CN101679449B

CN101679449B - 反式二苯并*庚因并吡咯化合物的制造方法及其中间体

Info

Publication number: CN101679449B
Application number: CN2008800197402A
Authority: CN
Inventors: 王维奇; 池本哲哉
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2007-07-06
Filing date: 2008-07-07
Publication date: 2012-05-30
Anticipated expiration: 2028-07-07
Also published as: US8288564B2; CA2688459A1; JP2009035528A; EP2166012A1; JP5245428B2; EP2166012A4; WO2009008405A1; CN101679449A; AU2008273375A1; US20110046393A1; AU2008273375B2

Abstract

本发明提供反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的制造方法，其特征在于依次进行还原、离去基团的转换、加氢反应和甲基化。根据本发明的方法，能够通过比现有方法更简便的操作制造反式二苯并噁庚因并吡咯化合物。本发明还提供上述方法中作为中间体而得到的新化合物及其制造方法。

Description

反式二苯并*庚因并吡咯化合物的制造方法及其中间体

技术领域

本发明涉及反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的制造方法及其中间体。

背景技术

作为反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的制造方法，例如，已知专利文献1记载的下式所示的方法。

专利文献1：国际公开第2006/106136号小册子

发明内容

但是，所述制造方法中，将硝基转换为氨基进行环化时，产生大量顺式体，因此为了得到目标反式体，需要暂时开环得到反式体后，再次进行环化的繁杂操作。

因此，本发明的课题在于提供能够以更简便的操作制造反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的方法。

本发明人为了解决上述问题进行了广泛深入的研究，结果发现，如果在将硝基转换为氨基前将酯部分还原，则能够在维持反式体的立体构型的情况下得到反式二苯并噁庚因并吡咯化合物，并且完成了本发明。

即，本发明提供一种制造通式(VI)：

[式中，X¹和X²相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子]

表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物或其药理学上容许的盐的方法，所述方法包括以下步骤A～D：

步骤A：将通式(II)：

[式中，R表示可以由苯基取代的烷基，X¹和X²与上述同义]

表示的化合物还原，得到通式(III)：

[式中，X¹和X²与上述同义]

表示的化合物的步骤；

步骤B：对通式(III)表示的化合物进行离去基团的转换，得到通式(IV)：

[式中，X¹和X²与上述同义，Y表示离去基团]

表示的化合物的步骤；

步骤C：对通式(IV)表示的化合物进行加氢反应，得到通式(V)：

[式中，X¹和X²与上述同义]

表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的步骤；

步骤D：将通式(V)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物甲基化，得到通式(VI)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的步骤。

根据上述方法，能够在不进行暂时开环得到反式体后、再次进行环化的繁杂操作的情况下更简便地制造反式二苯并噁庚因并吡咯化合物。

上述方法中作为中间体而得到的通式(III)～(V)表示的化合物，是本发明人在完成本发明的过程中发现的新化合物。即，本发明还提供以下的化合物及方法。

·通式(III)表示的化合物

·通式(III)表示的化合物的制造方法，包括步骤A(将通式(II)表示的化合物还原，得到通式(III)表示的化合物的步骤)

·通式(IV)表示的化合物

·通式(IV)表示的化合物的制造方法，包括步骤B(对通式(III)表示的化合物进行离去基团的转换，得到通式(IV)表示的化合物的步骤)

·通式(V)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物

·通式(V)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的制造方法，包括步骤C(对通式(IV)表示的化合物进行加氢反应，得到通式(V)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的步骤)

·通式(VI)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的制造方法，包括步骤D(将通式(V)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物甲基化，得到通式(VI)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的步骤)

发明效果

根据本发明，提供能够通过比公知方法更简便的操作制造反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的、工业上有利的方法。

具体实施方式

以下，对本发明的优选实施方式进行详细说明。

用于制造通式(VI)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物或其药理学上容许的盐的本发明方法，包括步骤A～D。

(步骤A)

首先，对步骤A、即将通式(II)表示的化合物(以下简记为“化合物(II)”)还原而得到通式(III)表示的化合物(以下简记为“化合物(III)”)的步骤进行说明。化合物(III)是新化合物。

通式(II)中，R表示的烷基可以列举例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等碳原子数1～6的烷基。另外，由苯基取代的烷基可以列举例如：苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基等。从使化合物(II)容易合成的方面考虑，R特别优选为甲基和乙基。

X¹和X²表示的卤素原子可以列举：氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选氯原子。另外，进行步骤A～D时，从能够得到药理活性更高的化合物或盐(通式(VI)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物或其盐)的观点考虑，优选X¹和X²中一个为氢原子、另一个为氯原子。

化合物(II)可以列举例如：反式-8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸甲酯、反式-8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯、反式-8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸丙酯、反式-8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸异丙酯、反式-8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸叔丁酯等反式-8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸酯；反式-2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸甲酯、反式-2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯、反式-2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸丙酯、反式-2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸异丙酯、反式-2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸叔丁酯等反式-2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸酯；反式-2，8-二氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸甲酯等反式-2，8-二氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸酯；反式-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸甲酯等反式-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸酯；这些化合物中的“氯”置换为“氟”、“溴”或“碘”而得到的化合物；等。从合成的容易度以及经过步骤A～D得到的化合物或盐的药理活性高的观点考虑，作为化合物(II)，特别优选反式-2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸甲酯和反式-2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯。

化合物(II)，例如可以通过使通式(I)：

[式中，R、X¹及X²与上述同义]

表示的化合物(以下，简记为“化合物(I)”)与硝基甲烷反应(例如，参照国际公开第2006/106136号小册子)等公知的方法制造。

作为本步骤的还原中使用的还原剂，只要能够与还原硝基相比优先还原酯基即可，通常可以使用硼氢化物或铝氢化物。作为硼氢化物，可以列举例如：硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾等硼氢化碱金属盐；乙硼烷、硼烷等硼烷化合物；等。作为铝氢化物，可以列举例如：氢化铝锂、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠、氢化三叔丁氧基铝锂、氢化铝等。从提高对酯基的还原选择性的观点考虑，作为还原剂，优选硼氢化物，更优选硼烷和硼氢化钠。硼烷通常可以以与四氢呋喃、乙醚等的络合物的形式使用。还原剂的用量是：相对于化合物(II)1摩尔，通常为1～10摩尔，优选1～3摩尔。

