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CN101646432A - 治疗破坏性行为障碍的方法 - Google Patents

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CN101646432A CN200780048441A CN200780048441A CN101646432A CN 101646432 A CN101646432 A CN 101646432A CN 200780048441 A CN200780048441 A CN 200780048441A CN 200780048441 A CN200780048441 A CN 200780048441A CN 101646432 A CN101646432 A CN 101646432A
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本发明是一种治疗破坏性行为障碍(包括行为紊乱和对立违抗性障碍)的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的一或多种此处定义和如下所示的式1和/或式2的氨基甲酸酯化合物。本发明涉及一种治疗破坏性行为障碍(包括行为紊乱和对立违抗性障碍)的方法，其包括单一疗法和可选择性的与至少一种其它对神经起特殊作用的药物合用的联合疗法。

Description

治疗破坏性行为障碍的方法
本申请依据35U.S.C.119(e)，要求2006年10月27日提交的美国临时申请系列号60/863,137的权益。以上提到的相关美国专利申请的全部公开内容结合到本发明中作为参考。
发明领域
本发明涉及应用某些氨基甲酸酯化合物治疗破坏性行为障碍(Disruptive Behavior Disorders)的方法，其包括单一疗法和与至少一种其它对神经起特殊作用的药物合用的联合疗法。
发明背景
破坏性行为障碍(DBDs)包括行为紊乱(Conduct Disorder)和对立违抗性障碍(Oppositional Defiant Disorder)，是一组通常首先在儿童或青少年中被诊断出的相关病症(DSM-IV-TR，精神病的诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第4版正文修订，American Psychiatric Association，2000)。
对立违抗性障碍(ODD)和行为紊乱(CD)是两种影响儿童和青少年的最常见的精神病。根据群体抽样和确证方法的性质，ODD的比率在2-16％的范围。CD的比率范围相同。
根据DSM-IV-TM(精神病的诊断和统计手册(The Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders)，第4版正文修订，(DSM-IV-TM)American Psychiatric Association，2000)，ODD的特征包括短期发脾气、持续与成人争辩、违抗法规、故意惹恼他人、因为自己的错误责备他人、生气和怨恨、怀有恶意和报复心(vindictive)。在其严重形式中，ODD与极端的机能障碍相关，并对家庭生活造成很大的破坏。
行为紊乱
第4版正文修订的精神病的诊断和统计手册(DSM-IV-TR)中描述CD的特性为：一种重复和持续性的行为模式，其中违反其他人的基本权利或大多数与年龄相适合的标准或规则，如通过12个月中出现3次或以上的标准范围所证明。这些包括攻击人和动物，如威胁、恐吓、开始打架、使用武器引起伤害、残酷对待人或动物、偷窃、强迫他人进行性活动、破坏财产、纵火、欺诈或盗窃、破门或劫财、偷窃有价值物品等以及严重违反法规，如13岁以下夜不归宿、离家出逃、13岁前旷课。
对立违抗性障碍
对立违抗性障碍是影响儿童和青少年的最常见精神障碍之一。根据群体抽样和确证方法的性质，ODD的比率在2-16％的范围。第4版正文修订的精神病的诊断和统计手册(DSM-IV-TR)(AmericanPsychiatric Association，2000)中定义ODD的基本特征是坚持至少6个月(标准A)的重复模式的对权威人物(authority figures)的抗拒、挑衅、违抗和敌对的行为，其特征是频发至少四种下列行为：发脾气(标准A1)、与成人争辩(标准A2)、主动挑衅或拒绝服从成人的要求或支配(标准A3)、有意做将会惹恼其他人的事情(标准A4)、为他或她自己的错误或不礼貌责备他人(标准A5)、易被他人激怒或惹恼(标准A6)、生气和怨恨(标准A7)或者怀有恶意或报复心(标准A8)。
为符合ODD标准，所述行为出现的频率必须比一般在可比较的年龄和发育水平的个体中发现的更高，并且必须在社会、学术或职业功能中导致明显的损害(标准B)。
如果行为障碍恰恰发生在精神病或情感障碍过程之中(标准C)或者如果标准满足行为紊乱或反社会性人格障碍(在18岁以上的个体中)(DSM-IV-TR，American Psychiatric Association，2000)，则不能做出诊断。虽然ODD包括行为紊乱中观察到的某些特征(例如违反和对抗与权威人物)，但并不包括更为严重行为形式的持续模式，其中违反其他人的基本权利或与年龄适合的标准或规则(DSM-IV-TR，AmericanPsychiatric Association，2000)。当个体的行为模式满足行为紊乱和ODD的标准时，行为紊乱的诊断优先，而不诊断为ODD(DSM-IV-TR，American Psychiatric Association，2000)。ICD-10(世界卫生组织，1992)还包括一种对立违抗性障碍类型，其通过在不存在违反法律或他人的权利的严重非社会型或攻击性行动下，存在显著的挑衅、不服从、挑拨行为所确定。
一些临床医生和研究者已表达这种信念，即ODD是一种温和形式的行为紊乱(Rutter and Shaffer，Am.Acad.Child Psychiatry 12：371-394，(1980))，但该文章综述了(Quay，HC In PsychopathologicalDisorders of Childhood，3nd ed.Edited by Quay HC and Werry JS NewYork，John Wiley & Sons(1986))许多作者的评论，概括起来存在相当的一致，即在针对因素分析研究中发现分裂行为的症状在两个亚型中始终聚集的：一个亚型由所有的对立违抗性障碍加上某些轻的身体攻击性症状(如好斗和欺凌弱小)构成，而另一亚组由隐蔽的、非攻击性行为紊乱行为构成，如偷窃、逃学和离家逃走。这种汇集成两种亚型进一步强化了ODD和行为紊乱彼此不同的概念。
基于应用特定标准-大多数是那些DSM-III-和标准访问的社群样本的ODD研究表明1.7％-9.9％之间ODD的发病率，加权平均值为5.7％。所有患有任何障碍的儿童中的大约三分之一都有ODD的诊断(Anderson et al.，Arch.Gen.Psychiatry 44：69-613，(1987))。
总体来讲，虽然只是依据儿童的年龄，但男孩中诊断出的ODD常比女孩多，对12岁或更小的儿童的研究表明男孩中ODD的发病率是女孩中的2倍(Anderson et at.，Arch.Gen.Psychiatry 44：69-613(1987))，而青少年的研究表明女孩中具有较高的ODD发病率。经比较，在大多数研究中，所诊断的行为紊乱更常见于所有年龄组的男孩中。这种差别也进一步确认了ODD和行为紊乱之间的区别。
ODD和注意力缺乏的多动症之间存在着高的共同发病率，并且在ODD和行为紊乱之间也存在高的共同发病率，ODD和分离性焦虑、泛化性焦虑症和严重的抑郁症之间可看到某些重叠，并且ODD和社交障碍之间似乎存在某种关联。
随着时间的推移，ODD的诊断保持稳定。Cantwell和Baker于1989(Cantwell DP and Baker L，J.Am.Acad.Child Adolesc.PsychiatryZa：691-700(1989))对一组已被诊断患有DSM-III疾病的儿童进行了一个4年的随访研究，并发现ODD与孤独症和注意力缺乏的多动症一起，是最稳定的诊断之一。ODD也具有所有行为精神紊乱的最低治愈率。这就强调了对诊断患有ODD的人群的有效治疗的需求。
因此，目前存在对破坏性行为障碍(包括行为紊乱和对立违抗性障碍)提供有效药理学治疗的需求。
发明概述
本发明涉及一种治疗破坏性行为障碍(包括行为紊乱和对立违抗性障碍)的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的组合物，该组合物包含至少一种式1或式2化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，
Figure G2007800484417D00041
