[go: up one dir, main page]

CN101626770A - Trpm5抑制剂用于调节胰岛素和glp-1释放的应用 - Google Patents

Trpm5抑制剂用于调节胰岛素和glp-1释放的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101626770A
CN101626770A CN200880007617A CN200880007617A CN101626770A CN 101626770 A CN101626770 A CN 101626770A CN 200880007617 A CN200880007617 A CN 200880007617A CN 200880007617 A CN200880007617 A CN 200880007617A CN 101626770 A CN101626770 A CN 101626770A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
base
aryl
substituted
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880007617A
Other languages
English (en)
Inventor
S·P·李
周培宏
M·N·T·布博
R·瑟尼
R·布尔扬特
F·R·萨勒米
G·摩根
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
REDPOINT BIO CORP
Original Assignee
REDPOINT BIO CORP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by REDPOINT BIO CORP filed Critical REDPOINT BIO CORP
Publication of CN101626770A publication Critical patent/CN101626770A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及增强胰岛素释放、GLP－1释放和胰岛素敏感性的方法，增加胰岛素基因表达的方法，降低胃液分泌和排空以及胰高血糖素分泌的方法，和抑制食物摄取的方法，以及治疗糖尿病、胰岛素抵抗综合征、高血糖症和肥胖症的方法，包括对受试者给予有效量的TRPM5抑制剂。

Description

TRPM5抑制剂用于调节胰岛素和GLP-1释放的应用
发明背景
技术领域
本发明涉及通过对受试者给予有效量的TRPM5抑制剂诸如本文的式I化合物来增强胰岛素释放、增强GLP-1释放、增加胰岛素敏感性、增加胰岛素基因表达、降低胃液分泌、降低胃排空和降低胰高血糖素分泌的方法。本发明还涉及通过对受试者给予有效量的TRPM5抑制剂诸如本文的式I化合物来治疗糖尿病、胰岛素抵抗综合征、高血糖症和肥胖症的方法。本发明进一步涉及使用这种TRPM5抑制剂在有需要的动物、优选人或其它哺乳动物中治疗上述疾病的方法，和涉及可用于本方法的药物组合物。本发明的这些和另外的方面在本文中进一步被详述。
背景技术
糖尿病是以胰岛素生成异常、尿排出增加和血糖水平升高为特征的综合征。基于由人胰腺β-细胞生成的胰岛素水平，可以提及两种主要亚类。一类是胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，或1型)，以前被称为幼年型糖尿病，因为其在一生中的早期就明显。在1型糖尿病中，生成很少的胰岛素或者不生成胰岛素，因为胰腺β-细胞已被身体自身的免疫系统所破坏。所有糖尿病中有5-10％是IDDM(American DiabetesAssociation。Diabetes 1996 Vital Statistics.Rockville，Md.：American Diabetes Association，1996)。另一类是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，或2型)，通常被称为成年型糖尿病。在2型糖尿病中，胰腺β-细胞生成胰岛素，但是生成量不足以维持健康的血糖水平。2型糖尿病由介导胰岛素对细胞起作用的有效性的分子机构的退化(例如胰岛素抵抗和胰岛素释放不足)所导致。所有糖尿病中有90-95％是NIDDM(Harris，M.I.，Cowie，C.C.，Stern，M.P.编，Diabetes in America，2nd.ed.National Institutes ofHealth。National Institute of Diabetes and Digestive andKidney Diseases.NIH Publication No.95-1468，1995)。
