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CN101627073B - 印迹的聚合物 - Google Patents

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CN101627073B CN200880007241.1A CN200880007241A CN101627073B CN 101627073 B CN101627073 B CN 101627073B CN 200880007241 A CN200880007241 A CN 200880007241A CN 101627073 B CN101627073 B CN 101627073B
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Abstract

本发明涉及分子印迹聚合物、用于制备它们的方法以及所述分子印迹聚合物在分离、化学传感器类、药物筛选、催化作用以及在区域选择性或对映选择性合成中的用途。

Description

印迹的聚合物
本发明的技术领域
本发明涉及分子印迹聚合物、用于制备它们的方法以及所述分子印迹聚合物在分离、化学传感器类、药物筛选、催化作用以及在区域选择性或对映选择性合成中的用途。
背景技术
在1972年，Wulff和Sarhan(Angew.Chem.1972，84，364)介绍了一种方法来生产具有一种内在的特异性的聚合物材料。在这些聚合物中，在聚合反应过程中形成的空间限定的空腔是该特异性应负责的。这些聚合物如下进行制备：首先进行的模板-单体络合物是通过使适合的单体通过共价键化学偶联至所希望的模板而制备的。然后在一种致孔溶剂的存在下将这些模板-单体络合物连同一种交联单体一起进行聚合以获得一种多孔聚合物。这种方法的一个重要的特征是模板和单体之间的共价键是可逆的，这样，在保持该聚合物整体性的条件下，共价的模板-聚合物络合物能够进行分裂，允许模板的释放并且因此到达所形成的空腔。如今这类聚合物已知作为分子印迹聚合物并且以上所描述的制备方法已知作为共价的印迹技术。
所描述的多数体系是基于乙烯基苯硼酸与含二醇的模板(例如甘油酸或简单的单糖类或单糖衍生物)的配对。例如，甘露糖衍生物被证明是经历了与乙烯基苯硼酸的可逆的酯化(图1)并且对这种体系进行了的几项研究，例如，像由Wulff等在Makromol.Chem.178，2799-2815orJ.Chromatogr.1978，167，171-186中所描述的。
用于共价印迹的其他可逆-共价体系包括可以形成席夫碱(例如，如Wulff et al，React.Polym.1984，2，167-174所披露的)以及缩醛类或缩酮类(例如，如Shea and Dougherty，J.Am.Chem.Soc.1986，108，1091-1093所披露的)的单体。
已经对在共价印迹方法之后出现的一个进一步的发展进行了描述并且称为‘非共价印迹’。根据这种方法，允许单体在溶液中与模板分子非共价地相互作用，例如，通过离子相互作用或氢键。这种方法具有明显的优于共价方法的优点，例如，分子印迹聚合物是在一个一锅体系中进行制备的，即，单体、模板以及引发剂在一种致孔溶剂中混合，随后进行聚合反应。此外，可以利用更高数目的单体来形成模板相互作用。今天，几百种潜在的单体是可商购的，提供一种固有的灵活性，例如，像B.Sellergren，Molecularly Imprinted Polymer：Manmade mimics ofantibodies and their applications in analytical chemistry，ElsevierPublishers，2001所披露的。然而，非共价键的固有的弱点也导致了多个缺点，例如，经常获得低的化学计量，即结合至单体的模板分子的低百分比，这导致了结合位点的低产率。与共价印迹的聚合物相比，非共价印迹的聚合物总体上具有一个更低的容量。此外，非共价的方法经常导致结合位点的不均一，并且存在一种需要来优化用于每种印迹配方的致孔溶剂的类型，然而，共价的印迹对在聚合反应过程中存在的致孔溶剂的影响是更不敏感的。
