CN101691318A

CN101691318A - 以取代二酰肼为配体的水相体系中的n-芳基化方法

Info

Publication number: CN101691318A
Application number: CN200910040649A
Authority: CN
Inventors: 万一千; 朱新海; 孟飞; 汪晨霞; 谢建伟; 宋化灿
Original assignee: Sun Yat Sen University
Current assignee: Shouguang Syntech Fine Chemical Co ltd
Priority date: 2009-06-29
Filing date: 2009-06-29
Publication date: 2010-04-07
Anticipated expiration: 2029-06-29
Also published as: CN101691318B

Abstract

本发明提供了一种简便、反应条件温和、环境友好、过程经济的水相体系中的N-芳基化方法。以芳基卤代物和胺为原料，以水为溶剂，以金属铜或铜的氧化物或一价铜的盐或二价铜的盐为催化剂，使用取代二酰肼类化合物作为配体产生C-N偶联反应；反应步骤为：将催化剂、配体、芳基卤代物、胺、碱、表面活性剂及水加入微波反应器或反应容器中，采用微波辅助加热或普通热浴加热或直接室温反应的方式搅拌反应；反应结束后，分离反应混合液并纯化，得到N-芳基化产物。本发明方法具有操作简单、底物适用范围广、产物简单易于分离、产率高、过程经济及环境友好等特点。以水作为反应溶剂，底物适用范围广，在天然产物、药物及农药的制备方面具有广阔的应用前景。

Description

以取代二酰肼为配体的水相体系中的N-芳基化方法

技术领域

本发明涉及化学技术领域，尤其涉及一种N-芳基化方法。

技术背景

芳基胺是一类重要的化合物，广泛存在于具有生理活性的天然和非天然产物中，对C-N键形成反应的研究一直受到人们的广泛重视。

碳-氮交叉偶联的Ullmann反应自1903年首次报道至今已有很长时间的历史(Ley，S.V.；Thomas，A.W.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400及相关引文)。由于这一反应通常是在高沸点的极性溶剂中，在高温、催化量或等当量的铜粉作为催化剂的条件下进行的，因而存在反应时间长，反应的后续处理困难，反应产物复杂及反应产率不高等弊端。1983年，Migita等人最早发现了Pd催化的C-N键形成反应(Kosugi，M.；Kameyama，M.；Migita，T.Chem.Lett.1983，927)，1994年，Buchwald和Hartwig同时独立地发展了Pd催化的C-N键形成反应((a)Guram，A.S.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.1994，116，7901；(b)Paul，F.；Patt，J.；Hartwig，J.F.J.Am.Chem.Soc.1994，116，5969)。采用Pd催化的C-N键形成反应较传统的Ullmann反应具有条件相对温和，反应相对简单等优点，但也存在需使用高沸点有机溶剂，毒性较大，价格高，以及对不稳定而且剧毒的有机膦配体的依赖性等缺点，因此，近年来，Cu催化的Ullmann反应又得到了很大的发展。Buckwald等人的专利PCT/US02/12785(WO 02/085838)以及Ley，S.V.和；Thomas，A.W.的综述(Ley，S.V.；Thomas，A.W.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400)中介绍了铜催化作用下的C-N键的形成方法。通过加入合适的配体，使用催化量的铜盐，使Ullmann反应可以在比较温和的条件下进行。然而，无论采用何种金属催化剂，这些文献中所报道的N-芳基化反应通常是在有机溶剂中进行的。并且所采用的配体多数都价格较高，难以得到。因此，发明一种经济、环境友好且适用底物范围广的反应过程是当前该类反应的客观要求，必将有很好的应用前景。

