CN101690816A - 含钙拮抗剂、aⅱ受体拮抗剂和他汀类药的药物组合物 - Google Patents
含钙拮抗剂、aⅱ受体拮抗剂和他汀类药的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物，它由以下几部分组成：钙离子拮抗剂(CCB)或其药学上可接受的盐、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)或其药学上可接受的盐或酯、他汀类药物(statins)或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体；还涉及含有上述活性物质的组合药剂盒。本发明的药物组合物或药剂盒用于治疗患者高血压、血脂异常、脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、心律失常以及青光眼，减少心脑血管疾病的发病率和/或死亡率，同时改善患者服药的顺应性，提高患者生活质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的药物组合物，具体涉及由以下几部分组成：一定量的钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐、一定量的血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、一定量的他汀类药物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；还涉及含有上述活性物质的组合药剂盒，属于医药技术领域。
背景技术
由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈持续增长趋势，2002年全国居民营养和健康状况调查结果显示，我国成人高血压患病率达18.8％，估计全国有高血压患者1.6亿。目前，我国每15秒钟就有一人死于心脑血管疾病，心脑血管疾病的总发病率和死亡率已接近发达国家的水平。2004年卫生部统计资料表明，我国城市人口心脑血管疾病死亡率为200/10万人，农村为142/10万人，分别占死亡构成的37％和28％；居死亡原因首位。高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与心血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害我国人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献1)。
以前我国心血管病的特点是脑卒中高发而冠心病发病率较低，但近20余年冠心病发病率和死亡率逐步上升；在经济发展较快的大城市如北京，监测结果显示，从1984年到1999年出血性脑卒中发病率呈明显下降趋势，而缺血性脑卒中发病率却明显上升，预示以动脉粥样硬化为基础的缺血性心血管病(包括冠心病和缺血性脑卒中)发病率正在升高。我国的队列研究表明，TC(血液中各脂蛋白所含胆固醇之总和)或LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。为此，对血脂异常的防治必须及早给予重视。高血压、冠心病和冠心病等危症，此类患者在未来10年内均具有极高的发生缺血性心血管病事件的综合危险，需要积极降脂治疗，他汀类药物对高血压合并多危险因素的患者能有效地减少心血管事件(参照非专利文献2)。
近年来，国内外的高血压防治指南表明(参照非专利文献1、3)，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，减少或推迟高脂血症、脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼(参照专利文献1、2、3、非专利文献2、4、5)的发生，降低心血管病的事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。
有关文献(参照非专利文献1、6、7)研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70％-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物。联合用药的益处在于：不同作用机制的药物降压作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高降压疗效；减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。
中华高血压杂志报道(参照非专利文献8)，2005年9月在欧洲心脏病学会(ESC)上公布了欧洲最大高血压治疗研究：盎格鲁-斯堪地那维亚心脏结局试验(Anglo-ScandinavianCardiac Outcomes Trial，ASCOT)的研究结果，结果表明(参照非专利文献9、10、11)：钙离子拮抗剂加血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)再加上他汀类药物三者合用，能减少66％脑卒中发生率，还能减少心肌梗死、冠心病和新发糖尿病的发生率。ASCOT还认为高血压病人无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙离子拮抗剂降压的同时，用阿托伐他汀都是有益的。抗高血压药和他汀类药物的联合给药已成为治疗或预防高血压、高血脂新一代常规用药。
中华高血压杂志亦报道(参照非专利文献3)，2007年06月在意大利米兰召开了2007年欧洲高血压协会(ESH)和ESC学术年会，会议发布了2007年ESH和ESC动脉高血压的防治指南。该指南指出，所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使血清总胆固醇浓度(TC)小于4.5mmol/L、低密度脂蛋白-胆固醇浓度(LDL-C)小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。无明显心血管疾病、但心血管风险较高(10年心血管事件不小于20％)的高血压患者即使基线TC、LDL-C不高，也应接受他汀类药治疗。
需要特别指出的是，血管紧张素II(A II)受体拮抗剂和ACEI均属于抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)的两类降压药，降压作用机制相同或相似。
基于上述发现，本发明提供了一种剂量固定配比的药物组合物，它由以下几部分组成：
一定量的钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐、一定量的血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、一定量的他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及药学上可以接受的载体；此外，还涉及含有上述活性物质的组合药剂盒。
本发明的药物组合物或组合药剂盒用于治疗或预防患者心脑血管疾病和/或延迟其发作，更佳地用于治疗患者心脑血管疾病，所述的心脑血管疾病优选自：各种类型高血压、各种类型血脂异常、脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、心律失常以及青光眼；其中钙离子拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂和他汀类药物对降压降脂均有协同作用。对于高血压病人，无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙离子拮抗剂联合血管紧张素II受体拮抗剂降压的同时，用他汀类药物都是有益的；所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。
已令人惊奇地发现：长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂和血管紧张素II受体拮抗剂的联合，不仅能获得协同降压作用，还可以抑制钙离子拮抗剂或血管紧张素II受体拮抗剂引起的反射性交感神经兴奋；从靶器官保护的角度来讲，长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂与血管紧张素II受体拮抗剂的联合是中国老年高血压治疗专家共识(非专利文献6)目前推荐用于高血压的标准治疗。
