CN101700266B - 雪莲纳米粒及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种雪莲纳米粒及其制备方法和所制取的雪莲纳米粒的应用，本发明的雪莲纳米粒通过油相W乳状颗粒为载体，在高速搅拌下将雪莲有效成分的水溶剂或醇溶剂O为内水相搭载于油相W乳状颗粒形成W/O微粒，W/O微粒之外再包敷一层乳化剂覆盖层形成W/O/W复乳型纳米级颗粒。经测定和试验证明，本发明的雪莲纳米粒粒径在60～800nm范围内，平均为为134.6nm，形态为类球形，表面较光滑，大小均匀，粒与粒之间基本无黏连，并且载药量高、包封率和缓释效果好并且释放速率稳定，可按相应规程制成口服液、片剂、各种胶囊如软胶囊、硬胶囊、微胶囊，还可制成注射液、洗剂、擦剂、贴剂或冲剂。
Description
技术领域：
本发明涉及一种雪莲纳米粒及其制备方法和应用。
背景技术：
雪莲(Saussurea)系菊科凤毛菊属植物，是我国的名贵中药材，有丰富的药用价值。雪莲的化学成分主要有：黄酮类化合物、糖类、生物碱、萜类及其衍生物等。主要药理作用在于抗炎镇痛，解痉、降压和平喘以及增强机体免疫力等方面。
雪莲花类药材为菊科风毛菊属，用作生药的多种植物的全草或地上部分，是西藏、新疆、青海、甘肃、云南、四川等高原寒带地区的常用的民族药和民间药，其中天山雪莲主要生长于新疆天山、昆仑山的雪线以上，生长生长环境阳光光照丰富，造就“天山雪莲”品质极优，黄酮类有效成分含量相对较高，是我国的名贵中药材，有丰富的药用价值。
中华人民共和国药典2005年版记载天山雪莲微苦、性温。其功能主治为补肾活血，强筋骨，营养神经，调节异常体液。用于风湿性关节炎，关节疼痛，肺寒咳嗽，肾与小腹冷痛，白带过多等。中医理论还认为：天山雪莲具有“温肾助阳，祛风胜湿，通经活血。用于风塞湿痹痛、类风湿性关节炎，小腹冷痛及月经不调”。
但目前的雪莲制品很少，民间以全草入药，主要通过熬煮、泡酒方式获取其中有效成分，获取困难，服用方式单一，不能远程携带，难以规模性推广，并且不能有针对性地将有效成分入药，其吸收效率也不能保证。
近年出现的雪莲注射液则较好解决了有效成分的利用和利于人体吸收的问题，但由于其制剂的施用需要一定条件，不便携带，影响了广泛地推广应用。雪莲注射液的主要成分包括黄酮、多糖和生物碱类。其中黄酮类成分是雪莲抗炎止痛的主要成分，能够促进肾上腺皮质激素的合成，试验表明不但能显著提高小鼠免疫功能，对抗风湿性关节炎，还具有抗癌、解痉、降压和平喘作用。生物碱能够收缩血管，改变血管通透性从而起到强心、抗炎抗风湿和镇痛作用。多糖类成分则具有消除自由基、抗疲劳作用，并且能够兴奋子宫平滑肌，治疗妇女小腹冷痛。
随着中药现代化的发展，中药中有效作用成分通过先进的仪器和设备被提取出来，药物的剂型也在不断的增加，在众多的剂型里，纳米药物剂型成为现代药剂学研究的热点，纳米剂型的形式也在不断丰富，为药物在机体内的吸收和发挥作用提供了更为广泛的选择。
但纳米中药一般不是简单地将中药材进行粉碎至纳米量级，而是针对组成中药方剂的某味药的有效部位甚至是有效成分运用纳米技术进行加工处理，赋予传统中药以新的功能。如提高生物利用度，降低毒副作用，增强靶向性，产生新的药效，拓宽原药的适应证，丰富中药的剂型选择，减小用药剂量，节省中药资源等。
药剂学中的纳米粒可以分成两类：纳米载体和纳米药物。纳米载体系指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米脂质体、聚合物纳米囊、纳米球、聚合物胶束等。纳米药物则是指直接将原料药物加工成的纳米粒。