Pellón等人报道了水溶液中铜催化的C-N偶联反应((a)Pellón，R.F.；Carrasco，R.；Rodés，L.Synth.Comm.1993，23(10)，1447；(b)Pellón，R.F.；Estévez-Braun，A.；Docampo，M.L.；Martín，A.；Ravelo，A.G.Synlett 2005，(10)，1606)，但仅局限于邻位带有羧基的芳基卤代物和胺的反应。Twieg等人报道了碘化亚铜催化的以2-二甲氨基乙醇为配体的水溶液中芳基胺的合成方法(Lu，Z.；Twieg，R.J.Tetrahedron Lett.2005，46，2997)，但仅局限于芳香卤代物与氨基酸或与有一定水溶性的短链脂肪胺和带有羟基的脂肪胺的反应。欧洲专利EP0549263中报道了硫酸铜催化的水溶液中芳香卤代物与氨水或短链烷基胺的偶联反应。但是，上述反应均只能针对特定化合物进行，因而不能推广使用。而Buchwald等人报道的Pd催化的水溶液中C-N键的形成反应(Huang，X.；Anderson，K.W.；Zim，D.；Jiang，L.；Klapars，A.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.2003，125，6653)则因催化体系的成本而存在缺陷。本申请人曾经提出过专利申请200610033067和200710026860，一定程度上克服了以往技术C-N偶联反应方法中存在的缺点，但也存在配体用量过高的缺点。

本发明是在国家863高科技计划课(2006AA09Z446)资助下，为提供一种经济、温和、环境友好的N-芳基化方法而进行的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简便、反应条件温和、环境友好、过程经济的N-芳基化方法，克服现有技术中C-N偶联反应方法中存在的缺点。

本发明是一种水溶液中C-N键的形成方法，以芳基卤代物和胺为原料，以水作为溶剂，在碱存在下，于室温下反应或采用传统加热或微波辅助加热，添加表面活性剂，在过渡金属催化条件下，使用酰肼类化合物作为配体的C-N偶联反应。

本发明的创新点在于：以金属铜或铜的氧化物或一价铜的盐或二价铜的盐为催化剂，使用取代二酰肼类化合物作为配体，在较少配体用量的条件下可以达到较好的效果。

本发明中所涉及到的反应可以采用以下反应式来表示：

其中X-选自溴或碘。

R₁选自芳环上2-或3-或4-位的取代基，或芳环上的二取代或多取代基；可以是H、NO2、-CN、-COOH、-COOR、乙酰基、烷基、烷氧基、芳基、卤素、三氟甲基等但不仅仅局限于这些取代基。

R₂NH₂选自一级胺，可以是芳香胺、脂肪胺；具体包括含直链或支链烷基、C5-C7的环烷基、苄基、取代苄基(取代基为烷基，烷氧基等)等的脂肪族伯胺，或者是含芳香取代基(芳香取代基为苯或带有烷基，烷氧基等取代基的苯)的伯胺。

配体为取代二酰肼类化合物，其结构式为：

其中R为烷基或芳香基；可选自如下之一：含直链或支链烷基(C1-C6)、环烷基、苄基、苄基取代基(取代烷基，烷氧基，硝基等)，或者是含芳香取代基(芳香取代基为苯或带有烷基，烷氧基，硝基等取代基的苯)。

本发明的具体反应过程是：将催化剂、配体、芳基卤代物、胺、碱、表面活性剂及水加入微波反应器或反应容器中，采用微波辅助加热或普通热浴加热或直接室温反应的方式搅拌反应；反应结束后，分离反应混合液并纯化，得到N-芳基化产物。

下面对本发明方法进一步详细说明：

(1)以水为反应溶剂，价廉，环境友好；

(2)反应可以在室温下进行，反应时间为24-96h，优选为48-72h；反应加热可以采用微波辅助加热或普通热浴加热的方式。微波辅助加热时，反应温度为60-130℃，反应时间为1-10min；优选反应温度为100-130℃，反应时间2-5min。普通热浴加热时，反应温度为50-100℃，反应时间为1-24h；优选反应温度为60-90℃，反应时间为4-16h；

(3)反应物芳基卤代物可以是取代的或非取代的，芳基卤代物与胺的摩尔比为1∶1至1∶5；

(4)所述配体是取代二酰肼类化合物；所述配体与催化剂的摩尔比为10∶1至1∶1；

(5)所述催化剂可以是金属铜、铜的氧化物、一价铜的盐、二价铜的盐如氧化铜、氧化亚铜、硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、醋酸酮等但不仅限于这几种，催化剂与底物芳基卤代物的摩尔比为1∶40至1∶2。