三元组合较二元组合的出乎意料的优点是：(1)钙离子拮抗剂与血管紧张素II受体拮抗剂的联合增强降血压效果；(2)通过他汀类药物和钙离子拮抗剂及血管紧张素II受体拮抗剂的组合作用可以达到更有效的抗高血压抗高血脂效果，还可以治疗或预防患者其他心脑血管疾病，其他心脑血管疾病选自脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、心律失常、冠心病等危症、以及青光眼。这三种活性物质均产生增强的协同或相加作用，小剂量即达到降压降脂效果，减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药安全性；三种药物的降压降脂作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高降压降脂疗效；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；可协同加强对器官的保护。
已令人惊奇地发现：本发明的组合物较单独施用这些药物中的每一种产生更大的治疗效果。作用持续时间延长也可以视为是更大的功效。可通过在给予下一剂量之前返回基线的时间或通过曲线下面积来监控作用持续时间，并用以毫米汞柱为单位的血压变化和效果的持续时间(分钟、小时或天)之积表示；血脂异常用TC、LDL-L、高密度脂蛋白胆固醇HDL-L和TG(单位mmol/L)表示。
其他益处是：可使用更低剂量的各个药物按照本发明进行组合以减少剂量，例如所需的剂量不仅通常更小而且施用频率更小，或者可用于减少副作用的发生率。无论病症的根本病因如何，组合物的施用可导致更大百分数的被治疗患者有显著应答，即更大的应答者比例结果。这符合所治疗患者的愿望和要求。
本发明的药物组合物和组合药剂盒联合给药，每天1～3次；优选为每天1次，患者服药非常方便，改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。
目前我国上市的剂量固定配比的复方降压制剂很多，其中包括：
多达一(苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀钙)、厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片、缬沙坦氢氯噻嗪片、氯沙坦钾氢氯噻嗪片、替米沙坦氢氯噻嗪胶囊和北京降压0号(利血平+双肼屈嗪+氢氯噻嗪等)6种；其中多达一(Caduet)由辉瑞公司于2008年04月被批准上市，规格分别为：5mg/10mg、5mg/20mg、5mg/40mg。
近年来，美国上市剂量固定配比的复方降压制剂也不少，主要有：
Caduet、Exforge(苯磺酸氨氯地平+缬沙坦)、Azor(苯磺酸氨氯地平+奥美沙坦酯)、Vytorin(依替米贝+辛伐他汀)和EXFORGE HCT(氨氯地平+氢氯噻嗪+缬沙坦)；其中Caduet规格有11种，常用规格为2.5mg/10mg、5mg/20mg、5mg/40mg、10mg/40m10mg/80mg五种；Exforge的规格分别为：5mg/160mg、5mg/320mg、10mg/160mg、10mg/320mg；Azor的规格有：5mg/20mg、5mg/40mg、10mg/20mg和10mg/40mg四种。
CADUET用于同时治疗高血压和高胆固醇，适应症包括高血压、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛(或称变异性心绞痛)、各种家族性或非家族性血脂异常。但是，国内外的高血压防治指南表明(非专利文献1、6、7)，要想取得满意的降压效果，一般需要联合两种或两种以上的降压药物给药，故CADUET降压效果仍然难以令人满意。
Exforge和Azor亦用于治疗各种类型高血压，降压效果明显，但对于因高血压而引起的血脂异常、脑卒中、冠心病、糖尿病、心绞痛、心肌梗死、糖尿病并发症，治疗效果仍然难以令人满意。
专利文献1公开了氨氯地平与阿托伐他汀或阿托伐他汀代谢物的药物组合物，用于治疗心脑血管疾病，尤其是冠状动脉疾病；但该组合物降压效果仍然难以令人满意。
专利文献2公开了缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、动脉硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、中风、左心室肥大、认知功能障碍、头痛以及慢性心力衰竭。该复方制剂虽能治疗与高血压有关的心脑血管疾病，减少其发病率和/或死亡率，但降压效果仍然难以令人满意。
专利文献3公开了肾素抑制剂单独或与下列至少一种治疗剂联合的药物组合物：(1)ACEI或其可药用盐；(2)ARB或其可药用盐；(3)利尿剂或其可药用盐；(4)CCB或其可药用盐；(5)β-阻断剂或其可药用盐；(6)血小板凝集抑制剂剂或其可药用盐；(7)胆固醇调节剂或其可药用盐；(8)他汀类药物或其可药用盐；(9)增加高密度脂蛋白的化合物或其可药用盐；用于预防、延迟发作或治疗动脉粥样硬化。该组合物虽然预防或治疗效果明显，但仍然难以令人满意。
专利文献4公开了阿伐他汀或其可药用盐和抗高血压药的药物复方、含有该复方的试剂盒以及使用所述复方对患有心绞痛、动脉粥样硬化、混合型高血压和高脂血症的个体和存在心脏危险性症状的个体、包括人进行治疗的方法。该药物组合物是阿伐他汀与单种抗血压药物联合，有降压降脂作用，但根据专利文献1、2、6共同指出，降压需要联合两种或两种以上降压药物，故该药物组合物降压效果仍然难以令人满意。
专利文献5公开了氨氯地平和抑制素及其可药用盐的药物复方、含有所述复方的试剂盒以及使用所述复方对患有心绞痛、动脉粥样硬化、混合型高血压和高脂血症的个体和存在心脏危险性症状的个体、包括人进行治疗的方法。该药物组合物是氨氯地平与他汀类药物的联合，有降压降脂作用，但根据专利文献4，该药物组合物降压效果仍然难以令人满意。
本发明的药物组合物和组合药剂盒联合给药，不仅能增强降压效果，产生协同降压降脂作用，还能用于治疗或预防患者心脑血管疾病和/或延迟其发作，更佳地用于治疗患者心脑血管疾病，减少其发病率和/或死亡率，改善了患者服药的顺应性，提高患者生活质量，具有良好的实用性，是今后世界各国临床用药的迫切需要。
非专利文献1：中国高血压防治指南(2005年修订版)，4-5、9、31-32
非专利文献2：中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南，中华心血管病杂志2007年5月第35卷第5期，390-419
非专利文献3：2007年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会高血压指南新亮点.中华高血压杂志，2007年9月第15卷第9期，708-710
非专利文献4：王拥军.血管紧张素II受体拮抗剂卒中防治专家共识，中华内科杂志2008年3月第47卷第3期
非专利文献5：中华内科杂志编辑部.钙通道阻滞剂防治脑血管病专家共识，中华内科杂志2006年3月第45卷第3期，261-262
非专利文献6：中国老年高血压治疗共识专家委员会.中国老年高血压治疗专家共识，中华老年心脑血管病杂志2008年9月第10卷第9期，641-649
非专利文献7：杜月凌，陈绍行.降压药物的联合应用.世界临床药物，2005年第26卷第10期，592-595、602
非专利文献8：治疗高血压“ASCOT”的方案.中华高血压杂志，2007年4月第15卷第4期，265-267
非专利文献9：Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin inhypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterolconcentrations，in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid LoweringArm(ASCOT-LLA)：a multicentre randomised controlled trial.The Lancet，Vol.361，No.9364，1149-1158
非专利文献10：ASCOT-LLA：questions about the benefits of atorvastatin.TheLancet，Vol.361，No.9373，1986-1988
非专利文献11：ASCOT-BPLA.The Lancet，Vol.367，No.9506，205-208
专利文献1：中国专利CN00807935.8
专利文献2：中国专利CN200680028935.4
专利文献3：中国专利CN200680014004.9
专利文献4：中国专利CN98808463.5
专利文献5：中国专利CN98808465.1
发明内容
为了方便，在说明本发明之前，在此收集在权利要求书、说明书和实施例中使用的一些术语。应当根据本公开部分来阅读这些定义并如本领域技术人员所理解的来理解。除非另外定义，在此使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
短语“血管紧张素II受体拮抗剂”或“ARB”或“AII受体拮抗剂”或“血管紧张素II受体阻滞剂”可以互换地使用，是一类作用于肾素-血管紧张素系统的药物。
短语“钙离子拮抗剂”或“CCB”可以互换地使用，简称钙拮抗剂，也称钙通道阻滞剂。
