CN101679431B

CN101679431B - 制备四环苯并氮杂卓的对映异构体的方法

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Publication number: CN101679431B
Application number: CN200880016144.9A
Authority: CN
Inventors: G·J·肯佩曼
Original assignee: MSD Oss BV
Current assignee: Merck Sharp and Dohme BV
Priority date: 2007-04-11
Filing date: 2008-04-10
Publication date: 2013-08-14
Anticipated expiration: 2028-04-10
Also published as: WO2008125578A2; AR066005A1; MX2009010967A; JP5635905B2; EP2146993A2; WO2008125578A3; ZA200907537B; EP2146993B1; CN101679431A; JP2010523620A; CA2684021A1

Abstract

本发明涉及制备R或S形式显著对映体过量的米氮平和四环类似化合物的方法。本发明另外涉及新的中间体及其用于R或S形式显著对映体过量米氮平的用途。所述方法包括以下步骤：a：提供R或S形式显著对映体过量的式(I)的羧酸化合物，b：将化合物I的羧酸基团转化为酮基，产生式(II)的酮化合物，c：任选地用温和的还原剂还原酮化合物II，以形成式(III)的中间体羟基化合物，和d：通过使用强还原剂将酮化合物II还原或将羟基化合物III还原，形成式(IV)的米氮平。

Description

制备四环苯并氮杂卓的对映异构体的方法

本发明涉及制备R或S形式显著对映体过量的四环苯并氮杂卓(特别是米氮平)的方法。本发明另外涉及新的中间体及其用于R或S形式显著对映体过量的米氮平的用途。本发明另外涉及制备R或S形式显著对映体过量的中间体四环化合物的方法。

米氮平(1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基-哌嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3c][2]苯氮杂卓)是式IV的四环化合物：

式IV

该化合物是手性的，其外消旋混合物被广泛用作药物，用于治疗抑郁症。还报告了米氮平的其它医药用途，例如WO 99/25356和WO01/58453公开了其治疗睡眠障碍和呼吸暂停的用途。对米氮平的对映异构体的生物学作用的研究(例如O′Connor和Leonard，Neuro-pharmacology，1986，vol.25，pp.267-270；Kooyman等人，1994，vol.33，pp.501-507；De Boer等人，Neuro-pharmacology，1988，vol.27，pp.399-408；Gower等人，1988，vol.291，pp 185-201)提及了纯对映体形式的该化合物。需要大量制备对映异构体，特别地S-米氮平。本发明提供了有效生产大量对映体纯米氮平和相关苯并氮杂卓类的改进。

本领域中已知多种方法来制备米氮平。US 4062848描述了用于合成米氮平的四阶段合成图解中的变化，其中可以从2-取代的烟腈(nicotinitrile)开始完成米氮平的合成。对这个途径的不同阶段的进一步改进随后描述在WO 00/62782、WO 01/23345和US 6,376,668中。

根据US4062848中所述的方法，米氮平可以通过式(A)的化合物闭环得到，

式A

这种试剂的实例包括酸类，例如硫酸、浓盐酸、苦味酸、三氟乙酸、磷酸、多磷酸(PPA)、三氯氧化磷、五氧化二磷；和路易斯酸，例如氯化铝、氯化铁、氯化锌、氯化锡、氯化钛、三氟化硼、五氯化锑和四氯化锆。在US4062848中，通过使用浓硫酸进行闭环举例说明米氮平的制备。在WO00/62782中，指出了浓硫酸是最优选的。

在US4062848中还提及了外消旋米氮平的光学拆分。通过US4062848中公开的方法，通过使外消旋米氮平与对映体纯的二苯甲酰基酒石酸在乙醇中反应、滤出如此形成的非对映体盐、随后通过用氨水处理来再生游离碱得到了对映体纯的米氮平。在这种方法中，对映异构体的拆分发生在已经生产米氮平外消旋混合物之后、在合成途径的结尾。因此，得到的每种对映体纯化合物的总回收率相对低，并且决不会超过50％。这种后期对映异构体分离的另一个缺点在于产生了大量的废物。可以以总体上改进的收率制备对映体纯米氮平的更经济的和环境有利的方法将是有利的。