(6)所述的碱可以是碱金属或碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、氟化物、硼酸盐及氢氧化物或在水中能转化为相应化合物的化合物；碱与底物芳基卤代物的摩尔比为1∶1至3∶1；

(7)所使用的表面活性剂可以是季胺盐类、季膦盐类、十二烷基磺酸盐类、PEG类但不仅仅局限于这些表面活性剂；表面活性剂与底物芳基卤代物的摩尔比为1∶20至1∶1。

本发明方法具有操作简单、底物适用范围广、产物简单易于分离、产率高、过程经济及环境友好等特点。并且由于反应条件的灵活性，可以根据实际需要，相应的选择室温反应(节能，适应于对热不稳定的底物，但反应时间相对较长)或采用微波辅助加热的方式(反应时间短)。此外，以水作为反应溶剂，与文献中报道的同类型反应相比，有效的改善了反应的环境友好性，更加顺应于绿色化学发展的要求，尤其是底物适用范围广，在天然产物、药物及农药的制备方面具有广阔的应用前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明内容做进一步说明。

实施例1：N-对甲氧基苯基苯胺的合成

将2mg(0.025mmol)CuO，48mg(0.125mmol)配体，96mg(0.5mmol)对甲氧基溴苯，279mg(2.0mmol)苯胺，0.28mg(0.5mmol)KOH，32mg(0.1mmol)TBAB，5.0ml H₂O加入50ml圆底烧瓶中，室温条件下搅拌反应96h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-对甲氧基苯基苯胺83mg，收率83％。

N-对甲氧基苯基苯胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.26-7.19(m，2H)，7.10(d，J＝8.7，2H)，6.93-6.81(m，5H)，5.62(br s，1H)，3.81(s，3H)；MS(ESI，m/z)：200[M+H]⁺

配体：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.38(d，J＝6.3Hz，6H)，3.81(s，6H)，4.05(q，J＝6.3Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，4H)，7.25(d，户8.4Hz，4H)。MS(FAB⁺，m/z)：387[M+H]⁺。

实施例2：N-苯基苄胺的合成

将1.1mg(0.0125mmol)CuCl，48mg(0.125mmol)配体，96mg(0.5mmol)对甲氧基溴苯，214mg(2.0mmol)苄胺，0.56mg(1mmol)KOH，32mg(0.1mmol)TBAB，2mlH₂O，78mg(0.5mmol)溴苯，加入50ml圆底烧瓶中，室温条件下搅拌反应24h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-苯基苄胺46mg，收率50％。

N-苯基苄胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.42-7.41(m，7H)，6.81-6.68(m，3H)，4.38(s，2H)，4.07(br s，1H).MS(ESI，m/z)：184[M+H]⁺

配体：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.42(d，，J＝6.6Hz，6H)，4.11(q，J＝6.6Hz，2H)，7.27-7.38(m，10H)。MS(EI，m/z)：326(M⁺，4)，105(100)。

实施例3：N-对乙酰苯基苄胺的合成

将47.5mg(0.25mmol)CuI，104mg(0.25mmol)配体，0.1mg(0.5mmol)对乙酰溴苯，214mg(2.0mmol)苄胺，212mg(1.0mmol)K₃PO₄，94mg(0.25mmol)四苯基氯化磷，5.0ml H₂O加入50ml圆底烧瓶中，在90℃条件下搅拌反应24h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(10∶1)]，得N-对乙酰苯基苯胺56mg，收率50％。

N-对乙酰苯基苯胺：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.83(d，J＝8.8，2H)，7.36-7.30(m，5H)，6.61-6.59(d，J＝8.8，2H)，4.41(s，2H)，2.49(s，3H).ESI-MS：m/z＝226[M+H]⁺

配体：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.41(d，J＝6.6Hz，6H)，4.24(q，J＝6.6Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，4H)，8.21(d，J＝8.4Hz，4H)，8.37(brs，2H)。MS(EI，m/z)：416(M⁺，9)，150(100)。

实施例4：N-对硝基苯基苯胺的合成

将3.1mg(0.0125mmol)CuSO₄·5H₂O，104mg(0.125mmol)配体，100mg(0.5mmol)对硝基溴苯，140mg(1.5mmol)苯胺，84mg(1.5mmol)KOH，161mg(0.5mmol)TBAB，10ml H₂O加入50ml圆底烧瓶中，加热回流10h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(10∶1)]，得N-邻甲基苯基苄胺138mg，收率70％。

N-邻甲基苯基苄胺：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.12(d，J＝9.2，2H)，7.39(t，J＝4.4，2H)，7.22-7.15(m，3H)，6.95(d，J＝9.2，2H)，6.30(br s，1H).ESI-MS：m/z＝215[M+H]⁺

配体：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：4.03(s，4H)，7.31-7.39(m，10H)。ESI-MS：m/z＝299[M+H]⁺。

实施例5：N-对甲氧苯基正丁胺的合成

将14mg(0.1mmol)Cu₂O，54mg(0.2mmol)配体，100mg(0.5mmol)对甲氧基碘苯，118mg(2.5mmol)正丁胺，325mg(1.0mmol)Cs₂CO₃，136mg(0.5mmol)SDS-Na，1.5ml H₂O加入8ml微波反应管中，80W，100℃条件下反应10min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-对甲氧苯基正丁胺45mg，收率50％。

N-对甲氧苯基正丁胺：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.81(d，J＝8.8，2H)，6.61(d，J＝8.8，2H)，3.76(s，3H)，3.10-3.06(3H)，1.64-1.57(m，2H)，1.48-1.39(m，2H)，0.99-0.95(t，3H).ESI-MS：m/z＝180[M+H]⁺

配体：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：6.70-6.75(m，6H)，7.13-7.18(m，4H)，7.89(d，J＝3Hz，2H)，10.67(d，J＝3Hz，2H)。MS(EI，m/z)：270(M⁺，56)，93(100)。

实施例6：N-对甲氧苯基对甲基苯胺的合成

将12.8mg(0.2mmol)Cu，51mg(0.2mmol)配体，187mg(0.5mmol)对甲氧基溴苯，53.5mg(0.5mmol)对甲基苯胺，84mg(1.5mmol)KOH，161mg(0.5mmol)TBAB，10ml H₂O加入50ml圆底烧瓶中，加热回流12h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-对甲氧苯基对甲基苯129mg，收率67％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.06-7.02(m，4H)，6.88-6.84(m，4H)，5.41(br s，1H)，3.81(s，3H)，2.31(s，3H).ESI-MS：m/z＝214[M+H]⁺

配体：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.48-1.83(m，16H)，3.45-3.52(m，2H)。ESI-MS：m/z＝255[M+H]⁺

实施例7：N-对氯苯基苄胺的合成

将2.3mg(0.0125mmol)Cu(NO₃)₂，17.6mg(0.0625mmol)配体，96mg(0.5mmol)对氯溴苯，268mg(2.5mmol)苄胺，56mg(1.0mmol)KOH，PEG400(0.2mL)，1.5ml H₂O加入8ml微波反应管中，80W，130℃条件下反应1min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-对氯苯基苄胺54mg，收率50％。

N-对氯苯基苄胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.37-7.26(m，5H)，7.14(d，J＝8.7，2H)，6.57(d，J＝8.4，2H)，4.32(s，2H)，4.09(br s，1H).ESI-MS：m/z＝218[M+H]^+。

配体：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.15-1.90(m，20H)，2.77-2.85(m，2H)。ESI-MS：m/z＝：283[M+H]⁺

实施例8：N-对三氟甲基苯基苯胺的合成

将4.5mg(0.025mmol)Cu(OAc)₂，36mg(0.125mmol)配体，112mg(0.5mmol)对三氟甲基溴苯，214mg(2.0mmol)苄胺，138mg(1.0mmol)K₂CO₃，81mg(0.25mmol)TBAB，1.5ml H₂O加入8ml微波反应管中，80W，130℃条件下反应7min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1]，得N-对三氟甲基苯胺71mg，收率70％。

N-对三氟甲基苯胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.49(d，J＝6.3，2H)，7.10(t，J＝6.3，2H)，7.16(d，J＝5.7，2H)，7.08-7.03(m，5H)，5.90(br s，1H)；ESI-MS：m/z＝238[M+H]^+.

配体：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：0.92-1.51(m，24H)，2.94-3.01(m，2H)。ESI-MS：m/z＝287[M+H]⁺

实施例9：N-对乙基苯基苄胺的合成

将13.5mg(0.1mmol)CuCl₂，15mg(0.1mmol)配体85mg(0.5mmol)对2-溴甲苯，321mg(1.5mmol)苄胺，69mg(0.5mmol)K₂CO₃，255mg(0.5mmol)正十六烷基三正丁基溴化膦，2mlH₂O加入8ml微波反应管中，80W，130℃条件下反应5min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-邻甲基苯基苄胺69mg，收率70％。

N-对乙基苯基苄胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.34-7.17(m，5H)，7.06-7.01(m，2H)，6.64-6.54(m，2H)，4.32(s，2H)，3.80(br s，1H)，2.12(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：145.9，139.3，129.9，128.5，127.4，127.1，127.0，121.7，117.0，109.9，48.3，17.6.ESI-MS：m/z＝198[M+H]⁺

配体：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：10.19(br s，2H)，4.99(br s，2H)，2.46(s，6H).MS(EI，m/z)：146(M⁺，80)，46(100)。

实施例9：N-对甲氧苯基环己胺的合成

将2mg(0.025mmol)CuO，48mg(0.125mmol)配体，96mg(0.5mmol)对甲氧基溴苯，198mg(2.0mmol)环己胺，0.28mg(0.5mmol)KOH，32mg(0.1mmol)TBAB，2mlH₂O加入8ml微波反应管中，80W，60℃条件下反应10min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-对甲氧苯基环己胺75mg，收率73％。

N-对甲氧苯基环己胺：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.20-3.13(m，1H)，2.06-2.02(m，2H)，1.78-1.73(m，3H)，1.38-1.11(m，5H).ESI-MS：m/z＝206[M+H]^+.

配体：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.12-3.06(m，2H)，2.14-1.51(m，28H).ESI-MS：m/z＝387[M+H]⁺..。

Claims

1.以取代二酰肼为配体的水相体系中的N-芳基化方法，以芳基卤代物和胺为原料，其特征在于：以水作为溶剂，以金属铜或铜的氧化物或一价铜的盐或二价铜的盐为催化剂，使用取代二酰肼类化合物作为配体产生C-N偶联反应；反应步骤为：将催化剂、配体、芳基卤代物、胺、碱、表面活性剂及水加入微波反应器或反应容器中，采用微波辅助加热或普通热浴加热或直接室温反应的方式搅拌反应；反应结束后，分离反应混合液并纯化，得到N-芳基化产物。

2.根据权利要求1所述的以取代二酰肼为配体的水相体系中的N-芳基化方法，其特征在于：所述反应采用以下反应式来表示：

其中X-选自溴或碘；

R₁为芳环上2-或3-或4-位的取代基，或芳环上的二取代或多取代基；选自如下之一：H、NO2、-CN、-COOH、-COOR、乙酰基、烷基、烷氧基、芳基、卤素、三氟甲基；

R₂NH₂为一级胺，为芳香胺或脂肪胺，选自如下之一：直链或支链烷基、C5-C7的环烷基、苄基、取代苄基的脂肪族伯胺；或者是含芳香取代基的伯胺；

配体为取代二酰肼类化合物；

催化剂为金属铜或铜的氧化物或一价铜的盐或二价铜的盐；

催化剂与底物芳基卤代物的摩尔比为1∶40至1∶2；配体与催化剂的摩尔比为10∶1至1∶1。

3.根据权利要求1或2所述的以取代二酰肼为配体的水相体系中的N-芳基化方法，其特征在于：所述配体为取代酰肼类化合物，其结构式为：

其中R为烷基或芳香基；选自如下之一：含直链或支链烷基、环烷基、苄基、苄基取代基、含芳香取代基。

4.根据权利要求1或2所述的以取代酰肼为配体的水相体系中的N-芳基化方法，其特征在于：所述催化剂选自如下之一；金属铜、氧化铜、氧化亚铜、硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、醋酸酮。

5.根据权利要求1或2所述的以取代二酰肼为配体的水相体系中的N-芳基化方法，其特征在于：芳基卤代物与胺的摩尔比为1∶1至1∶5。