CN101664563B - 一种抗菌水凝胶敷料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗菌水凝胶敷料的制备方法，包括以下步骤：1)将双端羟基聚乙二醇溶于四氢呋喃中，加入丙烯酰氯后在氮气保护下于室温中反应；将所得的反应产物依次经过滤、蒸发、洗涤和浓缩，得聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂；2)将含有Ag+的ZnO纳米颗粒配制成质量浓度为15～30％的纳米水溶液，Ag∶Zn的摩尔比＝1∶4；然后将天然高分子材料溶入纳米水溶液中，得含有纳米Ag的天然高分子水溶液；3)将丙烯酰胺、聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂和含有纳米Ag的天然高分子水溶液相混合，然后室温下置于60Co源辐照交联，得抗菌水凝胶敷料。采用该方法制备的抗菌水凝胶敷料是一种具有抗菌性能和水化性能的多孔网状敷料。
Description
技术领域
本发明属于医用创伤修复材料制造技术领域，特别是涉及一种利用辐照技术将合成高分子与天然高分子交联而成的，具有抗菌性能和水化性能的多孔网状敷料的制备方法。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，是人体与外界的天然屏障；然而，大面积暴露于外界的特点使得皮肤很容易受到烧伤、机械伤等外来伤害。我国人口基数大，每年约有近百万名严重的烧烫伤患者，不仅如此，很多慢性疾病的并发症如糖尿病、静脉炎、褥疮等引起的大面积皮肤溃疡在我国也越来越常见，这些患者由于自身再生能力不足，均需要皮肤移植治疗。
目前国内外几乎所有的暂时性敷料都很难实现积液和水分蒸发的控制，不能有效吸收创伤部位的代谢产物和清除坏死组织，没有抗感染能力和止血功能。由于大面积皮肤创伤恢复周期长，内用抗菌素需要的剂量大，周期较长，而长时间大剂量使用抗菌素一般会产生严重的抗生素耐受，这是外科创伤治疗之中常见的问题，同样是一个非常严重的临床问题。
随着材料学的发展，聚丙烯酰胺、聚氨酯、聚乙烯醇等合成高分子材料被广泛应用于新型皮肤敷料中；然而，这些材料除了黏附性好、隔离细菌和保持创面湿润以外，没有其他的功能。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种抗菌水凝胶敷料的制备方法，采用该方法制备的抗菌水凝胶敷料是一种具有抗菌性能和水化性能的多孔网状敷料。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种抗菌水凝胶敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)、将双端羟基聚乙二醇溶于四氢呋喃中，在冰浴下滴加丙烯酰氯，所述丙烯酰氯与双端羟基聚乙二醇的摩尔比为3∶1～20∶1；滴完后撤去冰浴，在氮气保护下于室温中反应8～10小时；
将所得的反应产物滤去固体，得清液；再将清液蒸干，得粗产物；粗产物经洗涤和浓缩后，得聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂；
2)、将含有Ag+的ZnO纳米颗粒配制成质量浓度为15～30％的纳米水溶液，所述Ag∶Zn的摩尔比＝1∶4；然后将天然高分子材料溶入所述纳米水溶液中，得含有纳米Ag的天然高分子水溶液；所述天然高分子材料与含有Ag+的ZnO纳米颗粒的质量比为10∶1～50∶1；
3)、将丙烯酰胺、聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂和含有纳米Ag的天然高分子水溶液相混合，丙烯酰胺与天然高分子材料的质量比为1∶1～20∶1，丙烯酰胺与双端羟基聚乙二醇的质量比为1.8～2.2∶1；然后室温下置于60Co源辐照交联，辐照剂量为20～100KGy；得抗菌水凝胶敷料。
作为本发明的抗菌水凝胶敷料的制备方法的改进：步骤1)中，先将粗产物用饱和氯化钠溶液洗涤三次，然后溶于二氯甲烷中，再浓缩有机相，使溶液体积减小至原体积的40％；最后加乙醚沉淀，所得沉淀物即为聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂。
上述浓缩有机相可置于氮吹仪(例如选用杭州奥盛仪器有限公司生产的)中进行。
作为本发明的抗菌水凝胶敷料的制备方法的进一步改进：步骤1)中的双端羟基聚乙二醇分子量为100～10000。
作为本发明的抗菌水凝胶敷料的制备方法的进一步改进：步骤2)中，天然高分子材料为葡聚糖、透明质酸、壳聚糖、胶原、卡拉胶、明胶或琼脂，含有Ag+的ZnO纳米颗粒的直径为1～15nm。
在本发明的步骤1)中，四氢呋喃要选用干燥的四氢呋喃、即不掺水的四氢呋喃；可先将双端羟基聚乙二醇经甲苯共沸除水(目的是确保双端羟基聚乙二醇中不含水)，然后再溶于干燥的四氢呋喃中；在步骤3)，通过在不同形状的模具中进行聚合可以得到不同形状的凝胶，所得抗菌水凝胶敷料的固含量为5～35％。在本发明中，室温一般是指0～35℃。
