CN101648865B - 多酚丙烯酸衍生物及其在药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及丙烯酸化合物，具体涉及多酚丙烯酸衍生物及其在药物中的应用。本发明是借鉴了多酚肉桂酸和多酚二苯乙烯的结构特性和生理活性等特点，提供一类新的多酚丙烯酸衍生物(多酚肉桂酸衍生物)，同时，还提供这类新化合物的制备方法和在药物中的应用，这类新化合物有很显著的抗湿疹、抗牛皮癣、抗过敏和抗瘙痒活性。这类新化合物及其药物组合可用于治疗与过敏、发炎、增生等有关的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及丙烯酸化合物，具体涉及多酚丙烯酸衍生物及其在药物中的应用。
背景技术
苯基丙烯酸(肉桂酸)衍生物常以植物的天然成分广泛分布在自然界中，普遍都具有一定的生理活性。在自然界中存在的，为人们所已知的多酚肉桂酸有如咖啡酸【(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸】，它存在于许多水果，蔬菜以及咖啡中，在体外和体内都是一个有效的抗氧化剂[1]，皮下注射或口服咖啡酸和它的衍生物咖啡酸苯乙酯能有效的抑制肿瘤的生长和癌细胞的转移，这种功效是通过抑制酶MMP-9的活性而实现的[2]。人们还发现咖啡酸苯乙酯有抗有丝分裂，抗炎和免疫调节等生理活性[3]。咖啡酸、咖啡酸苯乙酯等存在于自然界的多酚类肉桂酸衍生物，其两个酚羟基多处于苯环上的3和4位，或者2，4位，很少有处于3，5位的衍生物。仅在Ipomoea asarifolia植物的花中提取出了反式-3-(3，5-二羟基苯基)-2-丙烯酸[4]，但是没有有关生理活性的文献报道。
1，2-二苯乙烯的衍生物大量存在于自然界的植物与微生物中，其中多酚类衍生物因其具有各种独特的生理活性而尤其引起人们的重视。例如银松素(Pinosylvin 3，5-二羟基苯乙烯【5-(2-苯基乙烯基)-1，3-苯二酚】具有抗真菌的活性，是松树等针叶植物抗真菌的武器[5]。近几年的研究发现银松素还有预防白血病和癌症的活性[6]。银松素的各种衍生物也具有各种生理活性，例如银松素的衍生物可以抑制前列腺素E2的产生[7]。与银松素结构很相似的化合物还有白藜芦醇【Resveratrol，5-[2-(4-羟基苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚】，白藜芦醇最初被发现存在于红葡萄酒中[8]，它是人们研究的最为深入的一个二苯乙烯的衍生物，其各种生理活性不断地被人们所发现，研究和利用。它可以降低心血管系统的发病率[9]，可以延长生命[10]，预防肿瘤的形成[11]，抗氧化[12]、抗炎症[13]。除此之外，白藜芦醇作为皮肤用药，可以用于治疗湿疹、牛皮癣和粉刺[14]。另一个1，2-二苯乙烯的衍生物：5-(2-苯基乙烯基)-2-异丙基-1，3-苯二酚从发光杆菌(Photorhabdus)中分离出来，除了具有明显的抗菌活性外，还具有良好的治疗炎症、牛皮癣和湿疹的活性[15]。上述三个1，2-二苯乙烯的衍生物具有一个共同的特点，就是在一个苯环上的两个酚羟基都是处于1，3位，这样一个特殊的分子结构布局可能在分子生理活性方面起着重要的作用。而这种布局和前面提到的多酚的肉桂酸衍生物分子中，酚羟基的3，5位布局是一致的。
湿疹是一种皮肤炎症，表现为红肿、瘙痒、皮疹，常伴有溢出物、疤痕和皮肤损伤。湿疹的病因与家庭遗传性过敏史有关，在很多情况下湿疹的发病又是环境因素的诱发的。有研究证明遗传性过敏和染色体之间是有很显著的关联。针对这种疾病还没有一个特别有效的药物。目前对这一疾病的治疗方法，不管是外用药还是系统用药都有很明显的副作用。常用的外用药有激素类药，这类药会引起皮肤的萎缩和去色素化，还会导致因系统吸收而导致的副作用。外用或者系统使用免疫抑制剂，例如环孢菌素，FK-506或者其他类似药物都会引发严重的副作用。紫外光照射也是一种治疗湿疹的方法，但是紫外光的照射有引发皮肤癌的可能。
牛皮癣通常也表现为炎性疾病，皮肤过度增生，出现鱼鳞样结痂，所以又称为鱼鳞病。患有这种疾病的人占总人口的3％左右。牛皮癣的病因并不完全清楚，通常认为它与角化细胞功能的非正常化有关，也与炎症或者免疫系统的紊乱有关。牛皮癣还存在不同的类型，严重程度以及发病的部位也会有所区别。牛皮癣的治疗也有外用和系统治疗两种方法，但是，不管那种方法有显著的副作用。常用的外用药有煤焦油，维生素D3，维生素A和激素类药物，但是这些治疗方法都不很理想，而且都有很明显的副作用。作为系统用药的的药物有甲氨蝶呤、环孢菌素以及其他免疫抑制剂，还有钯、红钌以及抗增生药物，所有的这些药物都有着不可忽视的毒副作用。