2型糖尿病是重要的保健问题，并且其发病率上涨。在1990到1998之间，在美国，NIDDM的发病率增加33％，增加到约1300万人。另外有500万人被推测具有未被诊断的NIDDM，而另外有1400万人具有葡萄糖耐量受损。与糖尿病有关的直接医药费用在1997年是$440亿，主要由与高血糖相关的糖尿病并发症引起，所述并发症包括糖尿病性血管病变，动脉粥样硬化，糖尿病性肾病，糖尿病性神经病变和糖尿病性眼并发症诸如视网膜病、白内障形成和青光眼。
对胰岛素代谢作用的抵抗是非胰岛素依赖型糖尿病的关键特征之一。胰岛素抵抗的特征在于在胰岛素敏感的靶器官诸如脂肪细胞和骨骼肌中葡萄糖的摄取和利用受损，和在于肝葡萄糖排出的抑制受损。功能性胰岛素不足和胰岛素对肝葡萄糖排出的抑制失败导致空腹高血糖。胰腺β-细胞通过分泌增高水平的胰岛素来代偿胰岛素抵抗。然而，β-细胞不能保持这种胰岛素的高输出，并且，最终，由葡萄糖诱导的胰岛素释放下降，导致葡萄糖体内平衡退化以及导致随后的显性糖尿病的发展。
与葡萄糖利用受损和胰岛素抵抗有关的其它代谢病症包含胰岛素抵抗综合征(下文中称为“IRS”)，其是指一组包括以下的表现形式：胰岛素抵抗；高胰岛素血症；非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)；高动脉压；中央(内脏型)肥胖症；和脂质异常血症。
胰岛素抵抗治疗以及由此的糖尿病治疗的主要目标是降低血糖水平从而预防急性的和长期的疾病并发症。对于一些人，为了实现控制葡萄糖的目标，调节饮食和增加锻炼可能成为成功的治疗选择。当调节饮食和增加锻炼不成功时，开始使用口服抗糖尿病药的药物疗法。
胰岛素释放的控制非常重要，因为有许多存活的糖尿病患者其胰腺不能正确地工作。在一些类型的糖尿病中，总胰岛素水平被降低，低于为保持正常血糖水平所需的水平。在其它类型中，在血糖水平增加后产生所要求的胰岛素，但是只在不受欢迎的延迟后才产生。在其它类型中，身体由于某种原因对胰岛素效果有抵抗。如果对糖尿病的控制差，其可导致糖尿病并发症。糖尿病并发症在2型患者中常见，在诊断时约50％罹患一种或多种并发症(Clark，C.M.，Vinicor，F.Introduction：Risks and benefits of intensive management innon-insulin-dependent diabetes mellitus.The FifthRegensrief Conference.Ann Intern Med，124(1，pt 2)，81-85，1996)。
在临床上使用注射外源胰岛素来控制糖尿病，但是遇到许多问题。胰岛素是蛋白质，因此由于消化和降解导致不能被口服，必须被注射。通过胰岛素给药并不总能获得对血糖水平的良好控制。胰岛素抵抗时常发生，要求比正常剂量高得多的剂量的胰岛素。胰岛素的另一个缺点是，尽管其可控制激素异常，但是其并不总能预防并发症诸如神经病变、视网膜病、肾小球硬化症和心血管病的发生。胰岛素主要通过作用于两个靶组织：肝脏和肌肉来调节葡萄糖体内平衡。肝脏是产生葡萄糖的唯一部位，骨骼肌是由胰岛素介导的葡萄糖摄取的主要部位。
有以下几类药物可用于治疗2型糖尿病：1)胰岛素释放剂，其直接刺激胰岛素释放，存在低血糖症风险；2)餐时胰岛素释放剂，其加强由葡萄糖诱导的胰岛素释放并且必须在每餐之前被给予；3)双胍类，包括二甲双胍在内，其减弱肝脏糖异生(其在糖尿病中自相矛盾地升高)；4)胰岛素敏化剂，例如噻唑烷二酮衍生物罗格列酮和吡格列酮，其改善对胰岛素的周围应答，但是其具有副作用，诸如体重增加、浮肿和偶见的肝脏毒性；和5)胰岛素注射剂，当胰岛在长期的超高刺激下不能发挥功能时，胰岛素注射在2型糖尿病的后期通常是必要的。目前口服抗糖尿病药治疗的有效性受到限制，部分是因为较差的或受限的血糖控制，或因为由于不受欢迎的副作用所导致的患者依从性差。这些副作用包括浮肿、体重增加、低血糖症以及甚至更严重的并发症。