在US4062848中，有一个论点是还可以为最后的闭环步骤使用光学活性的前体来合成上得到米氮平的纯的对映异构体。然而，发现在US4062848和WO00/62782中所述的使用浓硫酸的方法不能充分地保持光学纯度。显然，那些反应条件允许发生过度的消旋化。

在文献WO2005/005410中，描述了通过使上述的式(A)的对映体纯化合物闭环来合成对映体纯的米氮平，可以通过从上述的闭环试剂进行特定选择来保持起始原料的立体化学完整性。该方法包括通过在没有溶剂的存在下用适合的酸或使用酸和有机溶剂的适合的组合物进行处理而使对映体过量的式(A)的化合物闭环来形成对映体过量的米氮平。

本发明人发现，WO2005/005410中描述的反应可以通过适当条件的选择在没有显著外消旋化的情况下进行，但是在这种条件下，形成了大量的副产物，使得对应提纯的米氮平的纯化变得复杂，且由此使工艺的总回收率变差。相对地，只能以光学纯度损失为代价来防止副产物的形成。因此，本发明的目的是提供没有上述缺点的用于制备米氮平的方法，特别是制备对映体纯形式或具有R或S形式对映体过量的米氮平。

这个目的已经通过用于制备R或S形式显著对映体过量的米氮平(式I V)的本发明的方法得以实现，所述方法包括以下步骤：

a：提供R或S形式显著对映体过量的式I的羧酸化合物，

b：将化合物I的羧酸基团转化为酮基，产生式II的酮化合物，

c：任选地用弱还原剂还原酮化合物II，以形成式III的中间体羟基化合物，和

d：通过使用强还原剂将酮化合物II还原或将羟基化合物III还原，形成式IV的米氮平。

式I 式II 式III 式IV

发现这个反应在没有任何显著的外消旋化和没有形成任何显著量的副产物的情况下进行。反应产物可用于制备药物制剂而无需进一步纯化或光学拆分。本发明的方法使得能够进行米氮平及其制剂的生产，所述米氮平具有至少80％的R或S形式对映体过量并且包括低于10重量％、更优选低于5重量％、最优选低于2重量％(重量％表示为副产物的总重量除以得到的反应产物的总重量x100％)的量的副产物。优选地，期望的对映体过量最低为90％，更优选为超过95％。

术语米氮平在本文中以其一般的含义使用，通常用于涉及作为碱的化合物，但是也涉及其盐和溶剂合物。本说明书中使用的术语米氮平可以指S形式、R形式、或外消旋形式，这可以从其中使用该术语的上下文显而易见。补充有前缀(R)或(S)的术语米氮平明确地是指该化合物的对映异构体。描述具体形式的本说明书中包含的结构式意在涵盖S形式、R形式、和外消旋形式，除非明确地表明不是这样。

除了在碳原子14b处的主要的手性中心之外，式III的化合物包括在连接羟基的碳原子处的另一个手性中心。因此，这个化合物可以存在四个立体异构体，包括两对非对映异构体，即，(R，R)、(R，S)、(S，R)或(S，S)。然而，在本说明书中，标记R或S形式只是指存在于与氮邻近的中间环中的碳原子14b处的手性中心的绝对构型。

术语“对映体过量”是指相对于混合物中化合物总量的存在于混合物中的每一种对映异构体的量之间的差值，表示为百分比(x100％)。在单独的实施方案中，术语“显著的对映体过量”是指高于50％、优选高于70％、更优选高于80％、更优选高于90％和最优选高于95％的对映体过量。在单独的实施方案中，术语″对映体纯″或″基本上对映体纯″是指至少80％、更优选至少90％、更优选超过95％的对映体过量。

术语“副产物”是指在得到的反应产物中的不同于米氮平(包括S或R形式)或其未反应的中间体的产物。副产物的存在不影响本发明化合物的对映异构体的对映体过量，因为对映体过量只是使用本发明化合物的对映异构体的量来计算。然而，副产物的量与得到的作为生物学活性化合物的米氮平的利用率有关。因为除去显著量的不希望有的副产物是昂贵的和耗时的，因此副产物的量应该尽可能低。

