下反应1h。反应停止后，冰浴冷却，向体系中缓慢滴加冰水至无气体产生，以除去过量的LiAlH4。再加入3滴2mol·L-1的NaOH溶液，过滤，用20ml乙醚分几次洗涤滤渣，合并乙醚层，用无水MgSO4干燥0.5h。过滤浓缩得淡黄色透明液体2，4-二甲基-3-羟甲基-4，5-二氢呋喃0.118mg，产率96％。由于该化合物及其不稳定，未经处理直接用于下一步。
实施例2：化合物1的合成
称取215mg(1.68mmol)2，4-二甲基-3-羟甲基-4，5-二氢呋喃溶于4ml乙醚，置于0℃下搅拌。称取140mg无水MgSO4加入到上述溶液中，将62mg(0.56mmol)间苯二酚的乙醚溶液滴入上述体系中，加入BF3Et2O 79.2mg(0.56mmol)，，反应30min。过滤，用10ml乙醚洗涤滤渣，滤液用水洗涤三次，每次5ml，无水MgSO4干燥。过滤浓缩，硅胶柱层析得到白色固体(1)155.6mg，产率84.2％。mp 134-135℃，1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.732(s，1H)，6.281(d，J＝5.5，1H)，4.103(t，J＝8.0，2H)，3.444(t，J＝8.0，2H)，2.908(d，J＝6.0，1H)，2.875(d，J＝6.0，1H)，2.658(d，J＝8.0，1H)，2.620(d，J＝8.0，1H)，2.081(m，2H)，1.857(m，2H)，1.489(s，3H)，1.477(s，3H)，1.016(d，J＝7.0，3H)，1.005(d，J＝7.0，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)δ152.46，152.39，128.96，111.47，111.29，107.58，107.43，104.70，73.75，48.60，48.46，34.94，29.54，23.93，23.87，23.42，23.18，15.94；HREIMS m/z 330.1825(calculated forC20H26O4，330.1826).
实施例3：化合物2的合成
具体过程同实施例2，以甲基间苯二酚为原料，产率89.2％，白色固体。mp 156-157℃，1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：6.247(s，1H)，4.168(t，J＝8.5，2H)，3.500(t，J＝8.5，2H)，2.735(d，J＝8.0，4H)，2.131(m，2H)，2.124(s，3H)，1.910(m，2H)，1.488(s，3H)，1.486(s，3H)，1.055(d，J＝7.0，3H)，1.051(d，J＝7.0，3H)；13C NMR(CDCl3)：152.34，152.30，135.08，110.04，109.97，106.68，106.60，103.18，73.86，48.35，35.50，35.45，22.74，22.65，22.41，16.04，16.02，14.73；HREIMS m/z 344.1981(calculated for C21H28O4，344.1982).
实施例4：化合物3的合成
具体过程同实施例2，以间苯三酚为原料，产率93％，白色固体。mp 201-203℃，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.210(s，1H)，4.203(t，J＝8.0，1H)，4.152(t，J＝8.0，1H)，3.546(t，J＝8.0，1H)，3.484(t，J＝8.0，1H)，2.881(dt，J＝1.2，5.6，1H)，2.838(dt，J＝1.2，5.6，1H)，2.722(m，1H)，2.602(dt，J＝5.6，17.2，1H)，2.151(m，2H)，1.922(m，2H)，1.541(s，3H)，1.519(s，3H)，1.072(d，J＝6.8，3H)，1.027(d，J＝6.8，3H)；13C NMR(CDCl3)：153.49，151.99，151.62，107.93，107.67，98.61，98.58，96.08，73.97，73.87，47.98，47.55，35.50，35.37，23.45，23.07，18.69，16.09，15.78；HREIMS m/z 346.1776(calculated for C20H26O5，346.1775).
实施例5：化合物4的合成
称取K2CO3 64mg倒入10ml圆底烧瓶中，量取5ml丙酮倾入，加入80mg(0.23mmol)Xyloketal B，磁力搅拌待大部分固体溶解后，滴加58mg(0.46mmol)硫酸二甲酯，继续在室温下搅拌12h，TLC监测反应进程，反应完全后，将混合物倾入蒸馏水中，每次用乙醚40ml萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，粗产物经硅胶柱层析得糖浆状物60.7mg，产率73.2％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.014(s，1H)，4.168(m，2H)，3.750(s，3H)，3.503(m，2H)，2.827(m，2H)，2.658(t，J＝6.4，1H)，2.614(t，J＝6.4，1H)，2.122(m，2H)，1.888(m，2H)，1.508(s，3H)，1.497(s，3H)，1.061(d，J＝6.4，3H)，1.054(d，J＝6.4，3H)；13C NMR(CDCl3)：156.85，152.16，151.58，107.49，107.30，99.27，99.16，91.85，73.98，55.22，47.58，47.44，35.33，29.63，22.91，22.68，18.67，18.61，16.04，15.88；HREIMS m/z 360.1934(calculatedfor C21H28O5，360.1932).
