[go: up one dir, main page]

CN101679309B - 具有二苄胺结构的新型嘧啶化合物和含有该化合物的药物 - Google Patents

具有二苄胺结构的新型嘧啶化合物和含有该化合物的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN101679309B
CN101679309B CN2008800199910A CN200880019991A CN101679309B CN 101679309 B CN101679309 B CN 101679309B CN 2008800199910 A CN2008800199910 A CN 2008800199910A CN 200880019991 A CN200880019991 A CN 200880019991A CN 101679309 B CN101679309 B CN 101679309B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
phenyl
trifluoromethyl
methyl
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2008800199910A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101679309A (zh
Inventor
扇谷忠明
三浦彻
奥田步
荒井俊晴
山崎浩市
青木太郎
三代泽胜利
柴田治树
涩谷公幸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Publication of CN101679309A publication Critical patent/CN101679309A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101679309B publication Critical patent/CN101679309B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供对胆固醇酯转移蛋白(CETP)显示出强抑制活性的下述通式(I)所示的化合物，式(I)中R1、R2、R3、R4和R5表示氢原子、卤代低级烷基、氰基等；R6表示烷基、环烷基等；R7、R8、R9和R10表示氢原子、卤原子、低级烷基、卤代低级烷基等；R11和R12表示氢原子、低级烷基、低级环烷基低级烷基等；R13表示氢原子、卤原子、低级烷氧基等。

Description

具有二苄胺结构的新型嘧啶化合物和含有该化合物的药物
技术领域
本发明涉及具有胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制活性、具有二苄胺结构的新型嘧啶化合物和含有该化合物的药物。
背景技术
近年来，随着生活水平的提高，人们的饮食向高热量、高胆固醇型食品转变，又由于肥胖、运动不足、老龄化等，导致血脂异常(高脂血症)和由其引起的动脉硬化性疾病急剧增加。由于低密度脂蛋白(LDL)胆固醇值和三甘油值与心脏疾病的发病率成正比，所以迄今为止血脂异常和动脉硬化的药物治疗都将重点放在降低血中脂质上。另一方面，血浆中的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇值与缺血性心脏病的发病成反比，这已通过迄今为止的众多研究得以明确，低HDL血症被认为是动脉硬化的一个危险因子。但是，选择性地显著提高HDL值的药物目前尚不存在，人们期待着该药的开发。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)是将胆固醇酯从HDL胆固醇转移到LDL胆固醇或超低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇等的疏水性极高的蛋白质，通过抑制CETP所进行的转移，可以增加HDL胆固醇。
虽然烟酸也使HDL胆固醇显著增加，但却存在发热、眩晕、心跳等使顺应性减少的重大耐性问题。贝特类或HMG-CoA还原酶抑制剂仅使HDL胆固醇值轻微上升(10～12％)，不能充分满足大幅提高血浆HDL胆固醇浓度、延缓粥样动脉硬化发展的医学要求。相对于此，CETP抑制剂所引起的HDL胆固醇值的上升是强效的，可以期待着用贝特类或HMG-CoA还原酶抑制剂无法超越的动脉硬化病灶的退化，认为可以供给前所未有的动脉硬化或血脂异常的预防或治疗药。另外，由于CETP抑制剂是通过不同于HMG-CoA还原酶抑制剂的机理使HDL胆固醇增加以及使LDL胆固醇或VLDL胆固醇降低的，因此还可以期待CETP抑制剂与HMG-CoA还原酶抑制剂结合使用所产生的协同效果。
认为CETP在人体内主要在肝脏和小肠中产生，而在小肠中发现的CETP参与脂质吸收。有报道是以通过阻碍小肠的CETP来达到脂质吸收抑制效果的(专利文献1)。
迄今为止，以抑制CETP活性为目的的化合物的报道有若干。例如，有人报道了通过与CETP的半胱氨酸残基反应形成二硫键来抑制CETP活性的硫醇衍生物(专利文献2、非专利文献1)。但是，为了使硫醇衍生物显示出作用，必需大量给药，还担心其与其他蛋白形成二硫键所产生的副作用。另外，未见暗示本发明化合物的记载。
作为与硫醇衍生物的作用机理不同的CETP抑制剂，有人公开了四氢喹啉衍生物(专利文献3～5)。但这些衍生物是高脂溶性化合物，由于其水溶性低而导致口服吸收性差，所以为了得到足以显示药效的血中浓度，必需在制剂上下功夫(专利文献6)。另外，也未见暗示本发明化合物的记载。
此外，作为显示CETP抑制活性的化合物，还有人公开了四氢萘啶衍生物、苄基(杂环甲基)胺衍生物等(专利文献7～9)。但这些衍生物与上述四氢喹啉衍生物一样，是脂溶性非常高的化合物。另外，也未见暗示本发明化合物的记载。
还有人公开了具有二苄胺结构的化合物(专利文献10)。但该化合物在苄基位的碳原子上没有低级烷基等取代基，不同于本发明的具有二苄胺结构的嘧啶化合物，另外也未见暗示本发明化合物的记载。并且，该化合物并不能得到充分的CETP抑制活性。
专利文献1：国际公开第2006/098394号小册子
专利文献2：日本国公开特许公报平11-49743号公报
专利文献3：国际公开第2000/17164号小册子
专利文献4：国际公开第2000/17165号小册子
专利文献5：国际公开第2000/17166号小册子
专利文献6：国际公开第2003/63868号小册子
专利文献7：国际公开第2005/095395号小册子
专利文献8：国际公开第2006/056854号小册子
专利文献9：国际公开第2006/073973号小册子
专利文献10：国际公开第2004/020393号小册子
非专利文献1：Circulation 105(18)，2159-2165(2002)
发明内容
发明所要解决的课题
因此，本发明以研制对CETP显示出强抑制活性的新型化合物为目的。
解决课题的方法
本发明人等为了达到上述目的，继续进行了深入研究，结果发现：通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物具有优异的CETP抑制活性，从而完成了本发明。
Figure G2008800199910D00031
(式中，R1、R2、R3、R4和R5各自相同或不同，表示氢原子、卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、可具有取代基的氨基、羧基、低级烷基羰基或低级烷氧基羰基；
R6表示低级烷基、卤代低级烷基、低级环烷基或低级环烷基低级烷基；
R7、R8、R9和R10各自相同或不同，表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、可具有取代基的氨基、羧基、低级烷基羰基或低级烷氧基羰基；
R11和R12各自相同或不同，表示氢原子、低级烷基、可具有取代基的低级环烷基低级烷基、芳基、可具有取代基的芳基低级烷基、或低级环烷基，或者R11和R12可以一起与相邻的氮原子一同形成可具有取代基的含氮饱和杂环；
R13表示氢原子、卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷基亚磺酰基低级烷氧基、低级烷基磺酰基低级烷氧基、可具有取代基的芳基低级烷氧基、羟基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级烷硫基低级烷基氨基、低级烷基亚磺酰基低级烷基氨基、低级烷基磺酰基低级烷基氨基、芳基氨基、成环原子中可具有杂原子的环状氨基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基氨基、羟基低级烷氧基、羟基低级烷基氨基、酰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、羟基羰基低级烷氧基、氨基低级烷氧基、低级烷基氨基低级烷氧基或低级二烷基氨基低级烷氧基；
并且，通式(I)表示各对映异构体及其混合物两者。)
本发明的具有二苄胺结构的嘧啶化合物是新型化合物，特别是在苄基位的碳原子上具有取代基(上述通式中的R6)，这一点与公知的具有CETP抑制活性的化合物在结构上完全不同。
即，本发明提供上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物。
本发明还提供：以上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分的药物，优选用于治疗或预防血脂异常(高脂血症)、动脉硬化、粥样动脉硬化、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管功能障碍、心绞痛、缺血、心肌缺血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障碍、血管成形术后再狭窄或高血压等疾病的药物。
本发明还提供以上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分的CETP抑制剂和HDL升高剂。
本发明还提供医药组合物，其中包含上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物和制药上可接受的载体。
本发明还提供：血脂异常(高脂血症)、动脉硬化、粥样动脉硬化、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管功能障碍、心绞痛、缺血、心肌缺血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障碍、血管成形术后再狭窄或高血压等疾病的治疗或预防方法，该方法包括：对包括人在内的哺乳类动物给予有效量的上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的步骤。
本发明还提供在包括人在内的哺乳类动物体内抑制CETP的方法，该方法包括：对包括人在内的哺乳类动物给予有效量的上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的步骤。
另外，本发明提供在包括人在内的哺乳类动物体内使血中HDL胆固醇值上升的方法，该方法包括：对包括人在内的哺乳类动物给予有效量的上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的步骤。
本发明还提供：上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物在制备用于治疗或预防血脂异常(高脂血症)、动脉硬化、粥样动脉硬化、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管功能障碍、心绞痛、缺血、心肌缺血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障碍、血管成形术后再狭窄或高血压等疾病的制剂中的应用。
另外，本发明提供：上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物在制备用于在包括人在内的哺乳类动物体内抑制CETP的制剂中的应用。
本发明还提供：上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物在制备用于在包括人在内的哺乳类动物体内使血中HDL胆固醇值上升的制剂中的应用。
本发明还提供：将(a)上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物和(b)HMG-CoA还原酶抑制剂组合而成的药物，更优选用于治疗或预防血脂异常(高脂血症)、动脉硬化、粥样动脉硬化、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管功能障碍、心绞痛、缺血、心肌缺血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障碍、血管成形术后再狭窄或高血压等疾病的药物。
本发明还提供组合医药组合物，其中含有(a)上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物和(b)HMG-CoA还原酶抑制剂。
发明效果
如后述试验例中具体公开的那样，本发明的上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物对CETP显示出强抑制活性，具有强效的血中HDL胆固醇增加作用，因此适合用作CETP抑制剂的有效成分以及HDL升高剂的有效成分。
本发明的上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物由于具有CETP抑制活性、血中HDL胆固醇增加作用，适合用作药物的有效成分，优选用作用于治疗或预防血脂异常(高脂血症)、动脉硬化、粥样动脉硬化、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管功能障碍、心绞痛、缺血、心肌缺血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障碍、血管成形术后再狭窄或高血压等疾病的药物的有效成分。并且，还适合用作CYP抑制作用低的上述药物的有效成分。
附图简述
图1显示将N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例3)以10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg的用量反复给药7天时，仓鼠血浆中的HDL胆固醇浓度。
实施发明的最佳方式
在本发明中，作为低级烷基、卤代低级烷基、低级环烷基低级烷基、芳基低级烷基、羟基羰基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基中的低级烷基，可以列举：直链或支链的碳原子数为1～6的烷基(记作C1-C6烷基)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基等。
在本发明中，作为低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷基亚磺酰基低级烷氧基、低级烷基磺酰基低级烷氧基、芳基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基氨基、羟基低级烷氧基、羟基羰基低级烷氧基、氨基低级烷氧基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级二烷基氨基低级烷氧基中的低级烷氧基，可以列举：直链或支链的碳原子数为1～6的烷氧基(记作C1-C6烷氧基)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基等。
在本发明中，作为低级烷硫基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷硫基低级烷基氨基中的低级烷硫基，可以列举：直链或支链的碳原子数为1～6的烷硫基(记作C1-C6烷硫基)，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、2-甲基丁硫基、2，2-二甲基丙硫基等。
在本发明中，作为低级烷基亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基低级烷氧基、低级烷基亚磺酰基低级烷基氨基中的低级烷基亚磺酰基，可以列举：直链或支链的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基(记作C1-C6烷基亚磺酰基)，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丙基亚磺酰基等。
在本发明中，作为低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基低级烷氧基、低级烷基磺酰基低级烷基氨基中的低级烷基磺酰基，可以列举：直链或支链的碳原子数为1～6的烷基磺酰基(记作C1-C6烷基磺酰基)，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丙基磺酰基等。
在本发明中，低级烷基羰基可以列举：直链或支链的碳原子数为2～6的烷基羰基(记作C2-C6烷基羰基)，例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、2-甲基丁基羰基、2，2-二甲基丙基羰基等。
在本发明中，作为低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基低级烷基中的低级烷氧基羰基，可以列举：直链或支链的碳原子数为2～6的烷氧基羰基(记作C2-C6烷氧基羰基)，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、2，2-二甲基丙氧基羰基等。
在本发明中，酰基氨基可以列举：直链或支链的碳原子数为2～6的酰基氨基(记作C2-C6酰基氨基)，例如乙酰基氨基、正丙酰基氨基、异丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、叔丁酰基氨基、正戊酰基氨基、2-甲基丁酰基氨基、2，2-二甲基丙酰基氨基等。
在本发明中，作为低级烷基氨基、低级烷硫基低级烷基氨基、低级烷基亚磺酰基低级烷基氨基、低级烷基磺酰基低级烷基氨基、低级烷氧基低级烷基氨基、羟基低级烷基氨基、低级烷基氨基低级烷氧基中的低级烷基氨基，可以列举：直链或支链的碳原子数为1～6的烷基氨基(记作C1-C6烷基氨基)，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、2-甲基丁基氨基、2，2-二甲基丙基氨基等。