Whitcombe等人(J.Am.Chem.Soc.1995，117，7105-7111)披露了一个中间体合成路线，其中，该模板首先共价地连接至一个可共聚的部分，并且在聚合反应以及所结合的模板水解之后，目标化合物能够经由非共价的相互作用再结合至该位点。
虽然共价的印迹受以上所讨论的缺点困扰，但是它也具有几个优点。例如，与通过非共价的方法制备的那些相比，共价地制备的MIP的容量(即每克MIP的结合位点的数目)经常是高出10的一个因数。在制备或处理规模上，传统制备的非共价MIP的低容量有时被认为是对它们在分离应用中的用途的一个阻碍。尽管有这些优点，通过共价策略制备MIP是太过昂贵并且消耗时间的并且难以在商业上可行。首先，共价MIP的制备经常是必然要求难的合成步骤来制备模板-单体共价络合物。此外，我们已经观察到带电的或其他极性基团的高度极性的模板分子甚至在连接至相关单体之后还在常见地用于分子印迹的非极性溶剂中表现出完全不可溶性。因此，常规的共价印迹排除了许多候选者的使用，例如，多羟基化合物类、天然存在的极性化合物类、亲水的药物类、肽类和类胨类、低聚糖类等，如用于MIP形成的模板。例如，对于低聚糖的印迹，其中，不是所有的羟基基团都可以经历与乙烯基苯硼酸形成酯，最终的模板构建体在有机溶剂中经常是不可溶的。允许此类多样的分子种类(之前在传统的印迹技术中被排除在外)在一种共价印迹方法中用作模板并且消除对于(在共价连接的模板-单体络合物的制备中所包括的)艰难的合成步骤的需要的一种方法可能将是极其有价值的。
一个近来的公开文件(Mayes and Whitcombe，2005)Advanced DrugDelivery Review，2005，57，1742-1778)陈述了以下内容：“所有共价策略的明显的缺点是在聚合反应之前，对模板进行一定水平的合成化学以及在聚合物上进行一个化学处理来释放模板的需要”，以及“今天，它(非共价方法)是所使用的主要方法，因为它对一个可以靶向的模板就官能度而言提供了远远更多的灵活性。它还比共价加合物的预合成要求远远更少的化学步骤”。因此，本领域的普通技术人员普遍认可的是在聚合反应之前共价印迹方法要求预合成加合物(模版-单体络合物)。
因此，在不需要艰难的和昂贵的预合成的情况下，能够制备一种共价印迹分子聚合物的可能性将是非常有价值的。
发明概述
本发明涉及一种分子印迹聚合物，其中，将非共价印迹分子聚合物的简单制备的优点与共价印迹聚合物的优点进行了合并，所述分子印迹聚合物是通过以下步骤可获得的：
a)在一种溶剂体系中提供至少一种单体和至少一个模版分子，其中，通过可逆的自组装，所述单体和所述模板形成一种共价模板-单体络合物；
b)可任选地提供一种交联单体；
c)使所述混合物聚合；
d)除去所述至少一个模版分子；
e)可任选地，在没有分离所述模板-单体络合物的情况下，在聚合反应之前在一个反应容器中至少进行步骤a)-c)；
其中，所述溶剂体系是选自一种溶剂或一种溶剂混合物，该溶剂或溶剂混合物使得能够形成所述可逆的自组装体。
一方面，本发明涉及如以上所获得的一种分子印迹聚合物，并且其中，该溶剂体系是一种水性溶剂体系，或可能含有有机溶剂的一种水性溶剂体系。
一方面，本发明涉及如以上所获得的一种分子印迹聚合物，并且其中，存在促进所述可逆共价键形成的一种试剂。
在一个另外的方面，本发明涉及如以上定义的所述分子印迹聚合物，并且其中，在没有分离所述模板-单体络合物的情况下，在聚合反应之前在一个反应容器中至少进行步骤a)-c)。