纳米粒制备的关键是控制粒子的大小和获得较窄且均匀的粒度分布，减少或消除粒子团聚现象，保证用药有效、安全和稳定。
目前发展的纳米粒制备技术可分为3类，即机械粉碎法、物理分散法和化学合成法。除传统的一些机械粉碎设备的改进，如振动磨、气流粉碎机、超声喷雾器等外，也开发了一些新的机械粉碎技术，如超临界流体技术、超临界流体-液膜超声技术、高压均质法-气穴爆破技术等先进技术及相关设备。不同的制备技术和工艺适合于不同种类纳米粒的制备。例如，熔融分散法主要用于固体脂质纳米粒(SLN)的制备；溶剂蒸发法、乳化/溶剂扩散法等物理方法可用于纳米混悬液或假胶乳的制备；而利用聚乳酸(PLA)、聚丙交酯-乙交酯、聚氨基酸、壳聚糖等作为疏水链段，利用聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)-聚氧丙烯等作为亲水链段，可以合成具有表面活性的嵌段共聚物或接枝共聚物，在水中溶解并形成纳米胶束；将含有壳聚糖-PEG嵌段共聚物的水溶液与聚阴离子化合物-三聚磷酸钠的水溶液混合，由于相反电荷的结合而凝聚成纳米粒等。
PLGA(聚乳酸聚乙醇酸共聚物)纳米粒作为药物载体，已显示其具有特殊的医疗价值，即可提高药物载体内作用的选择性和延效性，又可隐藏药物的理化特性，提高药物的稳定性，提高PLGA纳米粒的包封率可促进PLGA纳米粒走向工业化。
研究表明纳米粒释药系统，服用后在生理体温、胃肠道蠕动作用下，遇水或胃肠液分散成粒径约在100nm以下的微乳，对于一些水溶性好而黏膜透过性较差的药物制成微乳后可以提高黏膜透过能力，改善药物的肠吸收。
根据雪莲提取物在水中的溶解性好，在一些常用油相中均不能很好溶解的性质，选用微乳作为载药形式，研制雪莲纳米粒制剂，同时也对其稳定性作了考察。
因此一种以雪莲为模型药物的雪莲纳米粒及其制备方法就被提出，为进一步提供携带和服用方便、有效成分含量和吸收率高的雪莲口服和所制产品也就成为可能。
发明内容：
本发明的目的是提供一种能够改善、促进雪莲药物在吸收中存在的问题的雪莲纳米粒及其制备方法和应用。
本发明的的雪莲纳米粒具有如下结构特点：
其结构为：以油相W乳状颗粒为载体，将雪莲有效成分的水或醇溶剂O为内水相搭载于油相W乳状颗粒形成W/O微粒，W/O微粒之外包敷有一层乳化剂吐温-80的水溶液作为外水相覆盖层形成W/O/W复乳型颗粒。
上述复乳型颗粒粒径为60～800nm；优选为60～200nm。
上述雪莲有效成分为雪莲注射液、雪莲注射液中间体、雪莲水提物或醇提物中的至少一种。
上述的醇溶剂为乙醇、乙二醇或1，2-丙二醇中的至少1种，所述油相W为PLGA。
本发明的的雪莲纳米粒通过如下方法制取：
按100mL乙醇、乙二醇或1，2-丙二醇中的至少1种中溶解10～5000mg雪莲有效成分的比例将雪莲有效成分以超声溶解方式溶入作为内水相；
取5～55g PLGA加入6∶1～6∶30配比的二氯甲烷-丙酮至重量为1000～4000g作为油相，在油相中加入搅拌子，在磁力搅拌器上1000～8000rpm高速搅拌使油相和乳化剂混合均匀，取100～800mL内水相缓缓滴加到油相中，1000～5000rpm搅拌形成具有蓝色乳光的W/O型初乳；
在20000～150000mL蒸馏水中加入吐温-80100～850g作为外水相，将所述的W/O型初乳滴入外水相中，100～2500rpm搅拌即制得复乳型纳米溶液，最后将制得复乳型纳米溶液在旋转蒸发仪上旋蒸，去除有机溶剂，即得到本发明的雪莲纳米粒。
在配制上述的油相时，最好在油相中加入司班-80与吐温-80的至少一种100～1600g作为乳化剂。
本发明的雪莲纳米粒可按相应规程制成口服液、片剂、各种胶囊如软胶囊、硬胶囊、微胶囊，还可制成注射液、洗剂、擦剂、贴剂或冲剂。
