CN101686674A - 肌醇烟酸酯的异构体及其用途 - Google Patents
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Abstract
一种自肌醇或肌醇衍生物与烟酸所形成的酯，其中，所述肌醇或肌醇衍生物包含选自allo－肌醇、cis－肌醇、epi－肌醇、muco－肌醇、neo－肌醇、scyllo－肌醇、D－手性肌醇和L－手性肌醇的立体异构体或其药学可接受的盐。酯的实例包括肌醇六烟酸酯，如allo－肌醇六烟酸酯和cis－肌醇六烟酸酯。所述酯可用来治疗可用烟酸疗法治疗的任何紊乱，如脂血症、高胆固醇血症、高脂血症或心血管疾病。所述酯可与诸如HMG－CoA还原酶抑制剂、他汀、贝特、过氧化物酶体增殖物激活受体的激活剂普利醇、植物甾醇、生育三烯酚、钙、胆汁酸螯合剂、瓜尔胶及游离烟酸的其他物剂一起给予。本发明包括含这些化合物的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的化合物及其在包括但不限于高胆固醇血症、高脂血症和心血管疾病的广泛疾病的治疗中的使用方法。更具体而言，本发明涉及肌醇六烟酸酯的异构体及其用途。
背景技术
各种形式的血脂异常以及心血管疾病在西方工业社会中正越来越盛行，所述血脂异常包括高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、低胆固醇血症、低脂蛋白血症、以及脂质、脂蛋白和/或甘油三酯失调症)。其原因尚未完全知晓，但可能部分与对这些病况的遗传倾向性有关，以及部分与高饱和脂肪的饮食以及由于手工劳动变得越来越不必要因而越来越多静坐的生活方式有关。高胆固醇血症和高脂血症是非常重大的病况，因为它们使个体易患心血管疾病，包括动脉粥样硬化、心肌梗塞(心脏病发作)和中风。
高脂血症的具体形式包括例如高胆固醇血症、家族性异常β脂蛋白血症、糖尿病血脂异常、肾性血脂异常和家族性混合型高脂血症。高胆固醇血症的特征在于血清低密度脂蛋白-胆固醇和血清总胆固醇的升高。低密度脂蛋白(LDL-胆固醇)在血液中传输胆固醇。家族性异常β脂蛋白血症(也称III型高脂血症)的特征在于血清中称为β-VLDL的极低密度脂蛋白-胆固醇(VLDL-胆固醇)颗粒的积聚。伴随此病况的还有异常异构体载脂蛋白E2对正常载脂蛋白E3的替代。糖尿病血脂异常的特征在于多种脂蛋白异常，例如VLDL-胆固醇的生产过剩、异常的VLDL甘油三酯脂解、降低的LDL-胆固醇受体活性和有时III型高脂血症。伴随肾机能失调的肾性血脂异常难以治疗且通常包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症。家族性混合型高脂血症的特征在于多种高脂血症表型，即IIa、IIb、IV、V型或高脱辅基β脂蛋白血症。
众所周知，如果可降低血清脂质、特别是LDL-胆固醇，则心血管疾病的可能性可降低。同样众所周知的是，如果血清脂质可被降低，则可延缓动脉粥样硬化的进展或可诱导动脉粥样硬化的消退。在这样的情况下，为降低个体心血管疾病、特别是冠状动脉病的风险，诊断患有高脂血症或高胆固醇血症的个体应考虑降脂疗法来延缓动脉粥样硬化的进展或诱导动脉粥样硬化的消退。此外，这样的疗法能降低中风和心肌梗塞的风险。另外，血脂水平被认为是正常的某些个体也可能患上心血管疾病。在这些个体中，尽管胆固醇和脂质水平相对正常，但其他因素、如脂质过氧化反应和高Lp(a)水平也可能导致动脉粥样化形成。
高甘油三酯血症也是心血管疾病、如冠状动脉病的独立风险因素。许多患高脂血症或高胆固醇血症的人的甘油三酯水平也升高。已知降低升高的甘油三酯可导致胆固醇的继发性降低。为降低动脉粥样硬化和冠状动脉病的发生率，高甘油三酯血症的个体也应考虑降脂疗法，以降低他们升高的甘油三酯。这样的疗法也被推荐用于已经发生过中风或心肌梗塞的个体。
胆固醇在血液中通过脂蛋白复合物传输，所述脂蛋白复合物如VLDL-胆固醇、LDL-胆固醇和高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-胆固醇)。LDL-胆固醇在血液中将胆固醇运送到血管壁的内皮下间隙。据认为，血管壁的内皮下间隙内的LDL-胆固醇的过氧化反应导致动脉粥样硬化斑块的形成。另一方面，认为HDL-胆固醇对抗斑块的形成且延迟或防止心血管疾病和动脉粥样硬化症状的发作。迄今为止已识别了HDL-胆固醇的若干亚型，例如HDL1-胆固醇、HDL2-胆固醇和HDL3-胆固醇。
已提出诸多方法来降低升高的胆固醇水平及提高HDL-胆固醇水平。通常，这些方法包括饮食调整和/或每日给予调脂或降脂剂。提出的另一方法基于通过连续流过滤系统的定期血浆去脂作用，如美国专利No.4,895,558中所述。
已开发出很多类型的降脂剂，以治疗患高脂血症或高胆固醇血症或具有正常脂质谱但已被诊断出患有心血管疾病的个体。总的来说，这些降脂剂通过(1)减少血清脂蛋白或脂质的产生或(2)加强脂蛋白或脂质从血清或血浆的移除来起作用。降低血清脂蛋白或脂质浓度的药物的实例包括他汀和其他HMG-CoA还原酶抑制剂以及贝特，其中，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成路径中的速率控制酶，贝特最可能通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、特别是PPARα来起作用。示例性的他汀包括美伐他汀、洛伐他汀(也称莫维诺林(mevinolin))、普伐他汀、普伐他汀的内酯、维洛他汀(velostatin，也称辛伐他汀)、辛伐他汀、立伐他汀(rivastatin)、氟伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀。贝特通常为纤维酸衍生物，例如吉非罗齐、氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特和克利贝特。
可降低血清胆固醇的其他药物包括例如烟酸、胆汁酸螯合剂(如胆苯烯胺、考来替泼DEA-葡聚糖(
和
)、普罗布可以及如美国专利3,674,836中公开的相关化合物)、保脂妥(Rhone-Poulenc)、Eisai E5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、四氢利泼斯汀(THL)、isitigmastanyiphosphoryl-胆碱(SPC，Roche)、氨基化环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajirlomoto AJ-814(甘菊环衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(双取代脲衍生物)、酒石酸烟醇(对应于烟酸的醇)、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和如美国专利4,027,009中公开的紫罗烯、如美国专利4,759,923中公开的聚(二烯丙基甲胺)衍生物、各种鱼油补品中发现的ω-3-脂肪酸、以及其他已知的血清胆固醇降低剂，如美国专利5,200,424、欧洲专利申请0065835A1、欧洲专利164-698-A、英国专利1,586,152和英国专利申请2162-179-A中公开的那些。
HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀)已用于治疗高脂血症。这些化合物已知表现出降低人体中总胆固醇和LDL-胆固醇以及在一些个体中提高HDL-胆固醇水平的有益效果。Grundy S M，New Eng.J.Med.，319(1)：24-32(1988)第25-26和31页。HMG-CoA还原酶抑制剂(通常称为他汀)的实例包括：(1)美伐他汀，美国专利3,983,140；(2)洛伐他汀，也称莫维诺林，美国专利4,231,938；(3)普伐他汀，美国专利4,346,227和4,410,629；(4)普伐他汀的内酯，美国专利4,448,979；(5)维洛他汀(velostatin)，也称辛伐他汀；(6)辛伐他汀，美国专利4,448,784和4,450,171；(7)立伐他汀(rivastatin)；(8)氟伐他汀；(9)阿托伐他汀；以及(10)西立伐他汀。对于HMGCoA还原酶抑制剂的其他实例，参见美国专利5,217,992、5,196,440、5,189,180、5,166,364、5,157,134、5,110,940、5,106,992、5,099,035、5,081,136、5,049,696、5,049,577、5,025,017、5,011,947、5,010,105、4,970,221、4,940,800、4,866,058、4,686,237、4,647,576，欧洲申请0142146A2和0221025A1，以及PCT申请WO 86/03488和WO 86107054。HMG-CoA向甲羟戊酸盐的转化是胆固醇生物合成中的早期步骤。干扰甲羟戊酸盐的生成的HMGCoA还原酶的抑制是HMG-CoA还原酶抑制剂发挥其总胆固醇降低和LDL-胆固醇降低效应的基础。Grundy S M，New Eng.J.Med.，319(1)：24-32第25和26页(1988年7月7日)。