一方面，本发明涉及所述分子印迹聚合物在分离、化学传感器类、药物筛选、催化作用以及在区域选择性或对映选择性合成中的用途。
此外，本发明涉及制备如以上所描述的分子印迹聚合物的方法。
附图简要说明
图1是对可逆共价键的形成的说明。
图2示意性地说明了一种共价印迹方法。
图3说明了通过使用如在实例1中制备的一种分子印迹聚合物而进行的两种碳水化合物的层析分离。
图4说明了在一种水的流动相中，通过使用如实例3中制备的一种分子印迹聚合物而进行的两种碳水化合物的分离。
图5通过使用如实例4中制备的一种分子印迹聚合物和一种非印迹聚合物说明了L-赖氨酸的印迹效果。
发明详细描述
本发明涉及一种分子印迹聚合物，其中，将非共价印迹的分子聚合物的简单制备的优点与共价印迹的聚合物的优点进行了合并，所述分子印迹聚合物是如本文所描述而获得的。
本发明还涉及一条新颖的路线，该路线将非共价印迹的简单方法与共价印迹的优点进行结合，例如，通过化学计量地组装而获得的高容量。此外，本发明使亲水模板的印迹能够进行，这些亲水模板由于溶解度理由当前已被标准印迹协议排除在外。本发明人已经观察到，硼酸酯与低聚糖的预先形成可能是麻烦的，并且，由于潜在地具有大量的残余的未反应的羟基或其他极性的/带电的基团，最终的加合物在常见地用于传统分子印迹的有机溶剂中经常是不可溶的。
在现有技术中已知，糖类和类似化合物在碱性pH值下与硼酸结合。诸位发明人已经利用了这个事实，并且在一个自组装印迹法中印迹低聚糖，其中，乙烯基苯硼酸被用作一种单体(图2)并且将溶剂体系设计为使得它允许低聚糖与乙烯基苯硼酸单体之间的共价键自发形成。这样一种溶剂体系可以是含有水和一种与水易混合的共溶剂(例如甲醇或N，N-二甲基甲酰胺)的一种水性溶剂体系；或它可以是一种有机溶剂，例如氯仿、甲苯；或多种有机溶剂的一种混合物。该溶剂体系还可以包括促进模板和单体之间的共价键的形成的一种试剂。对于乙烯基苯硼酸单体，已经发现氨和哌啶是有用的。优选的溶剂体系是水/甲醇/氨、水/N，N-二甲基甲酰胺/氨以及甲醇/哌啶。
负载添加剂，优选碱性化合物，已经表明是有用的，这些负载添加剂例如可以选自一种含氮的碱，例如氨或哌啶。出人意料地是，观察到首先，添加剂(以相当高的浓度存在)的添加没有抑制或消极地影响印迹程序的效果，并且其次，所形成的自组装的共价络合物导致一种高效的MIP材料。第三，本发明的新颖的印迹技术在水的(致孔)溶剂中有效地生产分子印迹聚合物。在根据本发明的一个实施方案中，这类新的MIP材料能够分离某些低聚糖混合物，导致用其他当前用于碳水化合物分离的常规相所不能获得的分离因数。例如，使用本发明的MIP代替常见使用的树脂的生产数量(每单位质量的MIP每小时分离的低聚糖混合物的质量，典型地kg/kg/hour)可以增长至少一个数量级，并且诸位发明人已经观察到了高达25倍的因数。
在本发明的一个实施方案中，可以进行能够经历与合适单体形成席夫碱的模板的印迹。例如，天然的氨基酸在典型地用于分子印迹的有机溶剂中是不可溶的。
在根据本发明的一个实施方案中，可以使用一种含有羰基的单体，例如丙烯醛或3-乙烯基苯甲醛，或一种酮，能够在一种水的或非水性溶剂体系中与一种氨基酸例如赖氨酸的自由胺来形成一种席夫碱，并且在加入一种交联剂之后，形成一种分子印迹聚合物。
在最终聚合物中的所得的醛官能度可能不表现出充分快的动力学或对于储存而言充分的稳定性。因此，这些醛可以被氧化到从分子印迹法精确地定位的羧酸基团上，以显示与可能适合这些位点的大量不同的手性和非手性目标物之间的强的离子相互作用。
与以上相类似，在模板与一种或多种单体之间形成肟类、缩酮类、缩醛类、半缩酮类、半缩醛类、硫代半缩醛类或半缩醛胺也能够用于在水的或非水性溶剂体系中的印迹。