使用硼氢化碱金属盐作为还原剂时，优选还使用三氟化硼等路易斯酸；硫酸等布朗斯台德酸；或者硫酸二甲酯等硫酸二烷基酯作为还原剂。还使用三氟化硼、硫酸、硫酸二甲酯等作为还原剂时，化合物(III)的收率进一步提高。其用量是：相对于硼氢化碱金属盐1摩尔，通常为1～3摩尔，优选1～1.5摩尔。从进一步提高对酯基的还原选择性和化合物(III)的收率的观点考虑，作为补充添加的还原剂，更优选路易斯酸，进一步优选三氟化硼。三氟化硼通常以与四氢呋喃等的络合物的形式使用。

还原通常在溶剂存在下进行。溶剂只要不阻碍反应则没有特别限制，可以列举例如：乙醚、叔丁基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃等醚溶剂，优选四氢呋喃。溶剂的用量是：相对于化合物(II)1kg，通常为1～100L，优选3～30L。

还原时的反应温度通常为0℃～100℃，优选30℃～60℃。反应的进行可以通过气相色谱法、高效液相色谱法等通常的手段确认。反应时间通常为1～24小时，优选3～10小时。

还原通过将化合物(II)与还原剂混合来进行，其混合顺序没有特别限制。作为优选的实施方式，可以列举：向化合物(II)与溶剂的混合物中添加还原剂的方式；以及向还原剂与溶剂的混合物中添加化合物(II)与溶剂的混合物的方式等。使用硼氢化碱金属盐作为还原剂时，作为更优选的实施方式，可以列举：向硼氢化碱金属盐与溶剂的混合物中添加化合物(II)与溶剂的混合物后，添加路易斯酸、布朗斯台德酸或硫酸二烷基酯的方式；以及向硼氢化碱金属盐与溶剂的混合物中加入路易斯酸、布朗斯台德酸或者硫酸二烷基酯后，添加化合物(II)与溶剂的混合物的方式。

还原结束后的混合物中含有化合物(III)，可以将该混合物直接供给下一步骤B，但是，通常在进行例如洗涤、萃取等通常的后处理后供给步骤B。另外，可以通过对该混合物或其处理物进行例如浓缩、结晶等通常的分离处理将化合物(III)分离后供给步骤B。分离出的化合物(III)可以利用例如重结晶、柱层析等通常的纯化手段进行纯化后供给步骤B。

作为这样得到的化合物(III)，可以列举例如：反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲醇、反式-[2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲醇、反式-[2，8-二氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲醇、反式-[11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲醇、这些化合物中的“氯”置换为“氟”、“溴”或“碘”而得到的化合物等。

(步骤B)

接着，对步骤B、即对化合物(III)进行离去基团的转换，得到通式(IV)表示的化合物(以下简记为“化合物(IV)”)的步骤进行说明。化合物(IV)是新化合物。

本发明中，离去基团的转换是指使将化合物(III)中的羟基转换为Y表示的离去基团的反应。

作为Y表示的离去基团，可以列举例如：氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、己磺酰氧基等碳原子数1～6的烷磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基、五氟乙磺酰氧基、全氟己磺酰氧基等碳原子数1～6的全氟烷磺酰氧基；苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、4-三氟甲基苯磺酰氧基等苯磺酰氧基(该苯磺酰氧基的苯环上可以由碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的全氟烷基取代)；等。从进一步提高本步骤后续的步骤C中化合物(V)的收率的观点考虑，Y优选为卤素原子和碳原子数1～6的烷磺酰氧基，更优选氯原子、溴原子和甲磺酰氧基，进一步优选甲磺酰氧基。

本步骤的离去基团的转换，通常使用卤素剂或磺化剂。作为卤化剂，可以列举例如：五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜等氯化剂；三溴化磷、二溴亚砜等溴化剂；等。作为磺化剂，可以列举例如：甲磺酰氯、乙磺酰氯、己磺酰氯等碳原子数1～6的烷磺酰氯；甲磺酸酐、乙磺酸酐、己磺酸酐等碳原子数2～12的烷磺酸酐；三氟甲磺酰氯、五氟乙磺酰氯、全氟己磺酰氯等碳原子数1～6的全氟烷磺酰氯；三氟甲磺酸酐、五氟乙磺酸酐、全氟己磺酸酐等碳原子数2～12的全氟烷磺酸酐；苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、4-三氟甲基苯磺酰氯等苯磺酰氯(该苯磺酰氯的苯环上可以由碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的全氟烷基取代)；苯磺酸酐、对甲苯磺酸酐等苯磺酸酐(该苯磺酸酐的苯环上可以由碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的全氟烷基取代)；等。从进一步提高本步骤后续的步骤C中化合物(V)的收率的观点考虑，作为离去基团转换用试剂(卤化剂、磺化剂等)，优选碳原子数1～6的烷磺酰氯，更优选甲磺酰氯。离去基团转换用试剂的用量是：相对于化合物(III)1摩尔，通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。

离去基团的转换优选在碱的存在下进行。作为所述碱，可以列举例如：三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、N-甲基吗啉、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等叔胺；吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶、4-二甲氨基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑等芳胺；1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯等环状脒；等。优选叔胺，更优选三乙胺。碱的用量是：相对于化合物(III)1摩尔，通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。

离去基团的转换通常在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要不阻碍反应则没有特别限制，可以列举例如：乙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃等醚溶剂；甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等芳烃溶剂；等。这些溶剂可以单独使用或者两种以上同时使用。优选四氢呋喃和甲苯。溶剂的用量是：相对于化合物(III)1kg，通常为1～100L，优选3～30L。

离去基团转换时的反应温度通常为-30℃～80℃、优选-10℃～30℃。反应的进行可以通过气相色谱法、高效液相色谱法等通常的手段确认。

离去基团的转换通过在碱的存在下或不存在下将化合物(III)与离去基团转换用试剂(卤化剂、磺化剂等)混合来进行，它们的混合顺序没有特别限制。作为优选的实施方式，可以列举：向化合物(III)与碱的混合物中添加离去基团转换用试剂的方式。