短语“他汀类药物”或“statins”可以互换地使用，是指3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，也称HMG-CoA还原酶抑制剂。
术语“药物”、“活性物”和“活性物质”可以互换地使用，并且指一种物质如化合物或复合物，所述物质在以有效量施用时，对身体具有可测量的有益的生理学效应，如疾病或障碍的治疗中的治疗效应；进一步地，当使用这些术语时，或当特定的活性物通过名称或种类特异识别时，应当理解的是所述列举预期包括活性物本身，以及其药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐、药学上可接受的盐、氧化物、前药、活性代谢产物、异构体、片段、溶剂合物、水合物以及放射性同位素。
术语“高血压”的定义为：在未用抗高血压药情况下，收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg，按血压水平将高血压分为1，2，3级。收缩压≥140mmHg和舒张压＜90mmHg单列为单纯性收缩期高血压。患者既往有高血压史，目前正在用抗高血压药，血压虽然低于140/90mmHg，亦应该诊断为高血压。
短语“血脂异常”通常指血浆中胆固醇和(或)甘油三酯(TG)升高，俗称高脂血症。实际上高脂血症也泛指包括低高密度脂蛋白血症在内的各种血脂异常。
短语“心脑血管疾病”指本领域已知的任何心脑血管疾病或障碍，包括但不限于，其中心脑血管疾病选自：各种原发性和继发性高血压、各种血脂异常、冠心病、冠心病等危症、动脉粥样硬化、糖尿病、心绞痛、脑卒中、心肌梗死、心律失常、糖尿病并发症、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、青光眼、充血性心力衰竭、脑梗死、动脉粥样化形成、血栓形成、缺血性心脏病、血管成形术后再狭窄、肾衰竭、心源性水肿、肾机能不全、肾病性水肿、肝病性水肿、一过性缺血发作、脑血管意外、再狭窄、血小板粘附、血小板聚集、平滑肌细胞增生、肺水肿和与医疗器械使用有关的血管并发症。
术语“冠心病”包括：急性冠状动脉综合征(包括不稳定性心绞痛和急性心肌梗死)、稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死、有客观证据的心肌缺血、冠状动脉介人治疗(PCI)及冠状动脉旁路移植术(CABG)后患者。
冠心病等危症是指非冠心病者10年内发生主要冠状动脉事件的危险与已患冠心病者同等，新发和复发缺血性心血管病事件的危险＞15％，以下情况属于冠心病等危症：(1)有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化：包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病(如短暂性脑缺血)等。(2)糖尿病：过去将糖尿病列为心血管病的危险因素，近年来发现其重要性远不止于此。有糖尿病而无冠心病史者，心血管危险性与有心肌梗死史而无糖尿病者相等。糖尿病患者发生心肌梗死后的病死率比非糖尿病者明显增高。糖尿病患者一旦发生冠心病，其预后比无糖尿病者差。因此，当前将糖尿病列为冠心病的等危症。(3)有多种危险因素其发生主要冠状动脉事件的危险相当于已确立的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危险＞20％(参照非专利文献2)。
短语“有效量”指以适用于任何治疗的合理利益/风险比产生一些期望的局部或全身效应的物质的量。这样的物质的有效量将是变化的，取决于被治疗的受试者和疾病状况、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重性、施用方式等，其可由本领域普通技术人员容易确定。
术语“药学上可接受的盐”是本领域公认的，并指化合物的相对无毒的、无机和有机酸加成盐，包括例如本发明组合物中含有的那些。
术语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状的黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5％葡萄糖的水和半生理盐水；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。
术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，且包括男性和女性。
术语“协同”应指当一起服用药物时所产生的总联合效果高于每种药物单独施用时所获得效果之和。
本发明的目的是提供一种新型的药物组合物，它由以下几部分组成：一定量的钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐、一定量的血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、一定量的他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体；此外，还涉及含有上述活性物质的组合药剂盒。
本发明的药物组合物或药剂盒用于治疗或预防患者心脑血管疾病和/或延迟其发作，更佳地用于治疗患者心脑血管疾病，所述的心血管疾病选自：各种原发性和继发性高血压、各种血脂异常、脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、心律失常、青光眼、冠心病等危症、心血管疾病并发症、代谢综合征、肥胖症、充血性心力衰竭、脑梗死、动脉粥样化形成、内皮功能障碍、血栓形成、缺血性心脏病、血管成形术后再狭窄、肾衰竭、心源性水肿、肾机能不全、肾病性水肿、肝病性水肿、一过性缺血发作、脑血管意外、再狭窄、血小板粘附、血小板聚集、平滑肌细胞增生、肺水肿和与医疗器械使用有关的血管并发症。其中钙离子拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂和他汀类药物联合给药对降压降脂均有协同作用。它具有降压降脂效果明显、减少心脑血管疾病的发病率和/或死亡率、改善患者服药的顺应性、提高患者生活质量、延长患者生命等优点。
在本发明第一方面，提供了一种新型药物组合物，其特征在于，它由以下几部分组成：
(1)一定量的钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(2)一定量的血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯；
(3)一定量的他汀类药物或其药学上可接受的盐；以及
(4)药学上可接受的载体。
本发明的组合物中，钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐、血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、以及他汀类药物或其药学上可接受的盐，均包括活性物本身，以及其药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括而不限于盐、药学上可接受的盐、氧化物、前药、活性代谢产物、异构体、片段、水合物、溶剂合物及放射性同位素。所述水合物和溶剂化物也包括在本发明的范围内。
在另一优选例中，其特征在于：
(1)所述的钙离子拮抗剂选自：左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、贝尼地平、阿雷地平、依拉地平、普拉地平、尼伐地平、马尼地平、依福地平、尼古地平、右尼古地平、尼鲁地平、尼伐地平、巴尼地平、布地平、氯维地平、氯硝地平、达罗地平、依高地平、依那地平、氟地平、呋尼地平、伊加地平、来米地平、甲硫地平、奥拉地平、奥索地平、帕洛地平、普罗地平、利奥地平、沙更地平、索尼地平、替鲁地平、伐尼地平、维拉帕米、地尔硫卓、或其药学上可接受的盐；具体地说，更佳地选自：左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、贝尼地平、或其药学上可接受的盐；
(2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普沙坦、艾力沙坦、阿比沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、福拉沙坦、米法沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、佐拉沙坦、或其药学上可接受的盐或酯；具体地说，更佳地选自：替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普沙坦、或其药学上可接受的盐或酯；
(3)所述的他汀类药物选自：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、洛伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、格仑伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、或其药学上可接受的盐；具体地说，更佳地选自：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、洛伐他汀、或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，其特征在于：
(1)所述的钙离子拮抗剂选自：左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、或其药学上可接受的盐；
(2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、或其药学上可接受的盐或酯；
(3)所述的他汀类药物选自：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，其特征在于：
所述的钙离子拮抗剂选自苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平、硫辛酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、拉西地平、西尼地平；
所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：替米沙坦、氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦酯；
所述的他汀类药物选自阿托伐他汀钙、阿托伐他汀钠、瑞舒伐他汀钙、辛伐他汀、匹伐他汀钙、匹伐他汀钠；
具体地说，钙离子拮抗剂更佳地选自苯磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、拉西地平、西尼地平；血管紧张素II受体拮抗剂更佳地选自替米沙坦、氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦酯；他汀类药物更佳地选自阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、辛伐他汀、匹伐他汀钙。
在另一优选例中，其特征在于：
(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效量为0.1mg～40mg；苯磺酸氨氯地平有效量为0.1mg～80mg；拉西地平有效量为0.1mg～150mg；西尼地平有效量为0.1mg～80mg；
(2)替米沙坦有效量为1mg～320mg；氯沙坦钾有效量为1mg～800mg；厄贝沙坦有效量为1mg～1200mg；坎地沙坦酯有效量为0.1mg～300mg；
(3)阿托伐他汀钙有效量为1mg～320mg；瑞舒伐他汀钙有效量为1mg～320mg；辛伐他汀有效量为1mg～320mg；匹伐他汀钙有效量为0.1mg～64mg。
在另一优选例中，其特征在于：
(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效量优选为0.1mg～20mg；苯磺酸氨氯地平有效量优选为0.1mg～40mg；拉西地平有效量优选为0.5mg～75mg；西尼地平有效量优选为0.5mg～40mg；
(2)替米沙坦有效量优选为2.5mg～160mg；氯沙坦钾有效量优选为2.5mg～400mg；厄贝沙坦有效量优选为2.5mg～600mg；坎地沙坦酯有效量优选为0.5mg～150mg；
(3)阿托伐他汀钙有效量优选为2.5mg～80mg；瑞舒伐他汀钙有效量优选为2.5mg～80mg；辛伐他汀有效量优选为2.5mg～80mg；匹伐他汀钙有效量优选为0.1mg～32mg。
本发明的第二方面，提供了本发明的药物组合物的药物剂型和制备方法。
在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为非缓控释型、缓控释型或注射剂。
在本发明的药物组合物中，所述的药物组合物的剂型为药学上可接受的各种剂型，可以是非缓控释型、缓控释型或注射剂；非缓控释型选自：片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂、酊剂、栓剂、软膏剂、丸剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、乳剂、散剂、搽剂、凝胶剂、透皮帖剂；缓控释型选自：缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊；注射剂选自：小容量注射剂、无菌冻干粉针、无菌粉末分装和大容量注射剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型优选为片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片、咀嚼片或滴丸剂。
本发明的药物组合物可以以本身已知的方法制备并且是那些适于经肠如口服或直肠以及经胃肠外施用于包括人在内的患者的药物组合物，其包含治疗有效量的单独的或与一种或多种可药用载体、尤其是适于经肠或胃肠外应用的可药用载体组合的药理学活性化合物。
这些药物制剂用于经肠如口服以及直肠或经胃肠外施用于患者，所述制剂包含单独的或与常规药用辅料一起的药理学活性化合物。用于经肠或经胃肠外施用的药物制剂是例如单位剂量形式，如包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂以及注射剂。这些制剂以本身已知的方法制备，例如使用常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备。因此，用于口服使用的药物制剂可通过以下方法获得：将活性化合物与固体赋形剂混合，如果需要，将已获得的混合物制粒，并且如果需要或必要，加入适宜的辅料后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯。
本发明的第三方面，提供了用本发明的药物组合物用于治疗或预防患者心脑血管疾病的方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明的药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗或预防患者心脑血管疾病和/或延迟其发作，更佳地用于治疗患者心脑血管疾病，所述的心脑血管疾病优选自：各种类型高血压、各种类型血脂异常、脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、心律失常以及青光眼，减少其发病率和/或死亡率。
本发明第四方面，提供了用于方便且有效地实施本发明方法的组合药剂盒。
在另一优选例中，本发明的组合药剂盒由以下几部分组成：
(1)一定量的钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(2)一定量的血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯；
(3)一定量的他汀类药物或其药学上可接受的盐；
形式是组分(1)至(3)中的两种或三种单独的单位；在每种适合的情况下的药物组合物均含有药学上可接受的载体；以及关于其同时、分别或相续使用用于治疗下属病症或疾病的使用说明书：高血压、血脂异常、脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、心律失常以及青光眼；
组合的药剂盒含有用于包含不同组合物的容器如分开的小瓶或分开的箔袋，但是，也可以将不同的组合物包含在单一的、未分开的容器中。
本发明的组合药剂盒中，其中钙离子拮抗剂选自：左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、贝尼地平、阿雷地平、依拉地平、普拉地平、尼伐地平、马尼地平、依福地平、尼古地平、右尼古地平、尼鲁地平、尼伐地平、巴尼地平、布地平、氯维地平、氯硝地平、达罗地平、依高地平、依那地平、氟地平、呋尼地平、伊加地平、来米地平、甲硫地平、奥拉地平、奥索地平、帕洛地平、普罗地平、利奥地平、沙更地平、索尼地平、替鲁地平、伐尼地平、维拉帕米、地尔硫卓、或其药学上可接受的盐；具体地说，更佳地选自：左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、贝尼地平、或其药学上可接受的盐；
血管紧张素II受体拮抗剂选自：替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普沙坦、艾力沙坦、阿比沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、福拉沙坦、米法沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、佐拉沙坦、或其药学上可接受的盐或酯；具体地说，更佳地选自：替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普沙坦、或其药学上可接受的盐或酯；
他汀类药物选自：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、洛伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、格仑伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、或其药学上可接受的盐；具体地说，更佳地选自：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、洛伐他汀、或其药学上可接受的盐。
本发明的组合药剂盒中，其中：
(1)所述的钙离子拮抗剂选自：左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、或其药学上可接受的盐；
(2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、或其药学上可接受的盐或酯；
(3)所述的他汀类药物选自：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、或其药学上可接受的盐。
本发明的组合药剂盒中，其中钙离子拮抗剂选自苯磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、拉西地平、西尼地平；血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦酯；他汀类药物选自阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、辛伐他汀、匹伐他汀钙。
本发明的组合药剂盒中，其中：
(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效量为0.1mg～40mg；苯磺酸氨氯地平有效量为0.1mg～80mg；拉西地平有效量为0.1mg～150mg；西尼地平有效量为0.1mg～80mg；
(2)替米沙坦有效量为1mg～320mg；氯沙坦钾有效量为1mg～800mg；厄贝沙坦有效量为1mg～1200mg；坎地沙坦酯有效量为0.1mg～300mg；
(3)阿托伐他汀钙有效量为1mg～320mg；瑞舒伐他汀钙有效量为1mg～320mg；辛伐他汀有效量为1mg～320mg；匹伐他汀钙有效量为0.1mg～64mg。
本发明的组合药剂盒中，其中：
(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效量优选为0.1mg～20mg；苯磺酸氨氯地平有效量优选为0.1mg～40mg；拉西地平有效量优选为0.5mg～75mg；西尼地平有效量优选为0.5mg～40mg；
(2)替米沙坦有效量优选为2.5mg～160mg；氯沙坦钾有效量优选为2.5mg～400mg；厄贝沙坦有效量优选为2.5mg～600mg；坎地沙坦酯有效量优选为0.5mg～150mg；
(3)阿托伐他汀钙有效量优选为2.5mg～80mg；瑞舒伐他汀钙有效量优选为2.5mg～80mg；辛伐他汀有效量优选为2.5mg～80mg；匹伐他汀钙有效量优选为0.1mg～32mg。
本发明涉及以药剂盒形式组合的单独的药物组合物。即组合两种或三种单独的单位的组合药剂盒，或者，对于两种单独的单位，组合两种活性物的药物组合物和剩余活性物的药物组合物的药剂盒。该药剂盒含有用于包含不同组合物的容器；典型的药剂盒含有用于对不同活性物给药的说明书。当各单独的组分必须以不同剂型(例如口服和胃肠外)施用或以不同给药间隔施用时，或者当复方中的某个成分需要由处方医师逐渐调节剂量时，药剂盒形式特别有利。
本发明组合物的施用将以足以达到本领域普通技术人员公认的治疗效应的量进行。本发明的任何组合物的剂量将根据患者的症状、年龄和体重，治疗或预防的病症的性质和严重性，施用途径和主题组合物的形式而变化。任何主题制剂可以单次剂量或分次剂量施用。本发明组合物的剂量可通过本领域技术人员已知的技术或如在此教导的技术容易地确定。
在某些实施方案中，活性物质的有效量每天用量通常将在0.01ng至1g/千克体重的范围，特别是在1ng至0.1g/千克体重的范围，并且更特别是在100ng至30mg/千克体重的范围。
在给定患者中将产生最有效治疗的任何特定主题组合物的精确施用时间及量将取决于主题组合物的活性、药物动力学及生物利用度、患者的生理学状态(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的反应性和药物类型)、施用途径等。在此提供的说明可以用于优化治疗，例如确定施用的最佳时间和/或量，其只需要由监测受试者并调节剂量和/或时间组成的常规实验。
治疗可以由小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。此后，通过小增量增加剂量，直至获得最适疗效。使用主题组合物可以减少组合物中所含的任何单个药剂的需要剂量，因为不同药物的作用的开始和持续时间可以是协同的。
一般而言，活性剂的剂量将由医师基于年龄、身体状况、体重和医疗领域中已知的其他因素来选择。
具体实施方式
ASCOT的研究结果表明，钙离子拮抗剂加ACEI再加上他汀类药物三者合用，能减少66％脑卒中发病率，还能减少心肌梗死、冠心病和新发糖尿病的发病率。ASCOT还认为高血压病人无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙离子拮抗剂降压同时，用阿托伐他汀都是有益的。
我国的队列研究表明，TC或LDL-C升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。为此，对血脂异常的防治必须及早给予重视。高血压、冠心病和冠心病等危症，此类患者在未来10年内均具有极高的发生缺血性心血管病事件的综合危险，需要积极降脂治疗，他汀类药物对高血压合并多危险因素的患者能有效地减少心血管事件。
ESH和ESC防治指南亦指出，所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。无明显心血管疾病、但心血管风险较高(10年心血管事件不小于20％)的高血压患者即使基线TC、LDL-C不高，也应接受他汀类药物治疗。
需要特别指出的是，A II受体拮抗剂和ACEI均属于抑制RAS的两类降压药，降压作用机制相同或相似。
基于上述发现，本发明提供了一种新型剂量固定配比的药物组合物，它由以下几部分组成：
一定量的钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐、一定量的血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、一定量的他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及药学上可以接受的载体。此外，还涉及含有上述活性物质的组合药剂盒。
本发明的药物组合物或药剂盒用于治疗或预防患者心脑血管疾病和/或延迟其发作，更佳地用于治疗患者心脑血管疾病，所述的心脑血管疾病优选自：各种类型高血压、各种类型血脂异常、脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、心律失常以及青光眼，减少心脑血管疾病的发病率和/或死亡率；其中钙离子拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂和他汀类药物对降压降脂均有协同作用。对于高血压病人，无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙离子拮抗剂联合血管紧张素II受体拮抗剂降压的同时，用他汀类药物都是有益的；所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。
可用于本发明的钙离子拮抗剂没有特别的限制。代表性的钙离子拮抗剂例子包括(但并不限于)：左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、贝尼地平、阿雷地平、依拉地平、普拉地平、尼伐地平、马尼地平、依福地平、尼古地平、右尼古地平、尼鲁地平、尼伐地平、巴尼地平、布地平、氯维地平、氯硝地平、达罗地平、依高地平、依那地平、氟地平、呋尼地平、伊加地平、来米地平、甲硫地平、奥拉地平、奥索地平、帕洛地平、普罗地平、利奥地平、沙更地平、索尼地平、替鲁地平、伐尼地平、维拉帕米、地尔硫卓、或其药学上可接受的盐；
具体地说，更佳地选自：左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、贝尼地平、或其药学上可接受的盐。
左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平或乐卡地平等二氢吡啶类钙离子拮抗剂阻滞钙离子进入细胞内，能有效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，降低增高了的血压；它还具有良好的心脏血管效应，诸如逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。
可用于本发明的血管紧张素II受体拮抗剂没有什么特别的限制。代表性的血管紧张素II受体拮抗剂例子包括(但并不限于)：替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普沙坦、艾力沙坦、阿比沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、福拉沙坦、米法沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、佐拉沙坦、或其药学上可接受的盐或酯；
具体地说，更佳地选自：替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普沙坦、或其药学上可接受的盐或酯。
替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦或坎地沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂选择性地作用于血管紧张素II受体1亚型(AT1)，与A II受体竞争性结合AT1，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张血管，使动脉收缩压及舒张压明显下降，左室舒张末期压力下降，同时增加肾盐和水的排泄，减少血浆容量，从而起到降压及保护靶器官的作用；该类药物半衰期均较长，作用平稳而持久，药效可维持24小时以上。血管紧张素II受体拮抗剂在消除A II作用后，还能减轻后负荷，改善心肌收缩力，缓解心衰的临床症状，可用于治疗或预防心力衰竭、冠心病、心绞痛和心肌梗死。
可用于本发明的他汀类药物没有什么特别的限制。代表性的他汀类药物例子包括(但并不限于)：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、洛伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、格仑伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、或其药学上可接受的盐；
具体地说，更佳地选自：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、洛伐他汀、或其药学上可接受的盐。
阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀或匹伐他汀等他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶(一种牵涉胆固醇生物合成的酶)而降低血浆中的胆固醇水平，它能显著降低TC、LDL-C和apo B，也降低TG水平和轻度升高HDL-C。此外，他汀类药物还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与冠心病事件减少有关。
用于本发明的钙离子拮抗剂：左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平以及西尼地平；血管紧张素II受体拮抗剂：替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦以及坎地沙坦，都是符合高血压防治指南(非专利文献1)推荐的首选最佳降压药物之一。他汀类药物：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀以及匹伐他汀亦是中国成人血脂异常防治指南(非专利文献2)推荐的首选最佳降脂药物之一。
在本发明的药物组合物中，其特征在于：钙离子拮抗剂选自苯磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、拉西地平、西尼地平；血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦酯；他汀类药物选自阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、辛伐他汀、匹伐他汀钙。
在本发明的药物组合物中，其特征在于：
(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效量为0.1mg～40mg；苯磺酸氨氯地平有效量为0.1mg～80mg；拉西地平有效量为0.1mg～150mg；西尼地平有效量为0.1mg～80mg；
(2)替米沙坦有效量为1mg～320mg；氯沙坦钾有效量为1mg～800mg；厄贝沙坦有效量为1mg～1200mg；坎地沙坦酯有效量为0.1mg～300mg；
(3)阿托伐他汀钙有效量为1mg～320mg；瑞舒伐他汀钙有效量为1mg～320mg；辛伐他汀有效量为1mg～320mg；匹伐他汀钙有效量为0.1mg～64mg。
在本发明的药物组合物中，其特征在于：
(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效量优选为0.1mg～20mg；苯磺酸氨氯地平有效量优选为0.1mg～40mg；拉西地平有效量优选为0.5mg～75mg；西尼地平有效量优选为0.5mg～40mg；
(2)替米沙坦有效量优选为2.5mg～160mg；氯沙坦钾有效量优选为2.5mg～400mg；厄贝沙坦有效量优选为2.5mg～600mg；坎地沙坦酯有效量优选为0.5mg～150mg；
(3)阿托伐他汀钙有效量优选为2.5mg～80mg；瑞舒伐他汀钙有效量优选为2.5mg～80mg；辛伐他汀有效量优选为2.5mg～80mg；匹伐他汀钙有效量优选为0.1mg～32mg。
本发明的药物组合物，用于治疗或预防患者心脑血管疾病和/或延迟其发作，更佳地用于治疗患者心脑血管疾病，所述的心脑血管疾病优选为：高血压、血脂异常、脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、心律失常以及青光眼，减少其发病率和/或死亡率，改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。
本发明还涉及以药剂盒形式组合的单独的药物组合物。即组合两种或三种单独的单位的组合药剂盒，或者，对于两种单独的单位，组合两种活性物的药物组合物和剩余活性物的药物组合物的药剂盒。该药剂盒含有用于包含不同组合物的容器如分开的小瓶或分开的箔袋，但是，也可以将不同的组合物包含在单一的、未分开的容器中。典型的药剂盒含有用于对不同活性物给药的说明书。当各单独的组分必须以不同剂型(例如口服和胃肠外)施用或以不同给药间隔施用时，或者当复方中的某个成分需要由处方医师逐渐调节剂量时，药剂盒形式特别有利。
本发明组合物的施用将以足以达到本领域普通技术人员公认的治疗效应的量进行。本发明的任何组合物的剂量将根据患者的症状、年龄和体重，治疗或预防的病症的性质和严重性，施用途径和主题组合物的形式而变化。任何主题制剂可以单次剂量或分次剂量施用。本发明组合物的剂量可通过本领域技术人员已知的技术或如在此教导的技术容易地确定。
在某些实施方案中，活性物质的有效量每天用量通常将在0.01ng至1g/千克体重的范围，特别是在1ng至0.1g/千克体重的范围，并且更特别是在100ng至30mg/千克体重的范围。
治疗可以由小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。此后，通过小增量增加剂量，直至获得最适疗效。使用主题组合物可以减少组合物中所含的任何单个药剂的需要剂量，因为不同药物的作用的开始和持续时间可以是协同的。
在本发明的药物组合物及药剂盒中，每天服用1次至3次；优选的方式是每天服药一次。因为这样可以减少服药次数，便于病人坚持，改善患者服药的顺应性，提高患者生活质量。
本发明的药物组合物也适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的血压正常高值患者，即收缩压持续在120-139毫米汞柱或/及舒张压持续在80-90毫米汞柱的患者。高血压病人无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙离子拮抗剂和血管紧张素II受体拮抗剂联合降压的同时，用他汀类药物都是有益的。
本发明采用前瞻性、设对照组、单盲、多中心临床试验对168例高血压(不伴有血脂异常)患者随机分为施慧达联合安怡宁复方制剂组、施慧达联合立普妥复方制剂组、安怡宁联合立普妥复方制剂组、以及施慧达联合安怡宁和立普妥复方制剂组，为期平均6个月的观察治疗。结果证实了这三种不同作用机制的药物作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高降压效果；改善患者的生活质量，提高患者服药的顺应性。
心脑血管疾病是一种多因素疾病，往往需要两种以上降压降脂药物才能达标，而且一般都需要终生监测，长期服药。本发明的药物组合物及药剂盒利用了药物之间的协同作用，提高降压降脂效果，同时改善了患者服药的顺应性，便于在大量人群中普及推广使用。
下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
实施例1：苯磺酸左旋氨氯地平、替米沙坦和阿托伐他汀钙片剂
制备方法：
(I)阿托伐他汀钙颗粒的制粒
步骤1、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用；
步骤2、将聚山梨酯80溶解于45℃～60℃纯化水中并且加入羟丙基纤维素，使溶液冷却至室温；
步骤3、在颗粒制粒机中混合阿托伐他汀钙、碳酸钙、微晶纤维素、预交化淀粉、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠；
步骤4、在颗粒制粒机中将来自步骤3的粉末混合物和来自步骤2的溶液混合，边加边搅拌，制成适宜的软材，必要时调节其pH值为5.5～10.0，用2号筛制成湿颗粒；
步骤5、在干燥设备中干燥颗粒，干燥后用2号筛整粒，最后使水分含量(干燥失重)小于或等于2.0％；
(II)、最后配制
步骤1、向步骤(I)得到的阿托伐他汀钙颗粒中加入苯磺酸左旋氨氯地平、替米沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和微粉硅胶；
步骤2、用碾磨机碾磨粉末混合物，使其成符合要求的细状粉末；
步骤3、向来自步骤2的碾磨过的粉末混合物中加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠，并且在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合；
步骤4、使用压片设备将最后混合的颗粒压制成片，制成1000片，即可。
实施例2：苯磺酸氨氯地平、厄贝沙坦和辛伐他汀胶囊剂
制备方法：
(I)辛伐伐他汀颗粒的制粒
步骤1、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用；
步骤2、将聚山梨酯80溶解于50℃纯化水中并且加入羟丙基纤维素，使溶液冷却至室温；
步骤3、在颗粒制粒机中混合辛伐他汀、碳酸钙、微晶纤维素、预交化淀粉、十二烷基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠；
步骤4、在颗粒制粒机中将来自步骤3的粉末混合物和来自步骤2的溶液混合，边加边搅拌，制成适宜的软材，必要时调节其pH值为5.5～10.0；用2号筛制成湿颗粒；
步骤5、在干燥设备中干燥颗粒，干燥后用2号筛整粒，最后使水分含量(干燥失重)小于或等于2.0％；
(II)、最后配制
步骤1、向步骤(I)得到的辛伐伐他汀颗粒中加入苯磺酸氨氯地平、厄贝沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和微粉硅胶；
步骤2、用碾磨机碾磨粉末混合物，使其成符合要求的细状粉末；
步骤3、向来自步骤2的碾磨过的粉末混合物中加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠，并且在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合；
步骤4、上述粉末混合物混合均匀后，计算粒重，测中间体含量，合格后，分装成1000粒胶囊，即可。
实施例3：苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦钾和阿托伐他汀钙分散片
制备方法：
(I)阿托伐他汀钙微囊的制备
步骤A、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用；
步骤B、分别取明胶和阿拉伯树胶各自溶于纯化水中，搅拌使其充分溶解，在阿拉伯树胶中加入阿托伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠，超声乳化45分钟，将明胶溶液和阿拉伯树胶溶液混合加入三口烧瓶中，控制搅拌速度为200-400rpm，水浴加热，温度保持在45℃-50℃，调节体系的pH值3.5-4.0，凝聚反应55分钟，将体系的温度降至2℃-8℃，加入质量浓度为25％甲醛和质量浓度为8％的戊二醛溶液，然后调节体系的pH值为8.0-9.5，交联固化3小时，用蒸馏水冲洗产物3次，除去残余的甲醛和戊二醛，将水洗后的微囊微球置于三口烧瓶中，水浴温度保持在20℃-25℃，然后滴加质量浓度为6％的单宁酸溶液，后处理8～10小时，将最终产物水洗后室温下自然晾干。
(II)、最后混合
将上述干燥的阿托伐他汀钙微囊的干燥细粉过80目筛，与苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦钾及硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、乳糖、微晶纤维素、0.5％胭脂红溶液和0.25％柠檬黄溶液在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均匀；使用压片设备将最后混合的颗粒压制成片，制成1000片，即可。
实施例4：拉西地平、替米沙坦和瑞舒伐他汀钙咀嚼片
制备方法：
(I)瑞舒伐他汀钙微囊的制备
步骤A、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用；
步骤B、分别取明胶和阿拉伯树胶各自溶于纯化水中，搅拌使其充分溶解，在阿拉伯树胶中加入瑞舒伐他汀钙、羟丙基纤维素，超声乳化45分钟，将明胶溶液和阿拉伯树胶溶液混合加入三口烧瓶中，控制搅拌速度为200-400rpm，水浴加热，温度保持在45℃-50℃，调节体系的pH值3.5-4.0，凝聚反应55分钟，将体系的温度降至2℃-8℃，加入质量浓度为25％甲醛和质量浓度为8％的戊二醛溶液，然后调节体系的pH值为8.0-9.5，交联固化3小时，用蒸馏水冲洗产物3次，除去残余的甲醛和戊二醛，将水洗后的微囊微球置于三口烧瓶中，水浴温度保持在20℃-25℃，然后滴加质量浓度为6％的单宁酸溶液，后处理8～10小时，将最终产物水洗后室温下自然晾干。
(II)、最后混合
将上述干燥的瑞舒伐他汀钙微囊的干燥细粉过80目筛，与拉西地平、替米沙坦及硬脂酸镁、三氯蔗糖、甘露醇、草莓香精、0.5％胭脂红溶液、0.25％柠檬黄溶液和微晶纤维素在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均匀；使用压片设备将最后混合的颗粒压制成片，制成1000片，即可。
实施例5：西尼地平、坎地沙坦酯和匹伐他汀钙口腔崩解片
制备方法：
(I)匹伐他汀钙包合物的制备：
步骤A、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用；
步骤B、称取β-环糊精，用适量温度为50℃～60℃的纯化水溶解制成饱和溶液；另称取匹伐他汀钙，加入纯化水适量，在搅拌下加入上述β-环糊精水溶液，并超声处理30分钟，过滤，得一溶液；将所得的溶液在冷冻干燥设备中进行冷冻干燥，得一白色或类白色粉末。
(II)将上述干燥的匹伐他汀钙包合物的白色粉末过5号筛，与西尼地平、坎地沙坦酯及微晶纤维素、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖和硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均匀；使用压片设备将最后混合的颗粒压制成片，制成1000片，即可。
实施例6：苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯和匹伐他汀钙滴丸剂
制备方法：
(I)匹伐他汀钙包合物的制备：
步骤A、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用；
步骤B、称取β-环糊精，用适量温度为50℃～60℃的纯化水溶解制成饱和溶液；另称取匹伐他汀钙，加入纯化水适量，在搅拌下加入上述β-环糊精水溶液，并超声处理30分钟，滤过，得一溶液；将所得的溶液在冷冻干燥设备中进行冷冻干燥，得白色或类白色粉末。
(II)将PEG6000和聚山梨酯80混匀后加热至55℃～60℃使熔融；再将苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯和上述匹伐他汀钙包合物加至熔融液中搅拌均匀，移至漏斗中，55℃～60℃保温，调节滴斗大小，以-20～-5的二甲基硅油或液体石蜡为冷却相，进行滴制，制成1000丸，过滤、洗涤、选丸，即可。
实施例7：含盐酸尼卡地平、氯沙坦钾和普伐他汀钠的小容量注射液
| 原辅料名称 | 剂量1 | 剂量2 | 剂量3 |
| 盐酸尼卡地平 | 2.50g | 5.00g | 10.00g |
| 氯沙坦钾 | 25.00g | 50.00g | 100.00g |
| 普伐他汀钠 | 5.00g | 10.00g | 20.00g |
| 谷氨酸钠 | 50.00g | 100.00g | 200.00g |
| 注射用水 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 原辅料名称 | 剂量1 | 剂量2 | 剂量3 |
| 总体积 | 2000ml | 5000ml | 10000ml |
制备方法：
称取盐酸尼卡地平，加入适量注射用水搅拌使其完全溶解，作为溶液A；另称取普伐他汀钠和谷氨酸钠，加入适量注射用水搅拌使其溶解，作为溶液B；然后将溶液B和氯沙坦钾，全部倒入溶液A中，搅拌使其溶解，加入0.5％～1.0％活性炭去除热原，加水定容至全量，搅拌20～30分钟，先用0.45um滤膜粗滤，再用0.22um滤膜精滤；最后用西林瓶(已去除热原)分装成1000支，分装结束后立即在121℃灭菌45分钟(F0≥8)，即可。
实施例8：左旋氨氯地平、替米沙坦和阿托伐他汀的联合口服给药
使用的左旋氨氯地平为施慧达，吉林省天风制药生产，规格为：2.5mg/片；替米沙坦为安怡宁，苏州东瑞制药生产，规格为：40mg/片；阿托伐他汀为立普妥，辉瑞制药有限公司生产，规格为：20mg/片。
本发明采用前瞻性、设对照组、单盲、多中心临床试验对168例高血压患者(不伴有血脂异常；患者年龄为18～65岁，男女比例为1∶1～1∶0.8；妊娠、高血钾、双侧肾动脉狭窄、活动性肝病患者、孕妇及哺乳妇女除外)随机分为施慧达联合安怡宁复方制剂组(简称为①组)、施慧达联合立普妥复方制剂组(简称为②组)、安怡宁联合立普妥复方制剂组(简称为③组)、以及施慧达联合安怡宁和立普妥复方制剂组(简称为④组)，为期平均6个月的观察治疗(见表1)。
表1①组、②组、③组、以及④组抗高血压治疗比较
(1)给药剂量：
①组治疗剂量：同时联合口服给药，每次施慧达和安怡宁各1片，每日一次；
②组治疗剂量：同时联合口服给药，每次施慧达和立普妥各1片，每日一次；
③组治疗剂量：同时联合口服给药，每次安怡宁和立普妥各1片，每日一次；
④组治疗剂量：同时联合口服给药，每次施慧达、安怡宁和立普妥各1片，每日一次。
(2)血压达标：指治疗后血压降低至≤135/85mn1Hg。
(3)降压有效：
指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(4)P值：指两组之间t检验值。
降压结果如上表1所示。
①组血压自治疗前的平均162.5±15.5/90.5±7.6mmHg降至132.6±15.3/83.5±7.3(P＜0.05)。
②组血压自治疗前的平均161.6±16.5/91.6±7.5mmHg降至141.2±16.3/84.2±7.2mmHg(P＜0.05)。
③组的血压自治疗前的平均161.8±16.4/91.5±7.7mmHg降至140.8±16.5/85.4±7.5mmHg(P＜0.05)。
④组血压自治疗前的平均162.2±15.2/91.2±7.6mmHg降至128.6±15.5/80.3±7.6mmHg(P＜0.05)。
①组和②组、③组组间降压幅度差别显著(P＜0.05)；④组治疗后血压下降的幅度又优于①组(P＜0.05)；④组的达标率、有效率分别为72.8％、85.1％；①组的血压达标率、有效率分别为67.5％、76.9％。④组的达标率、有效率优于①组(P＜0.05)。
各组之间心脑血管病发病率，①组、②组和③组之间无明显差别(P＞0.05)，④组均低于①组、②组和③组(P＜0.05)(见表2)；各组均无死亡病例，可能与考察时间较短有关(见表2)。
表2①组、②组、③组以及④组抗高血压治疗时心脑血管病发病率比较
Claims (10)
1.一种药物组合物，其特征在于，它由以下几部分组成：
(1)一定量的钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(2)一定量的血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯；
(3)一定量的他汀类药物或其药学上可接受的盐；以及
(4)药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
(1)所述的钙离子拮抗剂选自：左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、贝尼地平、或其药学上可接受的盐；
(2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普沙坦、或其药学上可接受的盐或酯；
(3)所述的他汀类药物选自：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、洛伐他汀、或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
(1)所述的钙离子拮抗剂选自：左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、或其药学上可接受的盐；
(2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、或其药学上可接受的盐或酯；
(3)所述的他汀类药物选自：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
钙离子拮抗剂选自苯磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、拉西地平、西尼地平；血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦酯；他汀类药物选自阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、辛伐他汀、匹伐他汀钙。
5.(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效量为0.1mg～40mg；苯磺酸氨氯地平有效量为0.1mg～80mg；拉西地平有效量为0.1mg～150mg；西尼地平有效量为0.1mg～80mg；
(2)替米沙坦有效量为1mg～320mg；氯沙坦钾有效量为1mg～800mg；厄贝沙坦有效量为1mg～1200mg；坎地沙坦酯有效量为0.1mg～300mg；
(3)阿托伐他汀钙有效量为1mg～320mg；瑞舒伐他汀钙有效量为1mg～320mg；辛伐他汀有效量为1mg～320mg；匹伐他汀钙有效量为0.1mg～64mg。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效量优选为0.1mg～20mg；苯磺酸氨氯地平有效量优选为0.1mg～40mg；拉西地平有效量优选为0.5mg～75mg；西尼地平有效量优选为0.5mg～40mg；
(2)替米沙坦有效量优选为2.5mg～160mg；氯沙坦钾有效量优选为2.5mg～400mg；厄贝沙坦有效量优选为2.5mg～600mg；坎地沙坦酯有效量优选为0.5mg～150mg；
(3)阿托伐他汀钙有效量优选为2.5mg～80mg；瑞舒伐他汀钙有效量优选为2.5mg～80mg；辛伐他汀有效量优选为2.5mg～80mg；匹伐他汀钙有效量优选为0.1mg～32mg。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为非缓控释型、缓控释型或注射剂。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片、咀嚼片或滴丸剂。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗患者高血压、血脂异常、脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、心律失常以及青光眼。
10.一种组合药剂盒，其特征在于，它由以下几部分组成：
(1)一定量的钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(2)一定量的血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯；
(3)一定量的他汀类药物或其药学上可接受的盐；
形式是组分(1)至(3)中的两种或三种单独的单位；在每种适合的情况下的药物组合物均含有药学上可接受的载体；
以及关于其同时、分别或相续使用用于治疗下属病症或疾病的使用说明书：高血压、血脂异常、脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、心律失常以及青光眼。
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