经测定和试验证明，与现有雪莲制剂相比，本发明的雪莲纳米粒的粒径在60～800nm范围内，平均为为134.6nm，形态为类球形，表面较光滑，大小均匀，粒与粒之间基本无黏连，并且载药量高、包封率和缓释效果好并且释放速率稳定。
附图说明：
图1为本发明纳米粒的粒径分布图。
图2为透射电镜观察到纳米粒的形态图。
图3为雪莲原料药和雪莲纳米粒体外释放曲线图。
具体实施方式：
实施例1：
称取60mg雪莲注射液以频率20000Hz超声溶解于100mL乙二醇中，为内水相，称取5gPLGA加入烧杯中，加入1∶3的二氯甲烷-丙酮3000g，作为油相，加入司班-80250g、吐温-80500g，在油相中加入搅拌子，在磁力搅拌器上3000rpm高速搅拌使油相和乳化剂混合均匀，然后取300mL内水相缓缓滴加到油相中，1500rpm搅拌形成具有蓝色乳光的W/O型初乳。称取吐温-80600g，加入100000mL蒸馏水中作为外水相，在乳化剂作用下将制得的W/O型初乳滴入其中，1500rpm搅拌制得W/O/W复乳型纳米溶液，将制得的纳米溶液在旋转蒸发仪上旋蒸，去除有机溶剂，即得本发明的雪莲纳米粒。
本实施例及其后的实施例的PLGA材料购自于山东岱罡生物公司生产，其规格为50/50，M＝15000。
粒径及Zeta电位测量：
取适量雪莲纳米粒胶体分散体系加去离子水稀释5～50倍，用激光散射粒度测定仪测定其粒径平均大小。
将稀释5～50倍的纳米溶液静置0.5～4h，用Zeta电位仪测定其电位，平行测定六次。
测定粒径，测定结果如图1。纳米粒平均粒径为134.6nm。
透射电镜实验(TEM)
在经透射电镜扫描以前，对纳米溶液应进行处理：配制0.5～10％的磷钨酸溶液，将纳米溶液滴加在铜网上后，待表面烘干，滴加1～10滴0.5～10％的磷钨酸溶液进行染色，再在灯下将所制样品彻底烘干后进样观察。
用透射电镜观察到纳米粒的形态如图2。
由电镜照片看出纳米粒形态为类球形，表面较光滑，大小均匀，纳米粒之间基本无黏连。
经检测，本发明的雪莲纳米粒的粒径在60～800nm范围内，平均为优选为134.6nm。
载药量、包封率的测定
采用HPLC法对纳米粒的载药量和包封率进行测定。根据雪莲的有效成分采用芦丁(Rutin)作为标准品，以黄酮类成分的含量反映药物的含量。使用迪马C18反相色谱柱(150mm×4.6mm，5μm)在356nm波长下以甲醇∶0.1％磷酸水溶液1∶5～5∶1为流动相；流速0.2～1.0mL/min。检测得芦丁的保留时间是2～10min。取所制得的纳米溶液1mL，用0.1μm微孔滤膜滤去纳米粒，滤液测定得游离药物的量WF，1mL纳米溶液超声破坏10～100min，加1～14倍甲醇沉淀PLGA，2000～15000rpm离心10～50min，进样测定所得浓度×2～×15为药物总量WT。每毫升纳米溶液冻干后质量为WN，每毫升纳米溶液中药物的投入量为WD。按下式计算包封率、载药量。
包封率(％)＝(WT-WF)/WT
载药量(％)＝(WT-WF)/WN
体外释放实验
本实验根据中华人民共和国2005年版药典配制磷酸盐缓冲液PBS(pH＝7.4)作为释放介质，考察雪莲纳米粒的体外释药曲线。剪取5～30cm长的透析袋，用沸水煮3～25min，再用蒸馏水冲洗干净。取纳米溶液2～10mL，加2～25mL释放介质，转入透析袋中，检查确保不漏液。将透析袋置于盛有20～150mL释放介质(PBS)烧杯中，加搅拌子25～45℃恒温20～1500rpm恒速磁力搅拌。在0、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h后从透析袋外取溶液0.5～10.5mL，同时补充相同体积的释放介质。将取出的样品进行HPLC检测，计算其中药物含量。配制相同药物浓度的雪莲原料药的PBS溶液，按同样方法测量释放速率。