实施例5：合成醚通用方法
称取K2CO3 100mg倒入10ml圆底烧瓶中，量取5ml丙酮倾入，加入80mg(0.23mmol)Xyloketal B，磁力搅拌待大部分固体溶解后，缓慢滴入烷基溴0.46mmol，继续在室温下搅拌8h，TLC监测反应进程，反应完全后，将混合物倾入蒸馏水中，每次用乙醚40ml萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，粗产物经硅胶柱层析得目标物。
化合物5，白色固体，产率87.3％，mp 67-68℃，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：5.992(s，1H)，4.175(apparent t，J＝8.4，2H)，3.846(m，2H)，3.500(apparent t，J＝8.4，2H)，2.839(dd，J＝17.41.2，1H)，2.828(dd，J＝17.41.2，1H)，2.646(m，2H)，2.125(m，2H)，1.883(m，2H)，1.781(m，2H)，1.502(s，3H)，1.497(s，3H)，1.061(d，J＝6.4，3H)，1.050(d，J＝6.4，3H)；13C NMR(CDCl3)：156.27，152.06，151.42，107.43，107.14，99.49，98.98，92.70，74.05，69.32，47.66，47.53，35.38，29.69，22.97，22.84，22.59，18.77，18.63，16.09，15.76，10.65；HREIMSm/z 388.2245(calculated for C23H32O5，388.2244).
化合物6，白色固体，mp 124-125℃，产率91.1％，1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：5.992(s，1H)，4.171(apparent t，J＝8.4，2H)，3.882(t，J＝6.4，2H)，3.519(t，J＝8.4，2H)，2.822(m，2H)，2.638(m，2H)，2.119(m，2H)，1.879(m，2H)，1.749(m，2H)，1.499(s，3H)，1.484(s，3H)，1.252(m，2H)，1.058(d，J＝6.4，3H)，1.029(d，J＝6.4，3H)，0.968(t，J＝7.2，3H)；13C NMR(CDCl3)：156.37，152.07，151.43，107.54，107.32，99.48，98.97，92.64，74.04，67.57，47.65，47.53，35.37，31.32，29.68，22.97，22.74，19.34，18.72，18.56，16.09，15.93，13.86；HREIMS m/z 402.2396(calculated for C24H34O5，402.2397).
化合物7，糖浆状物，产率89.4％，1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：5.985(s，1H)，4.163(q，J＝8.5，1H)，4.154(q，J＝8.5，1H)，3.872(t，J＝6.5，2H)，3.507(q，J＝8.5，1H)，3.502(q，J＝8.5，1H)，2.818(apparent t，J＝8.0，2H)，2.632(m，2H)，2.100(m，2H)，1.869(m，2H)，1.754(m，2H)，1.491(s，3H)，1.485(s，3H)，1.446(m，2H)，1.327(m，4H)，1.052(d，J＝6.0，3H)，1.023(d，J＝6.0，3H)；13C NMR(CDCl3)：156.37，152.07，151.43，107.54，107.32，99.48，98.9，92.64，74.04，67.57，47.65，47.53，35.37，31.32，29.68，22.97，22.74，19.37，18.72，18.56，16.09，15.93，13.86；HREIMS m/z430.2713(calculatedfor C26H38O5，430.2714).
化合物8，糖浆状物，产率93.4％，1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：6.110(s，1H)，4.619(d，J＝2.5，2H)，4.160(t，J＝8.0，2H)，3.510(t，J＝8.0，2H)，2.831(m，2H)，2.650(m，2H)，2.511(t，J＝2.5，1H)，2.121(m，2H)，1.886(m，2H)，1.500(s，3H)，1.489(s，3H)，1.050(d，J＝7.0，3H)，1.037(d，J＝7.0，3H)；13C NMR(CDCl3)：155.02，152.14，151.78，107.65，107.23，100.18，99.92，93.28，78.74，75.28，74.00，56.01，47.59，47.49，35.45，35.35，22.97，22.73，18.72，18.56，16.08，15.86；HREIMSm/z 384.1929(calculated for C23H28O5，384.1931).