本发明的另一个优点是使用溶剂和溶剂混合物所赋予的灵活性。例如，在传统的非共价印迹中，多数的致孔溶剂通常是疏质子的并且具有低介电常数的。广泛使用的溶剂是甲苯、乙腈或氯化的溶剂，例如二氯甲烷。水的存在经常具有一种破坏性的干扰作用，并且因此是在大多数情况下有待消除的一种组分。本发明允许将水用于印迹法中以在根据本发明的一种分子印迹聚合物的制备中确保极性模板-单体组装体的溶解度。这允许使用亲水模板，由于它们在非极性溶剂中的低溶解度，这些亲水模板以前是不能使用的。此类亲水模板可以是例如碳水化合物类、氨基酸类、肽类以及可溶于水的药物类或似药的分子类。例如，低聚糖或碳水化合物可以在工程化的溶剂体系(例如，促进共价键形成的含水的甲醇和氨)中用硼酸盐单体进行印迹。氨基酸类、肽类以及含有氨基基团的其他化合物可以用多种单体体系进行印迹，这些单体体系利用在无水溶剂体系(例如甲苯或氯化的溶剂)中形成席夫碱的醛单体。
本发明的另一个优点是共价连接的模板-单体络合物可以在聚合反应混合物中直接地形成(即通过自组装)，这样，整个过程可以在一个一锅体系中进行，其中不要求对模板-单体络合物进行艰难的预合成、处理过程以及纯化作用。
如在本发明中所用的术语“自组装”表示一种自发的组装，该组装导致一种共价连接的模板-单体络合物，可任选地是在一种促进剂的存在下，例如，一种碱性化合物，例如选自含氮化合物类，例如哌啶和铵，或碱金属氢氧化物类，例如氢氧化钾、氢氧化钠以及氢氧化锂；或一种酸，例如硫酸和对甲苯磺酸。
在本发明中，术语“共价连接的模板-单体”和“共价模板-单体”互换使用。
如在本发明中所用的术语“单体”是指一种官能单体和/或一种交联单体中的一者或两者，后者可能能够既作为一种官能单体又作为一种交联剂。
术语“添加剂”、“促进剂”、“用于促进的一种试剂”以及“催化剂”可以在本发明中互换使用。
如在本发明中所用的术语“碱性化合物”、“碱性的”或“碱”是指具有布朗斯台德或路易斯碱性的一种化合物。
如在本发明中所用的术语“一锅体系”是指该模板-单体络合物在聚合反应之前在没有分离所述模板-单体络合物的情况下在一个反应容器中获得。
在本发明中，术语“加合物”以及“模板-单体络合物”互换使用。
无论术语“溶剂”在何时使用，它是指一种致孔溶剂。
通过举例进行对本发明更进一步地说明，这些实例应认为是非限制性的实例。
实例
实例1，一种糖与乙烯基苯硼酸在高pH条件下的水性印迹。
将甲基甘露糖苷(蔗糖)(1mmol)溶解于5ml的、含有5％的氨和30％的水的甲醇中。向这一碱性的糖溶液中添加单体4-乙烯基苯硼酸(2mmol)和交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯(20mmol)连同一种引发剂(偶氮二异庚腈)。在铵不存在时，这些组分是不可溶的，这表明在铵存在时通过络合物的形成而发生溶解。然后通过加热引发聚合反应并且允许过夜继续进行。研磨，随后筛分，生产出一种MIP粉末，将该粉末洗涤并干燥。
如图3所说明，在层析试验中，这样一种MIP显示出对于被印迹的种类的一种高选择性。
实例2，一种糖与乙烯基苯硼酸以及与一种并入的碱性部分的水性印迹。
将甲基甘露糖苷(1mmol)溶解于5ml的、含有70％的甲醇的水中。向这一糖溶液中加入单体4-乙烯基苯硼酸(2mmol)、碱性的共聚单体4-乙烯基苄胺(2mmol)以及交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯(20mmol)连同一种引发剂(偶氮二异庚腈)。然后通过加热引发聚合反应并且允许过夜继续进行。研磨，随后筛分，生产出一种MIP粉末，然后将该粉末洗涤并且干燥。
在层析试验中，这样一种MIP在更低的pH值下也显示出对于被印迹的种类的一种高选择性。
实例3，一种糖与乙烯基苯硼酸以及与一种并入的亲水部分的水性印迹。