离去基团转换结束后的混合物中含有化合物(IV)，可以将该混合物直接供给下一步骤C，但是，通常在进行例如洗涤、萃取等通常的后处理后供给步骤C。另外，可以通过对该混合物或其处理物进行例如浓缩、结晶等通常的分离处理将化合物(IV)分离后供给步骤C。分离出的化合物(IV)可以利用例如重结晶、柱层析等通常的纯化手段进行纯化后供给步骤C。

作为这样得到的化合物(IV)，可以列举例如：反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基甲磺酸酯、反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基乙磺酸酯、反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基三氟甲磺酸酯、反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基五氟乙磺酸酯、反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基苯磺酸酯、反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基对甲苯磺酸酯、反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基氯化物、反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基溴化物、反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基碘化物、反式-[2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基甲磺酸酯、反式-[2，8-二氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基甲磺酸酯、反式-[11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基甲磺酸酯、这些化合物中的氯置换为氟、溴或碘而得到的化合物等。

本步骤中，通过上述反应得到通式(IV)中Y为碳原子数1～6的烷磺酰氧基、碳原子数1～6的全氟烷磺酰氧基或者苯磺酰氧基(该苯磺酰氧基的苯环上可以由碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的全氟烷基取代)的化合物(以下有时简记为“磺酰化合物(IV)”)时，可以包括进一步使该磺酰化合物(IV)与碱金属卤化物反应，得到通式(IV)中Y为卤素原子的化合物(以下有时简记为“卤素化合物(IV)”)的反应(以下有时仅称为“卤化”)。

作为碱金属卤化物，可以列举例如：氯化锂、溴化锂、溴化钠、碘化钠、碘化钾等。碱金属卤化物的用量是：相对于磺酰化合物(IV)1摩尔，通常为1～20摩尔，优选1～5摩尔。

卤化通常在溶剂存在下进行。作为溶剂，只要不阻碍反应则没有特别限制，可以列举例如：丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯溶剂；等。这些溶剂可以单独使用或者两种以上同时使用。溶剂的用量是：相对于磺酰化合物(IV)1kg，通常为1～50L，优选3～20L。

卤化时的反应温度通常为20℃～100℃、优选40℃～80℃。反应的进行可以通过气相色谱法、高效液相色谱法等通常的手段确认。

卤化通过将磺酰化合物(IV)与碱金属卤化物混合来进行，它们的混合顺序没有特别限制。

卤化结束后的混合物中含有卤素化合物(IV)，可以将该混合物直接供给下一步骤C，但是，通常在进行例如洗涤、萃取等通常的后处理后供给步骤C。另外，可以通过对该混合物或其处理物进行例如浓缩、结晶等通常的分离处理将卤素化合物(IV)分离后供给步骤C。分离出的卤素化合物(IV)可以利用例如重结晶、柱层析等通常的纯化手段进行纯化后供给步骤C。

(步骤C)

接着，对步骤C、即对化合物(IV)进行加氢反应而得到通式(V)表示的反式-二苯并噁庚因并吡咯化合物(以下简记为“化合物(V)”)的步骤进行说明。化合物(V)是新化合物。

本步骤的加氢反应通常通过在催化剂的存在下使化合物(IV)与氢接触、或者在催化剂的存在下将化合物(IV)与供氢试剂(作为氢源的试剂)混合的任何一种方式实施。优选的实施方式是在催化剂的存在下使化合物(IV)与氢接触的方式。

作为催化剂，可以列举例如：海绵镍、海绵钴、钯/碳、氢氧化钯、铂/碳、氧化铂等含有周期表第9族或者第10族元素的金属催化剂或金属化合物催化剂。优选海绵镍。催化剂的用量是：相对于化合物(IV)1kg，通常为0.001～10kg，优选0.01～0.5kg。

作为氢，通常可以使用市售的氢气。化合物(IV)与氢气的接触例如可以通过使氢气流动到反应装置的气相部来进行，也可以通过将氢气鼓泡到反应混合物中来进行，还可以通过将氢气加压封入耐压容器中来进行。氢的用量相对于化合物(IV)1摩尔为1摩尔以上即可，没有特别限制。反应体系中的氢压通常为0.1～2MPa，优选0.1～1MPa。

作为供氢试剂，可以列举例如甲酸等。其用量相对于化合物(IV)1摩尔为1摩尔以上即可，没有特别限制，相对于化合物(IV)1kg通常为0.5～50kg。

加氢反应通常在溶剂的存在下进行。作为溶剂，可以列举例如：乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯等酯溶剂；乙醚、叔丁基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃等醚溶剂；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等醇溶剂；乙酸、丙酸等羧酸溶剂；水；等。这些溶剂可以单独使用或者两种以上同时使用。优选醇溶剂，更优选甲醇、乙醇和2-丙醇。溶剂的用量是：相对于化合物(IV)1kg，通常为1～100L，优选3～30L。

加氢反应时的反应温度通常为-20℃～80℃，优选20℃～70℃。反应的进行可以通过气相色谱法、高效液相色谱法等通常的手段确认。

加氢反应结束后的混合物中通常含有化合物(V)作为主生成物，该混合物可以直接供给下一步骤D，但是，通常在进行例如过滤、中和、洗涤、萃取等通常的后处理后供给步骤D。另外，可以通过对该混合物或其处理物进行例如浓缩、结晶等通常的分离处理将化合物(V)分离后供给步骤D。另外，化合物(V)可以以酸加成盐的形式供给步骤D。分离出的化合物(V)或其酸加成盐可以利用例如重结晶、柱层析等通常的纯化手段进行纯化后供给步骤D。

加氢反应结束后的混合物中含有通式(V’)：

[式中，X¹、X²和Y与上述同义]

表示的化合物(以下简记为“化合物(V’)”)时，根据需要可以通过进一步使化合物(V’)与碱接触来使化合物(V’)环化而得到化合物(V)。

环化使用的碱可以是无机碱也可以是有机碱。作为无机碱，可以列举例如：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等碱金属氢氧化物；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；氨；碳酸铵；等。作为有机碱，可以列举例如：三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、N-甲基吗啉、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等叔胺；吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶、4-二甲氨基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑等芳胺；1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯等环状脒；甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂等碱金属醇盐；二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂；等。优选无机碱，更优选碱金属碳酸盐，进一步优选碳酸钾。碱的用量是：相对于化合物(V’)1摩尔通常为0.1～20摩尔，优选1～5摩尔。