发明内容
本发明是借鉴了多酚肉桂酸和多酚二苯乙烯的结构特性和生理活性等特点，提供一类新的多酚丙烯酸衍生物(多酚肉桂酸衍生物)，同时，还提供这类新化合物的制备方法和在药物中的应用，这类新化合物有很显著的抗湿疹、抗牛皮癣、抗过敏和抗瘙痒活性。
本发明所述的通式I化合物及其药学上可以接受的盐：
其中：
R1选自a)H，b)烷基、烯基、炔基、环烷基或芳烷基，c)卤素；
R2和R3各自独立选自于下面的基团：
a)H，b)烷基、环烷基或芳烷基，c)酰基；
X选自于下面基团：
a)R6，b)OR7，c)NR8R9；
R6、R7、R8和R9独立选自下面的基团：
a)H，b)烷基、环烷基或芳烷基；c)芳基。
本发明所述的通式I化合物具有双键结构的反式和顺式构型Z或E式的异构体，本发明包括化合物的全部的异构体；
优选的化合物为其中R2和R3为氢、甲基和乙酰基的化合物。R4和R5为氢，烷基，特别优选的化合物为其中R1为氢和烷基。
优选的化合物实例为下面的化合物：
3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸；
3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸甲酯；
N-苄基-3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酰胺；
3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸-2-苯乙基酯。
本发明的所述的通式I化合物可以形成盐，包括在药学上可以接受的有机或无机酸碱形成的盐。
本发明所述的通式I化合物的制备方法，通过下面的合成路线图所描述的方法来合成：
上述合成路线中每一步化学反应的反应条件如下：
a)溶剂：丙酮；试剂：硫酸二甲酯，碳酸钾；反应条件：加热回流24小时；
b)溶剂：硝基甲烷；试剂：三氯化铝，卤代烷；反应条件：60℃，24小时；
c)溶剂：无水乙醚；试剂：四氢铝锂；反应条件：0℃，2小时；
d)溶剂：二氯甲烷；试剂：吡啶铬酐盐酸盐；反应条件：常温，2小时；
e)溶剂：吡啶；试剂：丙二酸；反应条件：70℃，7小时；
f)溶剂：试剂：亚硫酰氯，第一步酰氯化完成后加入醇或者胺得到所要产物；
g)溶剂：二氯甲烷；试剂：三溴化硼；反应条件：0℃，24小时。
在这个路线图中所使用的方法都是有机化学反应中的经典方法，一个有经验的技术人员可以按照合成路线途中所描述的方法合成通式I化合物。
本发明所述的通式I的化合物作为治疗湿疹、牛皮癣、过敏、瘙痒和发炎等与免疫、自身免疫以及增生有关的疾病的药物或其组合。
本发明所述的通式I化合物可用于包括特定的免疫、自身免疫和炎症性的疾病以及与移植排异有关的或引起移植排斥的状况的药物。
本发明的化合物的应用于包括治疗(包括改善、降低、消除或治愈病源或症状)和/或预防(包括实质上的或完全限制、预防或避免)与上述活性有关的病症的药物。这样的应用通过以下的例子说明，但是不局限于治疗和/或预防以下范围的病症。
例如：移植排斥；器官移植期间心肌梗塞；中风或其他原因引起的缺血性或再灌注损伤的保护作用；移植耐受诱导；关节炎；炎症性肠病；接触性过敏反应；延迟性过敏反应；牛皮癣；湿疹；接触性皮炎；过敏性疾病例如呼吸性过敏(哮喘，枯草热，过敏性鼻炎)或皮肤过敏症；急性炎性反应(例如急性呼吸困难综合症和局部缺血/再灌注损伤)；皮肌炎；局限性秃头；慢性光化性皮炎；系统性硬化；再狭窄；外科粘连；肺结核和慢性炎症性肺病(例如，哮喘，肺尘埃沉着病，慢性阻塞性肺病等)。
本发明还提供所述的通式I化合物用于治疗和预防上述的病症，例如特应性的病症的药物。
本发明还提供所述的通式I化合物与其他治疗剂结合的应用。可将为本领域技术人员所知的其他治疗剂，例如环孢菌素A，维生素A，维生素D3，FK506和雷帕霉素等与本发明的化合物一起在本发明中使用。在使用本发明时，这样的其他治疗剂可能在本发明化合物给药之前，或给药的同时，或在给药之后使用，也可以与本发明化合物一起做成组合制剂使用。