发明详述

步骤a

本发明的方法从显著对映体过量或优选基本上对映体纯形式的式I的羧酸开始。这种化合物可以通过例如如US4062848中所述的外消旋混合物的非对映体结晶来得到，所述专利被并入本文作为参考。

步骤b

在这个步骤中，将化合物I的羧酸基团转化为酮基，产生式II的酮化合物。优选地，首先用活化剂活化羧酸基团，随后使之与路易斯酸反应。优选活化剂是氯化剂，优选亚硫酰氯、草酰氯或三氯氧化磷。这个活化步骤得到中间体酰基氯化合物。然后使这个化合物与路易斯酸反应。优选路易斯酸是金属卤化物，优选氯化铝、氯化锡、氯化铁或氯化锌。已经发现，这个反应步骤在没有显著的消旋化的情况下进行，并且可以在保持羧酸化合物的对映体过量(特别是甚至为基本上对映体纯的形式)的情况下得到式II的酮中间化合物。

步骤c和d

在一个实施方案中，可以首先在单独的步骤(步骤c)中将式II的酮用弱的还原剂还原为式III的醇，然后在随后的步骤中将醇还原为式IV的米氮平。在可供选择的优选实施方案中，可以以一步反应用强还原剂将式II的酮直接还原为式IV的米氮平。认为在一个步骤反应中将式II的酮还原为式IV的米氮平的进行经历了式III的中间体醇。在这种情况中，醇不是作为单独的中间产物得到，但是认为存在于还原的反应混合物中。

在可选的步骤c中，式II的酮化合物被还原为可以分离的式III的中间体羟基化合物。这种还原是温和的还原。适合于这种温和的还原步骤(c)的还原剂是氢化物，例如金属氢化物或氢硼化物。优选的金属氢化物是碱金属氢化物，优选氢化铝锂、二异丁基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等。优选的氢硼化物是碱金属硼氢化物，优选硼氢化钠、硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠等。

如上所述，预期在步骤(c)中形成的羟基化合物是非对映体的混合物，因为这个式III的化合物是具有两个手性中心的非对映体化合物。然而，第二个手性中心(羟基的手性中心)的绝对构型与最终产物的制备无关。

在最终的步骤(d)中，使用强还原剂还原步骤(b)的酮化合物II或步骤(c)的羟基化合物III。优选地，所述强还原剂包括在步骤(c)中描述的金属氢化物还原剂和金属卤化物的混合物，优选氢化铝与铝卤化物的混合物，优选摩尔比为2.5-3.5，使得就地产生还原剂铝烷(三氢化铝)有效地作为还原剂起作用。优选的金属氢化物是碱金属氢化物，优选氢化铝锂或二异丁基氢化铝。可供选择的强还原剂是氢硼化物和强酸的混合物，优选酸是摩尔过量的酸，优选硼氢化钠与甲磺酸或硫酸的混合物。

在本发明的方法的任何工艺步骤中，可以向反应混合物添加硅藻土(dicalite)，以防止团块形成。反应在溶剂中进行。在考虑到所选的反应物和反应条件的情况下选择溶剂类型。在金属氢化物还原剂的情况中，溶剂是非质子性的，以防止与溶剂反应，例如使用四氢呋喃。在氢硼化物的情况中，选择质子性溶剂，例如硫酸/水。通常，反应温度可以为-30℃到所用溶剂的回流温度。优选反应温度高于40℃，以得到可接受的反应速率。另一方面，选择反应温度不大高，以防止副产物形成，典型地低于约100℃。