环化通常在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要不阻碍反应则没有特别限制，可以列举例如：乙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃等醚溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等酰胺溶剂；甲基异丁基酮、甲乙酮、环己酮、环戊酮等酮溶剂；乙腈、丙腈等腈溶剂；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等醇溶剂；二氯甲烷、氯仿等含卤素溶剂；甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等芳烃溶剂；等。这些溶剂可以单独使用或者两种以上同时使用。优选醚溶剂和芳烃溶剂，更优选四氢呋喃和甲苯。溶剂的用量是：相对于化合物(V’)1kg，通常为1～50L，优选3～20L。

环化时的反应温度通常为0℃～120℃，优选20℃～80℃。反应的进行可以通过气相色谱法、高效液相色谱法等通常的手段来确认。

环化通过将化合物(V’)与碱混合来进行，它们的混合顺序没有特别限制。

环化结束后的混合物中通常含有化合物(V)，该混合物可以直接供给下一步骤D，但是，通常在进行例如过滤、中和、洗涤、萃取等通常的后处理后供给步骤D。另外，可以通过对该混合物或其处理物进行例如浓缩、结晶等通常的分离处理将化合物(V)分离后供给步骤D。另外，化合物(V)可以以酸加成盐的形式供给步骤D。分离出的化合物(V)或其酸加成盐可以利用例如重结晶、柱层析等通常的纯化手段进行纯化后供给步骤D。

作为得到化合物(V)的酸加成盐时使用的酸，可以列举例如：草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、苹果酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、2，3-二苯甲酰酒石酸、2，3-二甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、3，5-二硝基苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等有机酸；或者盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸。

作为这样得到的化合物(V)，可以列举例如：反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯、反式-5，11-二氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯、反式-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯、这些化合物中的氯置换为氟、溴或碘而得到的化合物等。

(步骤D)

最后，对步骤D、即将化合物(V)甲基化，得到通式(VI)表示的反式二苯并噁庚因并吡咯化合物(以下简记为“化合物(VI)”)的步骤进行说明。

本步骤的甲基化，可以通过使化合物(V)与卤代甲烷(例如，氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷)、硫酸二甲酯等通常的甲基化剂反应来进行。但是，所述反应中产生季铵盐等副产物，因此通常使用甲醛作为甲基源来进行。为了向反应供给甲醛，可以使用甲醛水溶液(例如，福尔马林)、也可以使用能够产生甲醛的化合物(例如，二甲氧基甲烷、甲氧基甲醇、乙氧基乙醇、丙氧基乙醇、丁氧基乙醇、多聚甲醛、三氧杂环己烷)，优选使用福尔马林。甲醛的用量是：相对于化合物(V)1摩尔，通常为1～20摩尔，优选2～8摩尔。

甲基化通常还使用供氢试剂(作为氢源的试剂)来进行。作为供氢试剂，可以列举例如甲酸等。供氢试剂的用量是：相对于化合物(V)1摩尔，通常为1～20摩尔，优选2～8摩尔。

甲基化通常在溶剂的存在下进行。作为溶剂，可以列举例如：乙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃等醚溶剂；乙腈、丙腈等腈溶剂；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等醇溶剂；二氯甲烷、氯仿等含卤素溶剂；甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等芳烃溶剂；水；等。这些溶剂可以单独使用或者两种以上同时使用。优选醚溶剂和芳烃溶剂，更优选四氢呋喃和甲苯。溶剂的用量是：相对于化合物(V)1kg，通常为1～100L，优选3～30L。

甲基化时的反应温度通常为0℃～150℃，优选40℃～100℃。反应的进行可以通过气相色谱法、高效液相色谱法等通常的手段确认。反应时间通常为0.1～12小时，优选0.5～3小时.

甲基化通常通过将化合物(V)、甲醛或者能够产生甲醛的化合物和供氢试剂混合来进行，它们的混合顺序没有特别限制。作为优选的实施方式，可以列举向化合物(V)中加入福尔马林与供氢试剂的混合物的方式。

甲基化结束后的混合物中含有化合物(VI)，根据需要，可以在对该混合物进行例如过滤、中和、洗涤、萃取等通常的后处理后进行例如浓缩、结晶等通常的分离处理，由此分离化合物(VI)。另外，也可以以酸加成盐的形式分离化合物(VI)。分离出的化合物(VI)或其酸加成盐可以利用例如重结晶、柱层析等通常的纯化手段进行纯化。

作为得到化合物(VI)的酸加成盐时使用的酸，可以列举例如：草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、苹果酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、2，3-二苯甲酰酒石酸、2，3-二甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、3，5-二硝基苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等有机酸；或者盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸。

作为这样得到的化合物(VI)，可以列举例如：反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯、反式-5，11-二氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯、反式-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯、这些化合物中的氯置换为氟、溴或碘而得到的化合物等。

另外，作为化合物(VI)的药理学上容许的盐，可以列举例如：马来酸盐、富马酸盐、草酸盐等羧酸盐；盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐等磺酸盐；等(例如参照长濑博监译的《最新創薬化学下卷》テクノミツク(1999年)349页)。优选羧酸盐，特别优选马来酸盐。

实施例

以下，基于实施例更具体地说明本发明。但是，本发明不限于以下的实施例。

以下的实施例、制造例和参考例中，生成物的组成均通过高效液相色谱面积百分率法求出。分析条件如下所述。

<分析条件>

·温度：35℃

·柱：Intersil ODS-2(4.6mm×150mm)

·流动相：A液：水(0.1％TEA)；B液：乙腈

溶剂组成：用20分钟使溶剂中的B液的比例由20％变化到70％，并在70％保持5分钟

·流速：1mL/分钟

·检测器：UV(220nm)

[参考例1：反式-8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸甲酯(化合物(II)、R＝甲基)的合成]