胰岛素促泌剂是用于具有轻度到中度空腹高血糖的2型糖尿病的标准疗法。胰岛素促泌剂包括磺酰脲类(SFU)和非磺酰脲类那格列奈和瑞格列奈。磺酰脲类被再分成两小类：第一代药剂，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲，和第二代药剂，例如格列本脲(优降糖)、格列吡嗪和格列齐特。
胰岛素促泌剂具有的限制包括可能诱导低血糖症、体重增加，和高的原发性和继发性失败率。最初接受治疗的患者中约10到20％未能显示显著的治疗效果(原发性治疗失败)。继发性治疗失败显示在用胰岛素促泌剂治疗6个月后治疗效果另外丧失20-30％。在治疗5-7年后，在50％的胰岛素促泌剂应答者中要求使用胰岛素疗法(Scheen等人，Diabetes Res.Clin.Pract.6：533 543，1989)。那格列奈和瑞格列奈是短效药物，其需要每天给予三次。它们仅被用于控制餐后葡萄糖，而非用于控制空腹葡萄糖。
使用磺酰脲类进行治疗增加低血糖症的风险(或胰岛素休克)，低血糖症在血糖水平降到正常水平以下时发生(UKPDS Group.UKProspective Diabetes Study 33：Intensive blood-glucosecontrol with sulphonylureas or insulin compared withconventional treatment and risk of complications in patientswith type 2 diabetes.Lancet，352，837-853(1998)。
用胃肠道蛋白质激素进行治疗可能是另一种治疗糖尿病的方法。胃肠道蛋白质激素，包括但不限于，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，在食物摄取后刺激胰岛素合成和从郎格罕氏岛细胞的β-细胞的分泌，从而降低血糖水平。另外，长期已知葡萄糖的口服给药增加胰岛素分泌超过静脉内葡萄糖给药剂量，尽管具有类似的血浆葡萄糖浓度。Scow等人，Am J.Physiol.，179(3)：435-438(1954)。这种效应，被称为肠促胰岛素分泌效应，为调节葡萄糖处置和糖尿病及其相关疾病的治疗提供了基础。
最强力的胃肠道蛋白质激素是GLP-1，其最初是37个氨基酸的肽并且是高血糖素原的产物。随后在第6位和第7位之间的内源性分裂产生具有生物学活性的GLP-1(7-37)肽。当摄入葡萄糖时，GLP-1由内脏腔表面中的L型肠内分泌细胞分泌。GLP-1通过G蛋白偶联的细胞表面受体(GLP-1R)起作用并且受到T1R味觉受体和味蛋白(gustducin)调节。参见Kokrashvili等人，AChemS XXIX Abstract，246(2007)。研究已显示，在由糖和甜味剂刺激的GLP-1从L型肠内分泌细胞的分泌中，α-味蛋白结合甜味受体T1R3。参见Jang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，104(38)：15069-15074；Margolskee等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104(38)：15075-15080(2007)。GLP-1具有几种生理功能；例如，1)其以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素从胰岛细胞的合成，从而降低血糖水平；2)其降低高血糖素从胰腺的分泌；3)其增加β-细胞量和胰岛素基因表达；4)其抑制胃液分泌和排空；5)其通过增加饱腹感而剂量依赖性抑制食物摄取；和6)其促进体重减轻。GLP-1的几种作用描述于美国专利6,583,118；美国专利7,211,557；美国专利申请公报2005/0244810；Deacon，Regulatory Peptides 128：117-124(2005)；和Turton等人，Nature，379，69-72(1996)中。
发明内容