本发明还提供包括至少一种能够以有效治疗上述病症的通式I化合物和一种药学上可以接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的组合物可以含有其它为本领域技术人员所共知的试剂，可能通过使用常规的固体或液体载体或稀释剂，以及一类适合于所需要的给药方式的药物添加剂(例如，赋形剂，粘合剂，防腐剂，稳定剂，调味剂等等)根据药物制剂领域众所周知的工艺加以配制。
含有本发明的化合物的药物组合可以为以适合于全身性，口服和/或局部使用的形式。例如，药物组合物可能为一“无菌注射水溶液”或“油脂性乳化液”的形式，该注射液或乳化液可根据已知的技术使用适宜的药学上可以接受的分散剂和/或表面活性剂配制。在可以使用的可接受的赋形剂和溶液中可以是水，格林溶液和等渗氯化钠溶液。
对与直肠给药的药物也可以将通式I的化合物以“栓剂”的形式配制。这些组合物可以通过将药物与一种适宜的无刺激的赋形剂混合制备，该赋形剂在常规温度下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠中融化释放出药物，这样的材料为可可脂和聚乙二醇。
对于口服的制剂可为片剂，锭剂，糖锭，水溶液或油溶液，可分散性粉剂或粒剂，乳剂，硬的或软的胶囊，或糖浆剂。口服用途的组合物可以根据任何本领域已知的制备药物组合物的方法制备。片剂中含有活性组分与适合与制造片剂的无毒药学上可以接受的赋形剂的混合物，这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉，凝胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。
本发明的药物组合物还可以是水包油的乳化剂形式。油相可以是一种植物油，例如橄榄油或花生油，或一种矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂，和来源与脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯。这些制剂还可能含有缓释剂，防腐剂，调味剂和着色剂。
对于局部使用，可以使用含式I化合物的乳膏，油膏，凝胶物，溶液或悬浮液等等。这样的局部用药制剂的制备已经是药物制剂领域中非常成熟的技术。对于局部用药，这些化合物也可以做成粉剂或喷雾剂。
计量水平在每天约0.01-200毫克/千克体重，可有效用于治疗上述指明的病症，或者每个患者可以每天约0.5毫克至约10克的计量给药。对与特殊的病人的特定计量水平将取决于许多因素，包括年龄，健康状况，性别，饮食，给药时间，给药途径，排泄速度，药物组合和受到治疗的特定疾病及严重程度。
具体实施方式
本发明将以下列非限制性的实施例进行更详细的描述。
所述的通式I化合物的制备方法，通过下面的合成路线图所描述的方法来合成：
上述合成路线中每一步化学反应的反应条件如下：
a)溶剂：丙酮；试剂：硫酸二甲酯，碳酸钾；反应条件：加热回流24小时。
b)溶剂：硝基甲烷；试剂：三氯化铝，卤代烷；反应条件：60℃，24小时。
c)溶剂：无水乙醚；试剂：四氢铝锂；反应条件：0℃，2小时。
d)溶剂：二氯甲烷；试剂：吡啶铬酐盐酸盐；反应条件：常温，2小时。
e)溶剂：吡啶；试剂：丙二酸；反应条件：70℃，7小时。
f)溶剂：试剂：亚硫酰氯，第一步酰氯化完成后加入醇或者胺得到所要产物。
g)溶剂：二氯甲烷；试剂：三溴化硼；反应条件：0℃，24小时.
合成实施例1：3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯。
在300毫升丙酮中加入浓度为0.1摩尔的3，5-二羟基苯甲酸15.4克、浓度为0.3摩尔的硫酸二甲酯38克和浓度为0.5摩尔的碳酸钾70克，所形成的体系在良好搅拌条件下加热回流15小时。停止加热后过滤除去固体，滤液减压蒸馏除去丙酮，残留物用1∶6的乙酸乙酯∶石油醚结晶，得到产物3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯18克，产率94％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ4.2(s，6H)，4.6(s，3H)，6.3(t，1H，J＝2.2Hz)，7.2(d，2H，J＝2.2Hz)。MS：197(M+1)。