化合物9，浅黄色固体，mp 38-39℃，产率87.8％，1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：6.011(s，1H)，5.383(tt，J＝6.8，1H)，4.856(dt，J＝6.4，2.4，2H)，4.488(dt，J＝6.8，2.4，2H)，4.181(apparent t，J＝8.0，2H)，3.508(m，2H)，2.837(dd，J＝17.6，5.6，2H)，2.645(m，2H)，2.112(m，2H)，1.883(m，2H)，1.500(s，3H)，1.492(s，3H)，1.062(d，J＝6.8，3H)，1.036(d，J＝6.8，3H)；13C NMR(CDCl3)：209.17，155.62，152.11，151.68，107.55，107.32，99.81，99.52，93.19，87.24，76.46，73.98，65.72，47.62，47.53，35.45，35.36，22.95，22.71，18.80，18.63，15.98，15.74；HREIMSm/z 398.2087(calculated for C24H30O5，398.2088).
化合物10，浅黄色固体，产率94.4％，mp 57-58℃，1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.414(d，J＝7.2，2H)，7.321(m，2H)，7.247(m，2H)，6.715(d，J＝16.0，1H)，6.408(dt，J＝16.0，5.6，1H)，6.065(s，1H)，4.615(dd，J＝5.6，0.8，2H)，4.179(apparent t，J＝8.4，2H)，3.533(apparent t，J＝8.4，2H)，2.858(m，2H)，2.677(m，2H)，2.130(m，2H)，1.899(m，2H)，1.508(s，3H)，1.504(s，3H)，1.063(d，J＝6.4，3H)，1.034(d，J＝6.4，3H)；13C NMR(CDCl3)：155.85，152.10，151.50，136.45，132.53，128.49，127.75，126.48，124.68，107.41，107.31，99.60，99.39，92.67，73.98，68.51，47.55，47.45，35.31，22.92，22.68，18.84，18.52，15.98，15.71；HREIMSm/z462.2403(calculated for C29H34O5，462.2401).
实施例6：化合物11的合成
具体过程同实施例2，白色固体，mp 159-160℃，产率84.2％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：11.462(s，1H)，4.124(m，2H)，3.511(t，J＝8.5，2H)，2.827(m，2H)，2.600(m，2H)，2.028(m，2H)，1.922(m，2H)，1.533(s，3H)，1.470(s，3H)，1.025(s，6H)；13C NMR(CDCl3)：171.08，161.37，156.59，151.19，111.40，108.66，99.68，98.09，93.92，74.54，74.07，47.41，46.89，35.08，34.95，22.81，22.50，18.14，17.96，15.62，15.51；HREIMS m/z 390.1672(calculatedfor C21H26O7，390.1673).
实施例7：化合物12的合成
法一：Me2SO4法
称取Xyloketal B羧酸90mg(0.26mmol)溶于10ml DMF中，后向反应釜里面加入200mg NaHCO3，搅拌下加入50mg(0.39mmol)Me2SO4。室温下搅拌反应24h。TLC点板跟踪反应，反应完毕后加入10ml水终止反应，用100ml乙酸乙酯冲稀，以此饱和NaHCO3，盐水洗涤，无水MgSO4干燥。过滤浓缩，硅胶柱层析得76.9mg，产率73.2％。
法二：CH2N2法
冰浴下在三颈瓶A中加入0.36g N-甲基-N-亚硝基-对-甲苯磺酰胺Diazald(1.68mmol)后加入5ml EtOH，搅拌，在另一三颈瓶B中加入Xyloketal B羧酸90mg(0.26mmol)，加入乙醚使之溶解，-10℃下搅拌，保持三颈瓶A在0℃下慢慢滴入KOH的乙醇溶液，用氮气将生产的黄色气体CH2N2吹入三颈瓶B中至反应液变为黄色，继续通入氮气至两瓶黄色消失，停在反应，浓缩得105mg目标物，产率100％.
