CN101632717A - 一种治疗近视和眼疲劳的眼用即型凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
一种治疗近视和眼疲劳的眼用即型凝胶制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种治疗近视和眼疲劳的眼用即型凝胶制剂。该制剂以紫金龙总生物碱为有效活性成分，还含有药学上可接受的辅料及水，该制剂还含有能使溶液发生相变的基质为泊洛沙姆，并且以1000份眼用即型凝胶重量计，紫金龙药材200～800份；泊洛沙姆50～300份；水900～1100份，配成pH值为4.0～6.0的溶液。本发明的制剂定量准确、刺激性小、在眼中滞留时间较长、生物利用度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗青少年近视，假性近视和连续近距离使用视力所引起的眼疲劳的眼用制剂，具体涉及一种紫金龙总生物碱为主要药物的眼用即型凝胶制剂及其制备方法。
背景技术
1、眼用即型凝胶(in Situ Forming Eye Gel)制剂技术背景
原位凝胶(in-situ-gel)，又称在位凝胶，系指高分子材料以溶液或半固体状态给药后，在用药部位对外界刺激发生响应，发生分散状态或构象的可逆转化，形成的半固体或液体制剂。近年来，随着一些“智能型”高分子，特别是一些环境敏感型高分子材料的迅速发展，促进了原位凝胶这种新型给药系统的出现和进一步开发。其与传统的给药系统相比，原位凝胶制剂有着显著的优点：
(1)对接触环境的改变作出物理的或化学的响应，根据响应值的大小调整制剂的理化性状(如相转变程度等)以及药物在体内的状态(如释放、滞留等)，以适应病情的及时有效治疗；
(2)将药物溶解或均匀分散于环境敏感性高分子材料中即可制成凝胶剂。它能较长时间与作用部位发生紧密接触，有较好的生物黏附性，并可提高药物从接触部位的吸收，避开首过效应，提高药物的生物利用度；
(3)具有高度亲水性的三维网状结构，将其中的药物或药物-辅料初级制剂(如乳剂、脂质体、纳米粒等)束缚于其中或其间隙中，可以控制药物的释放，并可以稳定其中的药物或药物-辅料初级制剂；
(4)具有特殊的理化性能，如溶胶凝胶转变过程，在体外条件下，具有一定的流动性，易灌装，便于工业化生产；
(5)适用于原位凝胶剂的药物范围很广，原位凝胶可用于局部作用药物、全身作用药物、亲水性药物、疏水性药物、酸性药物、阳离子药物、大分子药物、细胞组织等；
(6)具有良好的组织相容性，且使用方便，易被患者接受，可以从多种给药途径给药。
原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激的响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成溶液与凝胶间的互变过程。根据其作用机制可分为温度敏感型，离子敏感型，pH敏感型和光敏感型等。
原位凝胶在药剂学中的应用，可根据需要应用于多种不同给药途径，例如可用于眼部给药、鼻腔给药、直肠和阴道给药、注射给药、口服给药等。
原位凝胶在国外一直是药剂工作者的研究重点，在国内由于辅料以及经济效益等原因的限制，研究的还不够深入。将原位凝胶应用于眼部给药途径的药剂研究，即使在国外仍属于较新的领域，真正成熟的产品极少。目前美国FDA已批准了一个此类产品马来酸噻吗洛尔胶样滴眼液，属于离子敏感型凝胶，内科医生临床药物手册(Physicians Desk Reference，PDR)已收载，名称为TimololMalaeate Ophthalmic Gel Forming Solution(眼用胶凝溶液)。另外还有2个采用泊洛沙姆407制备的人工泪液眼用即型凝胶已在澳大利亚和日本上市。目前国内尚无此类产品上市，部分此类产品尚在研究和申报阶段，主要是温度、pH敏感型眼用即型凝胶，使用的名称有眼用凝胶、在体凝胶、凝胶型滴眼液、缓释滴眼液等，后经药典会审核，将此类制剂的通用名改为眼用即型凝胶。国内涉及此类产品的详细配方和工艺技术仅见于专利文献：申请号：200510021579.0，200610050215.X，200710106037.2，200710123151.6，200710123318.9，200710129822.X，ZL 200410064366.1，03135526.9，200510109453.9，02136580.6。尚未见其它出版物有公开发表。除专利文献外，其它收集到的文献多为综述性的资料或是某具体产品的非配方和工艺技术方面的信息。
某种药物是否适合制成眼用即型凝胶剂型，以及适合制成哪种机制类型的眼用即型凝胶，需充分考虑它的临床应用、药物性质、生产设备、条件和经济成本等多种因素，需通过配方、工艺的筛选研究。