合成实施例2：3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸甲酯。
向溶解有浓度为0.1摩尔的3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯20克和浓度为0.11摩尔的二溴丙烷14克的硝基甲烷溶液中加入无水三氯化铝20克，所形成的溶液在80℃加热搅拌24小时，减压蒸出溶剂，残留物溶解在500毫升乙酸乙酯中，用500毫升水洗涤3次，有机溶液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化产物，洗脱液1∶10的乙酸乙酯∶石油醚，得到3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸甲酯17克，产率：65％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.61(d，6H，J＝7.1Hz)，3.66(hept，1H，J＝7.1Hz)，3.88(s，6H)，3.94(s，3H)，7.25(s，2H)。MS：239(M+1)。
合成实施例3：3，5-二甲氧基-4-异丙基苄醇。
在500毫升无水乙醚中悬浮四氢铝锂2.26克(0.07摩尔)，在0℃，有良好搅拌的条件下，向这个悬浮液中滴加3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸甲酯24克(0.1摩尔)在100毫升乙醚中的溶液。滴加完后是反应体系自然升温到室温，继续搅拌30分钟后加入5毫升饱和食盐水淬灭过剩的四氢铝锂。滤除固体后，减压蒸出溶剂，残留物在甲醇-水(8∶2)体系中重结晶，得到3，5-二甲氧基-4-异丙基苄醇18克，产率：86％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.33(d，6H，J＝7.1Hz)，3.65(hept，1H，J＝7.1Hz)，3.86(s，6H)，4.70(s，1H)，6.62(s，2H)，MS：211(M+1)。
合成实施例4：3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛。
向悬浮有吡啶铬酐43克(0.2摩尔)的二氯甲烷200毫升的体系中加入3，5-二甲氧基-4-异丙基苄醇21克(0.1摩尔)在50毫升二氯甲烷中的溶液，形成的反应体系搅拌1小时后，加入600毫升乙醚，然后让反应溶液通过硅酸镁柱子，得到淡黄色液体，减压蒸出溶剂后，残留物在乙酸乙酯-石油醚体系中结晶，得到3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛17克，产率82％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.32(d，6H，J＝7.2Hz)，3.68(hept，1H，J＝7.2Hz)，3.92(s，6H)，7.12(s，2H)，9.96(s，1H)。MS：209(M+1)。
合成实施例5：3-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸。
在200毫升吡啶中溶解3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛21克(0.1摩尔)，丙二酸11克(0.11摩尔)和哌啶2毫升，所形成的溶液在70℃加热，搅拌8小时，待反应体系冷却至室温后，缓慢加入6N的盐酸500毫升，再加入500毫升乙酸乙酯萃取产物，有机相用6N的盐酸500毫升洗涤两次，水500毫升洗涤一次，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂，残留物用甲醇-水(8∶2)混合体系结晶，得到3-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸23克，产率93％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.23(d，6H)，3.60(hept，1H)，3.82(s，6H)，6.4(d，1H)，6.71(s，2H)，7.75(d，1H)。MS：251(M+1)。
合成实施例6：3-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酰氯。
在100毫升亚硫酰氯中溶解3-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸25克(0.1摩尔)，所形成的溶液加热回流5小时。加热完成后，蒸出亚硫酰氯，加入50毫升干燥甲苯，再加压蒸出甲苯，以此带出残留的亚硫酰氯。残留物为3-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酰氯，不作进一步纯化处理。
合成实施例7：3-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸甲酯。
在100毫升无水四氢呋喃中溶解2克在合成实施例6中得到的酰氯(7.5毫摩尔)，向此溶液中加入2毫升无水甲醇，反应体系搅拌加热回流1小时后蒸出溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化，洗脱液为乙酸乙酯-石油醚(1∶20)体系，得到3-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸甲酯1.3克，产率65％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.24(d，6H)，3.61(hept，1H)，3.80(s，3H)，3.83(s，6H)，6.36(d，1H)，6.64(s，2H)，7.70(d，1H)。MS：265(M+1)。
合成实施例8：3-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸-2-苯基乙酯。
在100毫升无水四氢呋喃中溶解2克在合成实施例6中得到的酰氯(7.5毫摩尔)，向此溶液中加入2克2-苯基乙醇(16毫摩尔)，反应体系搅拌加热回流1小时后蒸出溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化，洗脱液为乙酸乙酯-石油醚(1∶20)体系，得到3-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸-2-苯基乙酯1.7克，产率64％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.22(d，6H)，3.03(t，2H)，3.62(hept，1H)，3.83(s，6H)，4.38(t，2H)，6.34(d，1H)，6.62(s，2H)，7.26(m，5H)，7.68(d，1H)。MS：355(M+1)。
合成实施例9：氮-苄基-3-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酰胺。
在100毫升无水四氢呋喃中溶解2克在合成实施例6中得到的酰氯(7.5毫摩尔)，向此溶液中加入2克苄胺(18.7毫摩尔)，反应体系搅拌加热回流1小时后蒸出溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化，洗脱液为乙酸乙酯-石油醚(1∶15)体系，得到3-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酰苄胺1.6克，产率62％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.23(d，6H)，3.62(hept，1H)，3.83(s，6H)，4.41(d，2H)，5.86(br s，1H)，6.38(d，1H)，6.65(s，2H)，7.71(d，1H)。MS：340(M+1)。
合成实施例10：3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸。
将3-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸2.5(0.01摩尔)克溶解在100毫升二氯甲烷中，并将此溶液冷却到0℃，在此温度下缓慢滴加2毫升三溴化硼在10毫升二氯甲烷中的溶液。滴加完后，保持在该温度下搅拌24小时。在0℃缓慢加入200毫升水，产物用200毫升乙酸乙酯萃取，并用200毫升2N盐酸洗涤两次，200水洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂，残留物用乙酸乙酯-石油醚(2∶8)结晶，得到3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸1.8克，产率81％。1HNMR(CD3OD，ppm)δ1.25(d，6H)，3.50(hept，1H)，6.25(d，1H)，6.45(s，2H)，7.42(d，1H)。13CNMR(CD3OD，ppm)δ19.5，24.2，106.2，116.2，123.8，132.3，145.7，156.5，169.5。MS：223(M+1)。
合成实施例11：3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸甲酯。
合成方法与合成实施例10完全相同，3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸甲酯的产率为85％，结晶用溶剂为乙酸乙酯-石油醚(1∶9)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.35(d，6H)，3.45(hept，1H)，3.80(s，3H)，5.35(s，2H)，6.35(d，1H)，6.55(s，2H)，7.55(d，1H)。MS：237(M+1)。
合成实施例12：3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸甲酯-2-苯基乙酯。
合成方法与合成实施例10完全相同，3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸-2-苯基乙酯的产率为80％，结晶用溶剂为乙酸乙酯-石油醚(1∶9)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.32(d，6H)，3.02(t，2H)，3.50(hept，1H)，4.32(t，2H)，6.34(d，1H)，6.62(s，2H)，7.23(m，5H)，7.60(d，1H)。MS：327(M+1)。
合成实施例13：氮-苄基-3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酰胺。
合成方法与合成实施例10完全相同，氮-苄基-3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酰胺的产率为72％，结晶用溶剂为乙酸乙酯-石油醚(2∶8)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.34(d，6H)，4.38(d，2H)，5.80(br s，1H)，6.36(d，1H)，6.65(s，2H)，7.29(m，5H)，7.42(d，1H)。MS：312(M+1)。
本发明所述通式I化合物的生物学实验。
对于下列生物学活性的测试的实验是本领域已经建立好的和已知，所以在此仅提供简约的描述。
1.通式I化合物体内抗炎活性的测试；
体内抗炎活性是用标准的鼠浮肿动物模型证明的。简要地，将Balb/c老鼠分为几个组，每组4只；
第一组向每个老鼠的右耳涂抹20微升0.01％(w/v)沸波醇-12-豆蔻酸-13-乙酸脂(TPA，一种引发炎性浮肿的试剂)；
第二组在向每个老鼠的右耳涂抹20微升0.01％(w/v)TPA后在同一耳朵上涂抹商用抗炎化合物骨化三醇20微升(2％的乙醇溶液)；
其余的组在向每个老鼠的右耳涂抹20微升0.01％(w/v)TPA后在同一耳朵上涂抹本发明化合物20微升(2％的乙醇溶液)；
两个小时后测试老鼠耳朵的厚度以确定老鼠耳朵的浮肿程度并与只用TPA的组进行比较，得出每种测试的本发明的化合物对浮肿的抑制率。如表1所概括，本发明的通式I化合物具有很强的抗炎活性。
表1.本发明部分通式I化合物的体内抗炎活性结果：
| 治疗化合物 | 浮肿抑制率％ |
| 3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸 | 91 |
| 3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸甲酯 | 68 |
| 骨化三醇 | 41 |
2.本发明通式I化合物用于治疗人体湿疹药物的实施例。
湿疹的在一定程度上表现为炎症，但是引起湿疹病症的原因很复杂，与免疫和自身免疫系统也有关系，目前还没有很好的动物实验模型，所以本实验是以患有湿疹病症的自愿病人为实验对象。治疗采用的是局部治疗方法，即外用药方法。制剂采用霜剂，活性成分即本发明化合物3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸，含量为1％，使用方式为每天在患处涂抹一次，连续用药4周为一疗效判断周期。本实施例中的受试对象被要求在受试前停止使用任何其它治疗用药物两个星期。本实施例中参与的自愿者有18名，本发明的化合物在治疗这18名自愿者的有效率为100％，治愈率在80％以上，下面以三个典型例子加以说明。
志愿患者1，女，49岁，在腰腹部即背部有手掌大小的红斑各一块，还伴有红疹。病灶处的瘙痒感很明显，经医院大夫诊断为过敏性湿疹，可能是由于患者使用哈慈五行针引起的。患者使用过多种外用药，但是没有一种药有明显的治疗效果。志愿患者1在使用了含有本发明化合物的霜剂后，瘙痒很快就消失了，发红的炎症在连续用药四天后消失，连续用药一周后病灶完全消失，皮肤完全回复正常，只留下一些皮肤色素。
志愿患者2，男，26岁，在胳膊上有一红斑水肿区域，上有丘疹、水泡等，因为瘙痒引起抓挠而造成皮损，有溢出物及糜烂。曾用过激素类药物，有一定的效果，但是没有本质的改善。在志愿患者2在使用了含有本发明化合物的霜剂后，瘙痒也是很快就消失了，病症在连续5天用药后有了明显的改善，在用药10天后大片的红肿已经消失，只残留少量的丘疱疹，而且继续用药四周后，病灶基本消失，皮肤恢复正常。
志愿患者3，男，35岁，在小腿正面一部分皮肤表现为粗糙、结痂，有抓痕，部分皮肤红肿，有丘疹。这位患者已有5年的病史，用过各种皮肤用药和系统性药物，病情都没有明显的好转，在志愿使用本发明药物之前已基本上放弃了治疗，只是不时涂抹一些润肤霜。志愿患者3在使用了含有本发明化合物的霜剂后，瘙痒同样很快就消失了，经过连续4周使用含有本发明化合物的霜剂后，皮肤结痂已经消失，病灶面积在缩小，部分皮肤回复正常，病情有明显的好转。
3.本发明通式I化合物用于治疗人体牛皮癣药物的实施例。
牛皮癣是一种非常难于治疗的皮肤疾病，发病的因素很复杂，与炎症、细胞增生、免疫和自身免疫等都有关系，但是至今还没有完全破解其发病的原因和治疗的有效办法。牛皮癣也是没有有效的动物实验模型可供研究，因此，在志愿患者身上做实验是唯一有效判断药物对牛皮癣有效性的方法。治疗采用的是局部治疗方法，即外用药方法。制剂采用霜剂，活性成分即本发明化合物3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸，含量为1％。使用方式为每天在患处涂抹一次，连续用药4周为一疗效判断周期。本实施例中的受试对象被要求在受试前停止使用任何其它治疗用药物两个星期。本实施例中参与的自愿者有15名，本发明的化合物在治疗这15名自愿者的有效率为85％，治愈率在50％以上，下面以三个典型例子加以说明。
志愿患者1，女，33岁，背部有大约100平方厘米面积牛皮癣病灶区，表现为皮肤红肿、增厚、粗糙并有结痂和脱屑，瘙痒感强烈。曾用过多种外用药和口服药，但没有一种药有明显的效果。在停止用药两周后开始使用含有本发明药物的药膏，在用药的当天，瘙痒感就消失了，第二天皮肤红肿就有所减轻，病情一天比一天好转，连续用药4个星期后牛皮癣病灶完全消失，只留下一些皮肤色素。
志愿患者2，女，42岁，在左右大腿到小腿都有大面积牛皮癣，外观与志愿患者1所患有的病症类似，在大腿正面有一块面积超过200平方厘米的牛皮癣被作为药物处理的对象，含有本发明药物的药膏只在这块牛皮癣的正中间不超过100平方厘米的范围内使用，每天涂抹一次，连续涂抹4周后，涂抹药膏的地方皮肤已经完全恢复正常，在这块皮肤的周围，没有涂抹过的地方皮肤状况也有明显的好转，显示出这个药膏的疗效向周围扩散的作用。
志愿患者3，男，51岁，头部有分散的，钱币大小的斑块状牛皮癣，已有5年的病史，使用过各种内服和外用药，均没有明显的效果。在使用了含有本发明药物的药膏后，瘙痒的感觉很快就消失了，斑块红肿的现象在用药的初期减轻很快，但是前几天过去后，病情的减轻比较缓慢，连续用药4周后，病情有明显的好转，但是没有出现斑块完全恢复正常的情况，如果继续用药，病情可以得到进一步改善。