最终，如本领域中已知的，产物米氮平可以作为游离碱或作为与生物学可接受的平衡离子的盐结晶。然后可将得到的产物用于制备药物制剂而无需进一步光学拆分步骤或纯化步骤。

US 4,062,848描述了作为前体用于制备米氮平的酮化合物并且进行了广泛的一般性陈述，称可以从光学活性(对映体纯)的前体制备光学活性的化合物。该文献没有描述如何得到基本上对映体纯的前体，也没有如本发明中具体说明的那样在特定的还原步骤中公开这种基本上对映体纯的前体可以转化为米氮平，同时保持高的对映体过量和低的杂质水平。制备对映体纯的米氮平的所有实施例都涉及最终产物的拆分。另外，本发明人发现，在现有技术文献中描述的还原方法导致相当的外消旋化，因此，所述广泛的陈述只是未经证实的愿望。因此，该现有技术文献中公开的方法没有得到具体的基本上对映体纯形式的米氮平前体羟基化合物III或米氮平。因此，一般陈述没有提供对式II的对映体纯中间化合物的特定的指示。尚没有描述过外消旋的或其它形式的式III的羟基化合物。因此，本发明还涉及具有R或S形式对映体过量的混合物形式的或对映体纯的R或S形式的式II的酮化合物((14bS或R)-1，3，4，14b-四氢-2-甲基-哌嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂卓-10(2H)-酮)，以及涉及外消旋形式、R或S形式的显著对映体过量形式的混合物、或对映体纯形式的式III的羟基化合物(1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基哌嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂卓-10-醇)。特别地，涉及具有R或S形式至少80％、优选至少95％的对映体过量并包括低于10重量％、优选低于2重量％的量副产物的这种化合物。本发明还涉及所述化合物用于制备R或S形式显著对映体过量的米氮平(式IV)的用途。

为了避免在使用(例如作为抗镇静剂)中的不希望的副作用，重要的是，米氮平是尽可能纯的，即，具有高的对映体纯度和低的副产物含量。通过本发明的方法得到的米氮平满足这种要求，因此，最适合用于药物制剂。因此，本发明还涉及包括碱或其可药用盐形式的米氮平的药物制剂，其中所述米氮平具有至少80％、优选至少95％的R或S形式的对映体过量并且包括低于10重量％、优选低于2重量％的其副产物。

在步骤(c)中得到的中间体醇化合物III(1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基哌嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂卓-10-醇)是新的化合物，其可以有利地用于制备米氮平。该化合物可以任选地根据与上述不同的方法来制备。本发明涉及通过如上所述用强还原剂还原化合物III来制备米氮平、特别是R或S形式显著对映体过量的米氮平的方法。本发明还涉及式III的化合物(优选基本上对映体纯的R或S形式)用于制备米氮平(优选R或S形式对映体过量的米氮平)的用途。

本发明的方法是为了制备米氮平而开发的，但是已经发现其可以同等地应用于其它四环化合物的制备。因此，本发明还涉及制备S或R形式显著对映体过量的式VI的四环化合物的方法，其中代替式I的羧酸化合物，使用在上述的本发明方法的步骤a-d中使用S或R形式显著对映体过量的式V的羧酸化合物，形成式VI的化合物，其中Y和X和Z表示包括五到八个环原子的环状结构，并且其中环结构Y优选表示任选地包括杂原子的芳族环，优选吡啶或苄基。

式V 式VI

环结构X优选也表示任选地包括杂原子的芳香族环结构，优选吡啶或苄基。环结构Z优选是包括五到八个环原子的部分不饱和的或饱和的环，优选在环中包含第二个氮原子。环结构X、Y和/或Z可以包括一个或多个取代作用，各自独立地选自烷基、芳基、任选地包括一个或多个不饱和键或一种或多种杂原子或卤素的烷基芳基或烷氧基、羟基或包含硫的基团。

因此，用于制备R或S形式显著对映体过量的米氮平的本发明方法的步骤a-d的上述所有试剂和其它条件适用于本发明的用于制备S或R形式显著对映体过量的式VI的四环化合物的方法。