将甲基甘露糖苷(蔗糖)(1mmol)溶解于5ml的、含有5％的氨和30％的水的甲醇中。向这一碱性的糖溶液中加入单体4-乙烯基苯硼酸(2mmol)、亲水的共交联剂1，4-二甲基丙烯酰基哌嗪(5mmol)以及交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯(15mmol)连同一种引发剂(偶氮二异庚腈)。然后通过加热引发聚合反应并且允许过夜继续进行。研磨，随后筛分，生产出然后一种MIP粉末，然后将该粉末洗涤并且干燥。
如图4中所说明的，在层析试验中，这样一种MIP在纯粹地基于水的流动相中显示出对于被印迹的种类的一种高选择性。
实例4，一种含胺的模板与一种醛单体的水性印迹。
将氨基酸L-赖氨酸(1mmol)以及氢氧化钾(1mmol)溶解于4.2ml的、含有20％的水的甲醇中，这样，获得了具有一个自由的氨基基团的L-赖氨酸钾的一种溶液。向这一溶液中加入醛单体(丙烯醛或乙烯基苯甲醛，2mmol)以及交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯(15mmol)连同一种引发剂(偶氮二异庚腈)。然后通过加热、UV或化学地引发聚合反应，并且允许继续进行直到完成。由研磨，随后筛分，生产出一种MIP粉末，将该粉末洗涤并且干燥。
发现这种MIP的结合能力是0.13mmol/g。这相当可观地高于对于非共价印迹的聚合物而言典型的那些，参见Yilmaz et al，Anal.Commun.，1999，36，167-170。
实例5，氧化和在层析法中的使用。进行该氧化步骤是为了将来自实例4的MIP的醛官能度转化至羧酸官能度。
将来自实例4的MIP粉末(2.0g)悬浮于20ml的二甲亚砜(20mL)中并且加入亚氯酸钠(5mmol)和磷酸二氢钠(1mmol)在20ml水中的一种溶液。将该混合物搅拌过夜，并且然后将聚合物滤出并且用水和甲醇洗涤。用已经在L-赖氨酸和氢氧化钾不存在时制备的一种未印迹的控制聚合物(NIP)重复相同的程序。
在层析试验中，如图5中所说明，发现L-赖氨酸在MIP上比在NIP上具有更长的保留时间。这证明成功的印迹导致赖氨酸的选择性结合。
实例6，一种含醛模板与一种胺单体的水性印迹。
将模板分子戊二醛(1mmol)溶解于5ml的、含二甲亚砜的水中。向这一溶液中添加单体4-乙烯基苯胺(2mmol)以及一种交联剂(二甲基丙烯酸乙二醇酯，15mmol)连同一种引发剂(偶氮二异庚腈)。然后通过加热、UV或化学地引发聚合反应，并且允许继续进行直到完成。研磨，随后筛分，生产出一种MIP粉末，然后将该粉末洗涤并且干燥。也可以使用其他可聚合的芳香族或脂肪族的胺，例如4-乙烯基苄胺。
实例7，一种含酮模板与一种胺单体的水性印迹。
一种含酮模板的水性印迹类似于实例6而进行，不同之处在于用1，4-二乙酰基苯作为模板分子。
实例8，一种含醛或酮的模板与一种羟胺单体的水性印迹。
实例8类似于实例6或7而进行，不同之处在于用邻-(4-乙烯基苄基)羟胺作为单体。也可以使用其他可聚合的羟胺。
实例9，一种含醛模板与与能够和该模板形成乙缩醛的一种单体的印迹。
将模板分子对苯二甲醛(1mmol)溶解于5ml的甲苯中。向这一溶液中添加单体2-(4-乙烯基苯基)-1，3-丙二醇(2mmol)连同一种交联剂(二甲基丙烯酸乙二醇酯，15mmol)以及一种引发剂(偶氮二异庚腈)。可任选地，还可以添加一种酸性催化剂。然后通过加热、UV或化学地引发聚合反应，并且允许继续进行直到完成。研磨，随后筛分，生产出一种MIP粉末，然后将该粉末洗涤并且干燥。此外，可以使用其他可聚合的1，2-或1，3-二醇，例如单丙烯酸甘油酯或单甲基丙烯酸甘油酯。
实例10，一种含酮模板与能够和该模板形成乙缩醛的一种单体的印迹。
实例10类似于实例9而进行，但使用1，4-二乙酰基苯作为模板分子。
实例11，一种含醛或酮的模板与与能够和该模板形成硫缩醛的一种单体的印迹。
实例11类似于实例9或10而进行，但使用2-(4-乙烯苯基)-1，3-丙二硫醇作为单体。也可以使用其他可聚合的1，2-或1，3-二硫醇类。