然而，HMG-CoA还原酶抑制剂不是没有缺点。已知它们会诱导肝中毒、肌病和横纹肌溶解，如在例如Garnett W R，Am.J.Cardiol.，78(Suppl 6A)：20-25(1996)，“The Lovastatin Pravastatin Study Group：，Am.J.Cardiol.，71：810-815(1993)，Dujovne C A et al.，Am.J.Med.，91(Suppl 1B)：25S-30S(1991)；和MantellG M et al.，Am.J.Cardiol.，66：11B-15B(1990)中所报道的。他汀不显著降低甘油三酯并仅使HDL极小地提高。此外，它们对Lp(a)几乎没有影响并可能甚至提高Lp(a)。
Physicians’Desk Reference(PDR)第50版，第1700页，第3卷(1996)报道，在有肝病既往史的病人中应小心使用洛伐他汀，以及洛伐他汀疗法对患有活动性肝病或血清转氨酶莫名其妙地持续升高的那些个体是禁忌。1996 PDR还报道(第1701页，第1卷)，横纹肌溶解与单独使用洛伐他汀疗法及当与降脂剂量(约1g/天)的烟酸联合使用时有关，以及试图用洛伐他汀和降脂剂量的烟酸联合疗法的医师应仔细权衡潜在的好处和风险并应仔细监控个体出现的任何肌痛、触痛或无力迹象和症状，特别是在治疗的最初几个月里及在任一药物增加剂量滴定的任何期间内。
发明内容
由于现有治疗方案的不足和副作用，需要可用于治疗高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症或可用于降低病人中的血液脂质水平、血液胆固醇水平或血液甘油三酯水平的改进的化合物、组合物和方法，所述病人存在心血管疾病风险或已经历过心血管疾病发作、具有正常水平的这些生理参数。还需要降低其他心血管风险因素(如脂质过氧化反应)和Lp(a)水平并避免副作用(如伴随烟酸给药的潮红)且也避免伴随他汀和其他降脂药物的肝脏和肌肉损伤风险的改进的组合物和方法。还需要逆转心血管斑块的改进的组合物以及提供更长时间的保护而无需复杂的剂量控制的改进的组合物。此外，需要特别有利于因存在糖尿病症状或代谢综合征而有心血管疾病风险的个体且可用于治疗心血管疾病的改进的组合物和方法。
非myo-肌醇的肌醇立体异构体与烟酸的酯可具有与肌醇六烟酸酯显著不同的物理化学和生理学或药动学性质。特别地，至少allo-肌醇六烟酸酯是新生烟酸肌醇酯，可用在心血管疾病、高胆固醇血症和高脂血症、以及可用烟酸治疗的其他紊乱的治疗中。可预期其不同的性质可导致更易于控制的烟酸传递以及伴随烟酸治疗的潮红或烧灼感可被消除或大大降低至病人更可接受的水平。在过去已使用了各种剂型的烟酸的所有情况下，本发明的IHN异构体均可使用。可使肌醇的其他异构体反应以形成烟酸酯，这些烟酸酯可具有独特的物理化学性质以及为易于用烟酸治疗的多种适应症提供出乎意料的生理学好处，并且可能优于myo-肌醇六烟酸酯的物理化学、生理学和/或药动学性质。
本发明为自肌醇或肌醇衍生物与烟酸所形成的酯，其中，所述肌醇或所述肌醇衍生物包含选自异肌醇(allo-肌醇)、cis-肌醇、表肌醇(epi-肌醇)、muco-肌醇、neo-肌醇、鲨肌醇(scyllo-肌醇)、D-手性肌醇和L-手性肌醇的立体异构体。本发明包括所述酯的药学可接受的盐。所述酯可为肌醇六烟酸酯，如allo-肌醇六烟酸酯和cis-肌醇六烟酸酯。本发明也为一种组合物，包含本发明的酯，如药学组合物。所述组合物也可含第二药学活性部分，例如烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀、贝特、过氧化物酶体增殖物激活受体的激活剂普利醇、植物甾醇、生育三烯酚、钙、胆汁酸螯合剂和瓜尔胶。
本发明也为一种治疗可用烟酸治疗的紊乱的方法，所述方法包括传递治疗有效量的含如上所述酯及任选第二药学活性部分的组合物。可用烟酸治疗的紊乱包括脂血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、低胆固醇血症、低脂蛋白血症及脂质、脂蛋白和/或甘油三酯失调症；心血管疾病；糖尿病或胰岛素抵抗；外周血管疾病，包括雷诺氏病、血栓形成风险、间歇性跛行、高血压、血管机能不全和下肢不宁综合征以及其他外周动脉疾病；痛经、癌发生、焦虑抑郁症、PMS以及归因于胰岛素抵抗的代谢综合征的治疗。所述组合物可口服传递。
附图说明
图1示出了scyllo-肌醇的主要构象；
图2示出了myo-肌醇的主要构象；
图3示出了cis-肌醇的主要构象；
图4示出了allo-肌醇的主要构象；
图5为表2中所列IHN化合物的最低能量构象的计算出的偶极矩的图示；
图6为表2中所列IHN化合物的最低能量构象的计算出的空间位阻能的图示；
图7为在pH为1.1时SGF中比较myo-肌醇六烟酸酯与scyllo-肌醇六烟酸酯的水解、示出烟酸的释放的曲线图；
图8为在PH为1.1时SGF溶液中比较allo-IHN与myo-IHN的水解、示出烟酸的释放的曲线图；
图9为在pH为7.4时SIF溶液中比较allo-IHN与myo-IHN的水解、示出烟酸的释放的曲线图。
具体实施方式
下面详细讨论本发明的实施方案。在描述实施方案时，为清楚起见，采用了特定的术语。但本发明不意图限于如此选定的特定术语。虽然讨论了特定的示例性实施方案，但应理解这样做仅是为了示意的目的。相关领域技术人员能够认识到可使用其他组分和构造而不脱离本发明的精神和范围。本文中所引用的所有参考文献均通过引用结合到本文中，就好像它们已分别结合到本文中一样。
术语“烟酸”和“尼克酸”在本文中可互换地用来指吡啶-3-羧酸。术语“烟酸酯”和“尼克酸酯”用来指通过含羟基的化合物与吡啶-3-羧酸的反应形成的烟酸的酯。在没有指出烟酸部分的数量的情况下，术语烟酸酯指具有未指定数量的烟酸部分的酯，例如单酯、二酯、三酯、四酯、五酯、六酯等，以及其混合物。
术语“肌醇”在本文中用来描述游离糖1，2，3，4，5，6-环己六醇。应理解，文献中使用的术语肌醇通常指myo-异构体或顺-1，2，3，5-反-4，6-环己六醇。
本文中用到的“IHN”指肌醇六烟酸酯。除非加有指定肌醇的立体异构体的前缀，否则“IHN”应指自未指定立体化学的肌醇、混合立体化学的肌醇或myo-肌醇制备的肌醇六烟酸酯。自特定肌醇异构体制备的IHN通过在“IHN”前加上指定肌醇异构体的前缀表示。例如，烟酸与allo-肌醇的六酯表示为allo-IHN。
本文中用到的“肌醇衍生物”指含具有一个或多个官能化羟基但保留有一个或多个游离羟基的肌醇部分的化合物。肌醇衍生物可具有官能化为例如醚或酯的羟基。肌醇衍生物的实例包括甲基醚D-松醇和L-白坚木醇、以及用一到五个磷酸酯或膦酸酯基团酯化的肌醇磷酸酯和膦酸酯。所述磷酸酯和膦酸酯基团可含取代一个或多个氧原子的硫而形成硫酯或硫代烷基。
在体内产生烟酸的化合物的示例性应用是提供降脂或其他心血管好处。在本公开中，该好处有时可能仅是关于特定化合物或治疗方案所述的指示或好处。然而，如本领域技术人员能够理解的，任何可用烟酸治疗的病况均可经受用所述化合物的治疗以及本文所述的治疗方案。因此，参考单一治疗或烟酸疗法的单一好处是示例性的而不限制本文中明确指定的化合物或治疗方案的使用。
本文中用到的“治疗”或“治疗”指对临床上显著但不需要或要求治愈的紊乱或病况引起的任何可检测的改善。
游离肌醇是维他命B族的一部分(称为维他命Bh)。肌醇可以图式1中所示的多种立体异构体存在。肌醇的天然存在的异构体有myo-、scyllo-、muco-、neo-、D-手性和L-手性形式。可通过合成方式制备的其他肌醇异构体有epi-、cis-和allo-形式。重要的是区分肌醇(游离糖)与IHN。有文献中将IHN称为肌醇的例子。
图式1-肌醇立体异构体
myo-肌醇 scyllo-肌醇 allo-肌醇
cis-肌醇 epi-肌醇 neo-肌醇
muco-肌醇 L-(-)-手性肌醇 D-(+)-手性肌醇
在广泛的植物中发现各种天然存在的肌醇衍生物，如4-邻甲基-D-myo-肌醇、1，3-邻甲基-D-myo-肌醇、D-松醇和L-白坚木醇。D-松醇可从兰伯氏松中分离，L-白坚木醇自橡胶树获得，二者分别基于D-手性肌醇和L-手性肌醇。D-松醇和L-白坚木醇易于大量获得并在合成有机化学中用作多用途的起始材料。肌醇及其衍生物在动物和人新陈代谢中起着重要的作用。人体能产生游离肌醇且其水平的调控是治疗相关的。哺乳动物中重要的肌醇衍生物的实例有磷脂酰肌醇。它们常构成卵磷脂的组分并可作为抗脂肪肝剂而帮助乳化脂肪。此外，磷脂酰肌醇在细胞中的信号转导中起着关键作用。
自膜结合磷脂酰肌醇形成的myo-肌醇三磷酸酯(IP-3)作为第二信使且因它调控内部钙信号而在许多细胞过程的控制中是重要的。磷脂酰肌醇通路在生理过程及包括关节炎、疼痛、炎症、血小板凝集和可能包括的瘤形成的疾病病况的范围内很重要。