在本发明中，作为低级二烷基氨基、低级二烷基氨基低级烷氧基中的低级二烷基氨基，可以列举：被两个彼此相同或不同的直链或支链的碳原子数为1～6的烷基取代的氨基(记作二C1-C6烷基氨基)，例如(乙基)(甲基)氨基、(异丙基)(正丙基)氨基、(正丁基)(异丁基)氨基、(叔丁基)(正戊基)氨基、(2，2-二甲基丙基)(2-甲基丁基)氨基等。
在本发明中，作为低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷基磺酰基氨基中的低级烷基磺酰基氨基，可以列举：直链或支链的碳原子数为1～6的烷基磺酰基氨基(记作C1-C6烷基磺酰基氨基)，例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、正戊基磺酰基氨基、2-甲基丁基磺酰基氨基、2，2-二甲基丙基磺酰基氨基等。
在本发明中，作为低级环烷基、低级环烷基低级烷基中的低级环烷基，可以列举：环状的碳原子数为3～8的烷基(记作C3-C8环烷基)，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
在本发明中，作为芳基、芳基低级烷基、芳基低级烷氧基、芳基氨基、芳基磺酰基氨基中的芳基，可以列举：碳原子数为6～10的芳基(记作C6-C10芳基)，例如苯基、萘基等。
在本发明中，作为卤原子、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基中的卤原子，可以列举：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
通式(I)中，作为R1、R2、R3、R4和R5中的卤代低级烷基，可以列举：例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等被1～5个卤原子取代的低级烷基，优选三氟甲基。另外，卤代低级烷氧基可以列举：例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等被1～5个卤原子取代的低级烷氧基。
通式(I)的R1、R2、R3、R4和R5中，可具有取代基的氨基中的取代基可以列举：例如低级烷基、卤代低级烷基、芳基等。氨基可以被1～2个上述取代基取代。
通式(I)中，R1、R2、R3、R4和R5各自相同或不同，优选为氢原子、卤原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或氰基；更优选为氢原子、卤代C1-C6烷基或氰基；特别优选：R1、R3和R5为氢原子；R2和R4各自相同或不同，为卤代C1-C6烷基或氰基。
通式(I)中，R6中的低级烷基可以列举：例如甲基、乙基等。作为R6中的低级烷基，更优选直链或支链的碳原子数为1～4的烷基，进一步优选甲基或乙基，特别优选甲基。
通式(I)中，R6中的卤代低级烷基可以列举：例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等被1～5个卤原子取代的低级烷基。
通式(I)中，R6中的低级环烷基可以列举：例如环丙基、环丁基、环戊基等。
通式(I)中，R6中的低级环烷基低级烷基可以列举：例如环丙基甲基、环戊基甲基等C3-C8环烷基C1-C6烷基。
通式(I)中，作为R6，优选为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C3-C8环烷基C1-C6烷基；更优选为C1-C6烷基；进一步优选为甲基或乙基；特别优选为甲基。
通式(I)中，R7、R8、R9和R10中的卤原子可以列举：例如氟原子、氯原子、溴原子等。
通式(I)中，R7、R8、R9和R10中的低级烷基可以列举：例如甲基等。作为R7、R8、R9和R10中的低级烷基，更优选直链或支链的碳原子数为1～4的烷基，进一步优选甲基或乙基，特别优选甲基。
通式(I)中，R7、R8、R9和R10中的卤代低级烷基可以列举：例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等被1～5个卤原子取代的低级烷基，优选三氟甲基。
通式(I)中，R7、R8、R9和R10中的低级烷氧基可以列举：例如甲氧基等。作为R7、R8、R9和R10中的低级烷氧基，更优选直链或支链的碳原子数为1～4的烷氧基，进一步优选甲氧基或乙氧基，特别优选甲氧基。
通式(I)的R7、R8、R9和R10中，可具有取代基的氨基中的取代基可以列举：例如低级烷基、卤代低级烷基、芳基等。
通式(I)中，R7、R8、R9和R10各自相同或不同，优选为氢原子、卤原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，更优选：R7、R9和R10为氢原子，R8为卤原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
作为R7、R8、R9和R10的一种优选方式，优选R8、R9和R10中的至少一个为卤原子，而R7、R8、R9和R10中余下的为氢原子；更优选R7、R9和R10为氢原子，而R8为卤原子、更优选为溴原子。
作为R7、R8、R9和R10的另一优选方式，优选R8为C1-C6烷基，而R7、R9和R10各自相同或不同，为氢原子或卤原子；更优选R8为C1-C6烷基，而R7、R9和R10为氢原子。
作为R7、R8、R9和R10的另一优选方式，优选R8和R9中至少一个为卤代C1-C6烷基，而R7、R8、R9和R10中余下的为氢原子；进一步优选R8为卤代C1-C6烷基，而R7、R9、R10为氢原子。
作为R7、R8、R9和R10的另一优选方式，优选R8和R9中至少一个为C1-C6烷氧基，而R7、R8、R9和R10中余下的为氢原子；进一步优选R8为C1-C6烷氧基，而R7、R9和R10为氢原子。
通式(I)中，R11和R12中的低级烷基可以列举：例如甲基、乙基、正丙基等。作为R11和R12中的低级烷基，更优选直链或支链的碳原子数为1～4的烷基，进一步优选甲基或乙基，特别优选乙基。
通式(I)中，R11和R12中的低级环烷基低级烷基可以列举：例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基等C3-C8环烷基C1-C6烷基。作为R11和R12中的低级环烷基低级烷基，优选C3-C8环烷基C1-C6烷基，进一步优选环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基，特别优选环丙基甲基、环戊基甲基。
在通式(I)的R11和R12中，可具有取代基的低级环烷基低级烷基中的取代基可以列举：例如低级烷基、卤代低级烷基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、羟基羰基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基等，优选羟基羰基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基。另外，对上述取代基的取代位置没有特别限定，但在本发明中，优选在低级环烷基上进行取代。并且，上述取代基数优选1～3个。作为具有上述取代基的低级环烷基低级烷基，可以列举：例如{4-[(羟基羰基)甲基]环己基}甲基、[4-[(乙氧基羰基)甲基]环己基]甲基等在环烷基上具有1个羟基羰基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基作为取代基的C3-C8环烷基C1-C6烷基。
通式(I)中，作为R11和R12一起与相邻的氮原子一同形成的含氮饱和杂环，可以列举：例如吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基等5～8元含氮饱和杂环，该5～8元含氮饱和杂环除具有与R11和R12相邻的氮原子外，还可具有1～2个选自氮原子、氧原子和硫原子的1种或2种以上的杂原子。R11和R12一起与相邻的氮原子一同形成的含氮饱和杂环可以具有取代基，该取代基可以列举：例如低级烷基、卤代低级烷基、低级环烷基等。另外，上述取代基数优选1～2个。具有上述取代基的、R11和R12一起与相邻的氮原子一同形成的含氮饱和杂环可以列举：4-甲基哌啶基、顺式-2，6-二甲基吗啉基等具有1～2个C1-C6烷基作为取代基的哌啶基或吗啉基。
在通式(I)的R11和R12中，可具有取代基的芳基低级烷基中的取代基可以列举：例如卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或氰基。上述取代基数优选1～3个。对上述取代基的取代位置没有特别限定，但在本发明中，优选在芳基低级烷基的芳环上进行取代。上述基团可以列举：在苯基上可具有C1-C6烷氧基作为取代基的苯基C1-C6烷基、例如4-甲氧基苄基等。
通式(I)中，R11和R12各自相同或不同，优选为C1-C6烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基(该C3-C8环烷基C1-C6烷基在其环烷基上可具有羟基羰基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基作为取代基)、或在芳环上可具有C1-C6烷氧基作为取代基的C6-C10芳基C1-C6烷基，或者R11和R12一起与相邻的氮原子一同形成可具有C1-C6烷基作为取代基的5～8元含氮饱和杂环(该杂环除了具有与R11和R12相邻的氮原子外，还可以具有1～2个选自氮原子、氧原子和硫原子的1种以上的杂原子)；更优选为C1-C6烷基或C3-C8环烷基C1-C6烷基(该C3-C8环烷基C1-C6烷基在其环烷基上可具有1个羟基羰基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基作为取代基)，或者R11和R12一起与相邻的氮原子一同形成吗啉基或哌啶基(该吗啉基或哌啶基可具有1～2个C1-C6烷基作为取代基)；特别优选为乙基、环戊基甲基、乙氧基羰基甲基环己基甲基或羟基羰基甲基环己基甲基，或者R11和R12一起与相邻的氮原子一同形成吗啉基、哌啶基、甲基哌啶基、二甲基吗啉基。
通式(I)中，R13中的低级烷硫基低级烷氧基可以列举：甲硫基甲氧基、2-甲硫基乙氧基、3-甲硫基丙氧基等C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基，优选2-甲硫基乙氧基。
通式(I)中，R13中的低级烷基亚磺酰基低级烷氧基可以列举：甲基亚磺酰基甲氧基、2-甲基亚磺酰基乙氧基、3-甲基亚磺酰基丙氧基等C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基，优选2-甲基亚磺酰基乙氧基。
通式(I)中，R13中的低级烷基磺酰基低级烷氧基可以列举：甲基磺酰基甲氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基等C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基，优选2-甲基磺酰基乙氧基。
通式(I)中，R13中的在成环原子中可具有杂原子的环状氨基可以列举：例如吡咯烷基、吗啉基、哌啶基，优选吗啉基、哌啶基。
在通式(I)中，R13中可具有取代基的芳基低级烷氧基中的取代基可以列举：卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、氰基等。另外，对上述取代基的取代位置没有特别限定，但在本发明中，优选在芳基低级烷氧基的芳环上进行取代。并且，上述取代基数优选1～3个。上述基团可以列举：在苯基上可具有1～3个卤原子、卤代C1-C6烷基或氰基作为取代基的苯基C1-C6烷氧基，例如3，5-双(三氟甲基)苄基、3-氰基-5-三氟甲基苄氧基、2，3-二氟苄氧基等。
通式(I)中，R13优选为：卤原子、C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基(该C6-C10芳基C1-C6烷氧基在其芳环上可以具有卤原子、卤代C1-C6烷基或氰基作为取代基)、吗啉基或哌啶基；特别优选为：C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基或C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基。
在上述通式(I)中，作为取代基的优选组合，优选：
R1、R2、R3、R4和R5各自相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或氰基；
R6为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C3-C8环烷基C1-C6烷基；
R7、R8、R9和R10各自相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R11和R12各自相同或不同，表示C1-C6烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基(该C3-C8环烷基C1-C6烷基在其环烷基上可以具有羟基羰基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基作为取代基)、或在芳环上可具有C1-C6烷氧基作为取代基的C6-C10芳基C1-C6烷基，或者R11和R12一起与相邻的氮原子一同形成可具有C1-C6烷基作为取代基的5～8元含氮饱和杂环(该杂环除了具有与R11和R12相邻的氮原子外，还可以具有1～2个选自氮原子、氧原子和硫原子的1种以上的杂原子)；
R13为卤原子、C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基(该C6-C10芳基C1-C6烷氧基在其芳环上可以具有卤原子、卤代C1-C6烷基或氰基作为取代基)、吗啉基或哌啶基。
更优选：
R1、R2、R3、R4和R5各自相同或不同，表示氢原子、卤代C1-C6烷基或氰基；
R6为C1-C6烷基；
R7、R8、R9和R10各自相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R11和R12各自相同或不同，表示C1-C6烷基或C3-C8环烷基C1-C6烷基(该C3-C8环烷基C1-C6烷基在其环烷基上可以具有1个羟基羰基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基作为取代基)，或者R11和R12一起与相邻的氮原子一同形成吗啉基或哌啶基(该吗啉基或哌啶基可具有1～2个C1-C6烷基作为取代基)；
R13为C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基或C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基。
特别优选：
R1、R3和R5为氢原子；
R2和R4各自相同或不同，表示卤代C1-C6烷基或氰基；
R6为C1-C6烷基；
R7、R8、R9和R10为下述i)～iv)中的任一项：
i)R8、R9和R10中的至少一个为卤原子，优选为溴原子；R7、R8、R9和R10中余下的为氢原子。
ii)R8为C1-C6烷基；R7、R9和R10各自相同或不同，表示氢原子或卤原子。
iii)R8和R9中的至少一个为卤代C1-C6烷基；R7、R8、R9和R10中余下的为氢原子。
iv)R8和R9中的至少一个为C1-C6烷氧基；R7、R8、R9和R10中余下的为氢原子。
R11和R12各自相同或不同，表示C1-C6烷基或C3-C8环烷基C1-C6烷基(该C3-C8环烷基C1-C6烷基在其环烷基上可以具有羟基羰基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基作为取代基)，或者R11和R12一起与相邻的氮原子一同形成吗啉基或哌啶基(该吗啉基或哌啶基可以具有1～2个C1-C6烷基作为取代基)；
R13为C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基或C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基。
本发明中优选的化合物或其盐、或它们的溶剂合物可以列举：