浅黄色固体，mp 47-48℃，1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：4.159(m，2H)，3.901(s，3H)，3.553(t，J＝8.5，1H)，3.480(q，J＝8.5，1H)，2.904(dd，J＝17.0，3.5，1H)，2.081(t，J＝15.5，1H)，2.631(m，2H)，2.066(m，2H)，1.909(m，2H)，1.524(s，3H)，1.514(s，3H)，1.079(d，J＝7.0，3H)，1.047(d，J＝7.0，3H)；13C NMR(CDCl3)：172.03，160.74，156.15，153.49，108.42，108.32，99.28，98.22，96.12，74.12，73.86，51.93，47.54，47.20，35.87，35.13，23.10，22.75，18.88，18.28，15.96，15.82；HREIMS m/z 404.1815(calculated for C22H28O7，404.1814).
实施例8：化合物13的合成
将Xyloketal B羧酸甲酯105mg(0.26mmol)溶于甲醇中，后加入5ml氨水，50℃下搅拌反应6h，TLC点板跟踪反应，反应完毕后加入10ml水终止反应，用100ml乙酸乙酯冲稀，以此饱和NaHCO3，盐水洗涤，无水MgSO4干燥。过滤浓缩，硅胶柱层析得目标物88.3mg，产率87.3％。浅黄色固体，mp 152-153℃，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：5.878(s，1H)，4.163(apparent q，J＝8.4，2H)，3.556(t，J＝8.4，2H)，2.865(m，2H)，2.637(m，2H)，2.099(m，2H)，1.938(m，2H)，1.556(s，3H)，1.509(s，3H)，1.069(d，J＝6.0，6H)；13C NMR(CDCl3)：172.519，161.804，155.060，151.387，109.508，108.217，99.182，97.708，95.962，74.319，74.188，47.399，47.179，35.446，35.202，23.091，22.821，18.585，18.318，16.052，15.933；HREIMSm/z 389.1834(calculated for C21H27O6N1，389.1833).
实施例9：化合物14的合成
具体过程同实施例8，浅黄色固体，mp 53-54℃，产率90.8％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.168(t，J＝8.0，2H)，3.547(t，J＝8.0，2H)，2.948(q，J＝4.8，3H)，2.860(m，2H)，2.629(m，2H)，2.085(m，2H)，1.935(m，3H)，1.536(s，3H)，1.509(s，3H)，1.074(d，J＝6.0，6H)；13C NMR(CDCl3)：170.914，161.186，154.376，150.838，109.226，108.135，99.273，97.367，96.552，74.310，74.094，47.450，47.1％，35.529，35.188，26.066，23.142，22.842，18.643，18.357，16.023，15.903；HREIMS m/z 403.1987(calculated for C22H29O6N1，403.1989).
实施例10：化合物15的合成
在50ml圆底烧瓶中加入90mg(0.26mmol)11和61.4mg(0.39mmol)丙氨酸甲酯盐酸盐，后加入5ml DCM搅拌使之溶解，加入Bop 174.9mg(0.39mmol)和107.7μl(6mmol)DIEA，室温下搅拌过夜，在0℃下加入饱和NH4Cl 5ml，停止反应，用EtOAc 100ml冲稀，用饱和NH4Cl(1×10ml)、饱和盐水(2×10ml)洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩.柱层析得113.1mg 12，黄色固体，产率91.6％，mp 42-43℃，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.696(dt，J＝1.6，7.2Hz，1H)，4.168(apparent q，J＝8.4，2H)，3.779(s，3H)，3.546(apparent t，J＝8.4，2H)，2.902(apparent d，J＝17.0Hz，1H)，2.850(apparent d，J＝17.0Hz，1H)，2.683(apparent dd，J＝6.0，17.0Hz，1H)，2.602(apparent dd，J＝6.0，17.0Hz，1H)，2.090(m，2H)，1.954(m，2H)，1.601(d，J＝8.4Hz，3H)，1.523(s，3H)，1.514(s，3H)，1.088(d，J＝6.4Hz，3H)，1.062(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：173.27，170.00，161.59，154.95，151.75，110.20，108.47，99.66，98.33，96.86，74.63，74.46，52.70，48.45，48.13，47.63，36.14，35.61，23.68，23.12，19.06，18.81，18.73，16.41，16.26.HREIMSm/z 475.2202(calculated for C25H33O8N1，475.2201).
实施例11：化合物16的合成
称取143mg(1.12mmol)2，4-二甲基-3-羟甲基-4，5-二氢呋喃溶于4ml乙醚，置于0℃下搅拌。称取150mg无水MgSO4加入到上述体系中，将70mg(0.56mmol)间苯三酚的乙醚溶液滴入上述体系中，加入BF3·Et2O 52.3mg(0.37mmol)，反应30min。过滤，用10ml乙醚洗涤滤渣，滤液用水洗涤三次，每次5ml，无水MgSO4干燥。过滤浓缩，硅胶柱层析得到黄色固体Xyloketal B 99.2mg，产率51.2％；得到棕色固体Xyloketal H(16)57.7mg，黄色固体，产率43.7％。mp 112-113℃，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：5.992(s，2H)，4.161(t，J＝8.0，1H)，3.519(t，J＝8.8，1H)，2.770(d，J＝17.2，1H)，2.614(dd，J＝17.2，6.4，1H)，2.094(m，1H)，1.908(m，1H)，1.503(s，3H)，1.026(d，J＝6.4，3H)；13C NMR(CDCl3)：163.61，159.64，155.04，107.38，99.35，93.41，91.36，74.14，47.58，35.11，22.52，18.36，15.77；HREIMS m/z 236.1028(calculated for C13H16O4，236.1029).
实施例12：化合物17的合成
具体过程同实施例7，黄色固体，mp 69-70℃，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.044(s，1H)，6.039(s，1H)，4.184(t，J＝8.0，1H)，3.785(s，3H)，3.734(s，3H)，3.516(t，J＝8.8，1H)，2.808(dd，J＝17.6，1.2，1H)，2.623(dd，J＝17.2，6.4，1H)，2.117(m，1H)，1.888(ddd，J＝10.8，6.8，1.2，1H)，1.499(s，3H)，1.052(d，J＝6.4，3H)；13C NMR(CDCl3)：159.61，158.64，154.04，107.28，99.45，93.51，91.32，74.04，55.33，55.18，47.51，35.23，22.58，18.39，15.89；HREIMS m/z 264.1353(calculated for C15H20O4，264.1356).
实施例13：化合物18的合成
具体过程同实施例11，白色固体，mp 123-124℃，产率74.2％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.914(d，J＝8.4，1H)，6.476(d，J＝2.4，1H)，6.406(dd，J＝8.4，2.4，1H)，4.143(t，J＝8.0，1H)，3.486(t，J＝8.4，1H)，2.924(ddd，J＝8.4，5.6，1.2，1H)，2.672(dd，J＝8.4，1.6，1H)，2.108(m，1H)，1.941(ddd，J＝10.8，5.6，1.6，1H)，1.567(s，3H)，1.037(d，J＝6.8，3H)；13C NMR(CDCl3)：155.72，153.77，129.72，111.24，108.33，108.25，103.98，73.91，48.82，35.08，23.96，23.81，15.89；HREIMS m/z 220.1095(calculated for C13H16O3，220.1094).
实施例14：化合物19的合成
白色固体，Xyloketal A：m.p.139-140℃，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.171(t，J＝8.4，3H)，3.528(t，J＝8.4，3H)，2.865(d，J＝17.6，3H)，2.642(dd，J＝17.6，6.8，3H)，2.132(m，3H)，1.893(m，3H)，1.511(s，9H)，1.071(d，J＝6.8，9H)；13C NMR(CDCl3)：149.73，107.28，98.91，74.03，47.52，35.49，22.93，18.89，16.01；HREIMS m/z 456.2511(calculated for C27H36O6，456.2510).
实施例15：化合物20的合成
称取35mg多聚甲醛于小烧瓶中，加入6滴2mol·L-1盐酸，常温下搅拌15min。将50mg(0.145mmol)Xyloketal B溶于3ml THF，加入到多聚甲醛中，常温反应过夜。反应完毕后用饱和碳酸氢钠溶液中和过量的酸，乙酸乙酯提取有机层，无水MgSO4干燥。过滤浓缩，硅胶柱层析得粘稠状固体2042mg，白色固体，产率82.0％。m.p.121-122℃，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.282(t，J＝8.4，2H)，4.168(t，J＝8.4，2H)，3.742(s，2H)，3.591(t，J＝8.4，2H)，3.534(t，J＝8.4，2H)，2.871(d，J＝17.2，2H)，2.829(d，J＝17.2，2H)，2.801(dd，J＝17.6，6.4，2H)，2.626(dd，J＝17.6，6.4，2H)，2.112(m，2H)，2.033(m，2H)，1.926(dd，J＝17.6，6.4，2H)，1.878(dd，J＝17.6，6.4，2H)，1.605(s，6H)，1.591(s，6H)，1.067(d，J＝6.4，6H)1.053(d，J＝6.4，6H)；13C NMR(CDCl3)：152.49，150.13，148.02，109.17，107.42，106.04，99.97，97.91，74.43，73.88，47.44，47.32，35.19，35.03，22.78，22.19，19.10，18.77，17.12，15.83，15.78；HREIMS m/z704.3554(calculated for C41H52O10，704.3552).