已有人推荐糖尿病病人摄入过量的游离肌醇。尽管身体能自葡萄糖产生其自身的肌醇，但肌醇的给予在改善由于神经退变而已经历过疼痛和麻木的糖尿病病人的神经功能方面表现出一定的成功。
一些认为与体内肌醇的低水平有关的问题是湿疹、便秘、眼部问题、掉发和胆固醇升高。
烟酸(也称尼克酸或维他命B3)是细胞代谢所不可缺少的并已在多种疾病(包括多种心血管病况)的治疗中获得关注。例如，烟酸已被用在高脂血症或高胆固醇血症的治疗中。长久以来即已知道该化合物显示出降低人体中的总胆固醇、VLDL-胆固醇和VLDL-胆固醇残粒、LDL-胆固醇甘油三酯及Lp(a)而提高所需的HDL-胆固醇的有益效果。
为治疗的目的，烟酸通常是每天三次于饭后给予。如Knopp et al.，“Contrasting Effects of Unmodified and Time-Release Forms of Niacin onLipoproteins in Hyperlipidemic Subjects：Clues to Mechanism of Action of Niacin”；Metabolism，34(7)：642-647(1985)中所讨论的，已知该剂量方案对血脂提供非常有益的效果。该特征的主要优势在于烟酸降低总胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯和Lp(a)而提高HDL-胆固醇颗粒的能力。虽然这样的方案产生有益的效果，但在给予了烟酸的个体中常发生皮肤潮红和皮肤表面烧灼感。虽然这些副作用让人不舒服，但不会对病人造成危险。然而，许多病人会因这些副作用而停止烟酸疗法。
为避免或减少因烟酸疗法而产生的皮肤潮红和其他令人讨厌的副作用，人们已提出了许多用于与有效抗高血脂量的烟酸一起给予的物剂，例如，美国专利4,965,252中报道的瓜尔胶、美国专利5,023,245中公开的矿物盐、美国专利4,911,917中报道的无机镁盐、以及PCT申请96/32942中公开的非甾类抗炎药，如阿司匹林。已报道这些物剂避免或减少了通常伴随烟酸分次剂量治疗的皮肤潮红副作用。
避免或减少伴随立即释放烟酸的副作用的另一方法是使用延长释放或持续释放制剂。设计延长释放或持续释放制剂以使活性成分从片剂或胶囊剂中缓慢释放，这与常规或立即给药形式相关的给药频率相比，可减少给药频率。药物的缓慢释放降低和延长血液药物水平并因此最大限度地减少或减轻伴随常规或立即释放烟酸产品的皮肤潮红副作用。已经开发出了烟酸的持续释放制剂，例如
胶囊剂(Rhone-Poulenc Rorer)、
(Innovite Corporation)、及美国专利5,126,145和5,268,181中所描述的制剂，这两件美国专利描述了含两种不同类型的羟丙基甲基纤维素和疏水组分的持续释放烟酸制剂。
已用许多持续释放烟酸产品在高脂血症病人中进行了研究。虽然最初的研究显示出与立即释放烟酸相似的性能，但其他研究已证实持续释放产品不具有与立即释放烟酸一样好的调脂效果。如Knopp et al.：Metabolism，34(7)：642-647(1985)中所报道的，持续释放制剂的主要缺点在于1)甘油三酯的减少量显著较低(持续释放为-2％，而立即释放为-38％)和2)较少地增加HDL-胆固醇(持续释放为+8％，立即释放为+22％)及本领域熟知的最有利的HDL2-胆固醇颗粒(持续释放为-5％，立即释放为+37％)。
此外，如Henken et al.，Am.J.Med.，91：1991(1991)和Dalton et al.，Am.J.Med.，93：102(1992)中所述，已知持续释放烟酸制剂会引起更高的肝脏毒性发生率。人们也很关注这些制剂在扰乱葡萄糖代谢和尿酸水平中的潜能。
“A Comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sustained-vs.Immediate-Release Niacin in Hypercholesterolemic Patients”，McKenney et al.，J.Am.Med.Assoc.，271(9)：672(1994)给出了对二十三名病人关于伴随烟酸持续释放剂型的肝脏毒性问题的研究结果。十八名病人(78％)因在肝功能测试(LFT)中发现表明潜在肝损伤的变化而被迫停止。该文章作者的结论是烟酸的持续释放剂型“应限制使用”。其他卫生保健专业人员也得到了类似的结论，包括食品和药物管理局的代表的题目为“Hepatic Toxicity of Unmodified and Time-Release Preparations ofNiacin”，Rader et al.，Am.J.Med.，92：77(1992年1月)的文章中给出的信息。
特别关心的是用烟酸治疗高脂血症和其他脂血症、以及外周血管失调，如雷诺氏病及其他外周动脉疾病和间歇性破行的用途。有时，在外周动脉疾病和心血管疾病之间看似有关联。IHN已被用于外周动脉疾病的治疗。然而，虽然烟酸具有诸多治疗好处，但它也存在一些不可接受的副作用(如潮红和烧灼感)，这是许多病人拒绝忍受的。
除心血管应用外，还有许多适宜地响应烟酸疗法的其他病况。例如，推定乙醛水平的升高导致酒瘾，而认为可能的NAD缺乏在这样的群体中引起不安和易怒。烟酸氧化醇而降低乙醛水平，并且还饱和脑中的NAD受体而消除可能的NAD缺乏。对每天接受三(3)克或以上烟酸的507名嗜酒者的为期五年的研究报道，30-60％的嗜酒者从该补给中得到了好处：复发减少且症状减轻。考察的大多数研究推荐每天最少500mg以达到治疗功效。需要关注高剂量烟酸在肝状态已经损害的群体中的给予。
Grundy S M，New Eng.J.Med.，319(1)：24-33(1988)报道，HMG-CoA还原酶抑制剂在单独使用时(第29-30页)和烟酸在单独使用时(第24页)可有效降低升高的胆固醇血浆水平。Grundy还报道，“由于它们的功效，......胆汁酸螯合剂(胆苯烯胺和考来替泼)和烟酸大概是高胆固醇血症的首选药物。虽然这些药物可能高度有效并可满意地用于许多高胆固醇水平的病人中，但不幸的是它们不是所有病人都能很好地耐受的。因此，尽管它们的效用已被证实，但胆汁酸螯合剂和烟酸不是理想的降胆固醇剂”(第24页，第2卷，第10-25行)。此外，Grundy还报道，“......在相同的总剂量下，一天两次给予[HMG-CoA]还原酶抑制剂比一天一次给予要稍有效一些”(第30页，第1卷，第13-17行)。Grundy还报道，“......洛伐他汀与环孢霉素、吉非罗齐或烟酸的组合可能使病人易于患肌病和有时甚至患横纹肌溶解”(第29页，第1卷，第7-11行)。此外，“洛伐他汀与烟酸的组合在对照临床试验中尚未表明是安全的；而且可能发生物剂间的不良相互作用，如肌病”(第30页，第1卷，第54-59行)。Gardner SF et al.，Pharmacotherapy，16(3)：421-423(1996)；Pastemak R C et al.，Ann Intern.Med.，125(7)：529-540(1996)，O’Keefe J H et al.，Am.J.Cardiol.，76：480-484(1995)和Davignon J et al.，Am.J.Cardiol.，73：339-345(1994)也强调了这些问题。
Vacek J L et al.，Am.J.Cardiol.，76：182-184(1995)中报道，“......由于缓慢释放剂型烟酸的肝中毒风险的知识的现有状态，所以在今后的试验或临床实践中，这种药物剂型或许不应用在【与洛伐他汀的组合中】”。这与1996 PDR一致，1996PDR报道(第1701页，第1卷)，肌病病例已与同时使用洛伐他汀和降脂剂量的烟酸的病人联系起来。对(1)氟伐他汀(1996 PDR，第2267页-第3卷，第2268页，第1卷)、(2)普伐他汀(1996 PDR，第767页，第1卷)和(3)辛伐他汀(PDR，第1777页，第2卷)指出了类似的禁忌症。此外，1996 PDR叙述了用HMG-CoA还原酶抑制剂和降脂剂量的烟酸的伴随疗法通常不被推荐(1996 PDR，第768页，第3卷)。因此得出结论，这些物剂具有导致严重副反应的潜力，特别是在有肝脏问题或可使个体易于发生这些副作用的其他问题的个体中。
与Vacek J L等及1996 PDR的报道一致，Jacobson TA andAmorosa L F，Am.J.Cardiol.，73：25D-29D(1994)文章报道，由于“肝酶谱异常和暴发性肝衰竭也与烟酸、特别是延长释放制剂的使用有关......因此基于此研究(仅测试了结晶或立即释放烟酸)，通常不推荐氟伐他汀与持续释放烟酸制剂的组合使用”。