式1    式2
其中：
R1、R2、R3和R4独立是氢或C1-C4烷基，
其中C1-C4烷基未被取代或被苯基取代，且
其中苯基未被取代或被至多5个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基和氨基，
其中氨基任选被C1-C4烷基单取代或双取代，
和X1、X2、X3、X4和X5独立是氢、氟、氯、溴或碘。
本发明的各实施方案包括式1或式2化合物，其中X1、X2、X3、X4和X5独立选自氢、氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5独立选自氢或氯。
在其它实施方案中，X1选自氟、氯、溴或碘。在一实施方案中，X1是氯，X2、X3、X4和X5是氢。在另一实施方案中，R1、R2、R3和R4是氢。
本发明提供用于在需要治疗的患者中治疗破坏性行为障碍(包括行为紊乱、对立违抗性障碍或者DBD NOS)的式1或式2的对映体。在某些实施方案中，式1或式2化合物以其单一对映体形式存在。在其它实施方案中，式1或式2化合物以一种对映体混合物形式存在，其中一种对映体相对于另一种对映体占优势。
在另一方面中，一种对映体占优势的范围达约90％或以上。在另一方面中，一种对映体占优势的范围达约98％或以上。
本发明还提供包括给予患者预防或治疗有效量的组合物的方法，所述组合物包含至少一种式1或式2的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立选自氢或C1-C4烷基；而X1、X2、X3、X4和X5独立选自氢、氟、氯、溴或碘。
本发明还涉及一种治疗破坏性行为障碍(包括行为紊乱和对立违抗性障碍)的方法，其包括联合给予有需要的患者治疗有效量的至少一种抗抑郁药和式1或式2的化合物。示例性的本发明是一种治疗破坏性行为障碍(包括行为紊乱和对立违抗性障碍)的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的任何一种上述的化合物或药用组合物。
在另一实例中，本发明涉及一种治疗破坏性行为障碍(包括行为紊乱和对立违抗性障碍)的方法，其包括联合给予需要其的患者至少一种其它对神经起特殊作用的药物以及任何一种上述的化合物或药用组合物。
附图简述
图1：DSR仪器
图2：用化合物#7和氟西汀治疗顺从大鼠(submissive)对进食所消耗时间的影响。
图3：化合物#7和氟西汀对成对大鼠优势(dominance)水平的影响。
图4：用化合物#7和锂治疗优势大鼠对进食所消耗时间的影响。
图5：化合物#7和锂对成对大鼠优势水平的影响。
发明详述
本发明还涉及治疗破坏性行为障碍(包括行为紊乱和对立违抗性障碍)的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯。
本发明的氨基甲酸酯化合物
本发明的代表性的氨基甲酸酯化合物包括具有是1或式2的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式：
Figure G2007800484417D00061
式1
Figure G2007800484417D00071
式2
其中：
R1、R2、R3和R4独立是氢或C1-C4烷基，
其中C1-C4烷基未被取代或被苯基取代，且
其中苯基未被取代或被至多5个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基和氨基，
其中氨基任选被C1-C4烷基单取代或双取代，
和X1、X2、X3、X4和X5独立是氢、氟、氯、溴或碘。
本文所用“C1-C4烷基”指取代或未取代的具有1-4个碳原子的脂肪族烃。具体地讲，包括在“烷基”定义中的是那些任选取代的脂肪族烃。在本发明优选实施方案中，C1-C4烷基或者是未取代的或者被苯基取代。
本文中所用术语“苯基”无论单独或作为另一基团的部分使用时，被定义为取代或未取代的带有6个碳原子的芳烃。具体地讲，包括在“苯基”定义中的是那些任选取代的苯基。例如，在本发明的一优选实施方案中，“苯基”或者是未取代的或者被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基取代。
在本发明的一优选实施方案中，X1是氟、氯、溴或碘，而X2、X3、X4和X5是氢。
在本发明的另一优选实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5独立是氯或氢。
在本发明的另一优选实施方案中，R1、R2、R3和R4都是氢。
应清楚的是本领域的普通技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学上稳定的并且易于通过本领域已知的技术以及本文提供的方法合成的化合物。
代表性的2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯包括例如下列化合物：
式3
式4
Figure G2007800484417D00091
式5
Figure G2007800484417D00092
式6
Figure G2007800484417D00093
式7
Figure G2007800484417D00101
式8
对于本领域技术人员来讲，用于本发明方法中的合成和纯化氨基甲酸酯化合物(包括氨基甲酸酯对映体)的适合的方法是熟知的。例如，2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯的纯对映体形式和对映体混合物在美国专利号5,854,283、5,698,588和6,103,759中有描述，其公开内容全文结合到本发明中作为参考。
本发明包括使用分离的式1或式2的对映体。
在一优选的实施方案中，可使用包含分离的式1的S-对映体的药用组合物治疗患者的抑郁症。
在另一优选的实施方案中，可使用包含分离的式2的R-对映体的药用组合物治疗患者的行为紊乱、对立违抗性障碍和破坏性行为障碍。
在另一实施方案中，可使用包含分离的式1的S-对映体和式2的R-对映体的药用组合物在有需要的患者中治疗破坏性行为障碍。
本发明还包括使用式1或式2的对映体的混合物。在本发明的一方面中，一种对映体占优势。在所述混合物中占优势的对映体其在混合物中存在的量比任一其它对映体在混合物中存在的量大，例如其量大于50％。在一方面中，一种对映体占优势的程度达90％或91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％的程度或以上。
在一优选实施方案中，在包含式1化合物的组合物中占优势的对映体是式1的S-对映体。在另一优选实施方案中，在包含式2化合物的组合物中占优势的对映体是式2的R-对映体。
在本发明的一优选实施方案中，以单一对映体或者以本发明组合物中占优势的对映体存在的对映体由式3或式5代表，X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3和R4定义同上，或者由式7或式8代表。
式3
Figure G2007800484417D00112
式5
Figure G2007800484417D00113
式7
Figure G2007800484417D00121
式8
本发明提供使用式1和式2代表的化合物的对映体和对映体混合物或其药学上可接受的盐或酯形式的方法。
式1或式2的氨基甲酸酯对映体在苄基位置含有不对称手性碳，其是与苯环邻近的脂肪族碳。
所分离的对映体是基本上不含对应的对映体的化合物。因此，所分离的对映体指通过拆分技术分离的或者制备的不含对应的对映体的化合物。
此处所用术语“基本上不含”指该化合物由非常大比例的一种对映体组成。在优选实施方案中，所述化合物包括重量比至少为约90％的优选对映体。
在本发明的其它实施方案中，该化合物包括重量比至少为约99％的优选对映体。优选的对映体可通过本领域技术人员已知的任何方法，由外消旋混合物中分离，包括高效液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶法，或者可通过本发明所述的方法制备优选的对映体。
制备优选对映体的方法对于本领域技术人员是已知的，并在以下文献中有述，例如Jacques等的Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等的Tetrahedron33：2725(1977)；Eliel，E.L的Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；以及Wilen，S.H.Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre DamePress，Notre Dame，IN 1972)。