因此，通过增加GLP-1分泌水平可用于直接刺激胰岛素分泌或间接刺激胰岛素的抗糖尿病药对于糖尿病及其相关病症的治疗将是所需的。
本发明涉及TRPM5抑制剂用于增强胰岛素分泌的应用。另外，根据本发明，TRPM5抑制剂可用于治疗诸如糖尿病和对胰岛素增加有积极应答的其它病况的病况。
在一个实施方案中，公开了通过对受试者给予本文的式I化合物来治疗糖尿病的方法。
还提供了在哺乳动物中治疗、预防或控制高血糖症和/或胰岛素抵抗的方法，包括对有需要的受试者给予有效量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物。
在该实施方案的一个方面，糖尿病是2型糖尿病或年轻人的成年型糖尿病，在另一方面，TRPM5抑制剂增强胰岛素释放，诸如增强由葡萄糖刺激的胰岛素释放。在其它方面，该化合物增强由超生理(supraphysiological)葡萄糖浓度刺激的胰岛素释放，并且不增强在生理葡萄糖浓度存在的条件下的胰岛素释放。
还提供了用于治疗糖尿病、胰岛素抵抗综合征和高血糖症的药物组合物，其包含TRPM5抑制剂诸如式I化合物。本发明的这些和其它方面在本文被更详细地描述。
本发明还涉及增强GLP-1从细胞释放的方法，包括使所述细胞接触有效量的一种或多种TRPM5抑制剂。在某些实施方案中，TRPM5抑制剂是式I化合物。
本发明还涉及在哺乳动物中降低胃液分泌和排空的方法，抑制食物摄取的方法，降低胰高血糖素分泌的方法，增强胰岛素敏感性的方法，增加胰岛素基因表达的方法，和治疗肥胖症的方法，包括对所述有需要的哺乳动物给予有效量的一种或多种TRPM5抑制剂。在某些实施方案中，TRPM5抑制剂是式I化合物。
附图说明
图1A表示在不同条件(A-H)下在β-TC6细胞中对胰岛素合成和释放的刺激。所述不同条件(A-H)如下所示：A)KRBB缓冲液；B)KRBB和DMSO(媒介物)；C)KRBB、DMSO和LG化合物A(100μM，一种已知增强TRPM5的化合物)；D)KRBB、DMSO和实施例4(100μM)；E)KRBB和2mM葡萄糖；F)KRBB、2mM葡萄糖和DMSO；G)KRBB、DMSO、2mM葡萄糖和LG化合物A(100μM)；H)KRBB、DMSO、2mM葡萄糖和实施例4。图1B表示用于KRBB(缓冲液)应答的被减去的相同结果。
图2提供了在β-TC6细胞中在葡萄糖(2mM)存在的条件下由实施例4的化合物刺激的胰岛素分泌的剂量-应答曲线。
图3比较了葡萄糖浓度对由实施例3的化合物和甲苯磺丁脲刺激的胰岛素释放的影响。如图3所示，实施例3的化合物与甲苯磺丁脲相反地以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌，甲苯磺丁脲对葡萄糖水平不敏感。
图4表示实施例3的化合物、甲苯磺丁脲和二氮嗪对小鼠β-细胞胰岛瘤系TC6的胰岛素分泌的影响。
图5说明某些TRPM5增强剂在刺激胰岛素分泌中是无效的并且还说明实施例3的化合物增加胰岛素分泌。
图6说明实施例4和甲苯磺丁脲对胰岛素分泌的加合效应。
图7表示实施例4的化合物与甲苯磺丁脲相反地以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌。
图8表示格列本脲对于胰岛素分泌的剂量-应答。
图9表示在100μM甲苯磺丁脲存在的条件下各种化合物的剂量应答。
图10表示在300μM二氮嗪存在的条件下各种化合物的剂量应答。
图11提供了被绘成图的实验结果，其表示在βTC-6细胞中和用TRPM5克隆的HEK细胞中，在钙激活的离子通道电流之间的类似性。
图12说明了在βTC-6细胞中和根据Talavera等人，Nature438：1022-1025(2005)的报道在TRPM5通道中在钙激活的电流之间的温度依赖性的相似性。
图13提供了在βTC6细胞中钙激活的电流的电流-时间曲线并显示了由实施例4的化合物的脉冲剂量所导致的电流抑制。
图14提供了一份凝胶电泳图，其显示了根据RT-PCR测定在小鼠βTC-6细胞中存在mTRPM5。
图15提供了实施例4化合物的对映体的HPLC分离的结果。
图16表示在GLUTag细胞中，TRPM5抑制剂(实施例3的化合物)在10mM葡萄糖存在的条件下增强GLP-1分泌，而在GLUTag细胞中，TRPM5增强剂在10mM葡萄糖存在的条件下降低GLP-1分泌。