市场上目前用于传递烟酸的产品可分为立即释放、延长释放或缓慢释放剂型。立即释放组合物含约25mg到约3,000mg烟酸。烟酸在约0.5小时内到达血流中且在约2.5小时内全部释放。延长释放组合物(例如NiaspanTM)含约100mg到3,000mg烟酸。来自该延长释放产品的约6-20％的烟酸在摄入后0.5-2.5小时内释放进血流中，约75％的烟酸在摄入后约5-9小时内释放，Tmax为5.6-6小时(美国专利6,818,229)。此外，如美国专利6,080,428中所记载的，NiaspanTM应一日一次于傍晚或晚上服用(即“睡前服用，一日一次”)。缓慢释放剂型含与立即释放和延长释放产品大致相同量的烟酸。然而，缓慢释放产品在摄入后10小时才开始出现在血流中并继续释放直至摄入后约24小时。
立即释放和延长释放烟酸制剂在降低血脂方面具有相似的功效；但延长释放制剂的效果会延迟数小时。之所以推广延长释放制剂是因为它比立即释放剂型更少导致潮红。此外，缓慢释放制剂在降低血脂方面的效果较差且具有增加肝脏酶的趋势。但与立即释放和延长释放制剂相比，它们具有降低的潮红发生率。用烟酸和烟酸衍生物治疗脂质代谢失调也已在G.Domer&F.W.Fischer，“ZurBeeinflussung der Serumlipide and-lipoproteins durch den Hexanicotinsaureester desm-Inositol，”Arzneim.Forsch.11：110-113(1961)；A.M.A.El-Enein et al.，“The Roleof Nicotinic Acid and Inositol Hexaniacinate as Anticholesterolemic and AntilipemicAgents，”Nutrition Rep.Int’l.28：899-911(1983)；V.Hutt et al.，“Zur Wirkung einerClofibrat-Inositolnicotinat-Kombination auf Lipide and Lipoproteine bei primarerHyperlipoproteinamie der Typen Ila，IV and V，”Arzneim.Forsch.33：776-779(1983)；W.Kruse et al.，“Nocturnal Inhibition of Lipolysis in Man by Nicotinic Acidand Derivatives，”Eur.J.Clin.Pharmacol.16：11-15(1979)；和J.G.Wechsler et al.，“Lipids and Lipoproteins in Hyperlipidemia Type Ila During Treatment withDifferent Lipid Lowering Drugs，”Artery 8：519-529(1980)中描述。研究已表明，磷脂酰肌醇可通过提高胆固醇进入HDL-胆固醇的通量及通过促进HDL-胆固醇向肝脏和胆汁的传输而促进逆向胆固醇传输。
糖尿病患者中烟酸的使用有些争议。烟酸是葡萄糖耐受因子(GTF)的一部分。因此，烟酸的不足将干扰GTF的合成。动物研究也表明，烟酸可延缓糖尿病性肾病变的发展。但至少在大剂量时烟酸可削弱葡萄糖耐量。还不知道烟酸是通过减少胰岛素分泌还是通过促进胰岛素抵抗来增加血糖的。如果烟酸通过促进胰岛素抵抗来增加血糖，则烟酸治疗对于I型糖尿病患者来说将不成问题，因为无论如何它们实际上没有内源性胰岛素分泌。1977年进行的一项将IHN(很可能是myo-IHN)(剂量250mg，一天三次)与氯苯氧基异丁酸Mg结合治疗高脂血症的研究发现用这种方案对葡萄糖耐量没有影响。IHN的肌醇部分可能有利于糖尿病患者，因为糖尿病的许多长期影响中暗示的山梨醇积聚可能就是肌醇损失所致。也已报道了用肌醇治疗糖尿病性神经病变的实证研究。用肌醇治疗糖尿病性神经病变的典型治疗剂量为每天1克或以上。由于600mg剂量的IHN仅含90mg肌醇，因此可能需要加入肌醇以获得最佳结果。
也有证据表明，烟酸可有利于痛经的治疗。Hudgins报道了对80名痛经妇女于月经开始前7-10天开始每天两次、然后在严重痛经期间每2-3小时补给100mg烟酸。百分之九十的参与者得到了显著缓解。因此，烟酸释放剂用作痛经治疗是可行的。但严重痛经过程中所需的剂量高到了足以引起伴随烟酸治疗的令人不快的副作用。
Jacobson等已启动研究来评估烟酸在预防人癌发生中的潜力。ADP-核糖聚合物代谢在限制癌发生中的已知作用及该代谢机能对细胞内NAD水平的依赖性引起如下预测：烟酸缺陷可能增加癌的发生。因此以安全且耐受性良好的剂型提供烟酸补给看起来是适宜的。
已有人提议采用大剂量的烟酸来治疗精神分裂症。这样的治疗是有争议的，因为科学文献中已出现肯定和否定的双盲研究。许多学者一致认为烟酸疗法无效，而其他学者则指出烟酸主要对早期和急性精神分裂症有效而特别是当单独给予时对慢性精神分裂症无效。在治疗精神分裂症时还必须考虑高剂量烟酸补给对肝脏的影响。
亚临床糙皮病病人可能出现知觉变化和神经衰弱，因此可能被错误地诊断为精神分裂症，但也可受益于烟酸治疗。血液烟酸水平将有助于识别这样的情况。其他具有精神分裂症症状的病人也可受益于烟酸疗法。
虽然已发现烟酸自身可降低甘油三酯和低密度脂蛋白(LDL)水平以及提高高密度脂蛋白(HDL)水平，但这种药物起作用的程度因病人而异。在一个病人中烟酸可显著降低甘油三酯和LDL水平，但在另一病人中可能无效。烟酸起作用的机制尚未完全了解。此外，由于大多数烟酸在肝脏中被肝脏酶消耗而不到达血流中，所以可能导致异常的肝功能测试、高血糖水平和肌肉疼痛。
除上面提到的病况外，还已暗示烟酸可用作治疗甲状腺机能亢进、多发性硬化和迟发性运动障碍的可行疗法。如果可得到可改善病人依从性的有效烟酸释放剂，则可能还存在其他可受益于烟酸疗法的病况。
由于上述副作用，所以仍需要更安全、耐受性更好且也许甚至更有效的给予烟酸的剂型。一种已用作替代的烟酸源的化合物是肌醇与烟酸的六酯(称为肌醇六烟酸酯、肌醇六尼克酸酯或肌醇尼克酸酯)，该化合物在本文中将称为肌醇六烟酸酯或IHN。应注意，已出版的文献有时错误地称IHN为肌醇，所以应根据任何特定报道的上下文来加以区分。已经报道，IHN明显没有用其他烟酸生成的化合物所观察到的那些副作用。对一些应用来说，肌醇的众所周知的抗脂肪肝作用增加了用该化合物控制脂血症的吸引力。
虽然术语IHN被相当普遍地频繁使用，但市场上出售的IHN及文献中提到的IHN最常自myo-肌醇制备以产生myo-肌醇六烟酸酯或myo-IHN。已出版的文献已强调了用myo-IHN治疗一些医学病况且一些参考文献明确指出市场上可获得的IHN为myo-肌醇六烟酸酯。Myo-IHN具有相当广泛的治疗应用范围。研究得最多的病况包括高脂血症、雷诺氏病和间歇性跛行。进行进一步研究的有前景的应用包括用作烟酸的替代品来治疗郁血性溃疡、痛经、疱疹样皮炎、酒精中毒、糖尿病、甲状腺机能亢进、多发性硬化、迟发性运动障碍、癌症预防、外周动脉疾病和高血压及其他适用烟酸疗法的病况。
IHN由六个与肌醇环的六个羟基相连的烟酸部分组成。如图式2中所示，IHN在体内缓慢代谢成其组分烟酸和肌醇，所有或基本所有烟酸基团最后均被裂解，这种裂解通常通过各烟酸基团的以逐步方式的损失实现。这种代谢裂解导致血液和血浆中游离烟酸水平的持续升高。因此，通过给予肌醇六烟酸酯，在各种疾病的治疗过程中，烟酸的不希望有的副作用可被减少而保持其有益影响。
图式2-IHN水解
但如上面所提到的，肌醇可以八种其他立体异构体存在。虽然从IHN产生烟酸所需的简单水解反应预期对于肌醇的所有立体异构体能同等地进行，但已惊人地发现，实际情况并不是这样。IHN的不同立体异构体具有惊人地不同的物理化学性质，这可导致生理学和药物动力学的不同。这些不同的性质可影响烟酸的生物药效率和烟酸释放的药物动力学。与myo-IHN相比，其他IHN立体异构体的不同的物理化学和生理学性质可使一种或多种其他肌醇烟酸酯异构体对于特定应用更具吸引力。allo-IHN的性质显现出它很适合涉及烟酸的广泛疗法，尽管其他异构体也可具有优势。
应理解，各种及特定IHN立体异构体的好处可延伸到相关化合物。例如，其他肌醇烟酸酯、如低级酯即单-、二-、三-、四-和五-烟酸酯可能适于类似用途或尚未描述的疗法。不同的烟酸酯可潜在地以不同速率释放烟酸，从而可基于烟酸释放的速率来选择IHN。同样，自肌醇衍生物(如醚、酯、磷酸酯和膦酸酯)制备的肌醇烟酸酯也可具有不同的释放速率并用于本文中所述的应用以及其他应用中。
具有交替的上下酯基的scyllo-肌醇六烟酸酯(scyllo-IHN)的空间位阻与其他异构体相比显著减小，一旦暴露于血浆酯酶，预期会易于并快速释放第一个烟酸基团，且可预期其生理作用更可控和更可预测。
本发明涉及烟酸与肌醇或肌醇衍生物的酯的化合物，其中所述肌醇或肌醇衍生物包含非myo-肌醇的肌醇立体异构体。非myo-肌醇的肌醇立体异构体包括allo-肌醇、cis-肌醇、epi-肌醇、muco-肌醇、neo-肌醇、scyllo-肌醇、D-手性肌醇和L-手性肌醇。如果所述肌醇衍生物的肌醇主链不是myo-肌醇，则肌醇衍生物包含非myo-肌醇的肌醇立体异构体。可包含肌醇主链的适宜的肌醇立体异构体包括allo-肌醇、cis-肌醇、epi-肌醇、muco-肌醇、neo-肌醇、scyllo-肌醇、D-手性肌醇和L-手性肌醇。