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例1)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例2)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例3)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例4)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例5)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例6)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例7)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例8)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例9)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例10)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例11)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例12)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例13)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例14)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例15)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例16)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-氯-6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例17)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-氯-6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例18)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例19)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例20)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例21)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例22)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-氯-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例23)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-氯-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例24)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例25)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例26)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例27)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例28)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({5-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例29)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({5-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例30)、
3-{1-[({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-三氟甲基苯基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈(实施例31)、
3-{1-[({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-三氟甲基苯基}甲基){5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈(实施例32)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例33)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例34)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例35)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例36)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例37)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例38)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例39)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例40)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例41)、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例42)、
反式-{4-[({2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯(实施例43)、
反式-{4-[({2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸(实施例44)、
反式-{4-[({2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸(实施例45)、
N-({2-[双(环丙基甲基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例46)、
N-({2-[双(环丙基甲基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例47)、或其盐、或它们的溶剂合物。
另外，通式(I)表示各对映异构体及其混合物两者。即，在本发明的通式(I)所示的化合物中，R6所结合的碳原子为不对称碳，本发明还包含由基于该不对称碳的任一个立体构型形成的异构体，例如包含外消旋体和任一个对映异构体。本发明还包含所有其他可产生的立体异构体。
通式(I)所示化合物的盐可以列举：例如盐酸加成盐等，只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限定。可以列举：例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸的酸加成盐；苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐等有机酸的酸加成盐，但并不限于此。
通式(I)所示的化合物、或其盐的溶剂合物可以列举：例如水合物等，但并不限于此。
需要说明的是，本发明的上述通式(I)所示的化合物中，还包含所有的在体内经代谢而转化为本发明的上述通式(I)所示化合物的化合物、所谓的前体药物。作为形成本发明化合物的前体药物的基团，可以列举：“Progress in Medicine”、Life Science Medica社，1985年，5卷，第2157-2161页中记载的基团、以及广川书店1990年刊“药品的开发”第7卷，分子设计，第163-198页中记载的基团。
上述通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物可以通过各种公知的方法来制备，没有特别限定，例如可以按照下述反应步骤来制备，但其制备方法并不限于此。另外，在进行下述反应时，对于反应部位以外的官能团，可以根据需要事先将其保护起来，之后在适当阶段将其脱保护。并且，在各步骤中，反应可以按照通常进行的方法来进行，进行分离纯化时可以适当选择结晶、重结晶、色谱法等惯用的方法、或将上述方法组合起来。
通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的制备方法
I.通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的制备方法
本发明的通式(I)所示的化合物可以利用下述方法来制备。即，如下述反应路径1所示，采用还原氨基化的方法使通式(IV)所示的嘧啶-2-胺衍生物与通式(II)所示的醛衍生物反应、或者利用碱使通式(IV)所示的嘧啶-2-胺衍生物与通式(III)所示的具有离去基团W1的化合物反应，得到通式(V)所示的胺化合物。若利用碱使通式(VI)所示的具有离去基团W2的化合物与通式(V)所示的胺化合物反应，则可制备本发明的通式(I)所示的化合物。
上述反应路径用化学反应式表示如下。
反应路径1
Figure G2008800199910D00221
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13与上述通式(I)中的定义相同；W1和W2表示卤原子、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。)
醛衍生物(II)与嘧啶-2-胺衍生物(IV)的反应可以在溶剂中、在酸的存在或不存在下，使用还原试剂来进行。此时，可以使用Dean-Stark装置等进行脱水操作。对溶剂没有特别限定，例如可以将1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等单独或组合使用。对酸没有特别限定，例如可以使用：乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸等质子酸；四氯化钛、三氟化硼、氯化锡等路易斯酸。对还原试剂没有特别限定，例如可以使用：三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲铵、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、三甲氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂等硼氢化试剂；氢化铝锂、二异丙基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等氢化铝试剂；使用了金属催化剂和氢源的接触还原。接触还原的氢源例如可以使用：氢、环己二烯、甲酸、甲酸铵等，金属催化剂例如可以使用：钯碳、钯黑、氢氧化钯碳粉末、拉尼镍、二氧化铂、铂黑等。
具有离去基团W1的化合物(III)与嘧啶-2-胺衍生物(IV)的反应可以在溶剂中、在碱的存在下进行。对溶剂没有特别限定，例如可以将N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、丙腈等单独或组合使用。对碱没有特别限定，例如可以使用：氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；二异丙氨基锂、二异丙氨基钠、二异丙氨基钾、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。
由上述方法得到的胺化合物(V)与具有离去基团W2的化合物(VI)的反应可以在溶剂中、在碱的存在下进行。对溶剂没有特别限定，例如可以将N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、丙腈等单独或组合使用。对碱没有特别限定，例如可以使用：氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；二异丙氨基锂、二异丙氨基钠、二异丙氨基钾、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。
除上述方法外，本发明的通式(I)所示的化合物还可以通过下述方法来制备。即，如下述反应路径2所示，利用碱使通式(VI)所示的具有离去基团W2的化合物与通式(IV)所示的嘧啶-2-胺衍生物反应，或者采用还原氨基化的方法使通式(VII)所示的酮衍生物与通式(IV)所示的嘧啶-2-胺衍生物反应，由此得到通式(VIII)所示的胺化合物。利用碱使通式(III)所示的具有离去基团W1的化合物与通式(VIII)所示的胺化合物反应时，可以制备本发明的通式(I)所示的化合物。
上述反应路径用化学反应式表示如下。
反应路径2
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13与上述通式(I)中的定义相同；W1和W2表示卤原子、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。)
嘧啶-2-胺衍生物(IV)与具有离去基团W2的化合物(VI)的反应可以在溶剂中、在碱的存在下进行。对溶剂没有特别限定，例如可以使用：N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、丙腈等。对碱没有特别限定，例如可以使用：氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；二异丙氨基锂、二异丙氨基钠、二异丙氨基钾、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。
嘧啶-2-胺衍生物(IV)与酮衍生物(VII)的反应可以在溶剂中、在酸的存在或不存在下，使用还原试剂来进行。此时，可以使用Dean-Stark装置等进行脱水操作。对溶剂没有特别限定，例如可以将1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等单独或组合使用。对酸没有特别限定，例如可以使用：乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸等质子酸；四氯化钛、三氟化硼、氯化锡等路易斯酸。对还原试剂没有特别限定，例如可以使用：三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、三甲氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂等硼氢化系试剂；氢化铝锂、二异丙基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等氢化铝试剂；使用了金属催化剂和氢源的接触还原。接触还原的氢源例如可以使用氢、环己二烯、甲酸、甲酸铵等，金属催化剂例如可以使用钯碳、钯黑、氢氧化钯碳粉末、拉尼镍、二氧化铂、铂黑等。
具有离去基团W1的化合物(III)与胺化合物(VIII)的反应可以在溶剂中、在碱的存在下进行。对溶剂没有特别限定，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、丙腈等。对碱没有特别限定，例如可以使用：氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；二异丙氨基锂、二异丙氨基钠、二异丙氨基钾、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。
接下来，给出上述反应中使用的醛衍生物(II)、具有离去基团W1的化合物(III)、嘧啶-2-胺衍生物(IV)、具有离去基团W2的化合物(VI)的制备方法的例子。
1通式(II)所示的醛衍生物和通式(III)所示的具有离去基团W1的化合物的制备方法
上述醛衍生物(II)和具有离去基团W1的化合物(III)可以直接使用可获取的化合物，或者可以利用公知的方法适当制备，例如可以利用下述方法来制备，但并不限于此方法。
如下述反应路径3所示，使通式(IX)所示的邻氟醛衍生物与通式(X)所示的胺类反应时，可得到通式(II)所示的醛衍生物。
上述反应路径用化学反应式表示如下。
反应路径3
Figure G2008800199910D00261
(式中，R7、R8、R9、R10、R11和R12与上述通式(I)中的定义相同。)
邻氟醛衍生物(IX)与胺类(X)的反应可以在溶剂中、在碱的存在下进行。对溶剂没有特别限定，例如可以将四氢呋喃、甲苯、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水等单独或组合使用。对碱没有特别限定，例如可以使用：氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烯(DABCO)、二异丙氨基锂、二异丙氨基钠、二异丙氨基钾、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。反应条件根据使用的原料而异，通常通过在0～180℃、优选50～160℃下反应5分钟～2周、优选3小时～1周，可得到目的物。
另外，醛衍生物(II)和具有离去基团W1的化合物(III)还可以利用下述方法来制备。即，如下述反应路径4所示，将通式(XI)所示的醇衍生物的羟基用保护基R14保护起来，得到通式(XII)所示的醚衍生物。通式(XII)中的保护基R14通常是用作羟基的保护基的保护基，没有特别限定，但优选甲氧基甲基、苄氧基甲基、4-甲氧基苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、4-甲氧基苄基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、三苯甲基等。使通式(XII)所示的醚衍生物与通式(XIII)所示的胺类反应，则可得到通式(XIV)所示的胺衍生物。使所得的通式(XIV)所示的胺衍生物与通式(XV)所示的具有离去基团W4的化合物反应、或者采用使通式(XIV)所示的胺衍生物与通式(XVI)所示的醛衍生物反应，再将所得的亚胺体进行还原反应的还原氨基化方法，可得到通式(XVII)所示的胺衍生物。将所得的通式(XVII)所示的胺衍生物的保护基R14脱保护，得到通式(XVIII)所示的醇化合物，接着将生成的羟基氧化，得到通式(II)所示的醛衍生物。另外，将通式(XVIII)所示的醇化合物的醇部分变换成离去基团W1，可得到通式(III)所示的具有离去基团W1的化合物。
上述反应路径用化学反应式表示如下。
反应路径4
Figure G2008800199910D00281
(式中，R7、R8、R9、R10、R11、R12与上述通式(I)中的定义相同；W3、W4表示卤原子、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；R14表示保护基。R’12表示与R12相比，在与氮原子结合的位置碳原子数少1个的低级烷基、低级环烷基烷基或低级环烷基。)
对向醇衍生物(XI)中导入保护基R14没有特别限定，该保护基的保护条件可以参考通常采用的方法(Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，第三版，John Wiley & Sons，Inc.)来进行。