原料药和纳米粒的体外释放实验结果如图3所示。
由HPLC测定，计算纳米粒溶液和雪莲原料药的体外累积释放率得知，雪莲原料药体外释放在2h达到82.14％，释放速度很快。而在相同条件下，纳米粒溶液在2h时释放为2.08％，12h后达39.57％，释放速度减缓，说明所制得纳米粒能达到较好的缓释效果。
实施例2：
称取100mg雪莲注射液中间体以频率100000Hz超声溶解于100mL乙二醇和乙醇按1∶1配比的混合液中为内水相，称取15g PLGA加入烧杯中，加入1∶1.5的二氯甲烷-丙酮至重量为1500g，作为油相，加入司班-80100g、吐温-80各350g，在油相中加入搅拌子，在磁力搅拌器上5000rpm高速搅拌使油相和乳化剂混合均匀，取140mL内水相缓缓滴加到油相中，1500rpm搅拌形成具有蓝色乳光的W/O型初乳。称取吐温-80350g，加入55000mL蒸馏水中作为外水相，在乳化剂作用下将制得的W/O型初乳滴入其中，1500rpm搅拌制得W/O/W复乳型纳米溶液，将制得的纳米溶液在旋转蒸发仪上旋蒸，去除有机溶剂，即得本发明的雪莲纳米粒。
实施例3：
称取800mg雪莲水提物以频率50000Hz超声溶解于100mL1，2-丙二醇，为内水相，称取35mg PLGA加入烧杯中，加入2∶1的二氯甲烷-丙酮至重量为3500g，作为油相，加入司班-80500g、吐温-80750g，在油相中加入搅拌子，在磁力搅拌器上4000rpm高速搅拌使油相和乳化剂混合均匀，取600mL内水相缓缓滴加到油相中，2000rpm搅拌形成具有蓝色乳光的W/O型初乳。称取吐温-80650g，加入9000mL蒸馏水中作为外水相，在乳化剂作用下将制得的W/O型初乳滴入其中，2000rpm搅拌制得W/O/W复乳型纳米溶液，将制得的纳米溶液在旋转蒸发仪上旋蒸，去除有机溶剂，即得本发明的雪莲纳米粒。
实施例4：
称取1000mg雪莲醇提物以频率500000Hz超声溶解于100mL乙醇中，为内水相，称取55mg PLGA加入烧杯中，加入1∶1的二氯甲烷-丙酮至重量为3000g，作为油相，加入司班-80300g、吐温-80500g，在油相中加入搅拌子，在磁力搅拌器上8000rpm高速搅拌使油相和乳化剂混合均匀，取800mL内水相缓缓滴加到油相中，5000rpm搅拌形成具有蓝色乳光的W/O型初乳。取吐温-80500g，加入6000mL蒸馏水中作为外水相，在乳化剂作用下将制得的W/O型初乳滴入其中，2000rpm搅拌制得W/O/W复乳型纳米溶液，将制得的纳米溶液在旋转蒸发仪上旋蒸，去除有机溶剂，即得本发明的雪莲纳米粒。
实施例5：
称取2000mg雪莲注射液中间体以频率200000Hz超声溶解于100mL乙二醇中，为内水相，称取55mg PLGA加入烧杯中，加入1∶4的二氯甲烷-丙酮4000g，作为油相，加入司班-801000g，在油相中加入搅拌子，在磁力搅拌器上4000rpm高速搅拌使油相和乳化剂混合均匀，取500mL内水相缓缓滴加到油相中，2000rpm搅拌形成具有蓝色乳光的W/O型初乳。取吐温-80500g，加入5000mL蒸馏水中作为外水相，在乳化剂作用下将制得的W/O型初乳滴入其中，500rpm搅拌制得W/O/W复乳型纳米溶液，将制得的纳米溶液在旋转蒸发仪上旋蒸，去除有机溶剂，即得本发明的雪莲纳米粒。
实施例6：