2、紫金龙药材提取物应用于药物制剂背景：
白族草药紫金龙(Dactylicapnos scandens Hutch)中主要含右旋异紫堇碱、普罗托品、异紫堇丁、海罂粟碱等，经提取、精制加工获得的紫金龙提取物为紫金龙总生物碱。紫金龙总生物碱应用于药物制剂，其口服和注射制剂为解痉镇痛药，多用于胃肠炎、消化道溃疡和消化道疼痛的治疗。在眼用制剂方面，可用于散瞳、治疗近视和视疲劳，其主要有效成分为右异可利定，又称右旋异紫堇碱，具有调节视力的功效，可用于治疗青少年近视，假性近视和连续近距离使用视力所引起的眼疲劳。
眼用制剂有多种剂型，如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液、眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂、眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂以及眼用即型凝胶剂等剂型。目前已有公开的以紫金龙提取物为原料的眼用制剂仅有滴眼剂和眼用凝胶剂2种，具体产品名称为近视乐眼药水和近视乐眼用凝胶，近视乐眼药水已上市并于2006年获得中药品种保护，近视乐眼用凝胶尚未获准上市。公开物可见：近视乐眼药水药品质量标准[《中华人民共和国卫生部药品标准》(标准编号：WS3-B-3851-98)]；专利申请号：200610046146.5；专利申请号：200510094185.8。
3、眼用即型凝胶剂型应用于紫金龙药材提取物的背景
紫金龙药材提取物为主要活性成分的眼用制剂目前仅有滴眼剂和眼用凝胶剂2种，具体产品为近视乐眼药水和近视乐眼用凝胶。临床使用中近视乐眼药水具有较强的眼粘膜刺激性，滴入眼内后可引起眼部刺痛感，泪液分泌增加和眼睑的快速眨动，加速药液的流失，导致药物成分在眼内停留时间短、生物利用度不高的问题。为此，需增加点眼频率，对眼睛的刺激性更强烈，为使用带来很多不便。而近视乐眼用凝胶为普通的凝胶剂，缺乏良好的铺展性，使用剂量不易控制，凝胶入眼后会引起眼不适、异物感等。以上剂型的缺点都限制了其在临床上的广泛使用。
眼用即型凝胶剂结合了滴眼液和眼用凝胶2种即型的优点，弥补了各自的不足。眼用即型凝胶根据体内外不同的生理环境(温度、离子、pH)发生相转化，体外以液体形式存在，滴入眼内立刻转为凝胶。不仅可解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利用度不高的问题，也克服了普通眼用凝胶缺乏良好的铺展性，剂量不易控制的问题。尚未有将眼用即型凝胶剂型应用于紫金龙药材提取物的相关报道，更没有以紫金龙药材提取物为主要药物的眼用即型凝胶的药理实验和临床应用方面的报道。为了探明该新剂型是否优于滴眼液剂型，我们通过动物药代动力学实验(详见具体实施例21)及动物眼粘膜刺激性实验(详见具体实施例22)进行了验证。动物药代动力学实验结果可见，健康家兔分别滴入眼用即型凝胶和已上市的近视乐眼药水后，所得药动学参数：Cmax分别为8.50±1.68和4.03±1.19μg/ml，AUC分别为79.94±22.43、36.61±9.40μg h/ml，Tmax分别为5.8±3.8和6.5±3.2h。眼用即型凝胶的房水药峰浓度明显大于近视乐眼药水，曲线下面积相差近2倍，具显著性意义，同时，普通的近视乐眼药水的个体变异较大，说明了眼药水的剂量不易控制的问题，而眼用即型凝胶很好的解决了这一问题。动物眼粘膜刺激性实验结果可见，健康家兔分别于左眼滴入市售品近视乐眼药水0.1ml，右眼滴入眼用即型凝胶0.1ml。给药后被动闭合眼睑5-10秒，每日给药3次，连续给药7天。结果按眼刺激试验评价标准，眼用即型凝胶组刺激程度为无刺激性，近视乐眼药水刺激程度为轻度刺激性。眼用即型凝胶的刺激性明显小于近视乐眼药水。实验结果表明以紫金龙提取物为主要有效成分的眼用即型凝胶较之滴眼液有明显的优势。
应用本发明提供的技术方案，可以在常规的滴眼剂生产条件下生产以紫金龙提取物为主要有效成分的眼用即型凝胶制剂，可以方便地达到无菌的要求。
发明内容
为了克服现有的紫金龙提取物制成的滴眼液实际使用中存在的刺激性较强、药物成分在眼内滞留时间短、生物利用度低的缺点，本发明旨在提供一种定量准确、刺激性小、在眼中滞留时间较长、生物利用度高的治疗眼疲劳和近视的眼用新剂型及其制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种治疗近视和眼疲劳的眼用即型凝胶制剂，以紫金龙总生物碱为有效活性成分，还含有药学上可接受的辅料及水，该制剂还含有能使溶液发生相变的基质。