本发明的发明人在研究过程中，充分利用了天然高分子材料的良好的生物相容性，并采用辐照技术将人工合成的高分子和天然高分子材料进行有机组合，最终获得一种具有抗菌性能和水化性能的多孔网状敷料；该多孔网状敷料作为一种新型皮肤敷料，可广泛应用于临床治疗。
本发明的敷料是由丙烯酰胺、天然高分子(如胶原、透明质酸、壳聚糖和海藻酸等)以及含有Ag+的ZnO复合而成，相比传统敷料具有更高的生物相容性和更强的水化性能，较易于从创面去除。
综上所述，本发明利用辐照交联技术，将人工合成的聚乙二醇双丙烯酸酯高分子与具有良好生物相容性的天然高分子材料聚合，同时在聚合材料的空隙中填入纳米Ag+，使最终制备获得的敷料除了具有粘附性好、隔离细菌、保持创面湿润的基本功能外，还具有抗菌、促进创面皮肤修复愈合的功能，同时由于该结构中具有聚乙二醇结构，使其具有较强的水化能力，使得凝胶薄膜在从创面除去时，不会再次损害创面。
具体实施方式
实施例1、一种抗菌水凝胶敷料的制备方法，依次进行以下步骤：
1)将经甲苯共沸除水处理后的50g双端羟基聚乙二醇(分子量为2000)溶于200ml的干燥四氢呋喃中，在冰浴下缓慢滴加(15滴/分钟)25ml丙烯酰氯，滴完后撤去冰浴，在氮气保护下在室温中反应8h。将所得的反应物滤去固体，得清液；在60℃蒸干清液，得粗产物。将粗产物用饱和氯化钠溶液洗涤三次(200ml×3)，然后溶于100ml二氯甲烷中，置于氮吹仪(杭州奥盛仪器有限公司)浓缩有机相，使溶液体积减小至原体积的40％；加30ml乙醚沉淀，所得沉淀物即为聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂。
2)将5g颗粒直径为8～12nm的含有Ag+的ZnO纳米颗粒(购买自杭州万景新材料有限公司，Ag∶Zn的摩尔比＝1∶4)加水配制成质量浓度为15％的纳米水溶液，然后将50g的胶原溶入上述纳米水溶液中，制备获得含有纳米Ag的胶原水溶液。
3)向100g丙烯酰胺中加入全部的步骤2)制备所得的胶原水溶液，同时加入全部的步骤1)所得的聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂，室温下置于60Co源辐照交联，控制照射剂量为60KGy，通过在模具中进行聚合得到厚度为0.5mm的抗菌水凝胶敷料，其固含量为31.8％。
实施例2、一种抗菌水凝胶敷料的制备方法，将实施例1步骤2)中的胶原改成葡聚糖；得含有纳米Ag的葡聚糖水溶液；将实施例1步骤3)中的胶原水溶液改成葡聚糖水溶液、照射剂量改为40KGy；其余均同实施例1。
通过在模具中进行聚合得到厚度为0.5mm的抗菌水凝胶敷料，其固含量为25.0％。
实施例3、一种抗菌水凝胶敷料的制备方法，将实施1步骤2)中的胶原改成透明质酸；得含有纳米Ag的透明质酸水溶液；将实施例1步骤3)中的胶原水溶液改成透明质酸水溶液、照射剂量改为80KGy；其余均同实施例1。
通过在模具中进行聚合得到厚度为0.5mm的抗菌水凝胶敷料，其固含量为33.8％。
实施例4、一种抗菌水凝胶敷料的制备方法，依次进行以下步骤：
1)将经甲苯共沸除水处理后的50g双端羟基聚乙二醇(分子量为2000)溶于200ml的干燥四氢呋喃中，在冰浴下缓慢滴加25ml丙烯酰氯，滴完后撤去冰浴，在氮气保护下在室温中反应8h。将所得的反应物滤去固体，在60℃蒸干清液，得粗产物。将粗产物用饱和氯化钠溶液洗涤三次(200ml×3)，然后溶于100ml二氯甲烷中，置于氮吹仪(杭州奥盛仪器有限公司)浓缩有机相，使溶液体积减小至原体积的40％，加30ml乙醚沉淀，所得沉淀物即为聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂。
2)将5g颗粒直径为1～6nm的含有Ag+的ZnO纳米颗粒(购买自杭州万景新材料有限公司，Ag∶Zn的摩尔比＝1∶4)加水配制成质量浓度为15％的纳米水溶液，然后将50g的壳聚糖溶入上述纳米水溶液中，制备获得含有纳米Ag的壳聚糖水溶液。
3)向100g丙烯酰胺中加入全部步骤2)制备所得的壳聚糖水溶液，同时加入全部步骤1)所得的聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂，室温下置于60Co源辐照交联，控制照射剂量为50KGy，通过在模具中进行聚合得到厚度为0.5mm的抗菌水凝胶敷料，其固含量为27.2％。
实施例5、将实施例4的步骤2)中的纳米水溶液的质量浓度由15％改成20％，其余同实施例4。得到厚度为0.5mm的抗菌水凝胶敷料，其固含量为27.2％。
实施例6、将实施例4的步骤2)中的纳米水溶液的质量浓度由15％改成25％，其余同实施例4。得到厚度为0.5mm的抗菌水凝胶敷料，其固含量为27.2％。