按100mL乙二醇中溶解5000mg雪莲水提物并以频率150000Hz超声溶解方式溶入作为内水相；取15gPLGA加入6∶1配比的二氯甲烷-丙酮至为4000g、吐温-801000g作为油相，在油相中加入搅拌子，在磁力搅拌器上7000rpm高速搅拌使油相和乳化剂混合均匀，取500mL内水相缓缓滴加到油相中，4000rpm搅拌形成W/O型初乳。在100000mL蒸馏水中加入吐温-80850g作为外水相，将所述的W/O型初乳滴入外水相中，300rpm搅拌即制得复乳型纳米溶液，最后将制得复乳型纳米溶液在旋转蒸发仪上旋蒸，去除有机溶剂，即得到本发明的雪莲纳米粒。
实施例7：
按100mL1，2-丙二醇与乙二醇1∶2配比的混合液中溶解3000mg雪莲注射液并以频率80000Hz超声溶解方式溶入作为内水相；取30g PLGA加入1∶3配比的二氯甲烷-丙酮2000g、司班-80与吐温-80分别为300和100g作为油相，在油相中加入搅拌子，在磁力搅拌器上6000rpm高速搅拌使油相和乳化剂混合均匀，取400mL内水相缓缓滴加到油相中，4000rpm搅拌形成W/O型初乳。在100000mL蒸馏水中加入吐温-80850g作为外水相，将所述的W/O型初乳缓慢加入外水相中，1400rpm搅拌即制得复乳型纳米溶液，将制得复乳型纳米溶液在旋转蒸发仪上旋蒸，去除有机溶剂，即得到本发明的雪莲纳米粒。
实施例8：
按100mL乙二醇中溶解5000mg雪莲水提物以频率40000Hz超声溶解方式溶入乙二醇作为内水相；取50g PLGA加入1∶5配比的二氯甲烷-丙酮3000g、司班-801000g作为油相，在油相中加入搅拌子，在磁力搅拌器上5400rpm高速搅拌使油相和乳化剂混合均匀，取200mL内水相缓缓滴加到油相中，3000rpm搅拌形成W/O型初乳。在20000mL蒸馏水中加入吐温-80850g作为外水相，将所述的W/O型初乳滴入外水相中，1000rpm搅拌即制得复乳型纳米溶液，最后将制得复乳型纳米溶液在旋转蒸发仪上旋蒸，去除有机溶剂，即得到本发明的雪莲纳米粒。
实施例9：
按100mL乙二醇中溶解3500mg雪莲醇提物以频率800000Hz超声溶解方式溶入乙二醇作为内水相；取25g PLGA加入1∶1配比的二氯甲烷-丙酮1000g作为油相，加入司班-80与吐温-80各500g作为乳化剂，在油相中加入搅拌子，在磁力搅拌器上7200rpm高速搅拌使油相和乳化剂混合均匀，取100～800mL内水相缓缓滴加到油相中，3000rpm搅拌形成W/O型初乳。在150000mL蒸馏水中加入吐温-80850g作为外水相，将所述的W/O型初乳滴入外水相中，1440rpm搅拌即制得复乳型纳米溶液，最后将制得复乳型纳米溶液在旋转蒸发仪上旋蒸，去除有机溶剂，即得到本发明的雪莲纳米粒。
实施例10：
按100mL乙二醇中溶解4500mg雪莲注射液中间体以频率250000Hz超声溶解方式溶入乙二醇作为内水相；取55g PLGA加入1∶1配比的二氯甲烷-丙酮800g作为油相，加入司班-80200g、吐温-80800g作为乳化剂，在油相中加入搅拌子，在磁力搅拌器上4500rpm高速搅拌使油相和乳化剂混合均匀，取500mL内水相缓缓滴加到油相中，3000rpm搅拌形成W/O型初乳。在120000mL蒸馏水中加入吐温-80750g作为外水相，将所述的W/O型初乳滴入外水相中，800rpm搅拌即制得复乳型纳米溶液，最后将制得复乳型纳米溶液在旋转蒸发仪上旋蒸，去除有机溶剂，即得到本发明的雪莲纳米粒。
实施例11：
将本发明实施例1～10作一项的雪莲纳米粒材料5～500重量份，加入混合罐，加入口服液基质(口服液基本溶液)20～2500重量份，再加入天然调味剂和天然色素，充分均匀混合，静置除去沉淀，辐照杀菌，按照卫生学要求条件及成品规格要求进行灌装，制成雪莲纳米口服液制剂。