所述的能使溶液发生相变的基质为泊洛沙姆，并且以1000份眼用即型凝胶重量计，紫金龙药材200～800份；泊洛沙姆50～300份；水900～1100份，配成pH值为4.0～6.0的溶液。辅料包含pH调节剂或渗透压调节剂或稳定剂或抑菌剂或增粘剂以及其他药学上可接受的辅料。
前述的眼用即型凝胶制剂，所述的pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、硼酸、硼砂、硫酸、磷酸盐类、枸橼酸、枸橼酸盐中的一种或一种以上的混合物；渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘油、丙二醇、甘露醇中的一种或一种以上的混合物；稳定剂为亚硫酸盐类、硫脲、半胱氨酸、抗坏血酸、依地酸钙钠、依地酸二钠中的一种或一种以上的混合物；抑菌剂为尼泊金酯类、三氯叔丁醇、柳硫汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或一种以上的混合物；增粘剂为羟丙甲纤维素、羟丙乙纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、玻璃酸钠、海藻酸钠、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的混合物。
前述眼用即型凝胶制剂的制备方法，含有如下步骤：
(1)利用紫金龙药材粗粉提取紫金龙总生物碱；
(2)将上述提取物与pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂、稳定剂、增粘剂，加适量水，搅拌溶解，形成提取物溶液；
(3)将基质加适量水，形成基质溶液；
(4)往提取物溶液中加入基质溶液，搅匀；
(5)加适量水，无菌过滤。
从试验结果可见，家兔分别滴入眼用即型凝胶和已上市的近视乐眼药水后，所得药动学参数：Cmax分别为8.50±1.68和4.03±1.19μg/ml，AUC分别为79.94±22.43、36.61±9.40μg h/ml，Tmax分别为5.8±3.8和6.5±3.2h。眼用即型凝胶的房水药峰浓度明显大于市售的近视乐眼药水，曲线下面积相差近2倍，具显著性意义，同时，普通的近视乐眼药水的个体变异较大，而眼用即型凝胶很好的解决了这一问题。
动物眼粘膜给药，每日3次滴入，连续给药7天，在不同时间点观察，眼用即型凝胶组角膜无混浊，虹膜正常无充血，对光反射正常，结膜未见充血、水肿及分泌物；按眼刺激试验评价标准，其刺激程度为无刺激性。近视乐眼药水组角膜、虹膜、结膜均见轻度充血，分泌物增加；按眼刺激试验评价标准，其刺激程度为轻度刺激性。眼用即型凝胶的刺激性明显小于已上市的近视乐眼药水。
具体实施方式
本发明着重是为现有紫金龙提取物为主要有效成分的眼用药物提供一种新剂型，即眼用即型凝胶。根据紫金龙提取物的性质，该原料适合制成温度敏感型眼用即型凝胶。
以紫金龙提取物为主要有效成分的温度敏感型眼用即型凝胶，基质选用泊洛沙姆，泊洛沙姆可以是泊洛沙姆124、188、237、338、407中的一种型号或一种以上型号的混合物，其中以泊洛沙姆407为最佳选择。
制备温度敏感型眼用即型凝胶，以1000份眼用即型凝胶重量计，紫金龙药材200～800份；泊洛沙姆50～300份；水900～1100份，配成pH值为4.0～6.0的溶液。
优选之一为，以1000份眼用即型凝胶重量计，所述的紫金龙药材为450～550份，泊洛沙姆为150～200份，水为950～1050份，配成pH值为4.0～6.0的溶液。
配方中还可加入了pH调节剂、渗透压调节剂、稳定剂、抑菌剂和增粘剂及其他药学上可接受的辅料。
pH调节剂包含氢氧化钠、盐酸、硼酸、硼砂、硫酸、磷酸盐类、枸橼酸、枸橼酸盐中的一种或一种以上的混合物。渗透压调节剂包含氯化钠、葡萄糖、甘油、丙二醇、甘露醇中的一种或一种以上的混合物。稳定剂包含亚硫酸盐类、硫脲、半胱氨酸、抗坏血酸、依地酸钙钠、依地酸二钠中的一种或一种以上的混合物。抑菌剂包含尼泊金酯类、三氯叔丁醇、柳硫汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或一种以上的混合物；增粘剂为羟丙甲纤维素、羟丙乙纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、玻璃酸钠、海藻酸钠、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的混合物。