所得的醚衍生物(XII)与胺类(XIII)的反应可以采用在溶剂中、在碱的存在或不存在下、在金属催化剂的存在下进行的芳基卤与胺类的反应方法。此时，可以进行微波照射。对溶剂没有特别限定，例如可以将四氢呋喃、甲苯、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水等单独或组合使用。对碱没有特别限定，例如可以使用：氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；二异丙氨基锂、二异丙氨基钠、二异丙氨基钾、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。作为金属催化剂，例如可以单独使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯等，还可以将(2-联苯)二叔丁基膦和(2-联苯)二环己基膦等配体组合使用。反应条件根据使用的原料而异，通常通过在0～180℃、优选80～160℃下反应5分钟～72小时、优选10分钟～24小时，可得到目的物。另外，进行微波照射时，在0～180℃、优选微波照射下从室温开始反应，升温至80～150℃，包括升温时间在内反应1分钟～20小时、优选1分钟～3小时，可得到目的物。
上述反应中得到的胺衍生物(XIV)与具有离去基团W4的化合物(XV)的反应可以在溶剂中、在碱的存在下进行。对溶剂没有特别限定，例如可以将N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、丙腈等单独或组合使用。对碱没有特别限定，例如可以使用：氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；二异丙氨基锂、二异丙氨基钠、二异丙氨基钾、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。
胺衍生物(XIV)与醛衍生物(XVI)的反应可以在溶剂中、在酸的存在或不存在下，使用还原试剂来进行。此时，可以使用Dean-Stark装置等进行脱水操作。对溶剂没有特别限定，例如可以将1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等单独或组合使用。对酸没有特别限定，例如可以使用：乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸等质子酸；四氯化钛、三氟化硼、氯化锡等路易斯酸。对还原试剂没有特别限定，例如可以使用：三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、三甲氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂等硼氢化试剂；氢化铝锂、二异丙基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等氢化铝试剂；使用了金属催化剂和氢源的接触还原。接触还原的氢源例如可以使用：氢、环己二烯、甲酸、甲酸铵等。金属催化剂例如可以使用：钯碳、钯黑、氢氧化钯碳粉末、拉尼镍、二氧化铂、铂黑等。
对由上述方法得到的胺衍生物(XVII)的保护基R14的脱保护没有特别限定，作为该保护基的脱保护条件，可以参考通常采用的方法(Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，John Wiley & Sons，Inc.)来进行。
由醇化合物(XVIII)氧化成醛衍生物(II)的氧化反应可以采用将羟基氧化成醛的常规方法，例如可以使用Swern氧化、Moffatt氧化、Dess-Martin氧化等氧化条件、以及氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、二氧化锰、四丙基高钌酸铵(TPAP)等。对溶剂没有特别限定，例如可以将四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺等单独或组合使用。
另一方面，如下所述，由醇化合物(XVIII)合成具有离去基团W1的化合物(III)的反应可以根据离去基团的种类进行选择。
当具有离去基团W1的化合物(III)的W1为烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基时，化合物(III)可以通过使醇化合物(XVIII)与烷基磺酸酯化剂、卤代烷基磺酸酯化剂或芳基磺酸酯化剂在溶剂中、在碱的存在或不存在下反应而得到。对烷基磺酸酯化剂没有特别限定，例如可以使用：甲磺酰氯、甲磺酸酐、乙磺酰氯、苄基磺酰氯、烯丙基磺酰氯等。对卤代烷基磺酸酯化剂没有特别限定，例如可以使用：三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、氯代甲磺酰氯等。对芳基磺酸酯化剂没有特别限定，例如可以使用：苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等。对溶剂没有特别限定，例如可以将1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺等单独或组合使用。对碱没有特别限定，例如可以使用：吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三甲基吡啶、二甲基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、DABCO、三乙胺、2，6-二叔丁基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二异丙基戊胺、三甲胺等有机碱；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐类等。
当具有离去基团W1的化合物(II)的W1为卤原子时，化合物(II)可以通过使醇化合物(XVIII)与卤化剂在溶剂中或无溶剂下、在碱的存在或不存在下反应而得到。对卤化剂没有特别限定，可以列举：三氯氧化磷、五氯化磷、二氯化三苯基膦、二溴化三苯基膦、二氯化亚磷酸三苯酯、二溴化亚磷酸三苯酯、三溴化磷、亚硫酰氯、三苯基膦与四氯化碳、三苯基膦与四溴化碳、三苯基膦与碘和咪唑、三苯基膦与N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、甲磺酰氯与DMAP等氯化剂、溴化剂或碘化剂。例如，可以将1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈等单独或组合使用。对碱没有特别限定，例如可以使用：吡啶、DMAP、三甲基吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、2，6-二叔丁基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二异丙基戊胺、三甲胺等有机碱；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐等。
2嘧啶-2-胺衍生物(IV)的制备方法
上述嘧啶-2-胺衍生物(IV)可以直接使用可获取的化合物、或者利用公知的方法适当制备，例如可以根据在嘧啶-2-胺衍生物(IV)的5位取代的R13的种类，利用以下方法来制备，但并不限于此。
2-1 R13为低级二烷基氨基或在成环原子中可具有杂原子的环状氨基的嘧啶-2-胺衍生物(IV’)的制备方法
如下述反应路径5所示，利用5-溴嘧啶-2-胺(XIX)与通式(XX)所示的低级二烷基胺或成环原子中可具有杂原子的环状胺的反应，得到通式(IV’)所示的、R13为低级二烷基氨基或成环原子中可具有杂原子的环状氨基的嘧啶-2-胺衍生物。
上述反应路径用化学反应式表示如下。
反应路径5
Figure G2008800199910D00321
(式中，R15和R16各自相同或不同，表示低级烷基，或者R15和R16一起与相邻的氮原子一同形成在成环原子中可具有杂原子的环状胺。)
5-溴嘧啶-2-胺(XIX)与通式(XX)所示的低级二烷基胺或在成环原子中可具有杂原子的环状胺的反应可以采用：在溶剂中或无溶剂下、在碱的存在或不存在下、在金属催化剂存在下进行的芳基卤与胺类反应的方法。该反应例如可以通过在金属催化剂的存在下使两化合物在溶剂中反应来进行。此时，可以进行微波照射。作为金属催化剂，例如可以单独使用：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯等钯络合物；或碘化亚铜、溴化亚铜、氰化亚铜等一价铜试剂。还可以将(2-联苯)二叔丁基膦或(2-联苯)二环己基膦、四甲基乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、N-甲基甘氨酸等配体组合使用。对溶剂没有特别限定，例如可以将四氢呋喃、甲苯、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水等单独或组合使用。对碱没有特别限定，例如可以使用：氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；二异丙氨基锂、二异丙氨基钠、二异丙氨基钾、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。对于反应条件，通过在0～180℃、优选80～150℃下反应1分钟～5天、优选1小时～3天，可以得到目的物。
2-2 R13为低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基或低级二烷基氨基低级烷氧基的2-氨基嘧啶衍生物(IV”)的制备方法-1
如下述反应路径6所示，利用5-溴-2-氯嘧啶(XXI)与被可以脱保护的官能团R17取代的通式(XXII)所示的胺的反应，得到通式(XXIII)所示的嘧啶-2-胺衍生物。利用该得到的通式(XXIII)所示的嘧啶-2-胺衍生物与通式(XXIV)所示的低级烷基醇、低级烷硫基低级烷基醇、低级烷氧基低级烷基醇或低级二烷基氨基低级烷基醇的反应，得到通式(XXV)所示的醚化合物，对通式(XXV)所示的醚化合物的R17进行脱保护，得到通式(IV”)所示的、R13为低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基或低级二烷基氨基低级烷氧基的嘧啶-2-胺衍生物。
上述反应路径用化学反应式表示如下。
反应路径6
Figure G2008800199910D00341
(式中，R17表示保护基；R18表示低级烷基、低级烷硫基低级烷基、低级烷氧基低级烷基或低级二烷基氨基低级烷基。)
5-溴-2-氯嘧啶(XXI)与胺(XXII)的反应通过在溶剂中或无溶剂下进行而得到目的物。此时，可以进行微波照射。对溶剂没有特别限定，例如可以将四氢呋喃、甲苯、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水等单独或组合使用。反应条件根据所用的通式(XXII)所示的胺的种类而异，通常通过在-20～180℃、优选0～150℃下反应1分钟～24小时、优选5分钟～10小时，可得到目的物。
所得的嘧啶-2-胺衍生物(XXIII)与醇(XXIV)的反应可以采用在溶剂中或无溶剂下、在碱的存在或不存在下、在金属催化剂存在下进行的芳基卤与醇类反应的方法。该反应例如通过在金属催化剂的存在下使两化合物在溶剂中进行反应，得到作为目的物的醚化合物(XXV)。此时，可以进行微波照射。作为金属催化剂，例如可以将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯等钯络合物、或碘化亚铜、溴化亚铜、氰化亚铜等一价铜试剂单独使用，还可以将(2-联苯)二叔丁基膦或(2-联苯)二环己基膦、四甲基乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、N-甲基甘氨酸等配体组合使用。对溶剂没有特别限定，例如可以将四氢呋喃、甲苯、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水等单独或组合使用。对碱没有特别限定，例如可以使用：氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；二异丙氨基锂、二异丙氨基钠、二异丙氨基钾、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。对于反应条件，通过在0～180℃、优选80～150℃下反应1分钟～5天、优选1小时～3天，可以得到目的物。
对由上述方法得到的醚化合物(XXV)的保护基R17的脱保护没有特别限定，作为该保护基的脱保护条件，可以参考通常使用的方法(Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，John Wiley & Sons，Inc.)来进行。
2-3 R13为低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基或低级二烷基氨基低级烷氧基的2-氨基嘧啶化合物(IV”)的制备方法-2
如下述反应路径7所示，对通式(XXVI)所示的缩醛衍生物进行Vilsmeier反应，得到通式(XXVII)所示的氨基丙烯醛衍生物。通式(XXVI)中的R19和R20表示低级烷基或通常用作羟基保护基的保护基，对R19和R20没有特别限定，各自相同或不同，优选甲基、乙基、丙基、苄基、对甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基等。通式(XXVII)中的R21和R22各自相同或不同，表示低级烷基或可具有取代基的芳基烷基，或者两者可以一起与相邻的氮原子一同形成含氮饱和杂环，对R21和R22没有特别限定，各自相同或不同，优选甲基、乙基、丙基、苄基、对甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基等。R21和R22一起与相邻的氮原子一同形成的含氮饱和杂环优选：哌啶、吡咯烷、吗啉等。利用得到的通式(XXVII)所示的氨基丙烯醛衍生物与胍盐(XXVIII)的反应，得到通式(XXIX)所示的氨基嘧啶衍生物。通式(XXVIII)中的HA表示与胍形成盐的酸。对其中使用的形成胍盐的酸没有特别限定，优选盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、乙酸、氢溴酸、氢碘酸等。将氨基嘧啶衍生物(XXIX)的氨基用保护基R23保护起来，得到通式(XXX)所示的化合物。通式(XXX)中的保护基R23表示通常用作氨基保护基的保护基，对其没有特别限定，优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、环己基羰基、苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙基羰基、叔丁氧基羰基、4-甲氧基苄基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、三氟甲磺酰基等。通过所得的通式(XXX)所示化合物的R19的脱保护，得到通式(XXXI)所示的羟基嘧啶衍生物。利用该羟基嘧啶衍生物(XXXI)与通式(XXIV)所示的低级烷基醇、低级烷硫基低级烷基醇、低级烷氧基低级烷基醇或低级二烷基氨基低级烷基醇的光延反应、或者与具有离去基团W5的化合物(XXXII)的反应，得到通式(XXXIII)所示的醚化合物，对通式(XXXIII)所示的醚化合物的R23进行脱保护，得到通式(IV”)所示的、R13为低级烷氧基、低级烷硫基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基或低级二烷基氨基低级烷氧基的2-氨基嘧啶衍生物。
上述反应路径用化学反应式表示如下。
反应路径7
Figure G2008800199910D00371
(式中，R18表示低级烷基、低级烷硫基低级烷基、低级烷氧基低级烷基或低级二烷基氨基低级烷基；R19和R20表示低级烷基或保护基；R21和R22各自相同或不同，表示低级烷基或可具有取代基的芳基低级烷基，或者两者一起与相邻的氮原子一同形成含氮饱和杂环；R23表示保护基；W5表示卤原子、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；HA表示与胍形成盐的酸。)
至于缩醛衍生物(XXVI)的Vilsmeier反应，通过在溶剂中或无溶剂下与Vilsmeier试剂反应，可得到目的物。对Vilsmeier试剂没有特别限定，作为所用的甲酰胺，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吡咯烷、N-甲酰基吗啉等。作为所用的磷试剂，例如可以使用：三氯氧化磷、三溴氧化磷等三卤氧化磷；或五氯化磷、五溴化磷等卤化磷。对溶剂没有特别限定，例如可以将四氢呋喃、甲苯、苯、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等单独或组合使用。反应条件根据所用的通式(XXVI)所示的缩醛衍生物而异，通常通过在-20～150℃、优选0～100℃下反应5分钟～1周、优选30分钟～100小时，可得到目的物。
所得的氨基丙烯醛衍生物(XXVII)与胍盐(XXVIII)的反应通过在溶剂中、在碱的存在下进行，可得到作为目的物的氨基嘧啶衍生物(XXIX)。对碱没有特别限定，可以使用：氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；二异丙氨基锂、二异丙氨基钠、二异丙氨基钾、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。对溶剂没有特别限定，可以将甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、苯、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、硝基甲烷、水等单独或组合使用。反应条件根据所用的氨基丙烯醛衍生物(XXVII)而异，通常通过在-20～150℃、优选0～100℃下反应30分钟～1周、优选30分钟～5天，可得到目的物。
向氨基嘧啶衍生物(XXIX)的氨基中导入保护基R23时，作为该保护基的保护条件，可以参考通常使用的方法(Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，John Wiley & Sons，Inc.)来进行。
对通式(XXX)所示化合物的R19的脱保护没有特别限定，可以在溶剂中使用路易斯酸或质子酸来进行。对路易斯酸没有特别限定，可以使用三溴化硼、三氯化硼、氯化铝、碘化三甲基硅烷、三甲基甲硅烷三氟甲磺酸酯、二氯化乙基铝、氯化二乙基铝等。对质子酸没有特别限定，可以使用氢溴酸、氢碘酸等。对溶剂没有特别限定，可以将甲苯、苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、硝基苯、乙腈、硝基甲烷、乙酸等单独或组合使用。反应条件根据所用的通式(XXX)所示的化合物而异，通常通过在-20～150℃、优选0～120℃下反应10分钟～3天、优选10分钟～30小时，可得到目的物。当R19为苄基、对甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基等芳基甲基时，除上述方法外，可以通过加氢的方法进行脱保护。对加氢的氢源没有特别限定，可以使用氢、甲酸、甲酸铵、环己二烯等。对加氢催化剂没有特别限定，可以使用钯碳、钯黑、铂黑、二氧化铂、拉尼镍、氢氧化钯碳粉末等。对溶剂没有特别限定，可以将甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、乙酸、水等单独或组合使用。反应条件根据所用的通式(XXX)所示的化合物而异，通常通过在0～150℃、优选0～100℃下反应30分钟～3天、优选30分钟～50小时，可得到目的物。