实施例7、将实施例4的步骤2)中的纳米水溶液的质量浓度由15％改成30％，其余同实施例4。得到厚度为0.5mm的抗菌水凝胶敷料，其固含量为27.2％。
实验1、实验动物采用雄性Wistar大鼠，观察点分别为伤后3、7、14、21d，每次相点10只动物。大鼠背部用8％硫化钠液脱毛，24h后经腹腔给予戊巴比妥钠，麻醉成功后用80℃水浴烫15秒造成大鼠背部10％深II度皮肤烫伤(病检切片证实)，伤后经腹腔给予5ml生理盐水。分别将实施例1～实施例7所得的抗菌水凝胶敷料覆盖创面，作为实验组1～实验组7；将Omiderm(国外一种临床使用频率高的同类产品，其厚度为0.5mm)覆盖创面，作为对比组；于各取样时间点计算计算创面愈合率。
计算创面愈合率方法如下：先将创面描记在半透明纸上，再以此为模板，将质地均匀的硬纸片剪成同样大小，然后用天平称重，以硬纸片重量间接地表示创面面积大小。按下式计算创面愈合率：创面愈合率(％)＝(原始创面面积-未愈合创面面积)/原始创面面积。病理检查，了解创面愈合质量，并根据创面愈合情况确定愈合时间。实验结果如下表1：
表1
| 取样天数 | 3d | 7d | 14d | 21d | |
| 实验组1 | 创面平均愈合率 | 22.7％ | 37.4％ | 64.4％ | 92.1％ |
| 实验组2 | 创面平均愈合率 | 27.2％ | 39.7％ | 67.5％ | 89.0％ |
| 实验组3 | 创面平均愈合率 | 21.5％ | 34.4％ | 59.1％ | 87.3％ |
| 实验组4 | 创面平均愈合率 | 24.7％ | 35.1％ | 62.5％ | 86.2％ |
| 实验组5 | 创面平均愈合率 | 25.5％ | 36.0％ | 63.0％ | 85.9％ |
| 实验组6 | 创面平均愈合率 | 25.1％ | 35.8％ | 62.7％ | 86.6％ |
| 实验组7 | 创面平均愈合率 | 24.5％ | 35.7％ | 63.2％ | 87.0％ |
| 对比组 | 创面平均愈合率 | 9.5％ | 20.0％ | 45.1％ | 74.5％ |
实验2、实验方式同实验1，伤后30天去除敷料，经肉眼观测：本发明的实施例1～实施例7的抗菌水凝胶敷料上未见大鼠皮肤组织，而Omiderm能明显见到少量的大鼠皮肤组织。
实验3、将各种作为有害物的细菌分别吸附至实施例1～实施例7所得的抗菌水凝胶敷料以及Omiderm(作为阴性对照)，按照《消毒技术规范》(2002)进行抑菌环试验，所得结果如下表2：
表2
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征是包括以下步骤：
1)、将双端羟基聚乙二醇溶于四氢呋喃中，在冰浴下滴加丙烯酰氯，所述丙烯酰氯与双端羟基聚乙二醇的摩尔比为3∶1～20∶1；滴完后撤去冰浴，在氮气保护下于室温中反应8～10小时；
将所得的反应产物滤去固体，得清液；再将清液蒸干，得粗产物；粗产物经洗涤和浓缩后，得聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂；
2)、将含有Ag+的ZnO纳米颗粒配制成质量浓度为15～30％的纳米水溶液，所述Ag∶Zn的摩尔比＝1∶4；然后将天然高分子材料溶入所述纳米水溶液中，得含有纳米Ag的天然高分子水溶液；所述天然高分子材料与含有Ag+的ZnO纳米颗粒的质量比为10∶1～50∶1；
所述天然高分子材料为葡聚糖、透明质酸、壳聚糖、胶原、卡拉胶、明胶或琼脂；
3)、将丙烯酰胺、聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂和含有纳米Ag的天然高分子水溶液相混合，丙烯酰胺与天然高分子材料的质量比为1∶1～20∶1，丙烯酰胺与双端羟基聚乙二醇的质量比为1.8～2.2∶1；然后室温下置于60Co源辐照交联，辐照剂量为20～100KGy；得抗菌水凝胶敷料。
2.根据权利要求1所述的抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征是：所述步骤1)中，先将粗产物用饱和氯化钠溶液洗涤三次，然后溶于二氯甲烷中，再浓缩有机相，使溶液体积减小至40％；最后加乙醚沉淀，所得沉淀物即为聚乙二醇双丙烯酸酯交联剂。
3.根据权利要求1或2所述的抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征是：所述步骤1)中的双端羟基聚乙二醇分子量为100～10000。
4.根据权利要求3所述的抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征是：所述步骤2)中，含有Ag+的ZnO纳米颗粒的直径为1～15nm。
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