另外，本发明化合物可按美国专利号3,265,728(其公开内容全文通过引用结合到本发明中作为参考)、3,313,692(其公开内容全文通过引用结合到本发明中作为参考)以及先前参考的美国专利号5,854,283、5,698,588和6,103,759(其公开内容全文通过引用结合到本发明中作为参考)中所述制备。
本发明还涉及治疗破坏性行为障碍(包括行为紊乱和对立违抗性障碍)的方法，其包括联合给予有需要的患者治疗有效量的式1或式2的化合物和至少一种其它的对神经起特殊作用的药物。
此处所用术语“破坏性行为障碍”或“(DBDs)”应定义为包括：如在DSM-IV-TR(The Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，4th edition Text Revision(DSM-IV-TR)(American PsychiatricAssociation，2000)中所述的那些疾病，行为紊乱，儿童期发病型312.81；行为紊乱，青春期发病型312.82；行为紊乱，非特定发病型312.89；对立违抗性障碍313.81和未有特殊说明的破坏性行为障碍312.9。
此处所用术语，除另外指明，“对神经起特殊作用的药物”应指可用于治疗或增进治疗破坏性行为障碍(包括行为紊乱、对立违抗性障碍和破坏性行为障碍NOS)的任何药物。适合的实例包括但不限于中枢神经兴奋剂(stimulants)，包括但不限于哌甲酯、安非他明和莫达非尼；强安定药，如吗茚酮、氟哌啶醇和氯丙嗪；弱安定药，包括苯并二氮杂
Figure G2007800484417D00131
抗抑郁药，包括但不限于三环抗抑郁剂(tricyclics)，如丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、三甲丙咪嗪、氯米帕明、阿莫沙平等；四环抗抑郁剂(tetracyclics)，如马普替林等；无环抗抑郁剂(non-cyclics)，如诺米芬辛等；三唑并吡啶类，如曲唑酮等；5-羟色胺再摄取抑制剂，如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明等；5-羟色胺受体拮抗剂，如萘法唑酮等；组合的5-羟色胺-去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，如文拉法辛、米那普仑等；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能药物，如米氮平等；去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀等；非典型抗抑郁药，如丁氨苯丙酮等；天然产物，如Kava-Kava、St.John′s Wort等；食品添加物，如s-腺嘌呤核苷基蛋氨酸等；单胺氧化酶抑制剂，如苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺等。中枢神经兴奋剂优选选自哌甲酯和莫达非尼。抗抑郁药优选选自氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明、丁氨苯丙酮、文拉法辛和舍曲林。
本领域技术人员通过查询适当的参考资料，如药物包装说明书插页、FDA指南、医师案头参考(Physician′s Desk Reference)等，将能够很容易地为已知的和/或市售的对神经起特殊作用的药物(包括抗抑郁药、镇静剂、强安定药物(minor tranquilizers)和中枢兴奋剂)确定推荐的剂量水平。
本发明所用术语“患者”指作为接受治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选为人。
本发明中所用的术语“治疗有效量”指研究者、兽医、医生或其他临床医师正在寻找的、能在组织系统、动物或人中引发生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，其包括缓解所治疗的疾病或紊乱的症状的量。
当本发明涉及共同治疗或联合疗法，即包括给予一或多种式1或式2化合物和一或多种对神经起特殊作用的药物时，“治疗有效量”应指药物组合在一起使得组合效应引出所要求的生物或医学响应的量。例如，包含给予式(I)或式(II)化合物和至少一种抗抑郁药的联合疗法的治疗有效量是式(I)或式(II)化合物的量和所述对神经起特殊作用的药物的量，当将其一起或顺次给予时具有治疗有效的组合效应。另外，本领域技术人员应该认识到在具有治疗有效量的共同治疗的情况下，如上实例所述，式1或式2化合物的量和/或所述对神经起特殊作用的药物的量单独可能具有或不具有治疗有效性。
此处所用术语“共同疗法”和“联合疗法”应指通过给予一或多种式1或式2化合物以及一或多种其它的对神经起特殊作用的药物治疗有此需要的患者，其中可将式1或式2化合物和另外的对神经起特殊作用的药物通过任何适合的途径，同时、顺次、分别或者以单一的药物制剂给予。当将式1或式2化合物和另外的对神经起特殊作用的药物以各自单独剂型给予时，每日给予各化合物的剂量数目可以相同或不同。
可将式1或式2化合物和另外的对神经起特殊作用的药物通过相同或不同的给药途径给予。适合的给药方法的实例包括但不限于口服(po)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、经皮和直肠途径。还可将化合物直接给予神经系统，包括但不限于大脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、椎管内和/或通过带有或不带有泵装置的颅内或脊椎内注射针和/或导管进行传递给予脊柱周围的途径。可根据同时或交替给药方案，在治程的相同时间或不同时间，同时以分开或单一的形式，给予式1或式2化合物和另外的对神经起特殊作用的药物。
本发明的一个实施方案中是一种治疗破坏性行为障碍或(DBDs)的方法，其包括联合给予有需要的患者一或多种式1或式2的化合物以及一或多种选自下列的化合物：中枢神经兴奋剂，包括但不限于哌甲酯、安非他明和莫达非尼，强安定药，如吗茚酮、氟哌啶醇和氯丙嗪，弱安定药，包括苯并二氮杂
Figure G2007800484417D00151
抗抑郁药，包括但不限于三环抗抑郁剂，如丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、三甲丙咪嗪、氯米帕明、阿莫沙平等；四环抗抑郁剂，如马普替林等；无环抗抑郁剂，如诺米芬辛等；三唑并吡啶类，如曲唑酮等；5-羟色胺再摄取抑制剂，如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明等；5-羟色胺受体拮抗剂，如萘法唑酮等；组合的5-羟色胺-去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，如文拉法辛、米那普仑等；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能药物，如米氮平等；去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀等；非典型抗抑郁药，如丁氨苯丙酮等；天然产物，如Kava-Kava、St.John′s Wort等；食品添加物，如s-腺嘌呤核苷基蛋氨酸等；单胺氧化酶抑制剂，如苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺等。
优选将一或多种式1或式2的化合物与选自下列的一或多种化合物联合给予：中枢神经兴奋剂，包括但不限于哌甲酯、安非他明和莫达非尼；强安定药，如吗茚酮、氟哌啶醇和氯丙嗪，弱安定药，包括苯并二氮杂
Figure G2007800484417D00161
抗抑郁药，包括但不限于三环抗抑郁剂，如丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、三甲丙咪嗪、氯米帕明、阿莫沙平等，四环抗抑郁剂，如马普替林；无环抗抑郁剂，如诺米芬辛；三唑并吡啶类，如曲唑酮；5-羟色胺再摄取抑制剂，如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明等；5-羟色胺受体拮抗剂，如萘法唑酮；组合的5-羟色胺-去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，如文拉法辛、米那普仑；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能药物，如米氮平等；去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀；非典型抗抑郁药，如丁氨苯丙酮；天然产物，如Kava-Kava、St.John′s Wort；食品添加物，如s-腺嘌呤核苷基蛋氨酸等；单胺氧化酶抑制剂，如苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺。
更优选将一或多种式1或式2的化合物与选自下列的一或多种化合物联合给予：中枢神经兴奋剂、强安定药、单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁剂和5-羟色胺再摄取抑制剂。
最优选将一或多种式1或式2的化合物与选自中枢神经兴奋剂和5-羟色胺再摄取抑制剂的一或多种化合物联合给予。
除另有指明，本文所用术语“卤素”应指氯、溴、氟和碘。
除另有指明，本文所用术语“烷基”，无论单独使用还是作为取代基的一部分，包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除另有指明，当与烷基一起使用时“低级”指1-4个碳原子的碳链组合。
除另有指明，本文所用术语“烷氧基”应指以上描述的直链或支链烷基的氧醚基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
本文中所用的符号“*”应指存在立构(stereogenic)中心。
当一特定基团“被取代”(如烷基、酰基等)时，则该基团可具有一或多个独立选自取代基列表中的取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基。
对于取代基，术语“独立”指当可能有一个以上的这样的取代基时，这些取代基可以彼此相同或不同。
在整篇本公开中使用的标准命名法下，首先描述指定侧链的终端部分，接着是向着连接点的邻近官能团。因此，例如“苯基-烷基-氨基-羰基-烷基”取代基指下式基团：
Figure G2007800484417D00171
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们由此可存在对映体。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们又可以以非对映异构体存在。应清楚的是所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围之内。此外，化合物的某些晶体形式可以以多晶形物存在，这些都包括在本发明之内。另外，某些化合物可与水(水合物)或常用的有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物也包括在本发明的范围之内。
当用于药物中时，本发明化合物的盐指无毒性“药学上可接受的盐”。但是其它盐可用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物的适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其例如可通过将所述化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合形成，所述酸有例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，当本发明化合物带有酸性基团时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；以及与适当有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括下列：
乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐(edetate)、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三碘季铵盐(triethiodide)和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括下列：
酸包括一酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸橼酸、环拉酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羟乙酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸(sebaic acid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及
碱包括：氨、L-精氨酸、苄乙胺、苄星青霉素G、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
例如，利用标准技术，可将化合物拆分为其组成的对映体，例如通过与光学活性酸，如(-)-二对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-L-酒石酸形成盐而形成非对映体对，接着分级结晶，然后再恢复游离碱。所述化合物还可通过形成非对映体酯或酰胺，接着色谱分离，然后除去手性助剂来拆分。或者，可利用手性HPLC柱拆分所述化合物。
本发明还包括药用组合物，其包含一或多种式(I)化合物和药学上可接受的载体。根据常规的制药混合技术，通过将一种或多种所述化合物与药用载体充分混合，可制备包含作为活性组分的一或多种本文所述的本发明化合物的药用组合物。根据所要求的给药途径(如口服、胃肠外)不同，载体可采取很多种形式。因此，对于液体口服制剂，如混悬剂、酏剂和溶液剂，适合的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，如散剂、胶囊和片剂，适合的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。还可将固体口服制剂用诸如糖等物质包衣或者制成肠溶衣，以调节吸收的主要位置。对于胃肠外给药，载体一般由无菌水构成，并可加入其它成分增加溶解度或防腐。还可利用带有适当添加剂的水性载体制备可注射的混悬剂或溶液剂。
为制备本发明的药用组合物，根据常规的制药混合技术，可将作为活性组分的一或多种本发明化合物与药用载体充分混合，根据所要求的给药制剂形式不同，如口服或非肠道给药(如肌内给药)，载体可采取很多种形式。
在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常规的药用介质。因此，对于液体口服制剂，如混悬剂、酏剂和溶液剂，适合的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，如散剂、胶囊、小胶囊、软胶囊和片剂，适合的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最为有利的口服剂量单位形式，其中明显使用固体药用载体。如果要求，可用标准技术，将片剂包裹糖衣或肠溶衣。
对于胃肠外给药，载体一般包含无菌水，并可包括增加溶解度或防腐作用的其它成分。还可制备可注射的混悬剂，其中可使用适当的液体载体、悬浮剂等。本发明的药用组合物每剂量单位(如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、茶匙剂等)含有释放上述的有效剂量所必需的一定量的活性组分。
本发明的药用组合物每剂量单位(如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等)含有约0.1-1000mg，并可以以约0.01-200.0mg/kg/日，优选约0.1-100mg/kg/日，更优选约0.5-50mg/kg/日，最优选约1.0-25.0mg/kg/日或其中任何范围的剂量给予。但是，所述剂量可依据患者的需求、所治疗疾病的严重程度和所使用的化合物而变化。可使用每日给药或循环周期给药的用药方法。
这些组合物优选为单位剂量形式，如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌非肠道溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂；用于口服、非肠道、鼻内、舌下或直肠给药，或者对于通过吸入或吹入给药。或者，可将组合物以适于每周一次或每月一次给药的形式呈现；例如，可将活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，制成提供肌内注射的长效制剂。
对于制备固体组合物，如片剂，可将主要的活性成分与药用载体混合，如常规的压片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其它药用稀释剂，如水，形成包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均相混合物的固体预制剂组合物。
当提及的这些预制剂组合物为均相时，其意味着所述活性组分均匀地分散于整个组合物中，使得该组合物易于被分成等效的剂量形式，如片剂、烷基和胶囊剂。然后将这种固体预制剂组合物细分成上述类型的剂量形式，其含有约0.1-1000mg的本发明的活性组分。
可将新组合物的片剂或丸剂包衣或者另外混合得到提供具有延长作用优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可包含一种内部剂量和一种外部剂量组分，后者是包封前者之上的形式。两种成分通过肠衣层分开，肠衣层可用于抵制在胃内崩解，并允许内层组分完整进入十二指肠或者延迟释放。可将各种材料用于此类肠衣层或包衣上，这样的此类包括许多带有诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素材料的聚合酸。
其中供口服给药或注射给药的混有本发明新组合物的液体剂型包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂、带有诸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油等可食用油的矫味乳剂以及酏剂和类似的药用介质。适用于水性混悬液的适合的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶，如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
治疗本发明中所述的破坏性行为障碍或(DBDs)的方法还可使用药用组合物进行，所述组合物包含本文定义的任何的化合物和药学上可接受的载体。所述药用组合物可含有约0.1mg-1000mg，优选约50-700mg的所述化合物，并可制成适于所选给药方式的任何形式。载体包括必须和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣物。
适用于口服的组合物包括固体形式，如丸剂、片剂、小胶囊、胶囊(各包括即释、定时释放和缓释制剂)、颗粒剂和散剂，和液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于非肠道给药的形式包括无菌溶液、乳液和混悬液。
有利地，本发明化合物可以每日单次剂量给予，或者将总的日剂量以每日2、3或4次的分剂量给予。此外，可将本发明化合物通过局部使用适合的鼻内介质以鼻内形式或者通过本领域普通技术人员熟知的经皮贴剂形式给予。为以经皮传递系统的形式给药，在整个给药方案中，给药的剂量当然是连续的，而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，可将活性药物组分与口服、无毒的药学上可接受的惰性载体组合，所述载体为例如乙醇、甘油、水等。另外，当要求或必要时，还可在混合物中加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适合的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖，如葡萄糖或β-乳糖，玉米增甜剂、天然和合成的树胶，如阿拉伯胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
液体形式包含适当矫味的混悬剂或分散剂，如天然和合成的树胶，如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。对于非肠道给药，要求为无菌混悬剂和溶液剂。当要求静脉内给药时，使用一般含有适当防腐剂的等渗制剂。
当需要治疗破坏性行为障碍或(DBDs)时，可将本发明化合物以任何上述的组合物形式并根据本领域建立的给药方案给药。
所述产品的日剂量可在每成年人每日0.01-200mg/kg的宽范围内变化。对于口服给药，优选以片剂形式的组合物提供，所述片剂包含25.0、50.0、100、150、200、250、400、500、600、750和1000mg活性组分，其剂量随着所治疗患者的症状进行调节。一般提供的药物有效量的剂量水平在每日约0.1mg/kg-200mg/kg体重的范围。该范围优选在每日约1.0-20.0mg/kg体重，更优选在每日约2.0mg/kg-15mg/kg，更优选在每日约4.0-12.0mg/kg体重。所述化合物的给药方案为每日1-4次。
给药的最适剂量很容易由本领域技术人员确定，并随着所使用的具体化合物、给药模式、制剂的规格、给药模式和疾病状况的发展而变化。另外，与所治疗的具体患者的因素，包括患者年龄、体重、饮食、给药次数，也将导致需要调节剂量。
本领域技术人员将认识到使用适当的、已知的和通常接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验都能预示试验化合物治疗或预防所指定疾病的能力。
本领域技术人员还将认识到，可根据临床和医学领域熟知的方法，在健康患者和/或患有指定疾病患者中，完成用于抑郁症适应症的人体临床试验，包括人体首次发病(first-in-human)、剂量范围和功效试验。
实施例
提出下列实施例以帮助理解本发明，但并不意味着且不应该在任何方面构成对以下权利要求书中提出的本发明的限制。所有下列实施例都利用本发明的化合物之一。该化合物如以上式7中所示，在下列实施例中被称之为化合物#7。该化合物在某些资料中也被称为JnJ10234094，用于该化合物的其它标示符是RWJ 333369和氨基甲酸酯。化合物#7的结构如下所示：
Figure G2007800484417D00231
实施例1
优势性-顺从大鼠的体内试验
化合物#7在优势性-顺从性反应中的作用，
躁狂症和抑郁症的动物模型(DD02313)
在本研究中，考察化合物#7对成对大鼠竞争食物中优势性或顺从性行为的作用。已表明抗躁狂药，包括抗惊厥剂，能降低优势性，而抗抑郁药减少顺从性。该模型使用优势性行为作为躁狂症的模型，顺从性行为作为抑郁症模型。在竞争性试验中确定优势性和顺从性，并测定两只限食大鼠获得接近喂食器的相对成功率。随机将大鼠分对，然后置于装置中使它们竞争食物奖赏。优势性-顺从性关系在2周期间中形成。在训练2周后选择成对中的顺从性或优势性动物每周2次口服给予(b.i.d.)3或30mg/kg的化合物#7，持续处理5周。对给予药物治疗动物的配对动物用介质处理。
化合物#7的30mg/kg剂量对顺从性和优势性大鼠的竞争性都有增强。但是，化合物#7对顺从大鼠的作用更加广泛并且起效更快。这种作用在治疗后第1周的顺从大鼠中是显著的，而对于优势性大鼠，在治疗后第2周作用明显。3mg/kg的化合物#7对优势性和顺从大鼠产生的作用不同。其降低优势性大鼠的竞争性，但对顺从大鼠没有作用。研究的结论是化合物#7可在较高剂量下用作抗抑郁剂，但在较低剂量下，这种药物可在急性躁狂症中展现稳定情绪的特性。
本研究的目的是测定化合物#7在抑郁症的降低顺从性行为模型(RSBM)和躁狂症的降低优势性行为模型(RDBM)中是否有活性。测定在每日2次口服给予(b.i.d.)两个剂量(3和30mg/kg)之后进行。将药物在RSBM中的作用与氟西汀(10mg/kg)和介质(0.5％甲基纤维素)中的作用相比较。将药物在RDBM中的作用与锂(100mg/kg)和介质(0.5％甲基纤维素)中的作用相比较。所测定的终末点是顺从性或优势性行为以及其发作时间明显降低。
已表明优势性行为可用作躁狂症模型，顺从性行为用作抑郁症模型(Malatynska E，et al.大鼠顺从性行为的降低：一种抗抑郁药物活性的试验(Reduction of submissive behavior in rats：a test for antidepressantdrug activity).Pharmacology 2002；64：8.and Malatynska E，et al.躁狂症模型的竞争性试验中所测定的优势性行为(Dominant behaviormeasured in a competition test as a model of mania).在：国际行为神经科学协会会议(International Behavioral Neuroscience Society Meeting)，ed.IBNSCapri，Italy，2002，p 26)。
用丙咪嗪、地昔帕明或氟西汀对顺从性患者进行3周的治疗明显地并且剂量依赖性地(氟西汀)降低顺从性行为。这种作用在停止用地昔帕明治疗后减弱。用抗焦虑药地西泮(参见Malatynska E，GoldenbergR，Shuck L，Haque A，Zamecki P，Crites G，Schindler N，Knapp RJ.大鼠顺从性行为的降低：抗抑郁药活性的试验(Reduction of submissivebehavior in rats：a test for antidepressant drug activity).Pharmacology2002；64：8)或者精神兴奋剂安非他明(未公布观测结果)治疗顺从性是无效的。
Gardner认为优势性行为与躁狂症有关(综述参见Gardner，1982的优势性-顺从性行为与躁狂症和抑郁症的关系)。(参见Gardner R Jr.躁狂-抑郁症的机制：一种先进的模型(Mechanisms in manic-depressivedisorder：an evolutionary model).Arch Gen Psychiatry 1982；39：1436)。
我们已表明当给予优势性大鼠临床中常用于缓解躁狂症的药物，如氯化锂、丙戊酸钠、卡马西平和可乐定时，明显降低竞争性行为(参见Malatynska E，Rapp R，Crites G.躁狂症模型的竞争性试验中所测定的优势性行为(Dominant behavior measured in a competition test as amodel of mania).在：国际行为神经科学协会会议(InternationalBehavioral Neuroscience Society Meeting)，ed.IBNSCapri，Italy，2002，p26)。
所有试验药物的这些作用的起效与它们在患者中的治疗作用的起效类似。因此，顺从性行为对抗抑郁药是敏感的并被抗抑郁药选择性减低。优势性行为对一系列用于治疗人躁狂症的药物敏感。
优势性-顺从性关系(DSR)的形成
两只大鼠竞争食物形成的DSR使用图1中的装置。方法学和设备在多个出版物中说明。(参见Malatynska E，Goldenberg R，Shuck L，Haque A，Zamecki P，Crites G，Schindler N，Knapp RJ.大鼠顺从性行为的降低：抗抑郁药活性的试验(Reduction of submissive behavior in rats：a test for antidepressant drug activity).Pharmacology 2002；64：8；Malatynska E，Rapp R，Crites G.躁狂症模型的竞争性试验中所测定的优势性行为(Dominant behavior measured in a competition test as amodel of mania).在：国际行为神经科学协会会议(In：InternationalBehavioral Neuroscience Society Meeting，ed.IBNSCapri，Italy，2002，p26.；Bonnet U.吗氯贝胺：治疗用途和临床研究(Bonnet U.Moclobemide：therapeutic use and clinical studies).CNS Drug Rev 2003；9：97；DanyszW，Plaznik A，Kostowski W，Malatynska E，Jarbe TU，Hiltunen AJ，Archer T.用于研究抗抑郁药物的6种动物模型中地昔帕明、阿米替林、齐美定和丙氨苯丁酯的比较(Comparison of desipramine，amitriptyline，zimeldine and alaproclate in six animal models used toinvestigate antidepressant drugs).Pharmacol Toxicol 1988；62：42；KnappRJ，Goldenberg R，Shuck C，Cecil A，Watkins J，Miller C，Crites G，Malatynska E.在顺从行为模型的降低中增强记忆药物的抗抑郁活性(Antidepressant activity of memory-enhancing drugs in the reduction ofsubmissive behavior model).Eur J Pharmacol 2002；440：27；KostowskiW，Malatynska E，Plaznik A，Dyr W，Danysz W.不同动物模型中阿普唑仑抗抑郁作用的比较研究(Comparative studies on antidepressantaction of alprazolam in different animal models).Pol J Pharmacol Pharm1986；38，471；Malatynska E，De Leon I，Allen D，Yamamura HI.在有关抑郁症的行为模型中阿米替林对GABA-刺激的36Cl-吸收的影响(Effects of amitriptyline on GABA-stimulated 36Cl- uptake in relation to abehavioral model of depression).Brain Res Bull 1995；37：53；MalatynskaE，Kostowski W.抗抑郁药物对竞争食物的大鼠中优势性行为的影响(The effect of antidepressant drugs on dominance behavior in ratscompeting for food).Pol J Pharmacol Pharm 1984；36：531；MalatynskaE，Kostowski W.地昔帕明拮抗大鼠中可乐定诱发的优势性抑制作用：可能与杏仁核有关(Desipramine antagonizes clonidine-inducedsuppression of dominance in rats：possible involvement of amygdaloidnuclei).Pol J Pharmacol Pharm 1988；40：357)。
在本报告所述的实验中，使用体重160-180g的Sprague-Dawley大鼠。测试成对大鼠之间DSR形成从随机安排大鼠成对开始。试验期间将成对大鼠与四组其它动物分开饲养。给动物禁食过夜，但可自由饮水。
本试验将成对大鼠的各只置于所述试验装置相对的两室中。这些室通过一在中心带有装有甜牛奶小容器的狭窄通道连接。在一时间点处，仅有一只动物可舒适地使用喂食器。每日进行1次为时5分钟的试验，并记录各动物花费在喂食器上的时间。5分钟试验期结束时，将动物分开，再返回到其饲养笼中，并自由给食(整齐的小实验动物食物)一有限的时间(1小时)。周末暂停实验，在此期间动物自由进食。
在试验的第一周期间(5日)，动物习惯于新环境。在试验的第一周期间(5日)，饮水评分变化相当大，这些数据仅用于检测成对试验大鼠中任何明显的逆转。在试验的第二周期间，如果达到三个标准，则优势性被指定给具有最高分的动物。首先，在两只动物的每日平均饮水分值之间，必须存在明显差异(双尾t-检验，P＜0.05)。其次，优势性动物分值必须比顺从性动物分值大至少40％。第三，在2周的观察过程中，应该没有反转。大约25％的初期动物对达到这些标准。仅有这些选择的成对动物继续以下3-6周的研究。
表1显示出竞争一个研究的实验单位(或者是一个剂量的一个药物或者是一种动物品系)所必需的时间和所需要的动物数，为有效统计分析提供足够的结果。表中所示的动物数一般为手工评分。
表1：
基本试验单位时间表
Figure G2007800484417D00271
D/S＝优势性/顺从性
N＝动物数
药物治疗
在大鼠抑郁症的顺从性行为降低模型(RSBM)中，评估化合物#7(Malatynska，E.，Rapp，R.，Harrawood，D.，and Tunnicliff，G.，神经科学和生物行为学综述(Neuroscience and Biobehavioral Review)，82(2005)306-313；Malatynska，E.，and Knapp，R.J.，神经科学和生物行为学综述(Neuroscience and Biobehavioral Review).29(2005)715-737)。
在该报告所述的实验中，将5只顺从大鼠用3mg/kg的化合物#7处理(b.i.d.，p.o.)，而另外5只顺从大鼠用30mg/kg的化合物#7处理5周。将所有这些成对的优势性大鼠用介质(0.5％甲基纤维素)处理(b.i.d.，p.o.)。将数据与我们以前试验组中得到的结果比较，在以前试验组中将顺从大鼠每日一次用氟西汀(10mg/kg)腹膜内(i.p.)给药处理，而这些成对中的优势性大鼠用介质(水)处理，n＝6。
在一套单独的试验中，将两组成对动物的5只优势性大鼠用3或30mg/kg化合物#7处理(b.i.d.，p.o.)5周。将这些成对的顺从大鼠用介质(0.5％甲基纤维素)处理(b.i.d.，p.o.)。将数据与我们以前试验组中得到的结果比较，在以前试验组中将优势性大鼠用氯化锂(100mg/kg)处理(i.p.)，而这些成对中的顺从大鼠用介质(水)处理，n＝4。
为表明DSR的稳定性，两组化合物#7的试验都有一对照组，其中将成对大鼠，优势性和顺从大鼠，用0.5％甲基纤维素处理，n＝8。
数据处理及统计分析
这些试验中所测定的终点是每日5分钟期间过程中各只成对大鼠在喂食器上消耗的时间。然后计算每周的平均值(图2和4)。一般将较好截获的处理效应作为成对中的优势水平，原因是介质处理的成对大鼠的表现在某些程度上依赖于药物治疗的大鼠的表现。将优势水平定义为5日一周中平均每日饮水分值之差，并反映成对动物的行为。不同对优势性和顺从大鼠的表现水平可在研究的第二周中变化，因此将所有大鼠的数据标准化为最初一周的水平(图3和5)。因此，根据以下公式计算优势性水平％：％DL＝(TD-TS)周nx100/(TD-TS)周2，其中DL＝优势性水平，TD＝优势性大鼠消耗的时间，TS＝顺从大鼠消耗的时间，周n＝实验周数n，周2(图2和4)或0(图3和5)＝开始(选择)周。
使用双尾t-检验(Microsoft Excel)计算成对大鼠在喂食器上消耗时间中的显著差异。用不同药物治疗的大鼠在喂食器上消耗的时间之间的显著性差异通过方差分析(ANOVA)，接着使用GraphPad Prism软件(GraphPad Prism Software，Inc.，San Diego，CA)的Bonferroni多重比较检验确定。
图2和4显示表示在食物竞争试验中成对优势性和顺从大鼠的表现的数据。在图2A和2B顺从大鼠和图4A和4B优势性大鼠所示的试验中，将大鼠用3或30mg/kg化合物#7处理。将其各配对的大鼠一直用介质处理。阳性和阴性对照数据在图2和4的小图C和D中显示。顺从大鼠治疗的阳性对照为5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀(10mg/kg，图2C)，优势性大鼠治疗的阳性对照为抗狂躁药锂(100mg/kg，图4C)。将成对的优势性和顺从大鼠同时用两组实验的阴性对照提供的介质处理(图2D和4D)。这些试验中的因变量是在喂食器上消耗的时间(秒)(y轴)，自变量是试验的持续时间(周)(x轴)。忽略习惯周的数据。从称为初始周或选择周的第2周开始对数据作图。在该周中，所有优势性和顺从大鼠的表现明显不同。如果该治疗有效果，这种显著性消失，或者如果该治疗没有效果，显著性保持稳定。
从图2和4中应该注意到从用抗抑郁药治疗的顺从大鼠竞争性增加或者用抗狂躁药物治疗优势性大鼠竞争性降低的观察中可见，所述药物主要影响所治疗的动物。方法部分(3.3)中所述的转换的数据在图 3和5中给出。将治疗周前第0周的初始周的优势性水平标记为100％。治疗周数1-5后的优势性水平的值(x轴)以根据以上讨论的公式(方法部分3.3)所转换的数据呈现。图3中给出成对大鼠中顺从大鼠的治疗数据，图5中给出成对大鼠中优势性大鼠的治疗数据。这种比较证实了原始数据中观察到的作用，并且促进了治疗效应的比较。
化合物#7对顺从大鼠的影响
3mg/kg化合物#7对顺从大鼠行为没有任何影响，与介质处理的顺从大鼠类似(图2A和2D)。但是，在较高剂量下(30mg/kg)，与介质处理的顺从大鼠相比较(图2D和3)，在对应周的水平上，化合物#7明显增强顺从大鼠的竞争性(图2B和3)。这与氟西汀-处理的顺从大鼠类似。化合物#7(图2C和3)。
因此，化合物#7具有与氟西汀相同的功效，但这种作用的起效更快。化合物#7(30mg/kg)在治疗一周后增强顺从大鼠的竞争性，而氟西汀的作用在治疗3周后才是明显的。
化合物#7对优势性大鼠的影响
3mg/kg化合物#7降低优势性大鼠的表现(图4A和5)。这种作用在治疗3周后明显。与锂的作用相比，该作用的程度和起效时间没有明显差异(图4C和5)。在高剂量(30mg/kg)时，与水处理的优势性大鼠(图4D和5)相比，化合物#7明显增强优势性大鼠的竞争性(图4B)。这种作用与锂和3mg/kg剂量水平下的化合物#7的作用相反。该作用的起效出现在治疗的2周后。
本研究的主要发现是化合物#7影响优势性和顺从大鼠的竞争行为。化合物#7降低大鼠优势性行为和增强顺从大鼠的竞争性的作用发生在不同的剂量下。虽然在3-mg/kg剂量下降低优势性行为，但30mg/kg下顺从性行为的降低最显著。30-mg/kg剂量增加优势性和顺从性两种大鼠的竞争性。但是，化合物#7对顺从大鼠的作用更强并且起效更快。这种作用在顺从大鼠治疗的第一周后明显，而对于优势性大鼠，仅在治疗的第四周后明显。由于竞争大鼠的优势性行为显示为典型的狂躁症，而顺从性行为显示为典型的抑郁症(参见Malatynska E，Goldenberg R，Shuck L，Haque A，Zamecki P，Crites G，Schindler N，Knapp RJ.大鼠顺从性行为降低：一种抗抑郁药物活性试验(Reductionof submissive behavior in rats：a test for antidepressant drug activity).Pharmacology 2002；64：8；Malatynska E，Rapp R，Crites G.躁狂症模型的竞争性试验中所测定的优势性行为(Dominant behavior measured in acompetition test as a model of mania).在：国际行为神经科学协会会议(In：International Behavioral Neuroscience Society Meeting)，ed.IBNSCapri，Italy，2002，p 26)，因此化合物#7在双向性精神障碍，抑郁症和狂躁症中，可能具有稳定情绪的活性。
动物间的优势性-顺从性行为可模拟人的精神疾病。顺从性行为具有人的抑郁症的特征，抑郁症可在称之为RSBM的行为范例中使用大鼠或小鼠作为模型，RSBM中顺从性行为被抗抑郁药物降低。一种称之为RDBM的类似方法对用于治疗狂躁症的药物敏感。RDBM或RSBM模型都不是双向精神障碍的完整模型，但它们可一起用于模拟双向精神障碍的各个极端。在此情况下，RSBM比RDBM更容易建立。应扩展证实RDBM模型有效性的研究。该研究清楚表明具有不同行为特征的大鼠对相同抗惊厥剂的反应不同。由于临床上也出现对治疗的不同响应，因此这是一个重要的发现。仅仅大约40-70％的狂躁症或抑郁症患者对给定的抗狂躁药或抗抑郁药响应，并且这种限制的原因并不清楚。该模型的进一步研究为治疗的抗药性机制提供线索。
我们推断化合物#7剂量依赖性增加顺从大鼠的竞争性，因此可用作抗抑郁药。低剂量的化合物#7降低优势性大鼠的行为。因此，该药物在低剂量时可在急性狂躁症中呈现稳定情绪的特性。
参考文献
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实施例2
化合物#7在隔离诱发的攻击模型中的作用
本报告中使用的试验化合物与实施例1中所用的化合物相同，在其中被称为化合物#7，如本专利说明书中式#7所示。如以下详细讨论的那样，实验数据表明以40-mg/kg剂量p.o给予的试验化合物在给药后1小时抑制试验成对小鼠的隔离诱发的攻击行为。试验化合物的这种抗攻击作用与镇静作用无关。
本动物模型中试验化合物在抑制隔离诱发的攻击性中所显示的药理学作用表明：本化合物可能在人中具有对攻击性的有益作用，并可能改善冲动控制，因此可能用作人破坏性行为失常(DBDs)的治疗剂。
试验化合物对Crl:CD-1(1CR)BR小白鼠攻击行为的作用采用隔离诱发的攻击性模型进行评估。
40-mg/kg p.o.的试验化合物在给药后1小时，在成对实验小鼠中统计学上显著性抑制隔离诱发的攻击性行为(p＜0.05)。与对应的给药后4小时的介质处理的组别相比，在治疗组中，20-mg/kg p.o.的试验化合物还明显缩短攻击开始的时间。试验化合物对一般行为的影响通过采用一种行为目录的目视观察法评估。在给予剂量高达100mg/kgp.o.的试验化合物的小鼠中，未观察到行为和身体的征兆，而当给予300mg/kg p.o.的试验化合物时产生镇静作用。结果表明40mg/kg p.o.试验化合物的抗攻击活性与镇静作用无关。
将禁食过夜的雄性Crl:CD-1(1CR)BR小白鼠单独安放于木屑铺底的塑料笼中5周。接着，每日1分钟一连数日，将它们通过将一只单独饲养的小鼠(侵入者)置于另一只单独饲养的小鼠(居住者)的居住笼中配对。这种侵入者和居住者的1分钟配对引发攻击行为。选择数日中配对1分钟时表现为一致的攻击行为的成对小鼠作为药物试验的受试者。
将试验化合物(10-40mg/kg p.o.)或介质(甲基纤维素；0.5％，w/v，羟丙基甲基纤维素水溶液)给予(10mL/kg)居住者和入侵者小鼠。在给药后1和4小时，将小鼠配对，并记录开始攻击的时间。将1分钟内未攻击的成对小鼠分开。记录1分钟试验期过程中攻击的持续时间。数日至一周后，再使用小鼠进行该步骤，以使得新陈代谢和消除试验化合物。在试验时小鼠体重为32-49g，给药前，将小鼠禁食过夜。如果小鼠患病或受伤，用CO2使其安乐死。
将结果表示为介质和药物治疗组中攻击的起始时间中值和攻击的持续时间中值。使用非参数Wilcoxon检验(p＜0.05，单尾)，测定给药后1和4小时，给予试验化合物或其介质的成对小鼠中攻击起始时间中值增加或攻击持续时间中值降低的统计学显著性。