利用羟基嘧啶衍生物(XXXI)与醇(XXIV)的光延反应、或羟基嘧啶衍生物(XXXI)与具有离去基团W5的化合物(XXXII)的反应，得到醚化合物(XXXIII)。羟基嘧啶衍生物(XXXI)与醇化合物(XXIV)的光延反应可以在溶剂中使用膦试剂和偶氮试剂或乙烯二羧酸试剂、或者使用磷叶立德试剂来进行。对膦试剂没有特别限定，可以使用三烷基膦或三芳基膦，具体有三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三异丁基膦、三环己基膦、三苯基膦、二苯基膦聚苯乙烯等。对偶氮试剂没有特别限定，可以使用偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯、1，1’-(偶氮二羰基)哌啶(ADDP)、1，1’-偶氮双(N，N’-二异丙基甲酰胺)(TIPA)、1，6-二甲基-1，5，7-六氢-1，4，6，7-tetrazocine-2，5-二酮(DHTD)等。对乙烯二羧酸试剂没有特别限定，可以使用马来酸二甲酯、马来酸二乙酯、富马酸二甲酯、富马酸二乙酯等。对溶剂没有特别限定，可以将N，N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、硝基甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯、甲苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等单独或组合使用。反应条件根据使用的羟基嘧啶衍生物(XXXI)而异，通常通过在0～120℃、优选0～100℃下反应30分钟～3天、优选30分钟～50小时，可得到目的物。
羟基嘧啶衍生物(XXXI)与具有离去基团W5的化合物(XXXII)的反应可以在溶剂中、在碱的存在下进行。对溶剂没有特别限定，例如可以将N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、丙腈等单独或组合使用。对碱没有特别限定，例如可以使用：氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；金属锂、金属钠、金属钾等碱金属类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；二异丙氨基锂、二异丙氨基钠、二异丙氨基钾、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。
对由上述方法得到的醚化合物(XXXIII)的保护基R23的脱保护没有特别限定，作为该保护基的脱保护条件，可以参考通常使用的方法(Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，John Wiley & Sons，Inc.)来进行。
需要说明的是，除上述方法外，上述制备方法中使用的羟基嘧啶衍生物(XXXI)还可以通过下述方法来制备。即，可以如下述反应路径8所示，将5-羟基嘧啶-2-胺(XXXIV)的氨基和羟基用保护基R23保护起来，得到通式(XXXV)所示的化合物，再选择性地将氧官能团的保护基R23脱保护来制备。通式(XXXV)中的保护基R23通常是可导入羟基和氨基两者中的保护基，对其没有特别限定，优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、三甲基乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、环己基羰基、苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙基羰基、叔丁氧基羰基、4-甲氧基苄基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、三氟甲磺酰基等。
上述反应路径用化学反应式表示如下。
反应路径8
Figure G2008800199910D00411
(式中，R23表示保护基。)
对向5-羟基嘧啶-2-胺(XXXIV)的氨基和羟基中导入保护基R23没有特别限定，该保护基的保护条件可以参照通常使用的方法(ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，JohnWiley & Sons，Inc.)来进行。
对向通过上述方法得到的化合物(XXXV)的氧官能团中导入的保护基R23的脱保护没有特别限定，该保护基的脱保护条件可以参照通常使用的方法(Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，John Wiley & Sons，Inc.)来进行。
3具有离去基团W 2 的化合物(VI)的制备方法
上述具有离去基团W2的化合物(VI)可以直接使用可获取的化合物，或者利用公知的方法适当制备，例如可以利用下述方法进行制备，但并不限于此。
如下述反应路径9所示，将通式(VII)所示的酮衍生物还原，得到通式(XXXVIII)所示的醇衍生物。另外，若使通式(XXXVII)所示的烷基金属试剂与通式(XXXVI)所示的醛衍生物反应，则得到通式(XXXVIII)所示的醇衍生物。通式(XXXVII)中的金属M优选：锂、钠、钾等碱金属；或氯化镁、溴化镁、碘化镁等形成Grignard试剂的卤化镁。将通式(XXXVIII)所示的醇衍生物的醇部分变换成离去基团W2，得到通式(VI)所示的具有离去基团W2的化合物。
上述反应路径用化学反应式表示如下。
反应路径9
Figure G2008800199910D00421
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述通式(I)中的定义相同；W2表示卤原子、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。)酮衍生物(VII)的还原反应可以在溶剂中使用还原试剂来进行。对溶剂没有特别限定，例如可以将1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、三氟乙酸等单独或组合使用。对还原试剂没有特别限定，例如可以使用：三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、三甲氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂等硼氢化系试剂；氢化铝锂、二异丙基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等氢化铝试剂。
至于醛衍生物(XXXVI)与通式(XXXVII)所示的烷基金属试剂的反应，可以通过在无水溶剂中使两化合物反应来进行。对溶剂没有特别限定，例如可以将四氢呋喃、甲苯、二噁烷、己烷等单独或组合使用。反应条件根据使用的原料而异，通常通过在-100～100℃、优选-78～50℃下反应5分钟～72小时、优选10分钟～24小时，可得到作为目的物的醇化合物(XXXVIII)。
如下所述，由醇化合物(XXXVIII)合成具有离去基团W2的化合物(VI)的反应可以根据离去基团W2的种类来选择。
当具有离去基团W2的化合物(VI)的W2为磺酰氧基时，化合物(VI)可以通过在溶剂中、在碱的存在或不存在下，利用醇化合物(XXXVIII)与磺酸酯化剂的反应而得到。对磺酸酯化剂没有特别限定，例如可以使用甲磺酰氯、甲磺酸酐、乙磺酰氯、苄基磺酰氯、烯丙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、氯代甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯。对溶剂没有特别限定，例如可以将1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺等单独或组合使用。对碱没有特别限定，例如可以使用：吡啶、DMAP、三甲基吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二异丙基戊胺、三甲胺等有机碱；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐等。
当具有离去基团W2的化合物(VI)的W2为卤原子时，化合物(VI)可以通过在溶剂中或无溶剂下、在碱的存在或不存在下，利用醇化合物(XXXVIII)与卤化剂的反应而得到。对卤化剂没有特别限定，可以列举出：三氯氧化磷、五氯化磷、二氯化三苯基膦、二溴化三苯基膦、二氯化亚磷酸三苯酯、二溴化亚磷酸三苯酯、三溴化磷、亚硫酰氯、三苯基膦与四氯化碳、三苯基膦与四溴化碳、三苯基膦与碘和咪唑、三苯基膦与NIS、甲磺酰氯与DMAP等氯化剂、溴化剂或碘化剂。例如可以将1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈等单独或组合使用。对碱没有特别限定，例如可以使用：吡啶、DMAP、三甲基吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二异丙基戊胺、三甲胺等有机碱；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐等。
R 13 为低级烷基亚磺酰基低级烷氧基或低级烷基磺酰基低级烷氧基的 通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的制备方法
除上述方法以外，R13为低级烷基亚磺酰基低级烷氧基或低级烷基磺酰基低级烷氧基的通式(I)所示的化合物还可以通过以下反应步骤来制备。即，还可以通过将使用R13为低级烷硫基低级烷氧基的嘧啶-2-胺衍生物(IV”)制备的、R13为低级烷硫基低级烷氧基的通式(I)所示的化合物的硫原子氧化而得到通式(I)所示的化合物。
氧化方法可以采用将硫原子转换成亚磺酰基或磺酰基的常规方法，例如由使用了催化剂量的钨酸钠、二氯二氧化钼或五氯化钽的用过氧化氢水进行的氧化反应，或使用高碘酸钠、高碘酸钾、间氯过苯甲酸(mCPBA)、PCC、PDC、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、NIS、碘、溴等。对溶剂没有特别限定，例如可以将水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸等单独或组合使用。
另外，对于R13为低级烷基磺酰基低级烷氧基的、通式(I)所示的化合物，还可以采用相同的氧化反应条件，由通过上述方法得到的R13为低级烷基亚磺酰基低级烷氧基的、通式(I)所示的化合物来制备。
R 13 为羟基的、通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的制 备方法
除了适当采用上述方法外，R13为羟基的、通式(I)所示的化合物还可以通过以下反应步骤来制备。即，使用氨基嘧啶衍生物(XXIX)作为嘧啶-2-胺衍生物(IV)，按照反应路径1或2制备通式(I)所示的化合物，接着将相当于R19的部分脱保护，由此可以制备R13为羟基的、通式(I)所示的化合物。
对于上述各反应中得到的中间体和目的物，根据需要可以通过有机合成化学中常用的纯化法，例如过滤、萃取、清洗、干燥、浓缩、重结晶、各种层析法等进行分离、纯化。另外，中间体还可以不经特别纯化用于后续反应。
并且，各种异构体可以采用利用了异构体间的物理化学性质之差的常规方法进行分离。例如，外消旋混合物可以利用例如转换成与酒石酸等普通光学活性酸形成的非对映体盐再进行光学拆分的方法、或使用了光学活性柱层析的方法等普通的外消旋拆分法，转换成光学纯的异构体。而非对映体混合物可以通过例如分级结晶或各种层析法等进行拆分。光学活性化合物还可以通过使用适当的光学活性原料来制备。
所得化合物(I)可以通过通常的方法制成酸加成盐。还可以制成反应溶剂、重结晶溶剂等溶剂的溶剂合物或水合物。
作为以本发明的化合物或其盐、或它们的溶剂合物为有效成分的药物的给药方式，可以列举如：以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等进行口服给药；或者以静脉内注射剂、肌肉注射剂、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、滴眼剂、滴鼻剂等进行胃肠外给药。另外，制备上述各种剂型的药物制剂时，可以将上述有效成分单独或适当组合其他制药上可接受的载体、即赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、矫味剂、香料、被膜剂、稀释剂等，制成医药组合物。
本发明的药用组合物中使用的HMG-CoA还原酶抑制剂是指抑制被HMG-CoA还原酶催化的羟甲基戊二酰辅酶A向甲羟戊酸进行生物转化的化合物，其例子有：洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀等。
本发明药物的给药量根据患者的体重、年龄、性别、症状等而异，通常对于成人而言，可以将通式(I)所示的化合物按0.1～500mg/天、特别是1～300mg/天、一次或分数次进行口服给药或胃肠外给药。
实施例
接下来，列举实施例来进一步说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。需要说明的是，下述实施例中使用的缩写意义如下。
s：单峰
d：双峰
t：三重峰
q：四重峰
m：多重峰
br：宽峰
J：耦合常数
Hz：赫兹
CDCl3：氘化氯仿
d6-DMSO：氘化二甲基亚砜
1H-NMR：质子核磁共振
IR：红外吸收图谱
实施例1
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
步骤1：5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备
利用下述a)所述的方法制备了5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，还另外按照下述b)所述的方法制备了该化合物。此时，对于下述b)所述方法中的制备中间体N-(5-羟基嘧啶-2-基)己酰胺，除了按照b)所述的方法进行制备以外，还另外按照下述c)、d)所述的方法进行了制备。
a)5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备-1
在120℃下将300mg(1.55mmol)5-溴-2-氯嘧啶加热溶解于2.10g(15.4mmol)4-甲氧基苄胺中，在同一温度下搅拌2小时。反应液直接用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1→5∶1)进行纯化，得到445mg为无色无定形固体的5-溴-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，4.52(2H，d，J＝5.4Hz)，5.45(1H，br)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，8.28(2H，s).
将300mg(1.02mmol)5-溴-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺悬浮于20mL甲苯中，加入200mg(1.05mmol)碘化亚铜、1.06g(11.5mmol)2-甲硫基乙醇、0.83g(9.42mmol)N，N’-二甲基乙二胺和400mg(1.22mmol)碳酸铯，在氩气氛下于110℃搅拌66小时。将反应液直接添加到硅胶柱层析(乙酸乙酯)中进行分离，之后用硅胶制备薄层色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到172mg为无色无定形固体的N-(4-甲氧基苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，3.80(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.8Hz)，4.51(2H，d，J＝5.9Hz)，5.31(1H，br)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，8.05(2H，s).
室温下将172mg N-(4-甲氧基苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺溶解于3mL三氟乙酸中，在60℃下搅拌2.5小时。减压浓缩反应液，将所得残余物用硅胶制备薄层色谱法(氯仿∶甲醇＝15∶1)进行纯化，得到34mg为无色无定形固体的5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(两个阶段为18％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.6Hz)，4.13(2H，t，J＝6.6Hz)，4.93(2H，br)，8.06(2H，s).
b)5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备-2
将12.3g(98.3mmol)5-甲氧基嘧啶-2-胺溶解于123mL吡啶中，冰浴下加入14.5g(108mmol)己酰氯，在室温下搅拌30分钟。在0℃下向反应液中加入98.3mL 1M的甘氨酸水溶液，搅拌1小时，之后用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩，对所得的残余物进行甲苯共沸。所得残余物用氯仿-己烷进行重结晶，得到18.4g为无色固体的N-(5-甲氧基嘧啶-2-基)己酰胺(84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.40(4H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.50-2.70(2H，m)，3.89(3H，s)，8.10(1H，br)，8.28(2H，s).