实施例16：化合物21的合成
在50ml圆底烧瓶中加入1.0g(7.94mmol)间苯三酚和2.2g(31.75mmol)丁烯酮，2.0g无水硫酸镁，后加入30ml无水甲醇，0℃下搅拌使之溶解，后缓慢的加入2.56g(15.88mmol)的对甲苯磺酸，继续搅拌反应，让其慢慢升到室温，反应8h，TLC跟踪反应结束后，在0℃下加入饱和NH4Cl 10ml，停止反应，加入100ml EtOAc，饱和NH4Cl(1×10ml)、饱和盐水(2×10ml)洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩.柱层析得 2.85g白色固体2，产率95％。mp 134-135℃，1H NMR(CDCl3，400MHz)
：3.234(s，9H)，2.641(m，6H)，2.044(m，3H)，1.745(m，3H)，1.520(s，9H)；13C NMR(CDCl3)：147.99，147.90，147.82，102.70，102.64，102.42，98.12，98.01，97.96，48.99，48.91，31.41，31.34，23.16，15.69，15.66，15.50；HREIMS m/z 378.2035(calculatedfor C21H30O6，378.2037).
实施例17：大鼠血管环舒张活性测试
取体重200-300g的SD雄性大鼠，用钝器击昏大鼠，颈椎脱臼处死后，迅速打开胸腔，取出胸主动脉，将其放入4℃的HEPES液(mmol/L：NaCl 144，KCl 5.8，MgCl21.2，CaCl22.5，葡萄糖11.1，HEPES 5，pH＝7.38)中。去除血管周围的脂肪及结缔组织，将动脉剪成3-4mm宽的血管环。取材过程中避免过度牵拉，以防损伤内皮。在去内皮实验中，用与血管内径相适的棉棒从管腔擦过，连续2次。血管环用2根不锈钢微型挂钩贯穿血管管腔，横向悬挂在10ml浴管内，下方固定，上方以一细钢丝连接张力换能器，静息张力调至1g，使用Powerlab生物信号采集系统(AD仪器公司，澳大利亚)记录血管环张力变化。浴液为HEPES液，浴槽中通以95％ O2和5％CO2混合气，37℃平衡2h，期间每15min换液1次。以KCl 60mmol/L收缩动脉环3次，直到收缩稳定。
用ACh检验血管内皮活性。用PE 1μmol/L预收缩动脉环，待收缩稳定后加ACh 10μmol/L，若加ACh后使PE预收缩的血管舒张60％-90％，可认为内皮完整；反之，则认为内皮被破坏。
将血管环悬挂于37℃Krebs液(通95％O2和5％CO2)的浴槽中，连接张力传感器及Powerlab/8SP系统(AD Instrument，Australia)以记录血管环张力的变化。基础张力为1g，每15min换1次新鲜Krebs液，经平衡1h后，加入60mMKCl作用15min诱导血管环收缩，激发舒缩活性，然后冲洗使血管环张力恢复至基线，反复3次。稳定30min后，加入不同浓度的待测药物预孵10min，然后加入60mM KCl作用15min诱导血管环收缩，记录血管环张力变化数值。收缩张力的量值分别以与KCl(60mM)在正常情况下产生的最大张力量值进行比较所得的相对百分比(％)来表示。
表1、Xyloketals化合物对血管环舒张作用a
a.血管环为SD雄性大鼠(体重为200-300g)胸主动脉，收缩张力的量值，分别与KCl(60mM)在正常情况下产生的最大张力量值进行比较所得的相对百分比(％)来表示。
b.每个活性试验重复六次并给出平均值。统计学处理由计算机运用SPSS 11.0软件进行，组间差异比较用方差分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。
由表1可以看出：
(1)化合物16，3，19随着苯并吡喃并呋喃片段的增加，提示苯并吡喃并呋喃片段对舒张血管可能具有重要的作用。
(2)化合物20是3的二倍体，但活性没有增强，反而降低，说明分子整体结构即空间结构大小对活性有重要的影响，空间结构太大不利于活性的增强。