根据本发明的酯可通过组合所述化合物与一种或多种药学可接受的赋形剂而配制到药学活性组合物中。虽然口服是最常打算的方法，但如本文中记载的其他给药方法可适用于特定的治疗方案。
可给予根据本发明的酯用于治疗适合用烟酸治疗的紊乱和病况。这样的紊乱的实例包括脂血症，所述脂血症包括高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、低胆固醇血症、低脂蛋白血症及脂质、脂蛋白和/或甘油三酯失调症；心血管疾病；糖尿病或胰岛素抵抗；外周血管疾病，包括雷诺氏病、血栓形成风险、间歇性跛行、高血压、血管机能不全和下肢不宁综合征以及其他外周动脉疾病；痛经；癌发生；焦虑；抑郁；PMS；及归因于胰岛素抵抗的代谢综合征的治疗。根据本发明的组合物也可有利于减少血纤维蛋白原和增加血液粘度、减少或减轻偏头痛及治疗酒精中毒和皮肤病，如搔痒症和硬皮病。
根据本发明的药物组合物可包含可用于治疗目标特定紊乱或病况的附加药物部分。例如，在脂血症和心血管疾病的情况下，附加药物制剂可包括他汀和其他HMG-CoA还原酶抑制剂及贝特或其他PPAR的活化剂、特别是PPARα。示例性的他汀包括美伐他汀、洛伐他汀(也称莫维诺林)、普伐他汀、普伐他汀的内酯、维洛他汀(也称辛伐他汀)、辛伐他汀、立伐他汀；氟伐他汀；阿托伐他汀和西立伐他汀。贝特通常为纤维酸衍生物，例如吉非罗齐、氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特和克利贝特。已知对血清脂质具有有益效果并降低胆固醇的其他成分、如但不限于普利醇、植物甾醇、生育三烯酚、钙、胆汁酸螯合剂和瓜尔胶，可加到所述组合物中或与肌醇烟酸酯共同给予。如果存在，这些成分可以治疗有效量加入。在一些实施方案中，IHN和所述附加药物成分各以低于单独获得相同效果所需的各自的量的量存在。这样，各单独成分的副作用可被降低或消除。IHN和其他药物活性化合物的一些组合可提供协同效应。此外，成分如L-赖氨酸、L-脯氨酸、维他命C、维他命E、或防止脂质过氧化反应的其他抗氧化剂、以及鱼油、磷脂酰肌醇和泛硫乙胺可被加到所述组合物中。如果存在，这些成分也可以治疗有效量加入。
根据本发明的药物制剂与一种或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起作为活性成分，所述药物制剂包含肌醇或肌醇衍生物的一种或多种立体异构体与烟酸的酯或其药学可接受的盐。根据本发明的药物制剂的制备可使用任何常规技术。所述活性成分可含在给予病人后提供快速释放、持续释放或延迟释放的制剂中。
可用于本发明的方法中的药物组合物可以适于口服给药、胃肠外给药和局部给药的制剂形式制备、包装或出售。其他预期的制剂包括纳米颗粒、脂质体制剂、含所述活性成分的再封红细胞及基于免疫学的制剂。
本文中所述药物组合物的制剂可通过任何已知的或今后发展的方法制备。一般来说，制备包括将所述活性成分与载体或一种或多种其他附加组分合并，然后，如果必要或需要，将产物成型或包装为所需的单或多剂量单位。
本文中用到的“附加组分”包括但不限于如下中的一种或多种：赋形剂；表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂；成粒和崩解剂；粘合剂；润滑剂；甜味剂；增香剂；着色剂；防腐剂；可生理降解的组合物、如明胶；水性载体和溶剂；油性载体和溶剂；悬浮剂；分散或润湿剂；乳化剂，缓和剂；缓冲剂；盐；增稠剂；填料；乳化剂；抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；稳定剂；药学可接受的聚合或疏水材料以及其他组分。
虽然本文提供的药物组合物的描述主要针对适于给予人的药物组合物，但基于本公开，本领域技术人员能够理解这样的组合物通常适于给予任何哺乳动物或其他动物。适于给予各种动物的组合物的制备是容易理解的，一般技术的兽医药理学家可基于给予人的药物组合物通过常规实验设计和进行这样的更改。
本发明的药物组合物可大量、以单一单位剂量或以多个单一单位剂量制备、包装或出售。本文中用到的“单位剂量”为包含预定量活性成分的药物组合物的个别量。各单位剂量中活性成分的量通常等于将给予的活性成分的总量或总剂量的合适分数，例如这样的剂量的一半或三分之一。
适于口服给药的本发明的药物组合物制剂可呈分离固体剂量单位的形式。固体剂量单位包括例如片剂、囊片、硬或软胶囊、扁囊剂、锭剂或糖锭。各固体剂量单位含预定量的活性成分，例如单元剂量或其分数。适于给药的其他制剂包括但不限于粉状或粒状制剂、水性或油性混悬剂、水性或油性溶液剂、或乳剂。本文中用到的“油性”液体为包含极性低于水的基于碳或硅的液体的液体。
包含所述活性成分的片剂可例如通过压缩或模制活性成分(任选含一种或多种附加组分)制备。压缩片剂可通过在适宜的设备中压缩自由流动形式的活性成分(如粉或粒状制剂)制备，所述活性成分任选与粘合剂、润滑剂、助流剂、赋形剂、表面活性剂和分散剂中的一种或多种混合。模制片剂可通过在适宜的设备中模制活性成分、药学可接受的载体和至少足以润湿其混合物的液体的混合物。
片剂可无包衣或可用本领域已知的或将发展的方法包衣。包衣片剂可例如通过使用肠溶衣配制以延迟在患者胃肠道中的崩解，从而提供活性组分的持续释放和吸收。片剂可还包含甜味剂、增香剂、着色剂、防腐剂、或这些的一定组合，以提供药学雅致且可口的制剂。
包含活性成分的硬胶囊可用可生理降解的组合物(如明胶)制备。这样的硬胶囊包含活性成分，并还可包含附加组分，所述附加组分包括例如惰性固体稀释剂。包含活性成分的软明胶胶囊可用可生理降解的组合物(如明胶)制备。这样的软胶囊包含活性成分，所述活性成分可与水或油介质混合。
适于给药的本发明的药物组合物的液体制剂可以液体形式或以意在于使用前用水或其他适宜载体冲调的干产品形式制备、包装和出售。
活性成分分散在水性或油性载体中的液体混悬剂以及活性成分溶解在水性或油性载体中的液体溶液剂可用常规方法或将发展的方法制备。活性成分的液体混悬剂可在水性或油性载体中并可还含一种或多种附加组分，如悬浮剂、分散或润湿剂、乳化剂、缓和剂、防腐剂、缓冲剂、盐、增香剂、着色剂和甜味剂。油性混悬剂可还包含增稠剂。活性成分的液体溶液剂可在水性或油性载体中并可还含一种或多种附加组分，如防腐剂、缓冲剂、盐、增香剂、着色剂和甜味剂。
根据本发明的粉状和粒状制剂可用已知的方法或将发展的方法制备。这样的制剂可直接给予患者或用来例如形成片剂、填充胶囊、或通过加入水性或油性载体而制备水性或油性混悬剂或溶液剂。粉状或粒状制剂可还包含分散或润湿剂、悬浮剂和防腐剂中的一种或多种。这些制剂中也可含附加赋形剂，如填料和甜味、增香或着色剂。
本发明的药物组合物也可以水包油乳剂或油包水乳剂的形式制备、包装或出售。这样的组合物可还包含一种或多种乳化剂。这些乳化剂也可含附加组分，包括例如甜味或增香剂。
适宜的组合物每单元剂量可包含约100mg到约3000mg烟酸酯，并可含至多约5gm IHN。
肌醇六烟酸酯通常自所需的肌醇立体异构体通过与六当量烟酰氯盐酸盐在回流的无水吡啶中反应制备，如图式3中所示。
图式3-IHN的一般制备
在大多数情况下，加入过量的烟酰氯盐酸盐。在scyllo异构体情况下，使未完全酯化的肌醇烟酸酯、即四-和五-烟酸酯，与额外的烟酸或烟酰氯盐酸盐反应以得到六酯。
Scyllo-肌醇不能从商业源广泛得到，因此合成了该异构体。已知scyllo-肌醇的一些合成方法。例如，美国公开的专利申请2006/0240534针对用微生物将myo-肌醇转化为scyllo-肌醇来制备scyllo-肌醇的工艺。指出将scyllo-肌醇用作治疗阿尔茨海默病的治疗剂。
利用化学合成程序制备scyllo-肌醇的方法包括：(i)用Raney镍还原六羟基苯；(ii)通过涉及五个步骤的反应还原自呋喃型葡萄糖衍生物获得的scyllo-肌醇单酮；(iii)从顺-三氧杂-三-均苯开始的四步反应；和(iv)用铂催化剂氧化myo-肌醇以获得scyllo-肌醇单酮，并使scyllo-肌醇单酮酯化，随后还原及水解。
还已知用属于农杆菌属的细菌将myo-肌醇转化为scyllo-肌醇或scyllo-肌醇单酮。但由于scyllo-肌醇产率低且生成其他副产物，所以这种方法不是工业可行的方法。
将myo-肌醇氧化为scyllo-肌醇单酮的酶(myo-肌醇2-脱氢酶)在大量生物体中发现，所述生物体例如动物、海藻、酵母和细菌。具有所述酶的典型微生物的实例包括产气杆菌、属于杆状菌属的细菌和属于假单胞菌属的细菌。
制备scyllo-肌醇的另一方法是通过微生物氧化产生的scyllo-肌醇单酮的化学还原。通过scyllo-肌醇单酮的化学还原获得的物质是scyllo-肌醇与myo-肌醇的混合物，并且必须被脱盐和纯化，随后通过结晶从浓溶液中分离scyllo-肌醇。这样的方法需要许多操作，因此关于scyllo-肌醇的生产尚有改进的空间。
当在溶液中用NaBH4还原scyllo-肌醇单酮时，所得反应产物溶液含myo-肌醇、scyllo-肌醇、和scyllo-肌醇/硼酸络合物。该络合物作为沉淀被除去；溶解在稀硫酸中；并加入甲醇以形成含有硼酸的共沸混合物。除去硼酸，剩余溶液用离子交换树脂脱盐。