将17.3g(77mmol)N-(5-甲氧基嘧啶-2-基)己酰胺悬浮于170mL1，2-二氯乙烷中，加入20.5mL(216mmol)三溴化硼，加热回流30分钟。将反应液在冰冷下用170mL甲醇失活，之后减压浓缩，冰冷下向所得残余物中加入85mL饱和氨-甲醇溶液，使之均匀。减压浓缩，向所得残余物中加入水，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶丙酮＝2∶1)进行分离纯化，得到9.36g为淡黄色固体的N-(5-羟基嘧啶-2-基)己酰胺(58％)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24-1.31(4H，m)，1.51-1.58(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.3Hz)，8.20(2H，s)，10.09(1H，br s)，10.21(1H，s).
将8.18g(39mmol)N-(5-羟基嘧啶-2-基)己酰胺和20.5g(78mmol)三苯基膦混合，减压干燥后进行氩气氛置换。将其加热溶解于80mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，冷却至室温后加入5.40g(58.6mmol)2-甲硫基乙醇。冰浴下加入26.6mL DEAD(2.2M的甲苯溶液，58.6mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入300mL水，搅拌15分钟，之后用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩，将所得残余物溶解于60mL饱和氨-甲醇溶液中，在室温下放置1小时。减压浓缩反应液，所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→己烷∶丙酮＝2∶1)进行纯化，减压浓缩洗脱液，之后将残余物在过热下溶于氯仿中。进行冰冷除去所得晶体，减压浓缩滤液。残余物用氯仿-己烷进行重结晶，得到6.80g为淡茶褐色固体的N-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}己酰胺(61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26-1.41(4H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.22(3H，s)，2.52-2.68(2H，m)，2.90(2H，t，J＝6.6Hz)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，8.21(1H，br)，8.30(2H，s).
将6.80g(24mmol)N-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}己酰胺悬浮于68mL甲醇中，加入120mL甲醇钠(1M的甲醇溶液，120mmol)，在60℃的油浴下溶解，在同一温度下搅拌2小时。减压浓缩反应液，将所得残余物用氯仿-水萃取，有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩。所得残余物用醚-己烷清洗、过滤收集，得到2.93g为淡黄色固体的5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(59％)。
c)N-(5-羟基嘧啶-2-基)己酰胺的制备-2
将40.0g(360mmol)5-羟基嘧啶-2-胺溶解于200mL吡啶中，加入121g(899mmol)己酰氯，在室温下搅拌0.5小时。向反应液中加入100mL甲醇，减压浓缩，所得残余物用水稀释，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩，将所得残余物溶解于200mL甲醇中，冰冷搅拌下加入250mL饱和氨-甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应液，所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶丙酮＝2∶1)进行纯化，得到39.5g为无色固体的N-(5-羟基嘧啶-2-基)己酰胺(52％)。
d)N-(5-羟基嘧啶-2-基)己酰胺的制备-3
在冰冷下搅拌8.30g(37.0mmol)[(2，2-二乙氧基乙氧基)甲基]苯的过程中，用15分钟加入8.09g(38.8mmol)五氯化磷。在同一温度下搅拌15分钟，之后在75℃的油浴中加热搅拌75分钟。在室温下搅拌20分钟，冷却，之后在同一温度下加入8.6mL(111mmol)无水N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌3天。冰浴下加入8M的氢氧化钠水溶液，直至达到pH8以上，之后用水稀释，用乙醚萃取。有机层用水和饱和食盐水依次清洗，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶丙酮＝4∶1→2∶1)进行纯化，得到4.05g为褐色油状物的2-(苄氧基)-3-(二甲基氨基)丙烯醛(53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.04(6H，s)，4.96(2H，s)，6.17(1H，s)，7.28-7.43(5H，m)，8.64(1H，s).
将10.9g(53mmol)2-(苄氧基)-3-(二甲基氨基)丙烯醛溶解于85mL N-甲基吡咯烷酮中，加入15.3g(160mmol)盐酸胍，之后在冰浴下一边搅拌一边加入氢化钠(50％油溶液，15.3g，320mmol)，在80℃的油浴中搅拌1小时。在冰浴下加入水，分解过剩的氢化钠，之后用乙醚-水萃取，有机层用水和饱和食盐水依次清洗，并用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶丙酮＝10∶1→4∶1→2∶1→1∶1)进行纯化，减压浓缩洗脱液，之后将残余物用乙醚-己烷清洗、过滤收集，得到6.99g为淡黄色固体的5-(苄氧基)嘧啶-2-胺(65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.76(2H，br s)，5.03(2H，s)，7.28-7.43(5H，m)，8.08(2H，s).
向60.0g(0.30mmol)5-(苄氧基)嘧啶-2-胺的400mL二氯甲烷溶液中加入30mL(0.37mmol)吡啶，冰浴下一边搅拌一边滴加46.0g(0.34mmol)己酰氯的100mL二氯甲烷溶液，在同一温度下搅拌1小时。加入500mL 1M的盐酸，用氯仿萃取，有机层用水、饱和食盐水依次清洗，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。所得残余物从氯仿-己烷中重结晶，得到87.1g为无色针状晶体的N-[5-(苄氧基)嘧啶-2-基]己酰胺(98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，t，J＝6.9Hz)，1.34-1.39(4H，m)，1.69-1.75(2H，m)，2.55-2.61(2H，m)，5.12(2H，s)，7.34-7.44(5H，m)，7.96(1H，br)，8.32(2H，s).
将87.1g(0.29mmol)N-[5-(苄氧基)嘧啶-2-基]己酰胺溶解于2.4L甲醇中，加入20g 10％钯碳，在氢气氛中于室温下搅拌3小时。过滤反应液，将滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝30∶1)进行纯化，得到28.0g为淡黄色固体的N-(5-羟基嘧啶-2-基)己酰胺(46％)。
步骤2：1-溴-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的制备
冰浴下一边搅拌2.00g(7.81mmol)3，5-双(三氟甲基)苯乙酮的20mL甲醇溶液，一边加入591mg(15.6mmol)硼氢化钠，在同一温度下搅拌30分钟。冰浴下向反应液中加入1M的盐酸，直至达到pH7以下，之后减压浓缩反应液，向所得残余物中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩，得到2.00g为无色固体的1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙醇(99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55(3H，d，J＝6.6Hz)，2.00(1H，br s)，5.05(1H，q，J＝6.6Hz)，7.79(1H，s)，7.85(2H，s).
向500mg(1.94mmol)1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙醇的5mL甲苯溶液中加入550mg(2.03mmol)三溴化磷，在室温下搅拌过夜。将反应液用水稀释，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化，得到258mg为无色油状物的1-溴-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙烷(41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.08(3H，d，J＝7.1Hz)，5.21(1H，q，J＝7.1Hz)，7.81(1H，s)，7.87(2H，s).
步骤3：2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛的制备
向3.00g(15.6mmol)2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛的60mL甲苯溶液中加入2.70g(21.2mmol)利用国际公开第2006/073973号小册子中所述的方法合成的N-(环戊基甲基)-N-乙胺和6.50g(47.0mmol)碳酸钾，加热回流68小时。将反应液放冷至室温后加入水，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)进行纯化，得到3.34g为黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛(71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.19(5H，m)，1.43-1.72(6H，m)，2.15(1H，m)，3.17(2H，d，J＝7.6Hz)，3.33(2H，q，J＝7.0Hz)，7.19(1H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz)，10.18(1H，s).
步骤4：N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基) 氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备
向步骤3中得到的3.34g(11.2mmol)2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛和步骤1中得到的2.27g(12.3mmol)5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的80mL甲苯溶液中加入317mg(5.19mmol)乙酸，使用Dean-Stark装置加热回流4小时。将反应液放冷至室温，之后在冰浴下一边搅拌一边加入4.73g(22.3mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌60小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，之后将有机层用水和饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1→4∶1)进行纯化，得到4.39g为淡黄色油状物的N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，1.15-1.23(2H，m)，1.43-1.66(4H，m)，1.67-1.76(2H，m)，2.00(1H，m)，2.20(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.95(2H，d，J＝7.6Hz)，3.04(2H，q，J＝7.1Hz)，4.12(2H，t，J＝6.8Hz)，4.69(2H，d，J＝5.6Hz)，5.54(1H，t，J＝5.6Hz)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，s)，8.07(2H，s).
在冰冷下搅拌4.39g(9.37mmol)N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的40mL四氢呋喃溶液的过程中，加入氢化钠(50％油溶液，1.80g，37.5mmol)，在50℃下搅拌1小时。将反应液冷却至-78℃，加入步骤2中得到的6.02g(18.7mmol)1-溴-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的40mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，一边升至室温一边搅拌2.5小时。向反应液中加入水，之后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)进行纯化，得到6.03g为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(91％)。
实施例2和实施例3
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺和N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
向实施例1中得到的348mg(0.49mmol)N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的7mL乙腈溶液中加入14.6mg(0.073mmol)二氯二氧化钼和220mg(1.94mmol)30％的过氧化氢水，在室温下搅拌23小时。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液，用氯仿萃取，之后将有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶制备薄层色谱法(己烷∶丙酮＝2∶1)进行纯化，得到32.8mg为黄色油状物的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例2的化合物：9％)和295mg为淡黄色油状物的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例3的化合物：81％)。
实施例4
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用2-氟-5-甲氧基苯甲醛代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲氧基苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H，t，J＝7.1Hz)，1.09-1.24(2H，m)，1.38-1.70(6H，m)，1.94(1H，m)，2.94(2H，d，J＝7.6Hz)，3.06(2H，q，J＝7.1Hz)，3.83(3H，s)，7.12(1H，dd，J＝3.2，8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝3.2Hz)，10.49(1H，s).
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲氧基苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例5
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例4中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例6
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用2，3，5-三氟苯甲醛代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3，5-二氟苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，t，J＝6.6Hz)，1.07-1.20(2H，m)，1.41-1.70(6H，m)，1.89(1H，m)，3.03(2H，d，J＝7.6Hz)，3.13(2H，q，J＝6.6Hz)，7.04(1H，m)，7.34(1H，m)，10.50(1H，d，J＝3.4Hz).
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3，5-二氟苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例7
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例6中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例8
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用2-氟-5-甲基苯甲醛代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲基苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，t，J＝7.1Hz)，1.14-1.19(2H，m)，1.43-1.67(6H，m)，2.01(1H，m)，2.33(3H，s)，2.99(2H，d，J＝7.6Hz)，3.12(2H，q，J＝7.1Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝2.2Hz)，10.39(1H，s).
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲基苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例9
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例8中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例10
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用2，4-二氟苯甲醛代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-氟苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.10-1.21(2H，m)，1.42-1.73(6H，m)，2.11(1H，m)，3.06(2H，d，J＝7.6Hz)，3.23(2H，q，J＝7.1Hz)，6.75(1H，m)，6.82(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.1，8.8Hz)，10.18(1H，s).
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-氟苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例11
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例10中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例12
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用2-氟-4-甲氧基苯甲醛代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-甲氧基苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H，t，J＝7.1Hz)，1.14-1.19(2H，m)，1.46-1.68(6H，m)，2.10(1H，m)，3.03(2H，d，J＝7.6Hz)，3.20(2H，q，J＝7.1Hz)，3.89(3H，s)，6.60-6.64(2H，m)，7.80(1H，d，J＝9.5Hz)，10.18(1H，s).
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-甲氧基苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例13
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例12得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例14
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05-1.19(5H，m)，1.50-1.71(6H，m)，2.08(1H，m)，3.12(2H，d，J＝7.8Hz)，3.26(2H，q，J＝7.1Hz)，7.28(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，s)，7.87(1H，d，J＝7.8Hz)，10.28(1H，s).
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例15和实施例16
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺和N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例14中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例2和实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例15的化合物)和为淡黄色油状物的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例16的化合物)。
实施例17
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-氯-6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用2-氯-6-氟-3-甲基苯甲醛代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-氯-6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3-甲基苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H，t，J＝6.8Hz)，1.08-1.20(2H，m)，1.43-1.73(6H，m)，2.05(1H，m)，2.36(3H，s)，3.00(2H，d，J＝7.6Hz)，3.11(2H，q，J＝6.8Hz)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，10.25(1H，s).
用2-氯-6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3-甲基苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-氯-6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例18
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-氯-6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例17中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-氯-6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-氯-6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例19
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用2-氟苯甲醛代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，1.11-1.21(2H，m)，1.42-1.72(6H，m)，2.07(1H，m)，3.06(2H，d，J＝7.6Hz)，3.19(2H，q，J＝7.1Hz)，7.08(1H，t，J＝8.1Hz)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.49(1H，dt，J＝1.6，8.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.6，8.1Hz)，10.35(1H，s).
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例20
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例19中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的标题化合物。
实施例21
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用2，4，5-三氟苯甲醛代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4，5-二氟苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，1.09-1.23(2H，m)，1.43-1.71(6H，m)，2.02(1H，m)，2.99(2H，d，J＝7.6Hz)，3.15(2H，q，J＝7.1Hz)，7.00(1H，dd，J＝6.6，12.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝9.3，10.2Hz)，10.26(1H，d，J＝2.9Hz).
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4，5-二氟苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例22
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例21中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡褐色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例23
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-氯-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用4-氯-2-氟苯甲醛代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的4-氯-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.09-1.20(2H，m)，1.43-1.73(6H，m)，2.10(1H，m)，3.06(2H，d，J＝7.6Hz)，3.22(2H，q，J＝7.1Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，10.22(1H，s).