实施例12：
将本发明实施例1～10作一项的雪莲纳米粒材料5～500重量份，加入混合罐，加入注射液基质20～2500重量份，按注射剂制剂要求充分均匀混合，过滤除杂，辐照杀菌，按照卫生学要求条件及成品规格要求进行灌装，制成雪莲纳米粒注射液。
实施例13：
将本发明实施例1～10作一项的雪莲纳米粒材料5～500重量份，加入混合罐，加入软胶囊基质20～2500重量份，再加入天然矫味剂，按软胶囊剂制剂要求，除杂，杀菌，按照卫生学要求条件及成品规格要求进行灌装，制成雪莲纳米粒软胶囊制剂。
实施例14：
将本发明实施例1～10作一项的雪莲纳米粒材料5～500重量份，加入混合罐，加入硬胶囊囊材赋形剂基质100～15000重量份，充分均匀混合，按湿法制粒技术要求进行囊材制备、选粒、整粒，杀菌，按照卫生学要求条件及成品规格要求进行胶囊填装，制成雪莲纳米粒硬胶囊制剂。
实施例15：
将本发明实施例1～10作一项的雪莲纳米粒材料5～500重量份，加入混合罐，加入微胶囊制剂基质200～10000重量份，再加入天然矫味剂适量，充分均匀混合，除杂，杀菌，按微胶囊剂制剂要求、卫生学要求条件及成品规格要求进行微胶囊剂制备，制成雪莲纳米粒微胶囊制剂。
实施例16：
将本发明实施例1～10作一项的雪莲纳米粒材料5～500重量份，加入混合罐，加入擦剂制剂基质500～50000重量份，充分均匀混合，除杂，杀菌，按擦剂制剂要求、卫生学要求条件及成品规格要求进行微胶囊剂制备，制成雪莲纳米粒擦剂制剂。
实施例17：
将本发明实施例1～10作一项的雪莲纳米粒材料5～500重量份，加入混合罐，加入洗剂制剂基质100～15000重量份，充分均匀混合，除杂，杀菌，按洗剂制剂要求、卫生学要求条件及成品规格要求进行微胶囊剂制备，制成雪莲纳米粒洗剂制剂。
实施例18：
将本发明实施例1～10作一项的雪莲纳米粒材料(雪莲纳米粒体系材料)5～500重量份，加入混合罐，加入贴剂制剂基质500～5000重量份，充分均匀混合，除杂，杀菌，按贴剂制剂要求、卫生学要求条件及成品规格要求进行贴剂制备，制成雪莲纳米粒贴剂制剂。
Claims (3)
1.一种雪莲纳米粒的制备方法，其包括以下步骤：
按100mL乙醇、乙二醇或1，2-丙二醇中的至少1种中溶解10～5000mg雪莲有效成分的比例并将雪莲有效成分以超声溶解方式溶入作为内水相；
取5～55g PLGA加入6：1～6：30配比的二氯甲烷-丙酮至重量为1000～4000g作为油相，在油相中加入搅拌子，在磁力搅拌器上1000～8000rpm高速搅拌使油相和乳化剂混合均匀；
取100～800mL内水相缓缓加入到油相中，1000～5000rpm搅拌形成具有蓝色乳光的W/O型初乳；
在20000～150000mL蒸馏水中加入吐温-80 100～850g作为外水相，将所述的W/O型初乳滴入外水相中，100～2500rpm搅拌即制得复乳型纳米溶液，最后将制得复乳型纳米溶液在旋转蒸发仪上旋蒸，去除有机溶剂即可。
2.根据权利要求1所述的雪莲纳米粒的制备方法，其特征在于所述雪莲有效成分为雪莲注射液、雪莲注射液中间体、雪莲水提物或醇提物中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的雪莲纳米粒的制备方法，其特征在于在配制上述的油相时，在油相中加入司班-80与吐温-80 的至少一种100～1600g作为乳化剂。
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