通过以下实施例说明本发明。

实施例1

(S)-2-(4-甲基-2-苯基-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸(化合物I)的制备

对映体纯的羧酸，2-(4-甲基-2-苯基-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸(化合物I)可以如以下图解中所示从(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪和2-氯-3-氰基吡啶开始制备。为了得到大量的(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪用于(S)-米氮平的合成，利用了使用(S)-(+)-Anicyphos进行的经典的拆分(参见图1)。在一系列的拆分试剂中，这个化合物表现出最有效。首先，将(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪与(S)-(+)-Anicyphos的盐从水结晶。通过用氢氧化钠处理并用乙酸乙酯提取释放(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪的游离碱。在这种方法中，以35-40％的总收率和ee＞98％得到(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪。或者，根据WO2007/144409，可以通过外消旋混合物的酶促拆分得到(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪。最后，从(S)-苯基甘氨酸开始的(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪的立体汇聚合成(stereoconvergentsynthesis)可以通过对于在WO2003/024918，2003和JP2007/284358中所述的外消旋物的工艺来完成。

化合物I

(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪.(+)Anicyphos盐

通过将混合物加热到回流将100g的(R，S)-1-甲基-3-苯基哌嗪(1)(567mmole)和154.5g的(+)-Anicyphos(571mmole)溶解于250ml的水。在冷却到室温之后，加入籽晶。在2小时之后，通过过滤收集形成的白色晶体并在40℃的真空烘箱中干燥21小时。这得到了121g(48％)，ee为85.5％。在回流温度将晶体溶解于水(119ml)。在冷却之后，开始结晶。在一个小时之后，通过过滤收集晶体并在40℃的真空烘箱中干燥。(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪.Anicyphos盐的晶体收率是105.8g(42％，ee99.0％)。

通过HPLC分析测定ee：Chiralcel OD 250*4.6mmID(Daicel)，含5％异丙醇的己烷，流速1.0ml.min^-1，UV-检测器，柱温40℃，保留时间5.6分钟、6.3分钟。

(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪

将(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪.(+)Anicyphos盐(100g)悬浮在二氯甲烷(378ml)中。向这个搅拌的悬浮液加入用水(315ml)稀释的25％氢氧化铵(63.2ml)。将各层分开。二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤三次。二氯甲烷层用硫酸镁干燥并蒸发到干燥。得到30.3g(75％，ee99.0％)的(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪，为无色的油状物，在静置时结晶。

¹H-NMR数据(CDCl₃)：δ(ppm)：1.90(s，1H，NH)，2.0(t，1H，CH_ax)，2.16(dt，1H，CH_ax)，2，32(3H，s，CH₃)，2.85(m，1H，CH_eq)，2.89(m，1H，CH_eq)，3.12(dt，1H，CH_ax)，3.15(m，1H，CH_eq)，3.88(dd，1H，CH_苄基)，7.23-7.41(m，5H，Ar-H)。

通过HPLC分析测定ee：Chiralcel OD 250*4.6mmID，10μm(Daicel)，含5％异丙醇的己烷，流速1.0ml.min^-1，柱温40℃，UV-检测器(210nm)，保留时间5.8分钟和6.7分钟。

2-[(2S)-4-甲基-2-苯基-1-哌嗪基]-3-烟腈

将(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪(21.7g，123mmole)、2-氯烟腈(21.7g，157mmole)、KF(21.7g，373mmole)、和DMF(65ml)的混合物受热到回流温度23.5小时。将DMF蒸发并向粗产物加入乙酸乙酯(45ml)和60℃的水(64ml)。使混合物回流10分钟。将水层从有机物层分开，并用乙酸乙酯(45ml)提取。将收集的乙酸乙酯层蒸发到干燥。得到2-[(2S)-4-甲基-2-苯基-1-哌嗪基]-3-烟腈(53.5g，＞100％，ee97.6％)，为棕色油状物，将其直接用于随后的步骤。

¹H-NMR数据(CDCl₃)：δ(ppm)：2.38(s，3H，CH₃)，2.57(m，1H，CH)，2.78(m，2H)，2.95(dd，1H，CH)，3.6(m，1H，CH)，5.43(t，1H，CH_苄基)，6.79(dd，1H，Ar-H)，7.18(m，1H，Ar-H)，7.26(m，2H，Ar-H)，7.37(m，1H，Ar-H)，7.78(dd，1H，Ar-H)，8.26(dd，1H，Ar-H)。

通过HPLC分析测定ee：Chiralcel OD-H 250*4.6mmID，10μm(Daicel)，含3％异丙醇的己烷+0.1％二乙胺，流速1.0ml.min^-1，柱温40℃，UV-检测器(295nm)，保留时间6.6分钟和7.7分钟。

2-[(2S)-4-甲基-2-苯基-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸

将2-[(2S)-4-甲基-2-苯基-1-哌嗪基]-3-烟腈(53.5g)溶解于甲醇(86.8ml)并将溶液加热到50℃。加入33％的氢氧化钠溶液(127.4ml)并将反应混合物回流三天。混合物用水(22ml)稀释并将甲醇蒸发。将如此形成的油状物与含盐的水相分离并且通过使温度升高到80℃将其溶解于水(96ml)中。通过添加硫酸调节pH到5.5±0.5，并将溶液搅拌15分钟。通过与甲苯(320ml)共同蒸发除去水。将溶液过滤以除去盐。将滤液蒸干并将粗产物与甲醇(87ml)和水(2ml)的混合物共同蒸发两次。在50℃将残余物溶解于丙酮(109ml)，其后，将溶液冷却到环境温度，并将其搅拌过夜。将混合物在-10℃再搅拌1小时，之后通过过滤收集2-[(2S)-4-甲基-2-苯基-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸的晶体并在真空烘箱中干燥。晶体的收率是20.9g(57％，ee＞99％)。

¹H-NMR数据(CDCl₃)：δ(ppm)：2.43(s，3H，CH₃)，2.61(t，2H，CH₂)，3.12(m，3H，CH₂+CH)，3.42(dt，1H，CH)，4.79(dd，1H，CH_苄 _基)，7.11-7.28(m，4H，Ar-H)，8.25(dd，1H，Ar-H)，8.54(dd，1H，Ar-H)。

通过HPLC分析测定ee：Chiralcel OD-H 250*4.6mmID，10μm(Daicel)，含10％异丙醇的庚烷，流速1.0ml.min^-1，UV-检测器，柱温40℃。

A.(14bS)-1，3，4，14b-四氢-2-甲基-哌嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂卓-10(2H)-酮(酮化合物II)的制备

在氮气气氛下在大约0℃将亚磺酰氯(4.91ml，67.3mmol)滴加到(10.0g，33.6mmol)2-(4-甲基-2-苯基-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸(化合物I)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后在大约0℃向反应混合物分为多个部分加入氯化铝(24.2g，181mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，直到反应完成。

向反应混合物加入水(500ml)、二氯甲烷(500ml)和氢氧化钠(36.53g，913mmol)的水(100ml)溶液。将反应混合物过滤通过硅藻土。使有机物层与水层分离。水层用二氯甲烷(250ml)提取两次。将三个有机物层合并并用水(250ml)洗涤两次。有机物层用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂真空蒸发。将棕色的油状物溶解于乙醇(170ml)并在真空下蒸发146ml的乙醇。经过室温约1小时和大约0℃1小时，使固体从乙醇结晶。将固体分离并在真空下在40℃干燥，得到标题产物，为黄色固体(6.54g，69.9％收率，解释为相对于起始化合物的摩尔％)。根据HPLC的纯度是100％(HPLC纯度定义为主峰面积除以总的峰面积×100％)，根据HPLC-手性的对映体纯度为100％，根据DSC的熔点是150.6℃。得到的产物通过¹H-NMR来表征如下(CDCl₃，600MHz)：δ＝2.35(dt，1H)，2.44(s，3H)，2.55(dd，1H)，3.02(m，1H)，3.20(dt，1H)，3.38(d，1H)，4.42(d，1H)，4.90(m，1H)，6.85(dd，1H)，7.35(dt，1H)，7.56(dt，1H)，7.62(dd，1H)，8.02(d，1H)，8.36(dd，1H)，8.51(dd，1H)。

B.S-米氮平的制备

在大约0℃在氮气气氛下将氯化铝(1.43，10.7mmol)和氢化铝锂(32.3ml，32.3mmol)的四氢呋喃(21ml)溶液滴加到步骤A的产物(6.00g，21.5mmol)的四氢呋喃(18ml)溶液中。将反应混合物在50℃搅拌20小时。

在约0℃向反应混合物加入酒石酸钠二水合物(5.96g，25.9mmol)的水(49ml)溶液，在水层中产生悬浮物。用氢氧化钠溶液(4M)将溶液的pH设定在14。使有机物层与水层分离。水层用甲苯(60ml)提取两次。将三个有机物层合并并用水(60ml)洗涤两次。有机物层用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂真空蒸发，以接近定量的收率得到标题产物。根据NMR，产物是纯的。根据HPLC-手性的对映体纯度是100％。

将粗产物溶解于乙醇(15.8ml)。向这个溶液中加入马来酸(2.75g，23.7mmol)的乙醇(7.9ml)溶液。将溶液在室温下搅拌过夜。将固体分离并在40℃真空干燥，得到白色固体(5.28g，70％收率)。根据HPLC的纯度是96％，根据HPLC-手性的对映体纯度是100％。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝2.98(s，3H)，3.30(dt，1H)，3.46(t，1H)，3.53(d，1H)，3.55(m，1H)，3.56(dt，1H)，3.68(m，1H)，3.98(m，1H)，4.47(dd，1H)，4.59(d，1H)，6.26(s，2H)，6.92(dd，1H)，7.14(m，1H)，7.22(m，1H)，7.22(m，1H)，7.29(m，1H)，7.53(dd，1H)，8.13(dd，1H)。

实施例2

A.(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基吡嗪并[2，1-a]吡啶并 [2，3-c][2]苯并氮杂卓-10-醇(羟基化合物III)的制备

在氮气气氛下在约0℃将氢化铝锂(3.51ml，3.51mmol)滴加到实施例1A的产物(0.98g，3.51mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。

向反应混合物加入水(10ml)、乙酸乙酯(10ml)和氢氧化钠溶液(8.3M，6ml)。水层的pH是14。将有机物层与水层分离。水层用乙酸乙酯(10ml)提取两次。将三个有机物层合并并用水(10ml)洗涤两次。有机物层用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂真空蒸发，得到标题产物，为浅黄色固体(0.987g，100％)。根据HPLC的纯度是95％。非对映体比例为约85/15。¹H-NMR(MeOD，400MHz)：δ＝2.38(s，3H)，2.46(dt，1H)，2.62(dd，1H)，2.96-3.03(2×m，2H，-1)，3.53(dt，1H)，3.70(dt，1H)，4.42(d，1H)，5.53(宽峰s，1H)，6.89(dd，1H)，7.20-7.41(4H，-7-8-9-10)，7.59(dd，1H)，8.12(dd，1H)。

B.S-米氮平的制备

在0℃将氢化铝锂(3.3ml，1M，在THF中)滴加到氯化铝(143mg，1.07mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中。在15分钟后，加入在实施例2A中得到的化合物III的四氢呋喃(10ml)溶液。将反应混合物加热到50℃，保持18小时。在反应完成时，在约0℃向反应混合物加入酒石酸钠二水合物(1g，4.3mmol)的水(10ml)溶液，在水层中产生悬浮物。用氢氧化钠溶液(4M)将溶液的pH定在14。使有机物层与水层分离。水层用甲苯(10ml)提取两次。将三个有机物层合并并用水(10ml)洗涤两次。有机物层用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂真空蒸发，得到标题产物(0.24g，定量)。根据NMR和HPLC，产物是纯的。根据HPLC-手性的对映体纯度是100％。

实施例3

A.(14bS)-1，3，4，14b-四氢-2-甲基-哌嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂卓-10(2H)-酮(化合物II)的制备

在氮气气氛下在大约0℃将亚硫酰氯(22ml，301mmol)滴加到2-(4-甲基-2-苯基-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸(化合物I，44g，148mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(22ml)的二氯甲烷(440ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌75分钟。然后在约0℃向反应混合物加入氯化铝(39.5g，296mmol)。在8小时的时间内，加入三个另外的氯化铝部分(每个为19.7g，148mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，直到反应完成。