牛皮癣是一与炎症，免疫/自身免疫及细胞增生有关的疾病，本发明的化合物对牛皮癣有很明显的疗效，因此，本发明的化合物除了有抗炎和免疫调节的功能外，还可能有抑制细胞增生的作用。
4.本发明的通式I化合物用于人体消炎和抗过敏药物的实施例。
在虫咬皮炎中蚊虫叮咬引起的皮炎是最常见的。蚊虫通过其口器刺伤皮肤，其唾液或毒液侵入皮肤，由于蚊虫的唾液或毒腺的浸出液中含有多种抗原成分，这些抗原在进入人体皮肤后可与抗体产生变应性反应而引起炎症。有时人体被蚊虫叮咬后全身出现了红肿的包，不易被叮咬到的部位也出现了这种包，这就是过敏反应。约有20多人自愿使用了含有本发明化合物的药膏来处理蚊虫叮咬所造成的发炎和过敏，有效率达到100％。蚊虫叮咬后产生的瘙痒在用药2分钟内就消失了，蚊虫叮咬后产生的红肿在5分钟内消失。在蚊虫叮咬后马上涂抹药膏就不会出现瘙痒和红肿。
5.本发明的通式I化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性分析。
Lck是一个蛋白酪氨酸激酶，它通过T-细胞的抗原受体活化T-细胞[16]，因此Lck的抑制剂就是一种潜在的用于治疗与T-细胞非正常活化有关的一些疾病。这些疾病包括可归类于免疫和自身免疫疾病，例如炎症(包括结肠炎，风湿性关节炎，血管球性肾炎)，肺胀纤维化，牛皮癣，皮肤过敏，动脉硬化，过敏性哮喘等等[17]。
化合物对Lck的抑制活性有标准的分析方法，可参见专利文献[18]，分析结果列于下表2.
表2.本发明部分化合物蛋白激酶Lck抑制活性
| 化合物 | Lck抑制活性IC50(μM) |
| 3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸 | 0.26 |
| 3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸甲酯 | 0.72 |
| N-苄基-3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酰胺 | 0.48 |
| 3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸-2-苯乙基酯 | 2.20 |
从表2的数据可以看出表中的三个化合物对于蛋白激酶Lck都有一定程度的抑制活性，虽然湿疹，牛皮癣，发炎以及过敏这些疾病的病因并非完全与Lck激酶相关，但是本发明的化合物对Lck的抑制活性在某种程度上说明了本发明化合物对上述疾病治疗的有效性。
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Claims (3)
1.选自如下的化合物：
3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸，
3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸甲酯，
N-苄基-3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酰胺，
3-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸-2-苯乙基酯。
2.如权利要求1所述的化合物的制备方法，通过下面的合成路线图所描述的方法来合成：
上述合成路线图中的取代基R和X分别为权利要求1所述的化合物中相应的取代基，每一步化学反应的反应条件如下：
a)溶剂：丙酮；试剂：硫酸二甲酯，碳酸钾；反应条件：加热回流24小时；
b)溶剂：硝基甲烷；试剂：三氯化铝，卤代烷；反应条件：60℃，24小时；
c)溶剂：无水乙醚；试剂：四氢铝锂；反应条件：0℃，2小时；
d)溶剂：二氯甲烷；试剂：吡啶铬酐盐酸盐；反应条件：常温，2小时；
e)溶剂：吡啶；试剂：丙二酸；反应条件：70℃，7小时；
f)溶剂、试剂：亚硫酰氯，第一步酰氯化完成后加入醇或者胺得到所要产物；
g)溶剂：二氯甲烷；试剂：三溴化硼；反应条件：0℃，24小时。
3.如权利要求1所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物包含权利要求1所述的化合物以及一种药学上可以接收的载体，用于治疗发炎、增生、免疫及自身免疫的病症，或用于治疗瘙痒、过敏、牛皮癣和青春痘。
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