基于文献中记载的从myo-肌醇制备scyllo-肌醇的化学方案，其中，myo-形式是易于得到的(“Improved Synthesis of Scyllo-inositol and its Orthoformate fromMyo-inositol”，Carbohydrate Research 338：999-1001(2003))，高纯度scyllo-肌醇用图式4中所示的反应顺序形成。
图式4-Scyllo-肌醇的制备
基本上，
1.首先从myo-肌醇产生myo-肌醇原甲酸酯。
2.然后用甲苯磺酰氯保护二醇(甲苯磺酸化)并用乙二酰氯于-78℃氧化。氧化步骤中采用特别低的温度确保化合物的稳定性并避免甲酸酯部分的破坏。
3.硼氢化钠还原导致具有scyllo-构型的-OH的产生(交替的三上三下)。
4.用乙酸酯(乙酸酐)去除甲苯磺酸酯部分的保护，然后用异丁胺温和水解以产生scyllo-原甲酸酯。
5.然后用三氟乙酸(TFA)水解该原甲酸酯以得到scyllo-肌醇。
作为替选方案，可使用丙酮化合物(acetonide)-样基团代替甲苯磺酸酯来保护肌醇甲酸酯免于在后续反应中被破坏。
虽然示出了将myo-肌醇转化为scyllo-肌醇的优选反应方案，但本领域技术人员能够认识到，可使用其他程序和不同的起始组合物来获得scyllo-异构体。
Scyllo-IHN也可由scyllo-肌醇与烟酰氯盐酸盐在无水吡啶中在回流下的反应制备(参见图式3)。由于scyllo-肌醇的成本高，所以scyllo-IHN的合成路线最初是用myo-肌醇作为模板探究的。一旦优化了制备myo-IHN的条件，就进行制备scyllo-IHN的尝试。正是在这时观察到了myo-IHN和scyllo-IHN之间溶解度的迥然差异，因为scyllo-IHN及scyllo-肌醇六尼克酸酯的中间体(四-和五-)是难溶的且在合成程序过程中从溶液中结晶。但在再次使合成中间体与烟酸反应后最终获得了纯度为90％的scyllo-IHN。重新获得的scyllo-IHN的鉴定和纯度由LC-MS获得。
如下面所描述的，基于各种肌醇异构体和自不同肌醇异构体形成的肌醇六烟酸酯的结构分析，认为myo-IHN可能不是向体内传递烟酸的最有利的IHN形式。基于简单化的结构分析，预测由于其空间位阻显著减小，所以scyllo-IHN具有比myo-IHN优选的性质。但实验结果与此结论不符并出人意料地发现allo-IHN具有的物理化学性质特点使其比myo-IHN更适合烟酸的生理学释放。其他IHN异构体同样可具有使它们比myo-IHN更有利地用作治疗剂的性质。
结构分析
用理论-数学分析作为预测肌醇和肌醇六烟酸酯立体异构体的物理化学性质作为构象几何和分子立体化学的函数而不同的工具。进行如下参数和性质的计算：
-作为分子稳定性特征的生成热，
-作为指示极性的偶极矩，和
-作为相对构象稳定性的代表的空间位阻能。
计算用半经验量子力学方法PM3进行。“MOPAC 2000”J.J.P.Stewart，Fujitsu Limited，Tokyo，Japan(1999)。几何优化所用的关键词(Mopac 2000手册中记载)为：LET DDMIN＝0.0001 EF H20。H2O设置值的应用实现水作为介质的影响的模拟。
生成热和偶极矩自最低能量构象体获得。纯空间位阻能自PM3最低能量构象体几何用分子力学方法计算(MM2：Allinger，N.L.，J.Amer.Chem.Soc.，99，8127(1977).Burkert，U.and N.L. Allinger，Molecular Mechanics，AmericanChemical Society：Washington，DC，1982；MM3：Allinger，N.L.，Y.H.Yuh，and J.H.Lii，J.Amer.Chem.Soc.，111，8551(1989).Lii，J.H.and N.L.Allinger，J.Amer.Chem.Soc.，111，8566(1989).Lii，J.H.and N.L. Allinger，J.Amer.Chem.Soc.，111，8576(1989))。
使用Chem3D图形接口建立分子模型并目视评价可能的几何构型。
探究四种不同的肌醇异构体(scyllo-、myo-、cis-和allo-)的构象自由度以找到最稳定的几何形状。然后用来自各个所评价的肌醇异构体的最稳定的构象体建立肌醇-六烟酸酯分子并对这些分子加以分析以从热力学和结构角度确定任何相关差异。
图1-4分别示出了scyllo-、myo-、cis-和allo-肌醇异构体的主要构象。表1列出了为这四种肌醇异构体确定的生成热(PM3)、偶极矩(μ)和空间位阻能(MM2和MM3)。
生成热ΔHfo是从一摩尔物质由其组元的标准态的合成反应放出的热。它指示分子体系的热力学稳定性。物质的生成热是它具有多少内能或当它反应时生成热的能力的量度。生成热为正的物质在能量方面不如形成所述物质的元素稳定。用异构体和/或构象体间生成热的差异可估计何种特定的分子几何形状会是热力学有利的并因此是更大量的。
源自分子力学方法的空间位阻能是分子应变的量度。空间位阻能是各成分、即伸展能、弯曲能、扭转能和非键相互作用(范德华力、取向力、静电等)的总和。描述原子和键的特定布置行为所需的方程组称为力场。历年来已开发了许多不同种类的力场(MM2、MM3、AMBER等)。一些包括描述其他种类变形的其他能量术语。分子力学的目的是预测与分子的给定构象有关的能量。表1列出了从不同力场(MM2和MM3)的空间位阻能的可替选的计算。计算出的分子力学能量作为绝对量而言是没有意义的；只有两种或更多种构象间的能量差具有意义并为比较相同分子的不同构象的能量以及不同立体异构体(如非对映异构体)的能量提供了机会。不能比较含不同原子数的分子的能量，也不能比较用不同力场计算的能量。含多个自由旋转键的分子产生复杂的能量-几何分布；因此可发现多个能量最小值。
偶极矩因分子结构中不均匀的电子电荷分布而产生。这种电子密度分布差异产生偶极矢量。当考虑给定分子在给定溶剂中的溶解行为时，偶极矢量具有重要意义。从简单化的角度来看，具有较高正偶极矩值的分子(负偶极矩值不具有科学价值)会更好地溶于极性溶剂中；无偶极矩或偶极矩接近于零的分子会更好地溶解在非极性溶剂中。但偶极矩不是与溶解度相关的唯一参数。产生氢键结合的能力、极性与非极性表面比率等也是与溶解度有关的重要的描述性参数。尽管如此，净偶极矩通常是广为接受的了解与其他类似分子相比一分子在特定溶剂介质中的行为的方法。基于偶极矩值的分子性质比较可以绝对值应用于同系物和异构体，如本文中所做的一样。不同类别的化合物的其他物理化学性质可能显著影响基于偶极矩作出预测的能力。由于分析了相似结构的化合物的性质，所以化合物在极性溶剂(如生物流体)中的溶解度的预测是可行的。
当考虑与酶的相互作用时，分子的三维形状也非常重要。与活性位点的相互作用需要分子适应受体的特定的三维分布。通过如空间位阻的因素可改变亲合性。关于研究中的特定异构体，在不了解两种实体间的三维配合性的情况下，难以判断分子如何有效地与酶发生相互作用。这种情况下适用的更简单的标准是，目标官能团附近的空间位阻越小，则与其他实体发生化学相互作用的可能性越大。
表1
表1(续)
表1(续)
通常，当通过生成热的最小化或分子力学方法估计时，肌醇异构体的椅样构象是热力学最稳定的形式。这也得到了理论计算的支持；在所有情况下，椅式构象允许羟基的最佳空间适应，从而产生较低的位阻，并因此产生较低的空间位阻能。在羟基间形成分子内氢键结合的能力产生分子几何形状稳定化的另一根源。应该注意的是，详尽的构象研究应包括较宽的构象范围；以及很可能更精确地估计溶剂介质(这里为水)对热力学性质的影响。用不同的数学方法估计介质影响的能力的缺乏可能在结论中引入偏差。但本文中记载的有限的理论分析支持椅式构象是最稳定的构型以及从结构角度看来显然scyllo-肌醇是热力学最稳定的异构体的结论。因此选择椅式构象作为起点来建立六烟酸酯(IHN)分子。
基于为各种肌醇异构体计算的物理特性，确定scyllo-、cis-和allo-异构体看起来是制备当传递给病人以治疗或预防看起来适用烟酸治疗的疾病时具有优越的生理学性质和/或溶解性质、而同时降低或消除以各种烟酸释放剂型传递烟酸时的副作用的异构体肌醇六烟酸酯化合物的最佳候选物。表2列出了scyllo-、cis-、myo-和allo-肌醇椅式构象的六烟酸酯的计算出的生成热、偶极矩和空间位阻能。各种化合物的计算出的偶极矩和相对空间位阻能分别在图5和图6中以图形方式示出。
表2
(1)本文件中还示出了带结构的图
(2)所测试物类中观察值与获得的最小生成热值间的差异
(3)从PM3生成的结构开始优化
*酯基的不同空间构型