用4-氯-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-氯-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例24
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-氯-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例23中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-氯-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡褐色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-氯-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例25
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用2，5-二氟苯甲醛代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-氟苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.11-121(2H，m)，1.42-1.69(6H，m)，1.98(1H，m)，2.99(2H，d，J＝7.3Hz)，3.11(2H，q，J＝7.1Hz)，7.21-7.25(2H，m)，7.48(1H，m)，10.40(1H，d，J＝3.2Hz).
用2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-氟苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡褐色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例26
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例25中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的标题化合物。
实施例27
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用4-溴-2-氟苯甲醛代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的4-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04-1.19(5H，m)，1.49-1.69(6H，m)，2.10(1H，m)，3.05(2H，d，J＝7.6Hz)，3.21(2H，q，J＝7.1Hz)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，10.22(1H，s).
用4-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例28
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例27中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-溴苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例29
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({5-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用5-溴-2-氟苯甲醛代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的5-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04-1.19(5H，m)，1.49-1.69(6H，m)，2.04(1H，m)，3.03(2H，d，J＝7.6Hz)，3.19(2H，q，J＝7.1Hz)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.89(1H，s)，10.23(1H，s).
用5-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({5-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例30
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({5-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例29中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({5-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({5-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例31
3-{1-[({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-三氟甲基苯基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈的制备：
将2.70g(13.4mmol)利用日本国公开特许公报2003-221376号公报所述的方法合成的3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄腈溶解于30mL丙酮中，再加入26.8mL(53.6mmol)2M的琼斯试剂，搅拌12小时。向反应液中加入15mL水进行稀释，之后用乙醚萃取。合并有机层，用2M的氢氧化钠水溶液进行反萃取，之后向水层中加入1M的盐酸进行中和，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2.44g为无色固体的3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸(85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.18(1H，s)，8.60(2H，s).
冰浴下一边搅拌200mg(0.93mmol)3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸的2mL四氢呋喃溶液，一边加入145mg(1.49mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐、470mg(3.64mmol)N，N-二异丙基乙胺和227mg(1.39mmol)氰基磷酸二乙酯(DEPC)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，向所得残余物中加入0.5mL 1M的盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，得到196mg为淡黄色固体的3-氰基-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.42(3H，s)，3.56(3H，s)，8.00(1H，s)，8.22(2H，s).
冰浴下一边搅拌196mg(0.76mmol)3-氰基-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的2mL无水四氢呋喃溶液，一边加入溴化甲基镁(0.96M的醚溶液，0.95mL，0.91mmol)，在室温下搅拌15分钟。向反应液中加入1M的盐酸，用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗。用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到162mg为淡黄色油状物的3-乙酰基-5-(三氟甲基)苄腈(100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.70(3H，s)，8.10(1H，s)，8.41(2H，s).
用3-乙酰基-5-(三氟甲基)苄腈代替3，5-双(三氟甲基)苯乙酮，进行与实施例1之步骤2相同的反应和处理，得到为无色油状物的3-(1-溴乙基)-5-(三氟甲基)苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.07(3H，d，J＝7.1Hz)，5.57(1H，m)，7.90(1H，s)，7.92(2H，s).
用3-(1-溴乙基)-5-(三氟甲基)苄腈代替1-溴-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙烷，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物3-{1-[({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-三氟甲基苯基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈。
实施例32
3-{1-[({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-三氟甲基苯基}甲基){5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈的制备：
用实施例31中得到的3-{1-[({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-三氟甲基苯基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物3-{1-[({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-三氟甲基苯基}甲基){5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈。
实施例33
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
冰浴下一边搅拌300mg(1.24mmol)3，5-双(三氟甲基)苯甲醛的3mL无水四氢呋喃溶液，一边向其中加入溴化乙基镁(1.00M的无水四氢呋喃溶液，1.86mL，1.86mmol)，在同一温度下搅拌30分钟。冰浴下向反应液中加入1M的盐酸，直至达到pH7以下，之后将反应液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化，得到165mg为无色固体的1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1-丙醇(49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.77-1.84(2H，m)，2.01(1H，d，J＝3.6Hz)，4.79(1H，m)，7.79(1H，s)，7.82(2H，s).
用1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1-丙醇代替1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙醇，进行与实施例1之步骤2相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的1-溴-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H，t，J＝7.3Hz)，2.14-2.34(2H，m)，4.90(1H，m)，7.80(1H，s)，7.83(2H，s).
用1-溴-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙烷代替1-溴-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙烷，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例34
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例33中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例35
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用哌啶代替N-(环戊基甲基)-N-乙胺，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-(哌啶基)-5-(三氟甲基)苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.69(2H，m)，1.70-1.82(4H，m)，3.08-3.18(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.3，8.5Hz)，8.03(1H，d，J＝2.3Hz)，10.20(1H，s).
用2-(哌啶基)-5-(三氟甲基)苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例36
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例35中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为无色无定形的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例37
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用吗啉代替N-(环戊基甲基)-N-乙胺，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.12-3.20(4H，m)，3.87-3.95(4H，m)，7.17(1H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，8.06(1H，d，J＝2.0Hz)，10.25(1H，s).
用2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为褐色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例38
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例37中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色结晶性粉末的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例39
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用4-甲基哌啶代替N-(环戊基甲基)-N-乙胺，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，d，J＝6.3Hz)，1.36-1.51(2H，m)，1.59(1H，m)，1.70-1.84(2H，m)，2.88-3.02(2H，m)，3.28-3.42(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，10.18(1H，s).
用2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例40
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例39中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为无色无定形的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例41
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用顺式-2，6-二甲基吗啉代替N-(环戊基甲基)-N-乙胺，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)-5-(三氟甲基)苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(6H，d，J＝6.4Hz)，2.66-2.77(2H，m)，3.08-3.20(2H，m)，3.84-3.98(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，8.05(1H，d，J＝1.7Hz)，10.22(1H，s).
用2-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)-5-(三氟甲基)苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为黄色油状物的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例42
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
用实施例41中得到的N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为无色无定形的目的化合物N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例43和实施例44
反式-{4-[({2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯和反式-{4-[({2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸的制备：
使用通过国际公开第2004/020393号小册子中记载的方法合成的反式-{4-[(乙基氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯代替N-(环戊基甲基)-N-乙胺，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的反式-[4-({[2-(甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86-1.01(4H，m)，1.11(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54(1H，m)，1.64-1.85(5H，m)，2.15(2H，d，J＝6.8Hz)，3.09(2H，d，J＝7.1Hz)，3.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.0Hz)，10.17(1H，s).
使用反式-[4-({[2-(甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，与实施例1之步骤4同样，进行与5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的反应和处理，得到为淡黄色油状物的反式-{4-[({2-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.96(4H，m)，1.02(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(1H，m)，1.60-1.85(5H，m)，2.15(2H，d，J＝6.6Hz)，2.20(3H，s)，2.84-2.87(4H，m)，3.00(2H，q，J＝7.1Hz)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，4.12(2H，t，J＝6.7Hz)，4.67(2H，d，J＝5.9Hz)，5.48(1H，t，J＝5.9Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，dd，J＝1.4，8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝1.4Hz)，8.07(2H，s).
在冰冷下搅拌10.2mg(0.018mmol)反式-{4-[({2-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯的0.3mL四氢呋喃溶液的过程中，加入氢化钠(50％油溶液，3.4mg，0.072mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液冷却至-78℃，加入6.9mg(0.021mmol)1-溴-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的0.3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，一边升至室温一边搅拌14小时。向反应液中加入水，之后用乙酸乙酯萃取，将有机层水洗二次。有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→氯仿∶甲醇＝20∶1)进行纯化，得到1.8mg为淡黄色油状物的反式-{4-[({2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯(实施例43的化合物：12％)和3.2mg为淡黄色油状物的反式-{4-[({2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸(实施例44的化合物：23％)。
实施例45
反式-{4-[({2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸的制备：
使用实施例44中得到的反式-{4-[({2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物反式-{4-[({2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸。
实施例46
N-({2-[双(环丙基甲基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
使用2，3，5-三氟苯甲醛代替2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛、使用通过国际公开第2006/073973号小册子所述的方法合成的N，N-双(环丙基甲基)胺代替N-(环戊基甲基)-N-乙胺，进行与实施例1之步骤3相同的反应和处理，得到为黄色油状物的2-[双(环丙基甲基)氨基]-3，5-二氟苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.08-0.07(4H，m)，0.31-0.39(4H，m)，0.68-0.80(2H，m)，2.97(2H，d，J＝6.8Hz)，2.98(2H，d，J＝7.1Hz)，7.04(1H，ddd，J＝2.9，8.0，11.5Hz)，7.35(1H，ddd，J＝1.5，2.9，8.0Hz)，10.69(1H，d，J＝3.4Hz).
使用2-[双(环丙基甲基)氨基]-3，5-二氟苯甲醛代替2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲醛，进行与实施例1之步骤4相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-({2-[双(环丙基甲基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
实施例47
N-({2-[双(环丙基甲基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺的制备：
使用实施例46中得到的N-({2-[双(环丙基甲基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺代替N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，进行与实施例3相同的反应和处理，得到为淡黄色油状物的目的化合物N-({2-[双(环丙基甲基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
由上述实施例得到的化合物见表1。
【表1-1】
Figure G2008800199910D00771
Figure G2008800199910D00781
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
Figure G2008800199910D00831
Figure G2008800199910D00841
【表1-5】
Figure G2008800199910D00851
Figure G2008800199910D00861
【表1-6】
Figure G2008800199910D00862
Figure G2008800199910D00871
【表1-7】
Figure G2008800199910D00882
Figure G2008800199910D00891
Figure G2008800199910D00901
【表1-8】
Figure G2008800199910D00902
【表1-9】
Figure G2008800199910D00921
Figure G2008800199910D00931
【表1-10】
Figure G2008800199910D00932
Figure G2008800199910D00941
【表1-11】
Figure G2008800199910D00961
【表1-12】
Figure G2008800199910D00971
【表1-13】
Figure G2008800199910D00981
试验例1
人血浆中CETP抑制作用的测定
将实施例化合物溶解于聚乙二醇/N-甲基-2-吡咯烷酮(体积/体积＝1/1)中，将得到的化合物溶液添加到人血浆中，在37℃的恒温槽中温育4小时。使用胆固醇酯转移蛋白活性试剂盒(Roar Biomedical，目录号：RB-CETP)测定上述血浆中的CETP活性。即，向96孔板中加入95μL缓冲液(10mM tris、150mM NaCl、2mM EDTA，pH7.4)、2μL供体颗粒和2μL受体颗粒，再加入1μL温育完毕的人血浆，在37℃的恒温槽内温育2小时。温育结束后，使用荧光板阅读仪测定荧光强度(FLU)(激发波长465nm、荧光波长535nm)。由下述式1求出各实施例化合物在多种浓度下的CETP活性(％/对照)。