将1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯2.82g(18.3mmol)与硝基甲烷70mL的混合溶液冷却至11℃，在其中加入(E)-8-氯二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸甲酯35.0g(122mmol)。将得到的混合物在相同温度下搅拌约14小时后，进一步在7～15℃下将1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯1.88g(12.2mmol)分三次、每次相隔约3小时进行添加并搅拌。反应结束后，将得到的反应混合物全部滴加到5重量％盐酸水溶液50mL与甲苯105mL的混合液中后，通过分液得到有机层。进而，用甲苯35mL对水层进行萃取处理，将得到的有机层与先前得到的有机层合并后，用5重量％盐酸水溶液50mL进行一次洗涤处理，然后用食盐水50mL进行两次洗涤处理。得到的有机层用无水硫酸镁进行脱水处理，将该处理后的有机层浓缩，由此得到45.1g含有反式-8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸甲酯的褐色固体。

组成：反式体：87.5％；顺式体：10.9％

[实施例1：反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲醇(化合物(III)的合成(步骤A)]

将参考例1得到的45.1g含有反式-8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸甲酯的褐色固体与170mL四氢呋喃混合，在其中加入硼氢化钠粉末9.23g(244mmol)。用约2小时向得到的混合物滴加三氟化硼-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液47.3g(45.5重量％，317mmol)。滴加中的反应混合物的内温保持35～50℃。滴加结束后，将得到的混合物在50℃加热约3小时。反应结束后的混合物用冰水浴冷却，向其中依次滴加丙酮20mL、水50ml和5重量％盐酸水溶液50mL。将得到的混合物用甲苯50mL进行三次萃取处理，并将有机层合并。得到的有机层用5重量％盐酸水溶液50mL进行一次洗涤处理，然后，用饱和食盐水50mL进行两次洗涤处理。得到的有机层用无水硫酸镁进行脱水处理，将该处理后的有机层减压浓缩，由此得到41.9g含有反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲醇的油状物。

组成：反式体：88.0％；顺式体：11.5％

反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲醇的¹H-NMR数据(δppm，CDCl₃)：3.27～3.31(1H，m)、3.40(1H，t-like(类三重峰)，J＝约8Hz)、3.53～3.69(1H，m)、4.12～4.18(1H，m)、4.63(1H，dd，J＝12,8Hz)、4.77(1H，dd，J＝12,8Hz)、7.08～7.31(7H，m)

[实施例2：反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基甲磺酸酯(化合物(IV)、Y＝甲磺酰基)的合成(步骤B)]

将实施例1中得到的41.9g含有反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲醇的油状物与150mL甲苯和30.9g(305mmol)三乙胺的混合物冷却至0～10℃。用约30分钟向其中滴加甲磺酰氯16.8g(146mmol)。将得到的混合物在0～10℃搅拌约3小时。向反应结束后的混合物中加入水150mL，在室温下搅拌30分钟后，通过分液得到有机层。进而，用甲苯50mL对水层进行两次萃取处理，将得到的有机层与先前得到的有机层合并。得到的有机层用约3重量％盐酸水溶液100mL进行洗涤处理，然后用5重量％碳酸氢钠水溶液50mL进行洗涤处理，再用饱和食盐水50mL进行洗涤处理。得到的有机层用无水硫酸镁进行脱水处理，将该处理后的有机层浓缩，由此得到约52g含有反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基甲磺酸酯的油状物。

组成：反式体：88.4％；顺式体：6.5％

反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基甲磺酸酯的¹H-NMR数据(δppm，CDCl₃)：2.93(3H，s)、3.59(1H，m)、3.93(1H，t，J＝10Hz)、4.11(1H，m)、4.27(1H，dd，J＝10，6Hz)

[实施例3：反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯(化合物(V)的合成(步骤C)]

在1000mL容量的高压釜反应装置中加入实施例2得到的全部含有反式-[8-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基甲磺酸酯的油状物(约52g)、甲醇200mL、四氢呋喃50mL和乙酸14.6g(244mmol)，在其中加入约7g海绵镍(川研フアインケミカル株式会社制PL-9T(批号1057；湿品)。使气相部为氢气氛后，将混合物在40～50℃下搅拌约13小时。反应中的氢压为约0.8MPa。将反应结束后的混合物冷却至室温，用氢吹扫后，过滤除去催化剂。将得到的溶液用液相色谱-质谱分析仪进行分析，结果可知残留有约18％的化合物(V’)(Y＝甲磺酰氧基)。

LC/MS(ESI)m/e：368(M+H)⁺

向上述溶液中加入碳酸钾粉末10.0g(72.4mmol)，并将得到的混合物在50℃下搅拌约10小时。将反应结束后的混合物部分浓缩，向得到的混合物中加入100mL水和100mL甲苯，用氨水将水层的pH调节至12后，通过分液得到有机层。用甲苯100mL对水层进行两次萃取处理，并将得到的有机层与先前得到的有机层合并。得到的有机层用水100mL进行两次洗涤处理。得到的有机层用无水硫酸镁进行脱水处理，将该处理后的有机层进行浓缩，由此得到34.0g含有反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯的油状物。

组成：反式体：76.3％；顺式体：5.4％

将18.5g含有反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯的上述油状物与叔丁基甲基醚66mL的混合物加热至50～55℃，在其中加入11.44g(73.0mmol)4-氯苯甲酸，得到均匀溶液。用2小时将该溶液冷却至0～5℃，并在相同温度下搅拌1小时。通过过滤分离得到所得混合物中析出的结晶，将该结晶用10mL叔丁基甲基醚洗涤后，使其干燥，由此得到20.0g灰色结晶。将该结晶加入到50mL水与50mL甲苯的混合液中，用20重量％氢氧化钠水溶液将水层的pH调节至12后，通过分液得到有机层。水层用甲苯50mL进行两次萃取处理，并将得到的有机层与先前得到的有机层合并。得到的有机层用饱和食盐水30mL进行三次洗涤处理。得到的有机层用无水硫酸镁进行脱水处理，将该处理后的有机层进行浓缩，由此得到9.45g含有反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯的固体。参考例1、实施例1～实施例3的总收率为50％(以反式体为基准)。

组成：反式体：94.5％；顺式体：1.0％

反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯的¹H-NMR数据(δppm，CDCl₃)：3.32～3.33(2H，m)、3.45～3.51(2H，m)、3.59～3.66(2H，m)、7.06～7.23(7H，m)