与对应的介质处理组相比，在攻击持续时间中值上，40-mg/kg p.o.的试验化合物在给药后1小时能抑制试验成对小鼠分离诱发的攻击性行为，如统计学显著的减少所示(p＜0.05；Wilcoxon排列总数，单尾)(参见表1A)。当给药后4小时重复该试验时，p.o.给予20mg/kg试验化合物的组内攻击开始的时间比对应介质处理组的时间在统计学上显著缩短(参见表1B)。
这种攻击起始时间降低的生物学意义尚不清楚，原因是与对应的介质处理的组相比，攻击持续时间中值不受给予试验化合物以及给药后4小时测试的任何组的影响(参见下表1A和1B)。
因此，40-mg/kg p.o.的试验化合物的抗攻击活性不涉及镇静作用，原因是在p.o.给予40或100-mg/kg试验化合物后至多4小时的其它组小鼠中没有观察到CNS-相关作用，尽管在采用的实验条件下，300-mg/kg p.o.的试验化合物在小鼠中产生CNS-相关作用(参见表2)。
表1A
试验化合物对成对小鼠隔离诱导的攻击性的 开始时间和持续时间中值的影响
Figure G2007800484417D00351
a小鼠的成对数目。
b与介质处理相比较，在同日进行实验，成对小鼠隔离中试验化合物产生攻击起始或持续时间的统计学意义上的显著增加或降低(p＜0.05；Willcoxon排列总数，单尾)。
表1B
试验化合物对成对小鼠隔离诱导的攻击 开始时间和持续时间中值的影响
a小鼠的成对数目。
b与介质处理相比较，在同日进行实验，成对小鼠隔离中试验化合物产生攻击起始或持续时间的统计学意义上的显著增加或降低(p＜0.05；Willcoxon排列总数，单尾)。
表2
口服给予试验化合物对雄性小鼠一般行为的影响
Figure G2007800484417D00362
a将试验化合物混悬于介质中，介质由0.5％，w/v，羟丙基甲基纤维素水溶液组成，粘度约为4000cps；GFI-90000-000-E-004X，Lot 9428N。
虽然上述说明书与提供示例性说明目的的实施例讲述了本发明的原理，但应清楚的是本发明的实施包括在以下权利要求书及其等同物范围之内的所有常规的变化、修饰和/或修改。

Claims (25)

1.一种治疗破坏性行为障碍(或DBDs)的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，
Figure A2007800484410002C1
其中：
R1、R2、R3和R4独立是氢或C1-C4烷基，
其中C1-C4烷基未被取代或被苯基取代，且
其中苯基未被取代或被至多5个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基和氨基，
其中氨基任选被C1-C4烷基单取代或双取代，
和X1、X2、X3、X4和X5独立是氢、氟、氯、溴或碘。
2.权利要求1的方法，其中X是取代在苯环邻位上的氯，且其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。
3.一种治疗破坏性行为障碍的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的选自式(I)或式(II)的对映体或其药学上可接受的盐或酯或者对映体混合物，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势：
Figure A2007800484410003C1
其中
苯基在X上被1-5个选自氟、氯、溴和碘的卤原子取代；和
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基)。
4.权利要求3的方法，其中X是取代在苯环邻位上的氯，且其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。
5.权利要求3的方法，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势的程度达到约90％或以上。
6.权利要求3的方法，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势的程度达到约98％或以上。
7.权利要求3的方法，其中选自式(I)和式(II)的对映体是选自式(Ia)和式(IIa)的对映体：
其中
苯基在X上被1-5个选自氟、氯、溴和碘的卤原子取代；和
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代，其中苯基任选被独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基。
8.权利要求7的方法，其中X是取代在苯环邻位上的氯，且其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。
9.权利要求7的方法，其中一种选自式(Ia)和式(IIa)的对映体占优势的程度达到约90％或以上。
10.权利要求7的方法，其中一种选自式(Ia)和式(IIa)的对映体占优势的程度达到约98％或以上。
11.权利要求3的方法，其中选自式(I)和式(II)的对映体是选自式(Ib)和式(IIb)的对映体或其药学上可接受的盐或酯形式：
Figure A2007800484410004C2
12.权利要求11的方法，其中一种选自式(Ib)和式(IIb)的对映体占优势的程度达到约90％或以上。
13.权利要求11的方法，其中一种选自式(Ib)和式(IIb)的对映体占优势的程度达到约98％或以上。
14.权利要求11的方法，其中所述对映体是式(Ib)，且占优势的程度达到98％或以上。
15.权利要求11的方法，其中所述对映体是式(IIb)，且占优势的程度达到98％或以上。
16.权利要求1的方法，其中所述破坏性行为障碍是行为紊乱。
17.权利要求1的方法，其中所述破坏性行为障碍是对立违抗性障碍。
18.权利要求1的方法，其中破坏性行为障碍在未有特别说明时，即指破坏性行为紊乱。
19.一种治疗破坏性行为障碍的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的式(Ib)的的对映体，其占优势的程度达到约98％或以上
Figure A2007800484410005C1
20.权利要求19的方法，其中所述破坏性行为障碍是行为紊乱。
21.权利要求19的方法，其中所述破坏性行为障碍是对立违抗性障碍。
22.一种治疗破坏性行为障碍的方法，其包括给予需要联合疗法的患者治疗有效量的至少一种另外的对神经起特殊作用的药物以及选自式(Ib)和式(IIb)的对映体或其药学上可接受的盐或酯形式。
Figure A2007800484410006C1
23.权利要求22的方法，其中所述化合物是式Ib对映体，其占优势的程度达到约98％或以上。
Figure A2007800484410006C2
24.权利要求22的方法，其中所述另外的对神经起特殊作用的药物选自：中枢神经兴奋剂，包括哌甲酯、安非他明和莫达非尼；强安定药，如吗茚酮、氟哌啶醇和氯丙嗪；弱安定药，包括苯并二氮杂抗抑郁药，包括但不限于三环抗抑郁剂，如丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、三甲丙咪嗪、氯米帕明、阿莫沙平等；四环抗抑郁剂，如马普替林等；无环抗抑郁剂，如诺米芬辛等；三唑并吡啶类，如曲唑酮等；5-羟色胺再摄取抑制剂，如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明等；5-羟色胺受体拮抗剂，如萘法唑酮等；组合的5-羟色胺-去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，如文拉法辛、米那普仑等；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能药物，如米氮平等；去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀等；非典型的抗抑郁药，如丁氨苯丙酮等；天然产物，如Kava-Kava、St.John′s Wort等；食品添加物，如s-腺嘌呤核苷基蛋氨酸等；单胺氧化酶抑制剂，如苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺等。
25.权利要求22的方法，其中所述另外的对神经起特殊作用的药物选自：哌甲酯、安非他明和莫达非尼、吗茚酮、氟派啶醇和氯丙嗪、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明、萘法唑酮、文拉法辛、米那普仑、米氮平、丁氨苯丙酮。
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