CETP活性(％/对照)＝(样品FLU-空白FLU)×100/(对照FLU-空白FLU)(式1)
式中：
空白FLU：未添加血浆的样品的荧光强度
对照FLU：未添加化合物溶液的血浆的荧光强度
样品FLU：添加了化合物溶液的血浆的荧光强度
从100中减去CETP活性值，以所得值作为实施例化合物的CETP抑制率，对于各实施例化合物，由多种浓度下的CETP抑制率的值算出抑制50％CETP活性的浓度(IC50)。结果见表2。
【表2】
  实施例编号   IC50(μM)   实施例编号   IC50(μM)
  2   0.04   20   0.8
  3   0.03   22   0.5
  5   0.05   24   0.3
  7   0.3   26   0.25
  9   0.07   28   0.2
  11   0.25   30   0.045
  13   0.1   32   0.03
  15   0.3   45   0.12
  16   0.15   47   0.4
试验例2
正常仓鼠的血中HDL胆固醇增加作用的测定
将N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺(实施例3)或国际公开第2000/17164号小册子中公开的4(S)-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2(R)-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(Torcetrapib)悬浮于5％的Tween80溶液(对照载体)中，之后使用金属导管经口给予正常仓鼠(雄性叙利亚仓鼠)，1天1次，反复给药7天。在给药的第7天，于给药2小时后采集血液，得到血浆。分析血浆中的脂蛋白时，按照J.Lipid.Res.，43，第805-814页所述的方法，利用使用了后标法的HPLC系统自动测定。即，将15μL血浆样品用含有1mM EDTA的PBS稀释10倍，之后向凝胶过滤柱(Superose 6柱(柱尺寸：10×300mm)、GE Healthcare Bioscience制)中注入80μL，该过滤柱连接在HPLC系统(送液单元：Shimadzu LC-20Asystem，岛津制作所制)上。流动缓冲液使用含1mM EDTA的PBS，在流速为0.5mL/分钟、柱温为40℃的条件下进行分离。以0.25mL/分钟的流速向从柱中流出的洗脱液中混合胆固醇测定试剂(胆固醇ETest Wako、和光纯药工业社制)，在反应管(0.5mm×15m)中、送液下于40℃进行反应。在波长600nm检测来自反应管的洗脱液中的胆固醇。求出HDL组分在所得胆固醇的总峰面积中所占的面积比例，将HDL组分的面积比例乘以事先使用胆固醇E Test Wako测定的总胆固醇量，算出HDL胆固醇量。
需要说明的是，对照组(对照载体给药组)和各化合物给药组(实施例化合物3的10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg给药组；Torcetrapib的10mg/kg、100mg/kg给药组)各使用5只事先以血浆总胆固醇值为指标进行分组的正常仓鼠。
各组的血浆中HDL胆固醇浓度(HDL-C、mg/dl)见图1和表3。需要说明的是，图1、表3中的*号和***号分别表示在对照组和各化合物给药组之间进行的多组比较检验(Dunnett多重比较检验)的结果，在显著水平5％以下(p＜0.05)和显著水平0.1％以下(p＜0.001)存在显著差异。另外，由下述式2算出各化合物给药组相对于对照组的HDL胆固醇量的增加率，作为HDL胆固醇增加率，以％表示。结果见表3。
HDL胆固醇增加率(％)＝[(各化合物给药组的平均HDL胆固醇量-对照组的平均HDL胆固醇量)/对照组的平均HDL胆固醇量]×100(式2)
【表3】
Figure G2008800199910D01011
(n＝5)
由以上的药理试验结果可知：本发明的化合物或其盐、或它们的溶剂合物具有强效的CETP抑制活性和血中HDL胆固醇增加作用，适合用作CETP抑制剂和HDL升高剂的有效成分。并且，由于其CETP抑制活性和血中HDL胆固醇增加作用，还适合用作药物的有效成分，更具体而言，适合用作用于治疗或预防血脂异常、动脉硬化、粥样动脉硬化、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管功能障碍、心绞痛、缺血、心肌缺血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障碍、血管成形术后再狭窄或高血压等疾病的药物的有效成分。
产业实用性
具体如试验例所示，本发明的化合物或其盐、或它们的溶剂合物对CETP显示出强抑制活性，并且具有强效的血中HDL胆固醇增加作用，适合用作CETP抑制剂的有效成分以及HDL升高剂的有效成分。并且，由于其CETP抑制活性和血中HDL胆固醇增加作用，还适合用作药物的有效成分，更具体而言，适合用作用于治疗或预防血脂异常(高脂血症)、动脉硬化、粥样动脉硬化、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管功能障碍、心绞痛、缺血、心肌缺血、血栓症、心肌梗塞、再灌流障碍、血管成形术后再狭窄或高血压等疾病的药物的有效成分。而且，还适合用作CYP抑制作用少的上述药物的有效成分。
本申请享有2007年4月13日提出的美国临时申请60/911,620的优先权利益，其内容通过参照而全部包含在本说明书中。

Claims (8)

1.下述通式(I)所示的化合物或其盐：
Figure FSB00000630549600011
式中，R1、R2、R3、R4和R5各自相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或氰基；
R6表示C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R7、R8、R9和R10各自相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基；
R11和R12各自相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基C1-C6烷基，上述C3-C8环烷基C1-C6烷基在其环烷基上可以具有羟基羰基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基作为取代基；或者R11和R12可以一起与相邻的氮原子一同形成可具有C1-C6烷基作为取代基的5～8元含氮饱和杂环，该杂环除了具有与R11和R12相邻的氮原子外，还可具有1～2个选自氮原子、氧原子和硫原子的1种以上的杂原子；
R13表示C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基C1-C6烷氧基或C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷氧基。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4和R5各自相同或不同，表示氢原子、卤代C1-C6烷基或氰基；
R6表示C1-C6烷基；
R7、R8、R9和R10各自相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R11和R12各自相同或不同，表示C1-C6烷基或C3-C8环烷基C1-C6烷基，上述C3-C8环烷基C1-C6烷基在其环烷基上可具有1个羟基羰基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基作为取代基；或者R11和R12一起与相邻的氮原子一同形成吗啉基或哌啶基，上述吗啉基或哌啶基可以具有1～2个C1-C6烷基作为取代基。
3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中通式(I)所示的化合物为：
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-甲氧基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-氯-6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-氯-6-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-3-甲基苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4，5-二氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-氯-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-氯-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-氟苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({4-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({5-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({5-溴-2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
3-{1-[({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-三氟甲基苯基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈、
3-{1-[({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-三氟甲基苯基}甲基){5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丙基}-N-({2-[(环戊基甲基)(乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{[2-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺、
反式-{4-[({2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯、
反式-{4-[({2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸、
反式-{4-[({2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸、
N-({2-[双(环丙基甲基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、或
N-({2-[双(环丙基甲基)氨基]-3，5-二氟苯基}甲基)-N-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-胺。
4.药物，该药物以权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
5.CETP抑制剂，该抑制剂以权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
6.HDL升高剂，该升高剂以权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
7.医药组合物，该组合物包含权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐以及制药上可接受的载体。
8.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐在制备用于抑制CETP或增加HDL的药物中的应用。
CN2008800199910A 2007-04-13 2008-04-10 具有二苄胺结构的新型嘧啶化合物和含有该化合物的药物 Expired - Fee Related CN101679309B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91162007P 2007-04-13 2007-04-13
US60/911,620 2007-04-13
PCT/JP2008/057058 WO2008129951A1 (ja) 2007-04-13 2008-04-10 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101679309A CN101679309A (zh) 2010-03-24
CN101679309B true CN101679309B (zh) 2012-02-29

Family

ID=39875479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800199910A Expired - Fee Related CN101679309B (zh) 2007-04-13 2008-04-10 具有二苄胺结构的新型嘧啶化合物和含有该化合物的药物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7659271B2 (zh)
EP (1) EP2149563B9 (zh)
JP (2) JP5244095B2 (zh)
KR (1) KR101501299B1 (zh)
CN (1) CN101679309B (zh)
AU (1) AU2008241904B2 (zh)
BR (1) BRPI0810880A2 (zh)
CA (1) CA2683534C (zh)
DK (1) DK2149563T3 (zh)
EA (1) EA017321B1 (zh)
ES (1) ES2533910T3 (zh)
HK (1) HK1138274A1 (zh)
HU (1) HUE024898T2 (zh)
IL (1) IL201402A (zh)
MX (1) MX2009010962A (zh)
NZ (1) NZ580777A (zh)
PL (1) PL2149563T3 (zh)
PT (1) PT2149563E (zh)
TW (1) TWI439453B (zh)
WO (1) WO2008129951A1 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) * 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
JP5319457B2 (ja) * 2008-08-25 2013-10-16 興和株式会社 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
WO2010029756A1 (ja) * 2008-09-12 2010-03-18 興和株式会社 ５－[２－（メチルチオ）エトキシ]ピリミジン－２－アミンの製造方法
CN102300839B (zh) 2008-11-28 2014-12-10 兴和株式会社 反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法
CN102933559B (zh) * 2010-06-04 2016-01-27 兴和株式会社 光学活性二苄胺衍生物及其制备方法
EP2597079A4 (en) 2010-07-22 2015-11-11 Kowa Co PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE 1-BROM-1- [3,5-BIS- (TRIFLUOROMETHYL-) PHENYL-] ETHANE
US20130225618A1 (en) * 2010-10-04 2013-08-29 Kowa Co., Ltd. Agent for inhibiting expression of lipid metabolism related mrna
CA2841117A1 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-piperidinyl derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis in high triglyceride subjects
EP2789347A4 (en) * 2011-11-29 2015-12-16 Kowa Co MEANS TO INHIBIT THE EXPRESSION OF NPC1L1 AND / OR LIPG-MRNA AND MEDICAMENTS FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF ADIPOSITAS
JP5555303B2 (ja) * 2011-12-02 2014-07-23 興和株式会社 光学活性ジベンジルアミン誘導体及びその製造方法
JPWO2013081087A1 (ja) * 2011-12-02 2015-04-27 興和株式会社 光学活性化合物の製造方法
WO2013137371A1 (ja) * 2012-03-15 2013-09-19 興和株式会社 新規ピリミジン化合物及びそれらを含有する医薬
WO2014017569A1 (ja) * 2012-07-26 2014-01-30 興和株式会社 血中ｌｄｌを低下させるための医薬
US9682942B2 (en) 2013-05-31 2017-06-20 Kowa Company, Ltd. Form of pyrimidine compound having dibenzylamine structure
CN104628584B (zh) * 2013-11-08 2017-03-08 广州朗圣药业有限公司 一种适合工业化的高纯度达泊西汀的制备方法
US20170252338A1 (en) * 2014-11-28 2017-09-07 Kowa Company, Ltd. Medicine
JP2019131472A (ja) * 2016-05-31 2019-08-08 興和株式会社 医薬組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1617850A (zh) * 2002-08-30 2005-05-18 日本烟草产业株式会社 二苄胺化合物及其药物用途
WO2006056854A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
JP2003221376A (ja) 2001-11-21 2003-08-05 Japan Tobacco Inc Ｃｅｔｐ活性阻害剤
CN1625397A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 辉瑞产品公司 胆固醇酯转移蛋白抑制剂的控制释放药物剂型
MY139887A (en) 2004-04-02 2009-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same.
CA2562082C (en) * 2004-04-13 2013-06-25 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors for the treatment and prevention of atherosclerosis
US8604055B2 (en) * 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
KR101238525B1 (ko) * 2004-12-31 2013-02-28 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Ｃｅｔｐ 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체
WO2006098394A1 (ja) 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
AU2006299557A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1981342B1 (en) 2005-12-28 2016-11-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
RU2008130922A (ru) * 2005-12-29 2010-02-10 Новартис АГ (CH) Производные пиридиниламина в качестве ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина
PE20071025A1 (es) * 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
UY30117A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
WO2007126043A1 (ja) * 2006-04-27 2007-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
CA2650954C (en) 2006-05-10 2014-02-11 Novartis Ag Bicyclic derivatives as cetp inhibitors
US7750019B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) * 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1617850A (zh) * 2002-08-30 2005-05-18 日本烟草产业株式会社 二苄胺化合物及其药物用途
WO2006056854A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013129678A (ja) 2013-07-04
AU2008241904A1 (en) 2008-10-30
AU2008241904B2 (en) 2012-06-07
EP2149563A4 (en) 2011-09-07
MX2009010962A (es) 2009-12-16
HK1138274A1 (zh) 2010-08-20
PL2149563T3 (pl) 2015-06-30
CA2683534A1 (en) 2008-10-30
TW200906804A (en) 2009-02-16
IL201402A (en) 2015-10-29
IL201402A0 (en) 2010-05-31
EP2149563B9 (en) 2015-04-22
EA017321B1 (ru) 2012-11-30
EA200970943A1 (ru) 2010-04-30
CN101679309A (zh) 2010-03-24
CA2683534C (en) 2015-02-24
EP2149563B1 (en) 2015-01-07
BRPI0810880A2 (pt) 2016-07-19
KR20100016332A (ko) 2010-02-12
DK2149563T3 (en) 2015-02-02
PT2149563E (pt) 2015-02-18
US20090082352A1 (en) 2009-03-26
NZ580777A (en) 2011-05-27
WO2008129951A1 (ja) 2008-10-30
JP5244095B2 (ja) 2013-07-24
US7659271B2 (en) 2010-02-09
ES2533910T3 (es) 2015-04-15
KR101501299B1 (ko) 2015-03-10
HUE024898T2 (en) 2016-02-29
TWI439453B (zh) 2014-06-01
JPWO2008129951A1 (ja) 2010-07-22
EP2149563A1 (en) 2010-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101679309B (zh) 具有二苄胺结构的新型嘧啶化合物和含有该化合物的药物
CN101679363A (zh) 具有新型苯甲基（杂环甲基）胺结构的嘧啶化合物及含有其的药物
CN101184734B (zh) 治疗细胞增殖紊乱的化合物和方法
JP6491679B2 (ja) Ｇａｂａａ受容体活性のモジュレーターとしてのイミダゾピリダジン誘導体
KR101009554B1 (ko) Ｐｄｅ７ 억제제로서 스피로시클릭 퀴나졸린 유도체
WO2015127872A1 (zh) 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
MX2007010102A (es) Derivados de pirimidina para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.
JP2012502965A (ja) アリール−フェニル−スルホンアミド−フェニレン化合物とその使用
JP5129138B2 (ja) 新規なベンジル（ピリジルメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
JP2020504122A (ja) ヘテロアリール化合物およびその使用
JP5319457B2 (ja) 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
CA3093323C (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinoline type compound, preparation method and uses thereof
JP4291688B2 (ja) Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体
WO2020200160A1 (zh) 一种含喹啉基化合物、药物组合物以及其用途
CN110603248A (zh) 嘧啶化合物
CN101321738A (zh) 螺环衍生物
JP2008127393A (ja) 新規なアミド構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120229

Termination date: 20190410

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee