CN101679320B - 制备三唑酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的方法提供了制备烷基硫基取代的三唑2的改进方法，所述的三唑2是在制备三唑酮的新方法中的有用中间体。
Description
本发明涉及制备式2的3-[3-(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈衍生物的方法。式2化合物可用于采用本文公开的额外步骤制备式20三唑酮。式20三唑酮是有用的HIV-1逆转录酶抑制剂，可用于治疗AIDS和HIV-1介导的综合征。本发明还提供了式4化合物，它在目前公开的方法中是有用的试剂。
人免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体，AIDS是一种特征在于免疫系统、特别是CD4+T-细胞被破坏的疾病，伴有对机会感染的易感性。HIV感染还伴有前体AIDS-相关症侯群(ARC)，ARC是一种以诸如持续泛发性淋巴结病、发热和体重减轻的症状为特征的综合征。
目前可利用的化学疗法靶向于两种关键的病毒酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶(J.S.G.Montaner等人，Biomed.&Pharmacother.199953：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，Biomed.&Pharmacother.199953：73-86；E.De Clercq，Curr.Med.Chem.20018：1543-1572)。已经识别了RTI抑制剂的两种通用类别：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。目前，CCR5共同受体已经显示为抗-HIV化学疗法的潜在靶标(D.Chantry，Expert Opin.Emerg.Drugs 20049(1)：1-7；C.G.Barber，Curr.Opin.Invest.Drugs 2004 5(8)：851-861；D.Schols，Curr.Topics Med.Chem.20044(9)：883-893；N.A.Meanwell和J.F.Kadow，Curr.Opin.DrugDiscov.Dev.2003 6(4)：451-461)。靶向于新的酶靶标的药物已经进入了市场，包括以FDA已经批准的雷特格韦(Raltegravir)(默克公司)和处于II期试验的Elvitegravir(艾特格韦)(Gilead Sciences and Japan Tobacco)为代表的整合酶抑制剂。FDA还已经批准了CCR5拮抗剂马拉维若(maraviroc)(SELZENTRYTM，Pfizer)用于抗-HIV-1疗法。
NNRTI于1989年首次被发现。NNRTI是在HIV逆转录酶的非底物结合位点上可逆性结合并由此改变活性位点的形状或阻断聚合酶活性的变构抑制剂(R.W.Buckheit，Jr.，Expert Opin.Investig.Drugs 200110(8)1423-1442；E.De Clercq，Antiviral Res.199838：153-179；E.DeClercq，Current medicinal Chem.20018(13)：1543-1572；G.Moyle，Drugs200161(1)：19-26)。作为最初被视为有前景的化合物类别，体外和体内研究很快揭示：NNRTI对耐药HIV株的出现呈现了低的屏障以及类别特异性的毒性。尽管在实验室中已经鉴定了超过30种结构类别的NNRTI，但是仅有3种化合物已经被批准用于HIV疗法：依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶。对于具有对抗HIV的野生型和常存在的耐药株的活性的更安全的药物仍然存在需求。
5-芳烷基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮是非核苷逆转录酶抑制剂，已经由J.P.Dunn等人在于2007年4月24日授权的美国专利7,208,059中和由J.P.Dunn等人在于2005年6月27日提交的美国公开20060025462中公开。哒嗪酮非核苷逆转录酶抑制剂已经由J.P.Dunn等人在于2007年3月13日授权的美国专利7,208,059和于2005年9月28日公布的美国公开20050215554中公开。D.J.Kertesz在于2005年10月20日公布的美国公开20050234236中公开了制备哒嗪酮非核苷逆转录酶抑制剂的方法。
本发明提供了合成3-[3-(1，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-二氟甲基苄腈衍生物的改进方法，所述的化合物为HIV-1逆转录酶的抑制剂并且可用于治疗HIV-1介导的疾病。本发明提供了制备式2三唑的方法，式2三唑可以通过本文所述的方法转化为所需的三唑酮。该方法包括使6与4的共轭碱缩合，其中Ar是被2或3个独立地选自卤素、氰基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基，且R1和R3为C1-10烷基，该方法包括下述步骤：
(a)使4与强碱在惰性溶剂中接触以形成4的共轭碱，使所述共轭碱与6接触以得到8，其中Ar是被2或3个独立地选自卤素、氰基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基；
(b)使8接触导致酯水解和所得酸脱羧的条件，从而得到2。
本发明还包括用于将2的硝基部分替换为氯或溴部分和用于进一步将三唑14转化为三唑酮20的方法，该方法包括下述步骤：
(c)使2与能够选择性还原硝基的还原剂接触以得到12；和
(d)使12与重氮化试剂以及Cu(I)Br/LiBr或Cu(I)Cl/LiCl接触以得到14，其中R2分别为溴和氯；
(e)使14与能够将硫化物选择性氧化为砜18的氧化剂接触；和
(f)使18与乙酸/乙酸酐在导致S-烷基键裂解和所得硫醇水解的条件下接触，从而得到20。
本发明还提供了新的式4化合物，其中R1和R3独立地是C1-10烷基，其可用于制备式2的三唑和式20的三唑酮。
图1描绘了制备3-芳氧基-2-氟-1-(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)苯基衍生物2和5-(4-卤代-2-氟-3-芳氧基-苄基)-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮衍生物20的方法。
图2描绘了制备3-二氟甲基-5-(2，3-二氟-6-硝基-苯氧基)-苄腈(38)和(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸叔丁酯4(R1和R3＝甲基)的方法。
如本文所用的对实体的称谓指一种(个)或多种(个)该实体；例如，化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。照此，对实体的称谓、术语“一种(个)或多种(个)”和“至少一种(个)”在本文中可以互换使用。
术语“如上文所定义”指如发明概述中或最宽的权利要求中所提供的各基团的最宽定义。在下文提供的所有其它实施方案中，在每一项实施方案中存在的并且未明确定义的取代基保留在发明概述中提供的最宽定义。
如本文所用的术语“任选”意味着随后描述的事件或情况可以、但不是一定发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。例如，“任选被取代”意味着任选被取代的部分可以掺入有氢或取代基。
如本说明书中所用的那样，无论是在过渡性短语还是在权利要求的实体中，术语“包含”或“包括”被解释为具有开放式含义。也就是，该术语被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”的含义相同。当在方法的上下文中使用时，术语“包含”或“包括”指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语“包含”或“包括”指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是也可以包括另外的特征或组分。
术语“约”在本文中用于表示大约、在......左右、大致或在......上下。当术语“约”用于数值范围时，它通过将界限扩展在所给数值范围之上和之下改变了该范围。通常而言，术语“约”在本文中用于以20％的差异在所示数值之上和之下改变数值范围。
如本文所用的对变量而描述的数值范围意欲表示：本发明可以采用与该范围内的任意值等同的变量来实施。因此，对于本身不连续的变量而言，该变量可以等同于数值范围内的任意整数值，包括范围的端点。类似地，对于本身连续的变量而言，该变量可以等同于数值范围内的任意实数值，包括范围的端点。例如，描述为具有0-2的值的变量对于本身不连续的变量而言可以为0、1或2，对于本身连续的变量而言可以为0.0、0.1、0.01、0.001或任意其它实数值。
“稳定”的化合物是可以被制备和分离并且在足以允许为本文所述的目的(例如对受试者治疗或预防性施用)而使用该化合物的时间段其结构和特性保持基本上不变或者可以被使得保持基本上不变。
除非有明确的相反指示，否则本文引述的所有范围均是包含性的。例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂环指该环可以含有1、2、3或4个杂原子。还可以理解：本文引述的任意范围在其范围内包括该范围内的所有亚范围。因此，例如，描述为任选被“1-5个取代基”取代的芳基或杂芳基作为其方面意欲包括任选被1-4个取代基、1-3个取代基、1-2个取代基、2-5个取代基、2-4个取代基、2-3个取代基、3-5个取代基、3-4个取代基、4-5个取代基、1个取代基、2个取代基、3个取代基、4个取代基和5个取代基取代的任意芳基。
在价键末端的符号“＊”或绘制穿过价键的“-------”各自指官能团或其它化学部分与包括其作为一部分的分子的剩余部分的连接点。因此，例如：
如本文所用的术语“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指在联合其描述的反应条件下呈惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、MeCN、THF、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、DCM、二氯甲烷、乙醚、EtOAc、丙酮、甲基乙基酮、MeOH、EtOH、丙醇、IPA、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反指定，否则本发明反应中使用的溶剂为惰性溶剂。与强碱相容的惰性溶剂不具有易于被抽取的酸性质子，通常包括脂族和芳基烃类、醚类如THF、DME、乙醚和二噁烷或者极性非质子溶剂如DMF、NMP和DMSO。
如本文所用的术语“强碱”指碱性足以从式4的酯部分与三唑环之间的亚甲基碳上抽取质子的碱性化合物。可以使用的典型的碱包括但不限于二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、叔丁醇钾或钠、六甲基二硅胺锂或钠以及氢化钠或钾。
叔丁酯的选择性水解可以在酸性条件下、例如TFA或HCl在醚溶剂中进行。
术语“重氮化试剂”捐能够将芳基胺转化为芳基重氮盐(例如Ph-N≡N+X-)的试剂。将芳族胺转化为重氮盐的常用试剂包括亚硝酸(在酸性溶液中的亚硝酸钠)或亚硝酸烷基酯如亚硝酸叔丁酯。
将硫醇氧化为亚砜或砜通常是容易的，已知大量能够进行这种转化的试剂。硫氧化通常采用过氧化氢水溶液、NaIO4、次氯酸叔丁酯、亚硝酸酰基酯、过硼酸钠、过硫酸氢钾和过酸如过乙酸和间氯过苯甲酸进行。通常用约1当量氧化剂可以分离出砜。接触2或2个以上当量导致氧化成砜。在本发明的方法中可以使用任何氧化剂而不背离本发明的宗旨。
硝基的还原可以采用各种众所周知的还原剂进行。例如，活化的金属，例如活化的铁、锌或锡(例如通过用稀酸溶液如稀盐酸洗涤铁粉而产生)。还原还可以在氢气氛围中、在惰性溶剂的存在下、在有效催化氢化反应的金属如铂或钯的存在下进行。已经用于将硝基化合物还原成胺的其它试剂包括AlH3-AlCl3、肼和催化剂、TiCl3、Al-NiCl2-THF、甲酸和Pd/C和硫化物如NaHS、(NH4)2S或聚硫化物(即Zinn反应)。已经用NaBH4或BH3在催化剂如NiCl2和CoCl2的存在下还原了芳族硝基。因此，例如，可以通过在充足活化的金属如Fe和溶剂或稀释剂如H2O和醇如MeOH或EtOH的存在下、在50-150℃、方便地在约70℃的温度下加热硝基来进行还原(J.March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley&Sons：纽约，NY，1992，第1216页)。能够选择性还原本文所述的中间体中的硝基的所有还原条件均在本发明的范围内。
如本文所用的术语“烷基”表示含有1-10个碳原子的非支链或支链的饱和一价烃基。术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。如本文所用的“C1-10烷基”指由1-10个碳组成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
如本文所用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用的术语“卤代烷基”表示其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代的如上文定义的非支链或支链烷基。其实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
在本发明的一项实施方案中，提供了制备式2化合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)使4与强碱在惰性溶剂中接触，所述强碱能够形成4的共轭碱，和使所述共轭碱与6接触以得到8；和(b)使8接触能够水解酯和使所得羧酸8a脱羧的条件，其中Ar是被2或3个独立地选自卤素、氰基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基，且R1和R3为C1-10烷基。
在本发明的第二项实施方案中，提供了制备式2化合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)使4与强碱在惰性溶剂中接触，所述强碱能够形成4的共轭碱，和使所述共轭碱与6接触以得到8；和(b)使8与能够水解酯和使所得羧酸8a脱羧的反应条件接触，其中Ar是3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基，R1为甲基，且R3为叔-Bu。
在本发明的第三项实施方案中，提供了制备式2化合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)使4与强碱在惰性溶剂中接触，所述强碱能够形成4的共轭碱，和使所述共轭碱与6接触以得到8；和(b)使8与能够水解酯和使所得羧酸8a脱羧的反应条件接触，其中Ar是3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基，R1为甲基，且R3为叔-Bu，所述强碱为叔丁醇钾，所述惰性溶剂为THF，且所述水解条件包括在回流温度下在乙腈中的甲磺酸。
在本发明的第四项实施方案中，提供了制备式2化合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)使4与强碱在惰性溶剂中接触，所述强碱能够形成4的共轭碱，和使所述共轭碱与6接触以得到8；和(b)使8与能够水解酯和使所得羧酸8a脱羧的反应条件接触，其中Ar是3-氰基-5-二氟甲基-苯基，R1为甲基，且R3为叔-Bu，所述强碱为叔丁醇钾，所述惰性溶剂为THF，且所述水解条件包括在回流温度下在乙腈中的甲磺酸。
在本发明的第五项实施方案中，提供了制备式2化合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)使4与强碱在惰性溶剂中接触，所述强碱能够形成4的共轭碱，和使所述共轭碱与6接触以得到8；(b)使8与能够水解酯和使所得羧酸8a脱羧的反应条件接触；(c)使2与能够选择性还原硝基的还原剂接触以得到12；和(d)使12与重氮化试剂以及Cu(I)Br/LiBr或Cu(I)Cl/LiCl接触以得到14，其中R2分别为溴和氯，Ar是被2或3个独立地选自卤素、氰基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基，且R1和R3为C1-10烷基。本领域技术人员可以理解：其它氯盐和溴盐可以用于替换本文所述的锂盐而不背离本发明的宗旨。
在本发明的第六项实施方案中，提供了制备式2化合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)使4与强碱在惰性溶剂中接触，所述强碱能够形成4的共轭碱，和使所述共轭碱与6接触以得到8；(b)使8与能够水解酯和使所得羧酸8a脱羧的反应条件接触；(c)使2与能够选择性还原硝基的还原剂接触以得到12；和(d)使12与重氮化试剂和Cu(I)Br/LiBr接触以得到14，其中R2为溴，Ar是3-氰基-5-二氟甲基-苯基，R1为甲基，R3为叔丁基，所述强碱为叔丁醇钾，所述惰性溶剂为THF，所述水解条件包括在回流温度下在乙腈中的甲磺酸，所述还原剂为氢、Pd/C和VO(acac)2，且所述重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯。
在本发明的第七项实施方案中，提供了制备式2化合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)使4与强碱在惰性溶剂中接触，所述强碱能够形成4的共轭碱，和使所述共轭碱与6接触以得到8；(b)使8与能够水解酯和使所得羧酸8a脱羧的反应条件接触；(c)使2与能够选择性还原硝基的还原剂接触以得到12；和(d)使12与重氮化试剂和Cu(I)Br/LiBr接触以得到14，其中R2为溴，Ar是3-氰基-5-二氟甲基-苯基，R1为甲基，R3为叔丁基，所述强碱为叔丁醇钾，所述惰性溶剂为THF，所述水解条件包括在回流温度下在乙腈中的甲磺酸，所述还原剂为氢、Pd/C和VO(acac)2，所述重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯；和(e)将14转化为甲苯磺酸盐和使所述盐重结晶。
在本发明的第八项实施方案中，提供了制备式2化合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)使4与强碱在惰性溶剂中接触，所述强碱能够形成4的共轭碱，和使所述共轭碱与6接触以得到8；(b)使8与能够水解酯和使所得羧酸8a脱羧的反应条件接触；(c)使2与能够选择性还原硝基的还原剂接触以得到12；和(d)使12与重氮化试剂和Cu(I)Br/LiBr接触以得到14；(e)使14与能够将硫化物氧化为砜18的氧化剂接触；和(f)使18与乙酸/乙酸酐在导致S-杂芳基键裂解和所得乙酸酯水解的条件下接触，从而得到20，其中R2为溴，Ar是3-氰基-5-二氟甲基-苯基，且R1为甲基，且R3为叔丁基。
在本发明的第九项实施方案中，提供了制备式2化合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)使4与强碱在惰性溶剂中接触，所述强碱能够形成4的共轭碱，和使所述共轭碱与6接触以得到8；(b)使8与能够水解酯和使所得羧酸8a脱羧的反应条件接触；(c)使2与能够选择性还原硝基的还原剂接触以得到12；和(d)使12与重氮化试剂和Cu(I)Br/LiBr或接触以得到14；(e)使14与能够将硫化物氧化为砜18的氧化剂接触；和(f)使18与乙酸/乙酸酐在导致S-杂芳基键裂解和所得乙酸酯水解的条件下接触，从而得到20，其中R2为溴，Ar是3-氰基-5-二氟甲基-苯基，R1为甲基，R3为叔丁基，所述强碱为叔丁醇钾，所述惰性溶剂为THF，所述水解条件包括在回流温度下在乙腈中的甲磺酸，所述还原剂为氢、Pd/C和VO(acac)2，所述重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯，且所述氧化剂为MCBPA。
在本发明的第十项实施方案中，提供了式4化合物，其中R1和R3独立地是C1-10烷基。
在本发明的第十一项实施方案中，提供了式4化合物，其中R1为甲基且R3为叔丁基。
在本发明的第十二项实施方案中，提供了制备式4化合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)使丙二酸的半酯与CDI在惰性溶剂中接触以形成3-咪唑-1-基-3-氧代-丙酸酯(21)；(b)使来自步骤(a)的所得酰基咪唑与氨基硫脲22接触；和(c)用烷基化剂处理所得的5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸酯24以得到4，其中R1和R3为C1-10。
在本发明的第十三项实施方案中，提供了制备式4化合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)使丙二酸的半酯与CDI在惰性溶剂中接触以形成3-咪唑-1-基-3-氧代-丙酸酯(21)；(b)使来自步骤(a)的所得酰基咪唑与氨基硫脲22接触；和(c)用烷基化剂处理所得的5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸酯24以得到4，其中R1为Me且R3为叔-Bu，所述的丙二酸的半酯为丙二酸单叔丁酯，且所述烷基化剂为甲基碘。
在本发明的第十四项实施方案中，提供了制备式2化合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)使3，5-二溴-氟苯(25)与异丙基氯化镁接触以得到3-溴-5-氟-苯基卤化镁(26)；(b)使26与DMF接触，随后与酸水溶液和MTBE接触，从而得到3-溴-5-氟-苯甲醛(28)；(c)使28与DEOXO-FLUOR和DCM接触以得到3-氟-5-二氟甲基-1-溴-苯(30)；(d)使30与对甲氧基苄醇和叔丁醇钾在THF中接触以得到1-溴-3-二氟甲基-5-(4-甲氧基-苄氧基)-苯(32)；(e)使32和NMP的溶液与亚铁氰化钾、Na2CO3、Pd(OAc)2和DPPF在约130℃接触以得到34；(f)在足以裂解O-苄基键和得到36的温度下用TFA处理34和茴香醚的溶液；(g)用1，2，3-三氟-4-硝基苯(37)和K2CO3处理36和THF的溶液以得到3-二氟甲基-5-(2，3-二氟-6-硝基-苯氧基)-苄腈(38)；(h)使4与强碱在惰性溶剂中接触，所述强碱能够形成4的共轭碱，和使所述共轭碱与6接触以得到8；(i)使8与能够水解酯和使所得羧酸8a脱羧的反应条件接触；(j)使2与能够选择性还原硝基的还原剂接触以得到12；(k)使12与重氮化试剂以及Cu(I)Br/LiBr或Cu(I)Cl/LiCl接触以得到14；(l)使14与能够将硫化物氧化为砜18的氧化剂接触；和(m)使18与乙酸/乙酸酐在导致S-杂芳基键裂解和所得乙酸酯水解的条件下接触，从而得到20，其中R2分别为溴和氯，Ar是被2或3个独立地选自卤素、氰基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基，且R1和R3为C1-10烷基。
在本发明的第十五项实施方案中，提供了制备式2化合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)使25与对甲氧基苄醇和叔丁醇钾在THF中接触以得到40；(b)使40与异丙基氯化镁接触以得到41；(b)使41与DMF接触，随后与酸水溶液和MTBE接触以得到42；(d)使42和NMP的溶液与亚铁氰化钾、Na2CO3、Pd(OAc)2和DPPF在130℃接触以得到44；(e)在足以裂解O-苄基键和得到46的温度下用TFA处理44和茴香醚的溶液；(g)用1，2，3-三氟-4-硝基苯(37)和碳酸钾处理46和THF的溶液以得到48；(h)使48与DEOXO-FLUOR和DCM接触以得到38；(g)使4与强碱在惰性溶剂中接触，所述强碱能够形成4的共轭碱，和使所述共轭碱与6接触以得到8；(h)使8与能够水解酯和使所得羧酸8a脱羧的反应条件接触；(i)使2与能够选择性还原硝基的还原剂接触以得到12；(j)使12与重氮化试剂以及Cu(I)Br/LiBr或Cu(I)Cl/LiCl接触以得到14；(k)使14与能够将硫化物氧化为砜18的氧化剂接触；和(l)使18与乙酸/乙酸酐在导致S-杂芳基键裂解和所得乙酸酯水解的条件下接触，从而得到20，其中R2分别为溴和氯，Ar是被2或3个独立地选自卤素、氰基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基，且R1和R3为C1-10烷基。
常用的缩写包括：乙酰基(Ac)、大气压(Atm)、叔丁氧羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁酯或boc酸酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登录号(CASRN)、苄氧羰基(CBZ或Z)、羰二咪唑(CDI)、二乙氨基三氟化硫(DAST)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫(DEOXO-FLUOR)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁(DPPF)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、乙醚(Et2O)、乙酸(HOAc)、高压液相色谱法(HPLC)、异丙醇(IPA)、六甲基二硅胺烷锂(LiHMDS)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸酯或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-双-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，常规的命名法，包括前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新neo当用于烷基部分时具有惯常的含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC 1979Pergamon出版社，牛津城)。
方法
已经如下制备了5-芳烷基-三唑酮A-2：使酰基酰肼A-1b与异氰酸甲酯缩合以产生N-酰基-N-氨甲酰基酰肼A-1c，A-1c通过用甲醇氢氧化钾处理环化成A-2。
流程A
尽管该序列提供了获得三唑酮NNRTI的方法，但是经验由此显示该反应是易变化的并且不适合大规模合成。目前已经确定了新的途径，其被证实是通用的、方便的和适于大规模合成的。
本文提供的方法包括用衍生自(4-烷基-5-烷基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸烷基酯的烯醇化物进行芳族氟化物的SNAr置换。将所得芳烷基酯水解和脱羧，在温和反应条件下将烷硫基三唑转化为所需的三唑酮。
在于2005年10月20日公开的美国专利公开2005/0234236中，D.J.Kertesz等人公开了用2-芳氧基-3，4-二氟-硝基苯使(5-烷基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-乙酸烷基酯和丙二酸二烷基酯芳基化以得到6-苄基-4-甲基-2H-哒嗪-3-酮衍生物和3-芳氧基-苯基乙酸衍生物。已经通过用适当取代的苯酚(导致具有良好区域选择性的2-氟取代基的置换)处理2，3，4-三氟-硝基苯制备了必需的2-芳氧基-3，4-二氟-硝基苯。J.P.Dunn等人在于2007年1月23日公布的美国专利7,166,730中已经描述了产生3-芳氧基-苯基乙酸的类似序列。
图2描绘了两种制备3-二氟甲基-5-(2，3-二氟-6-硝基-苯氧基)-苄腈的途径。这两种途径均采用类似的反应从3，5-二溴-氟苯(25)开始，但反应次序不同。途径A以25的选择性单金属化和所得芳基格氏试剂的甲酰化开始。使醛氟化导致引入了必需的二氟甲基取代基30。
使用氟化试剂如SF4/路易斯酸、DAST(二乙氨基三氟化硫)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫在非极性或非碱性溶剂中将醛和酮转化为二氟化合物。
芳基氟通常明显地比其它卤素取代基不稳定。虽然硬的亲核体如水和氢氧化物不能置换氟化物，但是软的亲核体如苯酚、咪唑、胺、硫醇和一些酰胺在室温下容易地置换氟化物(D.Boger等人，Biorg.Med.Chem.Lett.2000 10：1471-75；F.Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement：TheInfluence of the Nitro Group VCH出版商，纽约，NY 1991)。用对甲氧基苄醇的钾盐置换氟化物得到了被保护的苯酚。
在DPPF的存在下用亚铁氰化钾和Pd(OAc)2对溴取代基进行钯介导的置换，得到必需的苄腈34，苄腈34可以通过与导致对甲氧基苄基碳正离子逸出(被茴香醚捕获)的酸接触而被脱保护，得到36。
已经报导了甲醇钠与2，3，4-三氟硝基苯在甲醇中反应，得到相应的2-和4-单甲氧基和2，4-二甲氧基衍生物的不可分离的混合物(P.M.O′Neill等人，J.Med.Chem.1994 37：1362-70)。已经报导了用胺亲核体置换2，4-二氟硝基苯的邻位氟(W.C.Lumma，Jr.等人，J.Med.Chem.1981 24：93-101)。
2，3，4-三氟硝基苯(奥尔德里奇(Aldrich)目录号33，836-2)与3-二氟甲基-5-羟基-苄腈反应导致2-氟部分被区域特异性地置换，得到38。本领域技术人员将立即理解：虽然该方法以36进行了举例，但是大量被取代的苯酚或羟基取代的杂芳族化合物是容易获得的并且可用于获得很多其它的抗-HIV-化合物。
置换反应可以在多种有机溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于醚(例如乙醚、THF、DME和二噁烷)和醇(例如异丙醇和仲丁醇)。能够与氟硝基苯反应的溶剂被清楚地排除在外，因为它们是可能导致区域化学控制损失的溶剂。因此，仲和叔醇是可接受的溶剂，但伯醇可以置换氟化物。熟练化学家将能够通过最少的实验识别可接受的溶剂。用碱处理苯酚得到了酚盐。任意碱金属盐可以用于本方法，但是该反应方便地用锂、钠或钾盐进行。酚钠可以通过分别用叔丁醇钠或叔戊醇钠在叔丁醇或叔戊醇中处理苯酚而得到。醇钠可以通过用金属钠或氢化钠处理醇而制得。酚钾可以类似地制得。或者，可以将苯酚与醇钠在THF中合并以得到盐。该反应可以在约-30℃至约40℃进行而没有显著的区域选择性降解。通常，在低温下合并反应物并在初步混合后将其温至RT。在这些条件下，芳族亲核置换在底物的2-位上以高区域选择性进行。
供选途径(图2，途径B)通过开始引入PMB部分进行，其随后被甲酰化和用亚铁氰化钾和Pd(OAc)2在DPPF存在下处理，得到44。进行酸催化的脱苄基和与2，3，4-三氟-硝基苯缩合，得到48。最后用DEOXOFLUOR对甲酰基部分进行氟化，得到36。
(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙酸叔丁酯(4，R1＝甲基，R3＝叔丁基)如下制得：使丙二酸单叔丁酯与羰二咪唑接触以形成酰基咪唑，用4-甲基-3-氨基硫脲使之酰化，随后进行分子内环化，得到24(图2)。当24与烷基化剂接触时S-烷基化快速进行。虽然在实施例中使用了甲基碘，但是本领域技术人员将认可：其它硫烷基将以类似方式起作用，并且不应将用硫甲基进行举例的反应流程视为限制。类似地，用叔丁酯对反应进行了举例，叔丁基酯在温和条件下通过酸处理方便地被除去。可以没有困难地使用其它可以在碱性条件下更有效水解的酯。
使(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸叔丁酯与叔丁醇钾和36接触导致了4-氟取代基的置换，得到8，用甲磺酸使之水解(图1)。当在升高温度下进行反应时，酸进行并行的脱羧，得到2。硝基的催化氢化在Pd/碳和乙酰丙酮酸钒的存在下进行，干净地得到的相应胺，其可以通过用亚硝酸叔丁酯在溴化亚铜和LiBr(或CuCl/LiCl得到相应的氯化物)的存在下使胺重氮化而转化相应的溴或氯取代基，得到14(R1＝Me，R2＝Br且Ar＝3-氰基-5-二氟甲基-苯基)。
最后，通过将硫甲基氧化为亚砜完成三唑酮环的建立。S-氧化反应可以采用30％过氧化氢水溶液或其它氧化剂如NaIO4、叔丁氧基氯、亚硝酸酰基酯、过硼酸钠和过酸进行。硫化物可以氧化为亚砜，其可以通过添加另一当量的过氧化氢、KMnO4、过硼酸钠、过硫酸氢钾、过酸等试剂进一步氧化为砜。如果存在足够的氧化剂，那么可以将硫化物直接转化为砜而不分离亚砜。使砜与乙酸酐和乙酸接触导致甲基砜被乙酸酯置换和中间体乙酸酯水解，得到20。
实施例1
3-二氟甲基-5-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)苄腈(图2；途径A)
步骤1-向异丙基氯化镁在THF中的溶液(500mL 2M在THF中的溶液，1.0mol)和THF(200mL)中加入3，5-二溴氟苯(25；200g，0.79mol)在THF(100mL)中的溶液，同时温度维持为约0℃。在使用THF(3×20mL)冲洗后，将混合物于约0℃老化2小时，然后温至约20℃并老化0.5小时。通过HPLC从反应物中取样，然后冷却至约0℃。历经0.5小时加入DMF，同时温度维持为约0℃。将混合物于约0℃老化1.5小时，然后缓慢温至约20℃过夜。通过HPLC取样后，用庚烷(200mL)稀释该混合物，然后用采用水稀释至360mL的浓HCl(120mL)混合物稀释。加入浓HCl(50mL)调节pH至＜7。分离有机相，用水(400mL)洗涤，蒸发至干，得到160.8g(100.5％)28，为黄色油状物，在放置时固化。
步骤2-向冷却至约0℃的28(144.1g，0.71mol)在THF中的溶液中一次性加入DEOXO-
(双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫；218mL，261.6g，1.18mol)。将混合物温至RT，老化3小时，通过HPLC监测反应。通过将反应物转入饱和NaHCO3(1200mL)中使过量的试剂淬灭。分离有机相，用1.5N HCl(1000mL)、用水(250mL)和饱和NaHCO3(250mL)的混合物和最后用(500mL)洗涤。浓缩有机相，得到油状物，在真空中分级蒸馏，得到98.1g(61.3％)30。
步骤3至5-将对甲氧基苄醇(36.8g，266.7mmol)缓慢加入到叔丁醇钾(28.7g，255.5mol)和THF(250mL)的混合物中。搅拌约15分钟后，加入30(50.0g，222.2mmol)，将反应混合物加热至约65℃。于65℃搅拌2小时后，通过HPLC分析反应物。冷却至RT后，加入饱和NaHCO3溶液(150mL)和水(150mL)的混合物。加入甲苯(300mL)，分离有机相，用饱和NaHCO3溶液(75mL)和水(75mL)的混合物洗涤。精炼过滤，在真空中浓缩，得到83.9g 32粗品，为油状物，未经进一步纯化进行使用。
向32粗品在NMP中的溶液(180mL)中加入亚铁氰化钾(31.1g，84.44mmol)和Na2CO3(23.55g，222.2mmol)。将所得浆状液通过用氮气反复排空和净化来充分脱气。将浆状液加热至约100℃，加入Pd(OAc)2(150mg，0.67mmol)和DPPF(505mg，0.91mmol)在脱气NMP(20mL)中的溶液。将混合物于约130℃加热约3小时。HPLC分析显示剩余约5％的原料物质。加入另外的Pd(OAc)2(50mg，0.22mmol)，于130℃持续加热1.5小时，此时HPLC分析显示转化完全。
冷却后，加入甲苯(400mL)和饱和亚硫酸钠溶液(10mL)，将混合物于约40℃加热约1小时。加入Solka-floc(10g)，将混合物通过Solka-floc床过滤，用甲苯洗涤滤饼(总计约100mL)。用稀亚硫酸钠溶液(1×400mL)和水(2×200mL)依次洗涤滤液。用甲苯萃取所合并的水相(1×100mL)，用水(2×50mL)反萃取甲苯。将所合并的有机相精炼过滤，在真空中浓缩，得到70.4g 34，为深色油状物(70.4g)，未经进一步纯化用于下一步。
向36粗品在甲苯(190mL)和茴香醚(65mL)中的溶液中加入TFA(25.3g，222.2mmol)。将反应物加热至约65℃并搅拌约2小时直至HPLC显示反应完全。将混合物在真空中蒸馏以除去大部分TFA。冷却后，将混合物用约10％Na2CO3溶液(300mL，然后150mL)萃取两次。用浓HCl将合并的水相酸化至pH 5.5，用EtOAc(2×200mL)萃取。用水(1×150mL)洗涤合并的有机相，精炼过滤，通过真空蒸馏用甲苯替换溶剂。将溶液浓缩至约200mL，然后缓慢加入庚烷(200mL)，将混合物加热至80℃。将混合物冷却至RT，老化过夜，过滤，用50％在甲苯中的庚烷(约30mL)洗涤。在真空中于约60℃干燥分离的产物，得到29.0g(3步产率为77.2％)36。
步骤6-于0℃向36(0.80g，4.73mmol)在THF(4.0mL)中的溶液中通过注射泵缓慢(约4.5小时)加入37(0.57mL，0.88g，4.97mmol)和K2CO3(1.96g，14.2mmol)在THF(2.4mL)中的混合物。将反应物于0℃老化直至完全。加入乙酸(0.82mL，0.85g，14.2mmol)，同时维持温度为5℃，随后加入水(4.0mL)，将混合物温至RT。分离各相后，用饱和NaCl(5mL)洗涤有机层，浓缩，通过SiO2色谱法用20％EtOAc/庚烷洗脱来纯化产物，得到1.24g(80％)38，为油状物，其放置结晶。从IPA/己烷中重结晶获得分析样品。
实施例2
3-二氟甲基-5-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)苄腈(图2；途径B)
步骤7-将对甲氧基苄醇(12.4kg，89.8mol)缓慢加入到叔丁醇钾(10.0kg，89.4mol)在THF(78L)中的混合物中，允许反应放热升至温度约35℃。于35-40℃搅拌0.5小时后，缓慢加入25(21.4kg，84.3mol)，允许反应放热达到约60℃。于60℃搅拌2小时后，通过HPLC监测反应。冷却至RT后，加入HOAc(约600g)，然后加入水(30L)，分离各相。用EtOAc(20L)萃取水相，用饱和盐水(10kg)和水(10L)的混合物洗涤合并的有机相。在真空中浓缩有机相(约27英寸Hg，夹套温度约65℃)，得到油状物。加入MeOH(约43kg)从而形成两相混合物，将其于45-50℃老化。产物沉淀出，搅拌该浆状液直至获得均匀稠度。冷却至RT和老化过夜后，过滤出产物，用MeOH(9.8kg)洗涤，在真空中于50℃干燥，得到26.06kg 40。将反应器和滤器中剩余的物质溶于THF(约10L)中，将溶液在旋转蒸发器上蒸发至干，得到另外3.44kg(总计94％)。
步骤8-历经约15分钟于RT向40(387g，1.04mol)在THF(1.2L)中的溶液中加入异丙基氯化镁(0.7L 2M在THF中的溶液，1.4mol)，同时维持温度在20-25℃(温和放热)。老化3-4小时后，对反应物取样以确定反应是否完全(HPLC)。将混合物在盐/冰浴中冷却(＜-5℃)，历经数分钟加入DMF(250mL，3.2mol)(添加是放热的，应控制以维持温度＜30℃)。老化30分钟后，通过添加叔丁基甲基醚(1L)和1M H2SO4(2L)的混合物使该混合物淬灭。分离有机相，用饱和NaHCO3(1L)、水(1L)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。将产物溶于EtOAc(0.4L)和庚烷(0.8L)中，加入SiO2(340g，230-400目)，搅拌2小时。过滤出SiO2，用33％在庚烷中的EtOAc(0.6L)洗涤，蒸发至干，得到345g(产率107％)42。
步骤9-向42(333g，1.037mol)在NMP(1.7L)中的溶液中加入无水亚铁氰化钾粉末(115g，0.312mol，于100℃真空干燥)、无水Na2CO3(110g，1.037mol)、Pd(OAc)2(0.23g，0.001mol)和DPPF(1.15g，0.002mol)。用至少3个真空/氮气循环净化烧瓶，然后加热至130℃直至HPLC显示反应完全(3-6小时)。将冷却的混合物通过
床过滤，加入TBME(4L)，然后用水(3×1L)洗涤混合物。用活性炭(25g)使有机相脱色。将溶剂交换成EtOAc(0.4L)和己烷(0.4L)后，将混合物冷却至约0℃。过滤产物，用20％EtOAc/己烷(2×0.2L)洗涤，于60℃真空干燥过夜，得到223g(81％)44。
步骤10-将44(201g，752mmol)、甲苯(603mL)和茴香醚(201mL)的混合物加热至约50℃。一次性加入TFA(90.0g，790mmol)，将所得混合物加热至约65℃，老化约1小时。在伴有约10℃放热的反应期间可以结晶出产物。通过HPLC监测反应，当反应完全时冷却至RT。过滤出产物，依次用甲苯(2×50mL)和庚烷(1×100mL)洗涤，于70℃真空干燥，得到106.1g(95.9％)46。
步骤11-将46(95.0g，646mmol)和THF(665mL)的溶液冷却至-10℃，历经15分钟加入叔丁醇钾在THF中的溶液(646mL 1M溶液，646mmol)。将所得浆状液于0℃维持45分钟，冷却至-10℃，然后快速加入37(182.9g，1.03mol)。将浆状液历经3小时温至10℃，此时混合物变均匀。在真空中使体积减至三分之一，然后在剧烈搅拌下倾入冷水(2.4L)中。搅拌30分钟后，过滤固体，用水(约150mL)洗涤，于45℃在真空中部分干燥。然后于0℃将固体足够与Et2O一起研磨以形成可搅拌的浆状液(约150mL)。过滤该浆状液，用冷Et2O洗涤(总计约150mL)，然后于45℃真空干燥，得到141.4g(72.0％)48。
步骤12-向48(140.0g，460mmol)在DCM(1.4L)中的溶液中加入DEOXO-
(203.6g，920mmol)，同时温度维持在20-30℃。老化过夜后，通过滴加水(380mL)使混合物淬灭，同时用-15℃浴冷却。分离各相，有机相用水(380mL)、然后用饱和NaHCO3(2×380mL)洗涤。在减压下蒸发DCM，将残余物加入IPA(700mL)中，随后添加25％亚硫酸氢钠溶液(115mL)。将浑浊混合物于45℃老化30分钟，然后通过在减压下蒸馏用水替代约70％的IPA。搅拌过夜后，过滤分离出结晶和硬块的混合物，用乳钵和研杵捣碎，然后用水(约250mL)在滤器上洗涤。于50℃在真空中部分干燥后，用少量冷Et2O(约80mL；0℃)研磨固体，过滤，用冷Et2O(约50mL)洗涤。于50℃真空干燥产物，得到116.5g(77.4％)38。
实施例3
(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙酸叔丁酯
步骤1&2-于RT历经20分钟向丙二酸单叔丁酯(93.7g，585mmol)在MeCN(1.6L)中的溶液中加入1，1’-羰二咪唑(93.9g，579mmol)。1小时后，历经约20分钟加入4-甲基氨基硫脲(92.3g，878mmol)。搅拌1小时后，将浆状液回流加热30小时，然后冷却至RT。真空浓缩，同时用水替换，得到浆状液。于0℃老化后，过滤出产物，用水洗涤，于50℃真空干燥，得到98.86g(73.7％)24，使其从EtOAc中重结晶。
步骤3-用甲基碘(93.7g，660mmol)处理24(125.0g，550mmol)在MeCN(600mL)中的浆状液。搅拌过夜后，蒸发溶液，得到深棕色油状物。将残余物溶于DCM(250mL)中，依次用饱和NaHCO3溶液(75mL)、25％亚硫酸氢钠溶液(75mL)、水(75mL)和饱和NaCl溶液(75mL)洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到128.8g(96.3％)4(R1＝Me且R3＝叔-Bu)，为油状物，于RT放置下固化。
实施例4
步骤1-3-向6(Ar＝3-氰基-5-二氟甲基-苯基，18.5g，56.7mmol)和4(16.55g，68.0mmol)在THF(93mL)中的溶液中缓慢加入叔丁醇钾(113.5mL1M在THF中的溶液，113.4mmol)，同时维持温度在-20至-10℃。将混合物温至0℃，加入HOAc(6.5mL，113.4mmol)，随后加入水(110mL)。温至RT后，分离有机相。在真空中蒸发大部分THF，加入MeCN(65mL)，将溶液(约70mL)通过
垫过滤。加入甲磺酸(11mL，170mmol)，将溶液回流加热直至反应完全(约4小时)。冷却后，将混合物依次用EtOAc(60mL)、水(60mL)和足以调节pH为约7的饱和K2CO3稀释。分离水相，用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机层通过CELITE垫过滤，加入Pd/C催化剂(Johnson Matthey A503023-5型，3.0g)和乙酰丙酮酸氧钒基酯(0.77g，2.8mmol)。将混合物在氢气氛围下搅拌直至硝基还原完全。加入CELITE(5g)，然后通过CELITE垫(10g)过滤混合物，用MeCN(5×20mL)洗涤滤饼。用饱和NaCl(40mL)和饱和NaHCO3(40mL)的混合物、随后用饱和NaCl(30mL)洗涤滤液。浓缩有机相，使产物从EtOAc(40mL)中结晶。将己烷(10mL)加入到浆状液中，将其冷却至0℃，老化至少2小时。过滤出产物，用17％在EtOAc中的己烷(3×10mL)洗涤，于55℃真空干燥，得到16.86g(产率71％)12。
步骤4-在铝箔覆盖的烧瓶中将含有12(Ar＝3-氰基-5-二氟甲基-苯基，41.45g，98.8mmol)、Cu(I)Br(57.86g，395mmol)、LiBr(26.54g，296mmol)和MeCN(620mL)的混合物加热至58℃。15分钟后，历经30分钟加入亚硝酸叔丁酯(20.04mL，198mmol)，同时维持温度在约58℃。反应完全后，将混合物浓缩至最小体积(收集到约600mL溶剂)。加入DCM(400mL)，随后加入3M HCl(200mL)。分离有机相，用3M HCl(5×100mL)洗涤。用K2CO3水溶液中和至pH约7后，将有机层用6％硫代硫酸钠溶液(690g)、饱和NaHCO3溶液(250mL)、饱和NaCl溶液(250mL)洗涤，然后通过CELITE垫过滤。加入对甲苯磺酸(21g，108.7mmol)，通过在减压下蒸发将溶剂交换成EtOH(250mL)。通过在减压下蒸发使浆状液的体积减小至约125mL。将浆状液冷却至RT，老化至少2小时。过滤产物，固体用EtOH(2×50mL)洗涤，于65℃真空干燥，得到43.0g(66.4％)14(R2＝Br)。
步骤5-历经5分钟向14(Ar＝3-氰基-5-二氟甲基-苯基，R2＝Br；25.0g，38mmol)和HCO2H(4.49g，114.4mmol)在DCM(250mL)中的混合物中加入30％H2O2(25.95g，228.8mmol)，将混合物回流加热直至反应完全。将反应物用亚硫酸钠(12.5g，99.1mmol)在水(75mL)中的溶液淬灭，用60％K2CO3(约25mL)调节pH至约10。分离水相，用DCM(2×100mL)萃取。用饱和NaCl(200mL)洗涤合并的有机萃取物，通过CELITE垫过滤。将溶剂交换成IPA，浓缩至约200mL。加入己烷(50mL)，形成结晶后，将混合物于60℃老化2小时。将浆状液冷却至25℃，老化2小时。过滤出产物，用25％在IPA中的庚烷洗涤(3×25mL)，于65℃真空干燥，得到17.7g(90％)18。
步骤6-于105-110℃加热18(Ar＝3-氰基-5-二氟甲基-苯基，R2＝Br；9.29kg，18.1mol)、Ac2O(3.25kg，31.8mol)和HOAc(36.0kg)的混合物。将混合物老化约5小时，通过HPLC监测。完全时，将混合物冷却至约35-45℃，加入水(7.5L)。于约45℃老化8小时后，通过HPLC分析反应。将混合物冷却至15-25℃，用水(168L)稀释，然后用EtOAc(102kg)萃取。依次用水(47L)、10％NaHCO3(2×77L)和水(19L)洗涤有机相。在大气压下将有机相浓缩至约33L，将混合物冷却至18-25℃。一旦开始结晶，缓慢加入庚烷(3.9kg)。冷却至2℃后，过滤出产物，用EtOAc和庚烷的1∶1混合物洗涤，然后于50-60℃真空干燥，得到6.12kg(75％)20。
上述说明书或随后的权利要求书或附图中所公开的、以它们的具体形式或者实施所公开功能的方式或获得所公开结果的方法或过程来表达的特征可以酌情单独地或以这类特征的任意组合来用于实现各种形式的本发明。
为清楚和理解起见已经通过解释说明和实施例的方式在一定程度上详细描述了本发明。对本领域技术人员显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内实施变化和变通。因此，应当理解，上述描述意欲解释而非限制。因此，本发明的范围不应当参考上述描述、而应当参考所附权利要求以及该权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。
本申请中引述的所有专利、专利申请和出版物均整体引入本文作为所有目的的参考，引入程度与如同将每份单独的专利、专利申请或出版物单独引述的程度相同。
Claims (13)
1.制备式2化合物的方法，其中Ar是被2或3个独立地选自卤素、氰基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基，Rf为氢，且R1和R3为C1-10烷基，
该方法包括下述步骤：
(a)使4与碱在惰性溶剂中接触以形成4的共轭碱，使所述共轭碱与6接触以得到8；
(b)使8接触导致酯水解和所得羧酸脱羧的条件，从而得到2。
2.权利要求1的方法，其中Ar是3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基，R1为甲基，且R3为叔-Bu。
3.权利要求2的方法，其中所述的碱为叔丁醇钾，所述的惰性溶剂为THF，且所述的水解条件包括在回流温度下在乙腈中的甲磺酸。
4.权利要求3的方法，其中Ar是3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
5.包括权利要求1的步骤的方法，该方法进一步包括下述步骤：
(a)使2与能够选择性还原硝基的还原剂接触以得到12；和
(b)使12与重氮化试剂以及选自Cu(I)Br/LiBr或Cu(I)Cl/LiCl的亚铜盐接触以得到14，其中R2分别为溴和氯。
6.权利要求5的方法，其中Ar是3-氰基-5-二氟甲基-苯基，R1为甲基，R2为溴，R3为叔丁基，所述碱为叔丁醇钾，所述惰性溶剂为THF，所述水解条件包括在回流温度下在乙腈中的甲磺酸，所述还原剂为氢、Pd/C和VO(acac)2，所述重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯，且所述亚铜盐为Cu(I)Br/LiBr。
7.包括权利要求6的步骤的方法，该方法进一步包括将其中R2为Br的14转化为甲苯磺酸盐的步骤。
8.包括权利要求6的步骤的方法，该方法进一步包括下述步骤：
(a)使14与能够将硫化物氧化为砜18的氧化剂接触；和
(b)使18与乙酸/乙酸酐在导致S-烷基键裂解和所得硫醇水解的条件下接触，从而得到20。
9.权利要求8的方法，其中Ar是3-氰基-5-二氟甲基-苯基，R1为甲基，R2为溴，R3为叔丁基，所述碱为叔丁醇钾，所述惰性溶剂为THF，所述水解条件包括在回流温度下在乙腈中的甲磺酸，所述还原剂为氢、Pd/C和VO(acac)2，所述重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯，所述亚铜盐为Cu(I)Br/LiBr，且所述氧化剂为MCBPA。
10.式4化合物
其中R1和R3独立为C1-10烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R1为甲基且R3为叔丁基。
12.制备权利要求10的化合物的方法，该方法包括下述步骤：
(a)使丙二酸的半酯19与羰二咪唑在惰性溶剂中接触以形成3-咪唑-1-基-3-氧代-丙酸酯(21)；
(b)使来自步骤(a)的所得21与氨基硫脲22接触；和
(c)用烷基化剂处理所得的5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-乙酸酯24以得到4，其中R1和R3为C1-10烷基。
13.权利要求12的方法，其中所述的丙二酸的半酯为丙二酸单叔丁酯且所述的烷基化剂为甲基碘。
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