出版的文献(“MM3(92)Analysis of Inositol Ring Puckering”，Australian J.Chem.49(3)：327-335(1996))表明scyllo-肌醇是肌醇异构体中最稳定的。计算也显示scyllo-肌醇是肌醇异构体中空间位阻最小的且其空间位阻比myo-肌醇异构体小50％。Myo-IHN的最低能态构象的3-D形式与scyllo-IHN的最低能态构象的3-D形式间的比较清楚地表明了该减小的空间位阻。不考虑scyllo-肌醇更稳定的事实，最初人们认为，由于显著减小的空间位阻，因此当暴露于水解酶、即在血浆酯酶存在时，当与myo-IHN相比时，与scyllo-IHN相连的第一个烟酸部分会更快地水解。由于第一个烟酸部分水解的速度预期为IHN上烟酸部分的水解中的速率限制步骤，因此推测scyllo-IHN会比myo-IHN导致人血浆中游离烟酸的更快和更大增加以及作用的更快开始和减少的释放曲线，这又将为诸如间歇性跛行和雷诺氏病的病况带来更好的降脂和心血管好处以及循环好处。
通过进行MM2计算，确定了与不同分子结构有关的空间位阻能。这些值在图6中以图形方式示出。结论是scyllo-IHN比myo-IHN的空间位阻小，因此认为scyllo-IHN比myo-IHN更快地释放第一个烟酸部分。最初的结果表明这种推想在生理学介质中是错误的且并未观察到scyllo-IHN的预期优越性。基于计算值和所观察到的数据，现在认为图5中所示的各种异构体的极性可能是比空间位阻更重要的因素。具体而言，scyllo-IHN是更非极性的而不溶解在相关体液中，因此它在体内不分解或代谢而且没有或仅有少许烟酸释放。相反，allo-IHN是最具极性的形式，因此更易于溶解。溶解看起来是烟酸从IHN异构体的释放中的重要步骤，因此，allo-IHN比myo-IHN或scyllo-IHN更有效地释放烟酸。
数据表明不同的IHN立体异构体具有出乎意料地不同的物理化学性质并可以不同的速率释放烟酸，具体取决于条件。例如，在pH1.1的SGF中，allo-IHN和myo-IHN间几乎没有水解速率的差异。虽然allo-IHN比myo-IHN溶解更快，但烟酸从两种异构体的释放速率是相似的。然而，在pH 7.4的含或不含酯酶的磷酸盐缓冲液中，myo-IHN的溶解度和后续水解比allo-IHN的低。这明显与同myo-IHN相比allo-IHN在pH 7.4的水性介质中提高的溶解度有关。还注意到酯酶的存在将增强烟酸从allo-IHN的释放但不增强从myo-IHN的释放。
在上述试验介质中myo-IHN和allo-IHN的溶解度差异与计算出的介电常数一致。allo-IHN构象具有比myo-IHN更高的计算出的介电常数(allo异构体的μ＞3德拜，myo异构体的μ＞2.5德拜)。跟预期的一样，allo-IHN在酸性(SGF)和中性条件(pH 7.4的磷酸盐缓冲液)下比scyllo-和myo-IHN具有更好的溶解性。
scyllo-IHN的非极性性质及其因此在SGF中的难溶性很可能是其水解的决定性因素。myo-IHN在SGF中的溶解性要好得多，因此比scyllo-IHN更易于水解。myo-IHN和scyllo-IHN在SGF中的溶解性差异得到了上面给出的计算出的介电常数的支持。与myo-IHN(μ＞2.5德拜)相比，scyllo-IHN的构象的计算出的介电常数接近于零。myo-IHN和scyllo-IHN的溶解性的迥然差异导致在试验介质中观察到不同的水解速率。另一方面，计算出的allo-IHN的介电常数高于约3德拜。
基于计算和实验数据，预期allo-IHN会比myo-IHN更可溶于肠中并会向血流中提供可控且更快的烟酸释放。allo-IHN可因此提供更有效的治疗和更高的烟酸有效剂量而减少为获得以前用烟酸疗法治疗各种医学病况时取得的结果所需摄入的IHN。由于极性高于myo-IHN，因此cis-IHN也预期将优于myo-IHN。因此至少allo-IHN和cis-IHN可用于已发现烟酸传递是有效的的所有病况，并且由于烟酸的传递比从myo-IHN更容易，所以其使用会导致副作用的减少。其他IHN异构体也可能具有较高的溶解度而优于myo-IHN。其他IHN异构体可能具有更适合特定应用的性质。例如，scyllo-IHN表现出的耐溶解性可在特定的应用中找到用途。
此外，预期allo-IHN及具有相似物理化学和生理学性质的异构体会以受控且更有效的方式释放烟酸，因此很可能在已表明烟酸无效或因烟酸对肝的影响而禁忌的情况下有效。
伴随烟酸给予的问题可通过由给予特定的诸如如allo-IHN的IHN立体异构体来传递烟酸而得到减轻，因为IHN可经过肝而直接传递烟酸到血流中。此外，有些情况下烟酸传递的明显缺乏好处或使用烟酸的不一致结果现在可因控制从诸如allo-IHN的特定IHN立体异构体释放烟酸的能力而消除。此外，因肝问题而在过去禁忌的与他汀的联合疗法现在变得可行并可降低他汀剂量。
诸如allo-IHN和cis-IHN的特定的IHN立体异构体可为出乎意料地优越的前药开发模型。较高偶极矩与较低空间位阻能的组合表明这些特定的异构体会因烟酰基团的特定空间分布而相对更可溶于极性和中等极性溶剂中，因这些结构中的总的空间位阻较小而更易合成；并且在化学和/或酶促水解下，烟酸分子在生物流体中的释放因更好的酯基可达性而更容易。基于同样的原因，任何其他具有高于myo-IHN的偶极矩的IHN立体异构体均将比myo-IHN更可溶并更易于水解而释放烟酸。
实施例
实施例1-allo-肌醇六烟酸酯的合成
allo-IHN通过使allo-肌醇与六当量烟酰氯盐酸盐于回流下在无水吡啶中反应制备。allo-IHN在5小时内产生，纯度为95％。然后再加入1当量烟酰氯盐酸盐(～100mg)并继续反应一整夜。通过加入DI水淬灭反应，过量的烟酰氯被转化为烟酸。然后产物用C18柱纯化。通过用DI水洗涤而从C18柱中除去烟酸、吡啶和可溶于水的污染物。然后用乙腈从柱中洗脱allo-IHN，收集乙腈馏分，用HPLC验证其内含物并合并。蒸发溶剂后获得纯度为98.5％的allo-IHN。allo-IHN的纯度和鉴定通过HPLC和LC-MS(型号：Q-TofMicro，序列号YB314)确认。
实施例2-scyllo-肌醇六烟酸酯的合成
scyllo-肌醇自myo-肌醇通过基于文献中记载的化学图式的方法制备。“Improved Synthesis of Scyllo-inositol and its Orthoformate from Myo-inositol”，Carbohydrate Research，338：999-1001(2003)。概括地说，首先自myo-肌醇产生myo-肌醇原甲酸酯，平伏羟基用苯甲酰氯酯化。然后用甲苯磺酰氯(甲苯磺酸化)保护二醇，除去苯甲酰基并用乙二酰氯于-78℃氧化羟基。氧化步骤中特别低的温度的使用确保化合物的稳定性并避免甲酸酯部分的破坏。硼氢化钠还原导致scyllo-构型的-OH的产生(交替的三上三下)。用乙酸酐去除甲苯磺酸酯，然后用异丁胺温和水解以产生scyllo-原甲酸酯。然后用三氟乙酸(TFA)水解该原甲酸酯以得到scyllo-肌醇。
scyllo-IHN自scyllo-肌醇与烟酰氯盐酸盐于回流下在无水吡啶中的反应制备。反应过程由TLC和LC-MS监控。观察到scyllo-IHN和四-及五-酯是难溶的并在合成过程中从溶液中结晶。但通过再次使四-和五-酯与烟酸进一步反应获得了纯度为90％的scyllo-IHN。重新获得的scyllo-IHN的鉴定和纯度由LC-MS验证。
实施例3-在人工胃液中的溶解和水解
进行了myo-IHN与scyllo-IHN在人工胃液(SGF)试验溶液中的水解的对比研究。反应混合物通过将25mg myo-IHN或scyllo-IHN分散在25mL SGF(pH 1.1)中制备。水解在37±1℃的恒温水浴中进行，振动速率为97±2rpm。在各种时间间隔下，从反应混合物中取100μl等分试样并用1.5mL 80/20的乙腈/甲酸稀释，用来淬灭水解反应。发现scyllo-IHN在SGF试验溶液中的溶解性非常差，53小时后固体晶体仍保持漂浮在液体表面上。但myo-IHN在6小时后完全溶解。图7示出了长至53小时内烟酸从myo-IHN和scyllo-IHN的释放的对比图。scyllo-IHN中观察到的难溶性显然是因为其对称性以及scyllo-IHN的非极性。scyllo-IHN在SGF中的难溶性限制了该化合物水解的能力。
53小时后，向含scyllo-IHN的反应器中注入2ml浓HCl，而myo-IHN的反应保持原样。发现通过加入0.2 HCl提高反应介质的酸性，scyllo-IHN可以溶解且水解反应开始产生烟酸。但这些条件比人胃中预期的酸性显著要高。本实验支持了溶解在水解过程中的重要性以及在这些条件下更易溶的allo-IHN和cis-IHN事实上优于scyllo-IHN和myo-IHN的结论。
进行allo-IHN在人工胃液(SGF)中的水解。该试验溶液根据USP标准程序(USP29-NF24 S2)制备但不加入胃蛋白酶(先前的试验表明胃蛋白酶的加入对IHN的溶解/水解没有影响)。22℃下该SGF溶液的pH为1.1。通过将20mgallo-IHN分散在200ml SGF试验溶液中制备水解混合物。将反应器置于37±1℃、振动速率为42±1rpm的恒温水浴中。在不同的反应时间，从反应混合物中取1ml等分试样并用HPLC分析烟酸。