处方中pH调节剂、抑菌剂、稳定剂、渗透压调节剂及增粘剂的重量配比方案：以1000份眼用即型凝胶重量计，pH调节剂0～100份，优选为1～50份，更优选为10～30份；抑菌剂0～10份，优选为0.001～5份，更优选为0.05～2.5份。稳定剂0～10份，优选为0.01～5份，更优选为0.01～1份。渗透压调节剂优选为0～100份，更优选为0～10份。增粘剂0～10份，优选为0.01～5份，更优选为0.01～1份。
本发明的制备方法包括如下方案：
①取紫金龙药材粗粉，用50％～100％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉或回流提取，乙醇液减压浓缩至稠膏，用氯仿-乙醇精制，得紫金龙总生物碱；
②取pH调节剂、抑菌剂、稳定剂、渗透压调节剂及增粘剂和上述提取物，加适量注射用水，搅拌使完全溶解；
③取泊洛沙姆加入上述溶液中，搅拌使分散均匀，冷处放置，使成透明溶液；
④加注射用水至1000ml，无菌过滤。
以下通过具体的实施例进一步描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权力要求范围之内。
实施例1
制剂：紫金龙200g的提取物，泊洛沙姆407180g，加注射用水至1000ml。
制备方法：
①取紫金龙药材粗粉，用50％～100％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉或回流提取，乙醇液减压浓缩至稠膏，用氯仿-乙醇精制，得紫金龙总生物碱；
②取氯化钠和上述提取物，加适量注射用水，搅拌使完全溶解；
③取泊洛沙姆于上述溶液中，搅拌使分散均匀，冷处放置，使成透明溶液；
④加注射用水至1000ml，无菌过滤，即得。
实施例2
制剂：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 180g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例3
制剂：紫金龙800g的提取物，泊洛沙姆407 180g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例4
制剂：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 100g，羟丙甲纤维素5g，硼酸15g，硼砂0.1g，三氯叔丁醇2.5g，氯化钠0.6g，亚硫酸氢钠0.1g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例5
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 250g，硼酸15g，硼砂0.1g，三氯叔丁醇10g，氯化钠0.6g，亚硫酸氢钠1g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1
实施例6
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 180g，磷酸二氢钠20g，磷酸氢二钠6g，三氯叔丁醇5g，亚硫酸氢钠5g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例7
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 180g，氢氧化钠5g，枸橼酸5g，苯扎氯铵0.05g，依地酸二钠0.1g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例8
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 160g，氢氧化钠5g，枸橼酸5g，苯扎氯铵0.05g，依地酸钙钠0.1g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例9
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 180g，氢氧化钠5g，枸橼酸5g，苯扎氯铵0.05g，半胱氨酸0.1g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例10
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 180g，盐酸0.1g，枸橼酸钠5g，苯扎溴铵0.1g，抗坏血酸0.1g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例11