(3)4至10重点研究了3即Xyloketal B 12位酚羟基对血管舒张活性的影响。化合物4，5，6，7分别是Xyloketal B的甲基、丙基、丁基、己基醚，随着醚链的增长，其活性显著降低，甚至没有活性，说明醚键的增长不利于活性的增强。
(4)8至10重点考察了醚键共轭链的增长对活性的影响，结果显示，共轭链对活性有一定的影响，活性顺序为累积双烯＞炔丙基＞Xyloketal B。但共轭链更长的肉桂醚活性却大大降低，这也说明活性可能和受试化合物的空间大小有一定的关系。
(5)1直接将Xyloketal B 12位酚羟基去掉，活性降低。
(6)11至15重点考察了13位取代基变化对血管舒张活性的影响，羧基取代化合物(11)，活性大大降低，相应的甲酯(12)和酰胺13，14，15活性升高。
(7)所合成的21个Xyloketals类化合物都显示出一定的舒张血管活性。
综上所述，所有的22个Xyloketals类化合物都表现出一定的舒张血管活性；12位上的饱和醚键的增长不利于活性的增强，苯并吡喃并呋喃可能是一个必要的活性片段，分子的整体结构过大不利于活性的增强。
实施例17：斑马鱼血管增生活性测试
斑马鱼的养殖和繁殖参照Westerfield的方法。斑马鱼受精卵发育12h和24h后，在显微镜下挑选发育正常的斑马鱼胚胎，移入96孔板的样孔中，每孔一枚。样孔中已预先加入新配好的受测化合物溶液100μM，每个样品6个重复空，对照组为胚胎培养用水。随后加盖封闭，置于光照培养箱(28℃)内，让胚胎继续发育。
在受精卵发育72h(72hpf)后，用麻醉剂2-苯氧基乙醇(0.5‰)对仔鱼进行麻醉，在Olympus DP70型荧光显微镜下对体节间血管(Intersegmental vessel，ISV)进行观察计数。
如图1所示，化合物3可以浓度依赖性地促进斑马鱼血管增生；由图2可以看出，所选的12个化合物都具有促斑马鱼血管增生活性，其中化合物9，12，14，16，20和21表现出较强的活性。
Claims (8)
1.苯并吡喃并呋喃化合物，具有以下结构式：
其中：R1为甲基、氢、羟基或烷氧基；R2为羧基、酯、酰胺或肽类。
2.如权利要求1所述的苯并吡喃并呋喃化合物，其特征在于，所述烷氧基为C1-C8的饱和烷氧基、炔氧基、烯氧基或芳氧基；所述酯为C1-C8的酯；所述酰胺为C1-C8的酰胺；所述肽为二肽、三肽或小环肽。
3.如权利要求2所述的苯并吡喃并呋喃化合物，其特征在于，所述
R1为氢，甲基，羟基，甲氧基，丙氧基，丁氧基，己氧基，炔氧基，累积双烯基或肉桂氧基；
R2为羧基，甲酸甲酯，酰胺，甲酰胺或丙氨酸甲酯。
4.权利要求1所述苯并吡喃并呋喃化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
2，4-二甲基-3-羟甲基-4，5-二氢呋喃与酚类化合物为原料，在路易斯酸和非质子性溶剂下合成苯并吡喃并呋喃化合物：将2，4-二甲基-3-羟甲基-4，5-二氢呋喃与酚类化合物溶于乙醚或二氯甲烷或四氢呋喃，搅拌下加入无水硫酸镁吸收反应体系里面的水，后加入对甲苯磺酸，用量按摩尔比为：酚类化合物∶2，4-二甲基-3-羟甲基-4，5-二氢呋喃∶路易斯酸＝1∶0.8-6.0∶0.2-10，溶剂用量为50-200ml/g酚类化合物，反应室温搅拌6-24h，得苯并吡喃并呋喃化合物；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚、氯化亚锡、对甲苯磺酸或强酸性阳离子交换树脂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的路易斯酸为对甲苯磺酸。
7.药物组合物，其特征在于以权利要求1或2或3所述的化合物为活性成分，含有一种或多种药学上可接受的载体。
8.权利要求1或2或3所述苯并吡喃并呋喃化合物在制备心脑血管药物中的应用。
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