实例12，一种含醇模板与与能够和该模板形成半缩醛的一种单体的印迹。
将模板分子β-雌二醇(1mmol)溶解于5ml甲苯中。向这一溶液中添加单体4’-丙烯酰氨基-2，2，2-三氟-苯乙酮(2mmol)连同一种交联剂(二甲基丙烯酸乙二醇酯，15mmol)以及一种引发剂(偶氮二异庚腈)。可任选地，还可以添加一种酸性或碱性的催化剂。然后通过加热、UV或化学地引发聚合反应，并且允许继续进行直到完成。研磨，随后筛分，生产出一种MIP粉末，然后将该粉末洗涤并且干燥。也可以使用其他可聚合的酮类或醛类。
实例13，一种含胺模板与能够和该模板形成半缩醛胺的一种单体的印迹。
一种含胺模板的印迹类似于实例12而进行，但用哌嗪作为模板分子。
以上实例中任一个均可以通过任何顺从大规模生产的聚合方法来生产，例如正或反悬浮聚合、膜形成、复合材料形成、接枝到固体载体上或任何其他所希望的版式。例如，单体混合物可以在一种悬浮模式中利用变化的连续相进行生产，它可以在一种合适的连续相中进行乳化，通过膜乳化而生产，作为一种复合材料在一种多孔的载体珠或网或膜或涂覆到一种纤维或纤维基体上而制备。
本领域的普通技术人员可以在不同的领域中找到这种印迹的材料的应用领域，例如一般性的分离、诊断元件、传感器、药学装置，包括受控释放的材料、拟生态的或在医疗装置上工程化的表面、纺织品、过滤器以及其他材料。

Claims (9)

1.一种形成分子印迹聚合物的方法，包括：
a)在一种溶剂体系中，提供至少一种单体以及至少一个模板分子，其中，所述单体以及所述模板通过可逆的自组装形成一种共价的模板-单体络合物；
b)可任选地提供一种交联的单体；
c)使所述混合物聚合；
d)除去所述至少一个模板分子；
e)可任选地，在没有分离所述模板-单体络合物的情况下，在聚合反应之前在一个反应容器中至少进行步骤a)-c)；
其中，所述溶剂体系是选自一种溶剂或一种溶剂混合物，该溶剂或溶剂混合物使得能够形成所述可逆的自组装体；
其中，存在促进形成所述可逆的自组装体的一种试剂；
其中，所述试剂是一种碱性化合物；
其中，所述模板是亲水模板，其在非极性溶剂中具有低溶解度；并且
其中，所述单体是选自包括选自下组的至少一个官能团的单体，该组的构成为：醛、硼酸、胺、羟胺、二醇、半缩醛、硫醇、二硫醇以及酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂体系是一种水性溶剂体系。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述水性溶剂体系包含有机溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱性化合物是选自含氮化合物类，或碱金属氢氧化物类。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在没有分离模板-单体络合物的情况下，在聚合反应之前在一个反应容器中至少进行步骤a)-c)。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，该模板是选自下组，其构成为：似药模板类、手性模板类、碳水化合物类、氨基酸类、肽类、以及寡核苷酸类。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，该聚合方法是选自下组，其构成为：溶液聚合、本体聚合、沉淀聚合、乳液聚合、悬浮聚合、复合材料形成和接枝法、膜乳化、以及溶胀技术。
8.根据权利要求4所述的方法，其中，该含氮化合物是哌啶或氨。
9.根据权利要求4所述的方法，其中，该碱金属氢氧化物是氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。
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