向反应混合物加入水(2200ml)、二氯甲烷(1320ml)和氢氧化钠(147g，3.7mol)的水(440ml)溶液。将反应混合物过滤通过硅藻土。使有机物层与水层分离。水层用二氯甲烷(500ml)提取两次。将三个有机物层合并并用水(600ml)洗涤两次。有机物层用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂真空蒸发。得到标题化合物，为油状物(39.7g，96％收率)，粗产物的纯度足以用于随后的步骤。根据HPLC-手性的对映体纯度是100％。与实施例1相反，在实施例3中没有用于分离化合物II的中间的结晶步骤。根据NMR，如此得到的粗的化合物II的纯度足以直接用于随后的步骤，用于根据实施例1步骤B中所述的操作转化为S-米氮平。

实施例4

A.米氮平的制备

将外消旋的1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基哌嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂卓-10-醇(100mg，0.36mmol)溶解于硫酸(10ml)。向这个溶液中加入硼氢化钠(135mg，3.6mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌。在2小时之后，反应完成。向反应混合物加入水(10ml)、乙酸乙酯(10ml)和33％的氢氧化钠水溶液(42ml)。在将各层分开之后，水层用乙酸乙酯(10ml)提取。合并的乙酸乙酯层用水(10ml)洗涤三次，随后用硫酸镁干燥并真空蒸发。得到标题化合物75mg(80％收率)。通过NMR鉴定产物，HPLC纯度为96％。这个实施例表明，含硼氢化钠的硫酸是用于将羟基化合物II还原为米氮平的好的还原剂。

实施例5

A.米氮平的制备

将外消旋的羟基化合物III(100mg，0.36mmol)溶解于甲磺酸(10ml)中。向这个溶液中加入硼氢化钠(135mg，3.6mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌直到反应完成。向反应混合物加入水(10ml)、乙酸乙酯(10ml)和33％的氢氧化钠水溶液(42ml)。在将各层分开之后，水层用乙酸乙酯(10ml)提取。合并的乙酸乙酯层用水(10ml)洗涤三次，随后用硫酸镁干燥并真空蒸发。得到标题化合物80mg(85％收率)。通过NMR鉴定产物，HPLC纯度为99％。这个实施例表明，含硼氢化钠的甲磺酸是用于将羟基化合物II还原为米氮平的好的还原剂。

Claims

1.用于制备R或S形式显著对映体过量的式IV的米氮平的方法，其中所形成的米氮平具有至少80％的R或S形式对映体过量并且得到的米氮平产物包括低于10重量％的量的副产物，其中重量％表示为副产物的总重量除以得到的反应产物的总重量×100％，所述方法包括以下步骤：

a：提供R或S形式显著对映体过量的式I的羧酸化合物，

b：将式I的羧酸化合物的羧酸基团转化为酮基，产生式II的酮化合物，

c：任选地还原式II的酮化合物，以形成式III的中间体羟基化合物，

d：通过将式II的酮化合物还原或将式III的中间体羟基化合物还原，形成式IV的米氮平，其中使用金属氢化物还原剂和金属卤化物的混合物作为还原剂，其中所述金属氢化物还原剂是氢化铝锂或二异丁基氢化铝并且所述金属卤化物是铝卤化物，或者步骤d中的还原使用硼氢化钠和硫酸的混合物或硼氢化钠和甲磺酸的混合物作为还原剂，

2.权利要求1的方法，其中所述对映体过量最低为95％，并且所述副产物的量低于2重量％。

3.权利要求1的方法，其中所述还原步骤(c)是使用氢化物作为还原剂进行的。

4.权利要求3的方法，其中所述氢化物是金属氢化物。

5.权利要求1-4任一项的方法，其中在步骤(b)中，首先用活化剂活化羧酸基团，并随后与路易斯酸反应。

6.权利要求5的方法，其中所述活化剂是氯化试剂。

7.式II的化合物或式III的化合物在权利要求1的用于制备R或S形式显著对映体过量的式IV的米氮平的方法中的用途：