[实施例4：反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯(化合物(VI)的合成(步骤D)]

将37％甲醛水溶液5.66g(69.9mmol)、甲酸4.82g(104mmol)和甲苯(10mL)的混合物加热至65～70℃，用约15分钟向其中滴加实施例3得到的9.49g含有反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯的固体和甲苯25mL的混合物。滴加结束后，将得到的混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应结束后的混合物冷却至室温，在其中甲苯20mL和水20mL，用20重量％氢氧化钠水溶液将水层的pH调节至12以上后，通过分液得到有机层。用甲苯25mL对水层进行两次萃取处理，将得到的有机层与先前得到的有机层合并。得到的有机层用饱和食盐水25mL进行两次洗涤处理。得到的有机层用无水硫酸镁进行脱水处理，将该处理后的有机层浓缩，由此得到9.52g含有反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯的固体。表观收率为95％。

组成：反式体：93.6％；顺式体：1.3％

反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯的¹H-NMR数据(δppm，CDCl₃)：2.56(3H，s)、3.10～3.20(2H，m)、3.21～3.26(2H，m)、3.62～3.66(2H，m)、7.07～7.27(7H，m)

[制造例1：反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯马来酸盐的合成]

将实施例4得到的9.52g含有反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯的固体与乙醇25mL的混合物加热至60℃，在其中加入马来酸4.25g(36.6mmol)，得到均匀溶液。在该溶液中加入约0.2g活性炭(武田药品工业株式会社制、精製白鷺)，并在相同温度下搅拌25分钟。在相同温度下过滤得到滤液。滤出的活性炭用10mL乙醇洗涤，将得到的洗液与先前得到的滤液合并。将得到的溶液冷却至40℃，加入反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯马来酸盐的晶种。将得到的混合物冷却至0～5℃后，搅拌2小时。通过过滤分离析出的结晶，用约10mL冷乙醇洗涤该结晶并使其干燥，由此得到白色固体形式的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯马来酸盐7.87g。收率为63％(以反式体为基准)。

组成：反式体：99.5％；顺式体：小于0.1％

[参考例2：2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)乙酸的合成]

将碳酸钾552.0g(4.0mol)与二甘醇二甲醚1500mL的混合物保持于0～20℃的同时在其中加入4-氯苯酚283.1g(2.2mol)并进行混合，再加入溴化铜(I)5.74g(0.04mol)。将得到的混合物升温至100℃，在其中加入乙酸-2-氯苯酯90.3g(0.53mol)。将得到的混合物在相同温度下搅拌1小时，然后再加入159.4g(0.93mol)乙酸-2-氯苯酯。将得到的混合物在120～130℃搅拌约8小时后，通过高效液相色谱法确认反应结束。将反应结束后的混合物冷却至约室温后，在其中依次加入约700mL水和约650mL 35重量％的盐酸。水层的pH变为1以下。在得到的混合物中再加入约500mL水，并依次用甲苯400mL萃取一次、用甲苯200mL萃取一次。将得到的有机层合并，并将其依次用水500mL洗涤三次、用饱和食盐水500mL洗涤一次。得到的有机层用无水硫酸镁进行脱水处理，并向将该处理后的有机层部分浓缩而得到的残渣约400g中滴加100mL庚烷。滴加中混合物的内温为约70℃，混合物中析出结晶。将滴加结束后的混合物冷却至20～25℃，通过过滤分离出结晶。得到的结晶用庚烷/甲苯＝1/1的混合溶剂100mL洗涤，并进行减压干燥，由此得到245.6g白色固体形式的2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)乙酸。收率为68.8％。

[参考例3：2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)乙酸乙酯的合成]

将259.1g(1.88mol，粒状试剂品)碳酸钾、985mL叔丁基甲基醚、493mL N，N-二甲基甲酰胺和202.4g(1.31mol)硫酸二乙酯混合，用1小时向得到的混合物中滴加328.4g(1.25mol)2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)乙酸与164mL N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液。滴加中混合物的内温为25～40℃。滴加结束后，将得到的混合物在25℃下搅拌12小时，并通过高效液相色谱法确认反应结束。在其中缓慢加入1642mL水使反应停止。滴加中混合物的内温为25～35℃。将得到的混合物进行分液，有机层依次用656mL水和495mL饱和食盐水洗涤后，得到的有机层用无水硫酸镁进行脱水处理，并将该处理后的有机层浓缩，由此得到366.4g油状物形式的2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)乙酸乙酯粗制品。

[参考例4：2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)-3-羟基丙烯酸乙酯的合成]

将60重量％氢化钠62.5g(1.56mol，油混合物)与四氢呋喃1280mL混合，并向其中滴加5.75g(0.125mol)无水乙醇。滴加中混合物的内温为23℃。用1.5小时向其中缓慢滴加参考例3得到的2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)乙酸乙酯粗制品366.4g、甲酸乙酯208.4g(2.81mol)和四氢呋喃366mL的混合溶液。滴加中混合物的内温为15～25℃。将得到的混合物在相同温度下再搅拌约2.5小时后，通过高效液相色谱法确认反应结束。将得到的混合物缓慢地滴加到35重量％盐酸163g(1.56mol)与水363mL的混合溶液中并进行混合。将得到的混合物分液，水层用甲苯366mL萃取，并将得到的有机层合并。该有机层用饱和食盐水366mL洗涤后，进行浓缩，由此得到421g油状物形式的2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)-3-羟基丙烯酸乙酯粗制品。

[参考例5：(E)-2-氯二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯的合成]

将参考例4得到的2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)-3-羟基丙烯酸乙酯粗制品421g与焦磷酸1500g混合，将得到的混合物在65℃～74℃搅拌约12小时，并通过高效液相色谱法确认反应结束。将得到的混合物缓慢注入到冰水1500mL与乙酸乙酯730mL的混合物中并进行混合。得到的混合物在40～50℃进行分液，水层用乙酸乙酯370mL萃取，将得到的有机层合并。将该有机层依次用饱和食盐水360mL洗涤一次、用10重量％碳酸钠水溶液360mL洗涤一次、用饱和食盐水360mL洗涤两次。洗涤均在40～50℃进行。得到的有机层用无水硫酸镁进行脱水处理，将该处理后的有机层浓缩，由此得到约399g油状物。将该油状物与2-丙醇420mL混合，得到的混合物在搅拌的同时由40℃缓慢冷却至5℃，并在0～5℃保持约1小时。通过过滤分离析出的结晶，用2-丙醇50mL洗涤该结晶并使其干燥，由此得到199.2g白色固体形式的(E)-2-氯二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯。参考例3～5的总收率为53.0％。