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆40 780g，玻璃酸钠1g，硼酸15g，硼砂0.1g，尼泊金乙酯10g，硫脲0.1g，丙二醇10g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例12
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 80g，羟丙乙纤维素10g，硼酸15g，硼砂0.1g，尼泊金乙酯10g，亚硫酸氢钠0.1g，，甘露醇10g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例13
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 80g，聚乙烯醇10g，硼酸15g，硼砂0.1g，尼泊金乙酯10g，亚硫酸氢钠0.1g，葡萄糖10g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例14
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 80g，聚乙烯吡咯烷酮10g，硼酸15g，硼砂0.1g，三氯叔丁醇3g，亚硫酸氢钠0.1g，氯化钠0.6g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例15
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 80g，壳聚糖10g，硼酸15g，硼砂0.1g，三氯叔丁醇3g，亚硫酸氢钠0.1g，氯化钠0.6g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例16
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 80g，海藻酸钠10g，硼酸15g，硼砂0.1g，三氯叔丁醇3g，亚硫酸氢钠0.1g，氯化钠0.6g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例17
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 80g，甲基纤维素10g，硼酸15g，硼砂0.1g，三氯叔丁醇3g，亚硫酸氢钠0.1g，氯化钠0.6g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例18
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 80g，羧甲基纤维素钠10g，硼酸15g，硼砂0.1g，三氯叔丁醇3g，亚硫酸氢钠0.1g，氯化钠0.6g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1。
实施例19
制剂处方：紫金龙500g的提取物，泊洛沙姆407 180g，硼酸15g，硼砂0.1g，苯扎氯铵0.05g，依地酸二钠0.1g，加注射用水至1000ml。
制备方法：参照实施例1
实施例20：以泊洛沙姆407为例，确定温度敏感型的紫金龙提取物为主要有效成分的眼用即型凝胶中泊洛沙姆的浓度
泊洛沙姆溶液在20℃以下为流动性较好的液体，随着温度的升高，可发生相变形成半固体凝胶。泊洛沙姆溶液发生相变需达到的温度与泊洛沙姆溶液的浓度密切相关，调整泊洛沙姆溶液的浓度，其相转变温度也会相应的变化。随着泊洛沙姆溶液浓度的增加，相转变温度逐渐降低。
2005版中国药典规定：常温为10℃～30℃。人眼部的温度约34℃左右。眼用即型凝胶制剂需在常温下为液态，滴入眼内后迅速转变成半固体凝胶状态，因此眼用即型凝胶制剂的相转变温度宜在30℃～34℃。将该依据形成胶凝温度时间限度标准为：取温度敏感型的紫金龙提取物的眼用即型凝胶3滴，在30℃条件下1分钟不得转变成半固体胶凝，34℃条件下转变成半固体胶凝的时间不得超过30秒。
参照实施例19的处方，分别配制成泊洛沙姆407重量与溶液体积比为15％、16％、17％、18％眼用即型凝胶溶液，分别考察以上各溶液的相转变温度。结果见下表：
结果显示泊洛沙姆407重量与溶液体积比为16～18％的溶液符合胶凝温度时间限度标准。
实施例21：动物药代动力学试验