allo-IHN的溶解和水解在加到反应介质中后立即开始。理想的是水解一直进行直至所有烟酰取代基均从allo-肌醇上裂解开来。在100％释放时烟酸的理论浓度预期为91μg/mL(从20mg allo-IHN在200mL SGF中的浓度计算)。allo-IHN在SGF中水解118小时后释放出38.5μg/mL烟酸(理论烟酸含量的～42％)。也监测到allo-IHN的降解中间体的出现。在水解后期(＞100小时)，烟酸的释放因烟酸从四-、三-和二-取代肌醇的裂解中涉及的慢得多的水解动力学而慢下来。对于myo-IHN也观察到相似的降解动力学。更具体而言，在这两种情况下，一旦形成五酯，其水解就相当快地发生；但四-、三-和二-取代异构体表现出较慢的水解速率。
图8示出在SGF中烟酸从allo-IHN和myo-IHN的释放在长至150小时内是大致相同的。或许由于这两种异构体在SGF中相似的溶解性质，所以allo-和myo-IHN在SGF中的水解速率几乎没有差异。因此推测肌醇六烟酸酯的溶解是其在SGF中的水解速率的重要因素。
实施例4-在磷酸盐缓冲液中的溶解和水解
实施例4A-pH 6.7的含胰酶的SIF
根据USP标准程序(USP29-NF24 S2)制备24℃下pH为6.7的含胰酶的人工肠液(SIF)。发现myo-IHN难溶于SIF中而在长至40小时内烟酸的释放非常少。
实施例4B-pH 7.4的不含胰酶的SIF
还从SIF试验溶液在没有胰酶的存在下制备pH 7.4的磷酸盐缓冲液。myo-IHN基本不溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲液中。在平行实验中，向200mL pH 7.4的磷酸盐缓冲液中加入20mg allo-IHN。监测烟酸的释放和降解中间体的出现至约74小时。在相同条件下，allo-IHN的溶解性远好于myo-IHN。再次观察到烟酸的水解释放在很大程度上取决于allo-IHN改进的溶解性。在约25小时时烟酸浓度达到最大值30.34μg/mL(理论释放的～33％)，其后烟酸浓度降低。
实施例4A-pH 7.4的含酯酶的SIF
也比较了allo-IHN和myo-IHN在含酯酶的pH 7.4的磷酸盐缓冲液中的水解。酯酶是在动物肝脏中发现的酶，它催化酯的水解。酯酶在25℃下pH 8.0的硼酸盐缓冲液中达到最大活性。根据USP标准程序(USP29-NF24 S2)制备不含胰酶的人工肠液(SIF，1L)。然后将SIF溶液的pH调至7.4。然后向200mL pH 7.4的磷酸盐缓冲液中加入酯酶(6.0mg)。将20mg allo-IHN和20mg myo-IHN分别悬浮在2mL 0.1N HCl中而不是以固体直接加入这些物质。声处理约1分钟后小心地将这些悬浮液转移到水解介质中。当各悬浮液被加到pH 7.4的磷酸盐缓冲液中时，乳状白色沉淀立即出现。将反应器保持在37±1℃、振动速率为42±1rpm的恒温水浴中。在不同的反应时间，从水解溶液中取～2ml等分试样并经0.45μm过滤器过滤，以除去任何未溶解的物质。向1mL滤液中加入20μL 6N HCl制备用于HPLC分析的样品。
在一小时内，两个反应样品中均可检测到烟酸。来自allo-IHN样品的烟酸峰面积响应显著大于来自myo-IHN样品的。值得指出的是，当在含酯酶的pH 7.4的磷酸盐缓冲液中观察到myo-IHN和allo-IHN降解产物达16小时时，仅观察到allo-IHN的降解中间体(肌醇的五-、四-、三-和二-烟酸酯)。myo-IHN样品中不存在降解中间体看起来是由于仅有一小部分溶解在悬浮液中的myo-IHN被转移到pH 7.4的磷酸盐缓冲液中的事实。另一方面，确实溶解了的myo-IHN被水解而消耗了。但myo-IHN的溶解比水解速率慢得多。一旦溶液中没有myo-IHN的供给，水解就停止。另一方面，allo-IHN的溶解相对较快，故而溶液中有allo-IHN的连续供给和降解中间体。
图9比较了在不同的反应时间烟酸从myo-IHN和allo-IHN的释放。烟酸从myo-IHN的释放是较小量可溶于0.1N HCl的myo-IHN引起的。在该小部分myo-IHN被消耗后，烟酸的释放停止。大部分myo-IHN保持为固体而未水解。该数据进一步支持了IHN异构体的水解过程中溶解的重要性。在25小时时，降解了的allo-IHN样品中烟酸的浓度达到52.8μg/mL(理论释放的～58％)。
这些数据表明，酯酶的存在进一步增强烟酸从allo-IHN的释放。25小时后观察到SIF溶液中烟酸浓度降低，据认为这是由于烟酸在这些条件下的分解而不是由于烟酸释放的减少。这得到HPLC色谱中新峰出现的支持。
本说明书中示意和讨论的实施方案仅意在向本领域技术人员公开本发明人所知的构成和使用本发明的最佳方式。本说明书中的任何内容均不应理解为限制本发明的范围。所示所有实施例均是代表性的和非限制性的。本领域技术人员应理解，根据上面的公开，本发明的上述实施方案可被改变或变更而不偏离本发明。因此应理解，在权利要求书及其等同的范围内，本发明可以与如明确所述的方式不同的方式实施。
Claims (20)
1、一种化合物，所述化合物包含自肌醇或肌醇衍生物与烟酸所形成的酯，其中，所述肌醇或肌醇衍生物包含选自allo-肌醇、cis-肌醇、epi-肌醇、muco-肌醇、neo-肌醇、scyllo-肌醇、D-手性肌醇和L-手性肌醇的立体异构体及其药学可接受的盐。
2、如权利要求1所述的化合物，所述化合物包含肌醇六烟酸酯。
3、如权利要求1所述的化合物，其中，所述肌醇立体异构体为allo-肌醇。
4、如权利要求1所述的化合物，其中，所述肌醇立体异构体为cis-肌醇。
5、如权利要求1所述的化合物，所述化合物包含allo-肌醇六烟酸酯。
6、如权利要求1所述的化合物，所述化合物包含cis-肌醇六烟酸酯。
7、一种组合物，所述组合物包含自肌醇或肌醇衍生物与烟酸所形成的酯以及一种或多种惰性成分，其中，所述肌醇或肌醇衍生物包含选自allo-肌醇、cis-肌醇、epi-肌醇、muco-肌醇、neo-肌醇、scyllo-肌醇、D-手性肌醇和L-手性肌醇的立体异构体。
8、如权利要求7所述的组合物，所述组合物包含allo-肌醇六烟酸酯。
9、如权利要求7所述的组合物，所述组合物包含cis-肌醇六烟酸酯。
10、如权利要求7-9中任一项所述的组合物，所述组合物还包含第二药学活性部分，所述第二药学活性部分选自由HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀、贝特、过氧化物酶体增殖物激活受体的激活剂普利醇、植物甾醇、生育三烯酚、钙、胆汁酸螯合剂、和瓜尔胶组成的集合。
11、如权利要求7-9中任一项所述的组合物，所述组合物还包含游离烟酸。
12、一种治疗可用烟酸治疗的紊乱的方法，所述方法包括传递治疗有效量的组合物，所述组合物包含自肌醇或肌醇衍生物与烟酸所形成的酯，其中，所述肌醇或肌醇衍生物包含选自allo-肌醇、cis-肌醇、epi-肌醇、muco-肌醇、neo-肌醇、scyllo-肌醇、D-手性肌醇和L-手性肌醇的立体异构体或其药学可接受的盐。
13、如权利要求12所述的方法，其中，所述酯包含allo-肌醇六烟酸酯。
14、如权利要求12所述的方法，其中，所述酯包含cis-肌醇六烟酸酯。
15、如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中，所述组合物还包含第二药学活性部分，所述第二药学活性部分选自由HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀、贝特、过氧化物酶体增殖物激活受体的激活剂普利醇、植物甾醇、生育三烯酚、钙、胆汁酸螯合剂、和瓜尔胶组成的集合。
16、如权利要求12所述的方法，其中，所述可用烟酸治疗的紊乱选自由脂血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、低胆固醇血症、低脂蛋白血症及脂质、脂蛋白和/或甘油三酯失调症；心血管疾病；糖尿病或胰岛素抵抗；外周血管疾病，包括雷诺氏病、血栓形成风险、间歇性跛行、高血压、血管机能不全和下肢不宁综合征以及其他外周动脉疾病；痛经、癌发生、焦虑抑郁症、PMS以及归因于胰岛素抵抗的代谢综合征的治疗组成的集合。
17、如权利要求12所述的方法，其中，所述可用烟酸治疗的紊乱选自由脂血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症组成的集合。
18、如权利要求12-17中任一项所述的方法，其中，所述组合物还包含游离烟酸。
19、一种为治疗目的向动物提供烟酸的方法，所述方法包括给予自肌醇或肌醇衍生物与烟酸所形成的酯，其中，所述肌醇或肌醇衍生物包含选自allo-肌醇、cis-肌醇、epi-肌醇、muco-肌醇、neo-肌醇、scyllo-肌醇、D-手性肌醇和L-手性肌醇的立体异构体或其药学可接受的盐。
20、如权利要求19所述的方法，其中，所述组合物口服传递。
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