(E)-2-氯二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯的¹H-NMR数据(δppm，CDCl₃)：1.40(3H，t，J＝7Hz)、4.39(2H，q，J＝7Hz)、7.14～7.40(6H，m)、7.51(1H，dd，J＝7,1Hz)、7.79(1H，s)

[参考例6：反式-2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯(化合物(II)、R＝乙基)的合成]

将参考例5得到的(E)-2-氯二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯190.8g(0.634mol)与硝基甲烷387.2g(6.34mol)混合，用约5小时分四次向其中滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯38.8g(0.254mol)。滴加中混合物的内温为19～27℃。将得到的混合物再在25℃搅拌约13小时，并通过高效液相色谱法确认反应结束。向得到的混合物中滴加35重量％盐酸33.1g与水381mL的混合溶液。滴加中混合物的内温为15～20℃。向得到的混合物中加入甲基异丁基酮1360mL、水400mL和甲醇100mL并进行分液。得到的有机层依次用甲醇/水＝1/10(v/v的混合溶液300mL洗涤两次、用5重量％食盐水200mL洗涤一次。得到的有机层用无水硫酸镁进行脱水处理，并利用高效液相色谱法分析该处理后的有机层，结果可知2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯的生成比为反式/顺式＝86/14。将该有机层浓缩至总量约383g，得到的浓缩残渣用约24小时由57℃冷却至11℃。通过过滤分离析出的结晶，用庚烷/甲基异丁基酮＝4/1的混合溶液100mL洗涤该结晶并使其干燥，由此得到160.5g类白色结晶形式的反式-2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯。

组成：反式体：99.3％；顺式体：0.7％

将上述过滤得到的母液与洗液合并，用高效液相色谱法分析得到的混合物，结果可知2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯的反式/顺式比为55/45。在该混合物中加入5.0g(0.033mol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯，并将得到的混合物在55℃下搅拌约1小时30分钟。将该混合物冷却至室温后，依次用10重量％盐酸50mL与水90mL的混合溶液洗涤一次、用水90mL洗涤两次、用饱和食盐水90mL洗涤一次。得到的有机层用无水硫酸镁进行脱水处理，用高效液相色谱法分析该处理后的有机层，结果可知2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯的反式/顺式比为85/15。将该有机层浓缩至总量约115g，得到的浓缩残渣用约24小时从55℃冷却至7℃。通过过滤分离析出的结晶，用庚烷/甲基异丁基酮＝4/1的混合溶液30mL洗涤该结晶并使其干燥，由此得到34.0g淡黄色结晶形式的反式-2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯。两次取出结晶的总收率为84.6％。

组成：反式体：99.3％；顺式体：0.7％

反式-2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯的¹H-NMR数据(δppm，CDCl₃)：1.06(3H，t，J＝7Hz)、4.05(2H，q，J＝7Hz)、4.09(1H，d-like(类二重峰)，J＝4Hz)、4.377～4.45(2H，m)、4.55～4.60(1H，m)、7.11～7.36(7H，m)

[实施例5：反式-[2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲醇(化合物(III)的合成(步骤A)]

向四氢呋喃904mL与硼氢化钠24.6g(0.65mol，粉末状)的混合物中加入参考例6得到的反式-2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-羧酸乙酯180.9g(最初得到的类白色结晶与之后得到的淡黄色结晶的混合物，0.5mol，反式/顺式＝99.3/0.7)并进行混合。氮气氛下用约1小时30分钟向得到的混合物中滴加三氟化硼-四氢呋喃络合物134.1g(45.5重量％，0.90mol)。滴加中混合物的内温为20～26℃。将得到的混合物在相同温度下搅拌约2小时后，再在40℃搅拌约3小时。反应混合物用冰水浴冷却后，在内温5～10℃下依次滴加丙酮58g和水452mL。向得到的混合物中加入甲苯542mL和甲醇180mL并进行搅拌、分液。得到的有机层依次用甲醇/水＝1/10(v/v)的混合溶液250mL洗涤两次、用10重量％食盐水300mL洗涤一次，然后将该有机层用无水硫酸镁进行脱水处理，并进行浓缩，由此得到158.1g高粘性液体形式的反式-[2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲醇粗制品。

组成：反式体：99.6％；顺式体：0.4％

反式-[2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲醇的¹H-NMR数据(δppm，CDCl₃)：3.20～3.35(1H，m)、3.40(1H，broadt(宽三重峰)，J＝约10Hz)、3.71(1H，dd，J＝10,5Hz)、4.13(1H，ddd，J＝8,7,4Hz)、4.60(1H，dd，J＝13,7Hz)、4.76(1H，dd，J＝13,8Hz)7.05～7.28(7H，m)

[实施例6：反式-[2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基甲磺酸酯(化合物(IV)、Y＝甲磺酰基)的合成(步骤B)]

向实施例5得到的反式-[2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲醇的粗制品158.0g与甲苯1272mL的混合物中加入三乙胺101.2g(1.0mol)并进行混合，用约1小时30分钟向其中滴加甲磺酰氯63.0g(0.55mol)。滴加中混合物的内温为10～20℃。将得到的混合物再在相同温度下搅拌约1小时，并通过高效液相色谱法确认反应结束。向得到的反应混合物中滴加35重量％盐酸41.8g与水940mL的混合溶液并混合后，进行分液。得到的有机层用水320mL洗涤两次，得到1385g含有反式-[2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基甲磺酸酯的甲苯溶液。通过高效液相色谱法内标法进行分析，结果可知该溶液中含有190.0g反式-[2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基甲磺酸酯。实施例5和6的总收率为95.5％。

反式-[2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基甲磺酸酯的¹H-NMR数据(δppm，CDCl₃)：3.62(1H，m)、3.91(1H，broad t(宽三重峰)，J＝约10Hz)、4.07(1H，ddd，J＝7,7,4Hz)、4.33(1HH，d，J＝10,5Hz)、4.58(1H，d，J＝13,7Hz)、4.75(1H，dd，J＝13,7Hz)、7.10～7.33(7H，m)