取健康白兔36只，雌雄兼用，随机分成6组，每组分别对应相应的取样点，每组6只，雌雄各半。在家兔左右眼分别滴入50μl实施例1制成的样品与对照药(市售品：近视乐眼药水，大理白族自治州中药制药有限责任公司)，在用拇指和食指将家兔眼睑拉成杯状，中指按压鼻泪管，在两眼滴药，滴药后轻揉眼睑，一分钟后任其自溢。在给药后5、15、30、45、60及90min取样。按各取样时间点，于家兔耳缘静脉注射1.5％戊巴比妥钠耳缘静脉全麻后(2ml/kg)，分别于角膜缘内9点位用10ml无菌注射器取房水，吸取每眼房水约200μl置带塞的离心管中，于-20℃冰箱保存，以备测定。通过测定家兔房水中异可利定的浓度，观察家兔滴入眼用即型凝胶后的血药浓度经时过程，考察眼用即型凝胶的释药特征，估算相应的药代动力学参数。并与已上市的近视乐眼药水进行比较。
试验结果可见，家兔分别滴入眼用即型凝胶和已上市的近视乐眼药水后，所得药动学参数：Cmax分别为8.50±1.68和4.03±1.19μg/ml，AUC分别为79.94±22.43、36.61±9.40μg h/ml，Tmax分别为5.8±3.8和6.5±3.2h。眼用即型凝胶的房水药峰浓度明显大于市售的近视乐眼药水，曲线下面积相差近2倍，具显著性意义，同时，普通的近视乐眼药水的个体变异较大，而眼用即型凝胶很好的解决了这一问题。
实施例22：兔眼刺激性试验
取健康无伤家兔，试验当日将家兔固定，每只动物分别于左眼滴入市售品近视乐眼药水0.1ml，右眼滴入眼用即型凝胶0.1ml。给药后被动闭合眼睑5-10秒，每日给药3次，连续给药7天。每天给药后肉眼观察动物的角膜、虹膜、结膜反应情况，按照眼刺激反应评分标准进行评价。停药后继续观察3天是否有异常反应出现。结果见下表。
家兔眼粘膜多次滴入给药刺激反应评分：
结果肉眼观察：动物眼粘膜给药，每日3次滴入，连续给药7天，在不同时间点观察，眼用即型凝胶组角膜无混浊，虹膜正常无充血，对光反射正常，结膜未见充血、水肿及分泌物；按眼刺激试验评价标准，其刺激程度为无刺激性。近视乐眼药水组角膜、虹膜、结膜均见轻度充血，分泌物增加；按眼刺激试验评价标准，其刺激程度为轻度刺激性。眼用即型凝胶的刺激性明显小于已上市的近视乐眼药水。
Claims (8)
1.一种治疗近视和眼疲劳的眼用即型凝胶制剂，以紫金龙总生物碱为有效活性成分，还含有药学上可接受的辅料及水，其特征在于：该制剂还含有能使溶液发生相变的基质。
2.如权利要求1所述的眼用即型凝胶制剂，其特征在于：所述的能使溶液发生相变的基质为泊洛沙姆。
3.如权利要求2所述的眼用即型凝胶制剂，其特征在于：以1000份所述的眼用即型凝胶重量计，其中紫金龙药材200～800份；泊洛沙姆50～300份；水900～1100份，配成pH值为4.0～6.0的溶液。
4.如权利要求2或3所述的眼用即型凝胶制剂，其特征在于：所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆124、188、237、338、407中的一种型号或一种以上型号的混合物。
5.如权利要求4所述的眼用即型凝胶制剂，其特征在于：所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆407。
6.如权利要求2所述的眼用即型凝胶制剂，其特征在于：以1000份所述的眼用即型凝胶重量计，紫金龙药材为450～550份，泊洛沙姆为150～200份，水为950～1050份，配成pH值为4.0～6.0的溶液。
7.如权利要求1所述的眼用即型凝胶制剂，其特征在于：所述的辅料包含pH调节剂或渗透压调节剂或稳定剂或抑菌剂或增粘剂中的一种或任意几种；
所述的pH调节剂为氢氧化钠或盐酸或硼酸或硼砂或硫酸或磷酸盐类或枸橼酸或枸橼酸盐中的一种或一种以上的混合物；
所述的渗透压调节剂为氯化钠或葡萄糖或甘油或丙二醇或甘露醇中的一种或一种以上的混合物；
所述的稳定剂为亚硫酸盐类或硫脲或半胱氨酸或抗坏血酸或依地酸钙钠或依地酸二钠中的一种或一种以上的混合物；
所述的抑菌剂为尼泊金酯类或三氯叔丁醇或柳硫汞或苯扎氯铵或苯扎溴铵中的一种或一种以上的混合物；
所述的增粘剂为羟丙甲纤维素或羟丙乙纤维素或聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮或玻璃酸钠或海藻酸钠或甲基纤维素或壳聚糖或羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的混合物。
8.一种权利要求1至7任一所述的眼用即型凝胶制剂的制备方法，含有如下步骤：
(1)利用紫金龙药材粗粉提取紫金龙总生物碱；
(2)将上述提取物与pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂、稳定剂、增粘剂，加适量水，搅拌溶解，形成提取物溶液；
(3)将基质加适量水，形成基质溶液；
(4)往提取物溶液中加入基质溶液，搅匀；
(5)加适量水，无菌过滤。
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