[实施例7：反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯(化合物(V)的合成(步骤C)]

将实施例6得到的含有反式-[2-氯-11-(硝基甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚因-10-基]甲基甲磺酸酯的甲苯溶液1240g(含量：170.0g，0.427mol)浓缩至约699g。向1000mL容量的高压釜反应装置中加入得到的浓缩残渣、2-丙醇约750mL和雷尼镍(展開ニツケル)(川研フアインケミカル株式会社制PL-9T(湿品))约20g。使气相部成为氢气氛后，将混合物在50～67℃搅拌约20小时。反应中的氢压为约0.6MPa。过滤除去反应混合物中所含的固体后，将得到的滤液与10重量％氢氧化钠水溶液130mL混合，并将其在25～40℃搅拌约1小时。向得到的混合物中加入10重量％氢氧化钠水溶液约285mL，使混合物的pH为14，减压蒸馏除去2-丙醇。将得到的浓缩残渣进行分液后，用甲苯萃取水层。将得到的有机层合并，得到约1449g含有反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯的溶液。用高效液相色谱法分析该溶液，结果可知反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯的含量为91.2g，收率为78％。

组成：反式体：98.3％；顺式体：1.7％

[实施例8：反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯(化合物(VI)的合成(步骤D)]

将实施例7得到的含有反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯的溶液全部(含量：91.2g，0.335mol)减压浓缩至约700mL。在其中加入37重量％甲醛水溶液54.3g(0.67mol)和88重量％甲酸52.6g(1.00mol)，并将得到的混合物在60℃搅拌2小时。反应结束后，将得到的混合物冷却至室温，在其中加入10重量％氢氧化钠水溶液400g进行分液。水层用甲苯100mL萃取，并将得到的有机层合并。该有机层依次用水200mL与甲醇50mL的混合溶液、以及饱和食盐水200mL洗涤。得到的有机层用无水硫酸钠进行脱水处理，将该处理后的有机层浓缩，由此得到296g含有反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯的固体。

[制造例2：反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯的纯化]

将实施例8得到的含有反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯的固体全部溶解于乙酸乙酯700mL中，在其中加入草酸39.2g(0.436mol)，将得到的混合物在约60℃加热约1小时后，冷却至25℃。通过过滤分离析出的结晶，并用乙酸乙酯洗涤该结晶。将得到的结晶加入到10重量％氢氧化钠水溶液400mL与甲苯500mL的混合物中并搅拌。将得到的混合物进行分液后，水层依次用甲苯200mL萃取一次、用甲苯100mL萃取一次，将得到的有机层合并，进一步用水200mL洗涤两次、用食盐水200mL洗涤一次。得到的有机层用无水硫酸镁进行脱水处理，并进行浓缩，由此得到高粘性的油状物形式的纯化的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯91.7g。实施例8和制造例2的总收率为95.8％。

组成：反式体：96.6％；顺式体：1.5％

[制造例3：反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯马来酸盐的合成]

向制造例2得到的纯化反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，51-c]吡咯91.0g(0.32mmol)中加入99.5％乙醇310mL和马来酸40.6g(0.35mol)，将得到的混合物升温至60℃，得到均匀溶液。将该溶液用18小时冷却至-10℃。通过过滤分离析出的结晶，用冷乙醇45mL洗涤该结晶并使其干燥，由此得到108.2g白色固体形式的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]噁庚因并[4，5-c]吡咯马来酸盐。回收率为84.6％。

组成：反式体：100.0％；顺式体：0％

产业实用性

反式二苯并噁庚因并吡咯化合物的马来酸盐，例如作为精神分离症的治疗剂有用(例如，参照日本特表2006-527238号公报)，本发明的方法或化合物能够用于制造所述化合物。

Claims

1.一种制造通式(VI)：

表示的反式二苯并

庚因并吡咯化合物或其药理学上容许的盐的方法，通式(VI)中，X¹和X²相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子，所述方法包括以下步骤A～D：

步骤A：将通式(II)：

表示的化合物还原，得到通式(III)：

表示的化合物的步骤，通式(II)中，R表示可以由苯基取代的烷基，X¹和X²与上述同义，通式(III)中，X¹和X²与上述同义；

表示的化合物的步骤，通式(IV)中，X¹和X²与上述同义，Y表示离去基团，Y表示的离去基团为卤素原子、碳原子数1～6的烷磺酰氧基、碳原子数1～6的全氟烷磺酰氧基或苯磺酰氧基，该苯磺酰氧基的苯环上可以由碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的全氟烷基取代；

表示的反式二苯并

庚因并吡咯化合物的步骤，通式(V)中，X¹和X²与上述同义；

步骤D：将通式(V)表示的反式二苯并庚因并吡咯化合物甲基化，得到通式(VI)表示的反式二苯并庚因并吡咯化合物的步骤。

2.通式(III)：

表示的化合物，式中，X¹和X²相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子。

3.通式(III)：

表示的化合物的制造方法，其中，包括：

将通式(II)：

表示的化合物还原，得到通式(III)表示的化合物的步骤，通式(II)中，R表示可以由苯基取代的烷基，X¹和X²与上述同义，通式(III)中，X¹和X²相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子。

4.通式(IV)：

表示的化合物，式中，X¹和X²相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子，Y表示离去基团，Y表示的离去基团为卤素原子、碳原子数1～6的烷磺酰氧基、碳原子数1～6的全氟烷磺酰氧基或苯磺酰氧基，该苯磺酰氧基的苯环上可以由碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的全氟烷基取代。

5.通式(IV)：

表示的化合物的制造方法，其中，包括：

对权利要求2所述的化合物进行离去基团的转换，得到通式(IV)表示的化合物的步骤，式中，X¹和X²相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子，Y表示离去基团，Y表示的离去基团为卤素原子、碳原子数1～6的烷磺酰氧基、碳原子数1～6的全氟烷磺酰氧基或苯磺酰氧基，该苯磺酰氧基的苯环上可以由碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的全氟烷基取代。

6.通式(V)：

表示的反式二苯并