图17表示在GLUTag细胞中实施例3和实施例23的化合物在12.5mM葡萄糖存在的条件下增加GLP-1分泌。实施例3的化合物增加GLP-1分泌的效力，而实施例23的化合物比实施例3的化合物的效力更强。为了比较显示了用于GLP-1释放的葡萄糖的标准曲线。
图18表示在GLUTag细胞中，实施例3和实施例23的化合物在中等高浓度的葡萄糖(3.3mM)存在的条件下增加GLP-1释放。
图19表示在GLUTag细胞中实施例3和实施例23的化合物在低葡萄糖(0.1mM)存在的条件下增加GLP-1释放。这两个实施例的IC50值(分别是600nM和111nM)与在FLIPR膜电位试验中获得的IC50值相似。
发明详述
本发明提供了可用于增加胰岛素释放、GLP-1释放、胰岛素敏感性和胰岛素基因表达的方法和组合物及其应用。本发明的其它方面在本文中被详细描述。
使用方法
本发明的第一方面涉及增强胰岛素分泌的方法，包括给予有效量的作为TRPM5抑制剂的化合物。该化合物可被给予到细胞或整个有机体，以便获得增强的胰岛素分泌。另外，TRPM5抑制剂可单独地或与已知引起胰岛素分泌释放的药剂诸如葡萄糖一起被给予。例如，本发明所用的TRPM5可以是IC50为1微摩尔或更低、优选100纳摩尔或更低的TRPM5抑制剂。在另一个实施方案中，本方法所用的TRPM5抑制剂在5微摩尔或更低的浓度下抑制TRPM5受体至少75％，优选90％。
TRPM5抑制剂可以采用本文公开的试验和方法进行鉴定。另外，在2006年11月3日提交的美国专利申请11/592,180(其全文被并入本文)中所公开的试验可用于鉴定作为TRPM5抑制剂的化合物。另外，在全文被并入本文的美国专利申请公报20050019830中公开的试验可用于鉴定作为TRPM5抑制剂的化合物。
在某些实施方案中，TRPM5抑制剂可为蛋白质，肽，小分子或天然产物。在优选情况中，在本发明方法中使用小分子TRPM5抑制剂来抑制味觉。例如，TRPM5抑制剂可为分子量小于或等于约500质量单位的小分子化合物。在另一个实施方案中，TRPM5抑制剂可为分子量为约50到约500质量单位的小分子。作为替代，TRPM5抑制剂可为分子量为约100、200、300或400质量单位的小分子。这些化合物可选自本文所述的任何具体化合物或组。
可用于本发明的TRPM5抑制剂可包括许多化学官能团。在本方法的某些实施方案中，优选的TRPM5抑制剂包括一种或多种选自以下优选基团的官能团。例如，在优选情况中，本方法所用的TRPM5抑制剂包含约5个或更少的氢键供体(例如OH和NH基)。在其它实施方案中，本方法所用的TRPM5抑制剂将包含约10个或更少的氢键受体(例如N和O)。这些化合物可选自本文所述的任何具体化合物或组。在优选方案中，本方法所用的TRPM5抑制剂将包含1到5个氢键供体和1到5个氢键受体。
TRPM5抑制剂在其结构中可包括例如一种或多种以下官能团：吡啶基，高吡啶基，氨基哌啶基氨甲酸酯，苯基氨甲酸酯，环己基，环戊基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，萘基，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，苯并[d]异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基和喹喔啉基。
在另一实施方案中，TRPM5抑制剂在其化学结构中可包括但不限于以下官能团：吡啶基，高吡啶基，氨基哌啶基氨甲酸酯，苯基氨甲酸酯，环己基，环戊基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，萘基，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，苯并[d]异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基和喹喔啉基，它们任选地被苯、卤化物、胺、羟基和/或烷基取代。这些化合物可选自本文所述的任何具体化合物或组。
在其它实施方案中，本方法所用的TRPM5抑制剂具有的分配系数(log P)为约0到约5，优选为约1到约5，或为约2到约4。这些化合物可选自本文所述的任何具体化合物或组。
在又一实施方案中，适当的TRPM5抑制剂是分子量为100到500质量单位并且在其化学结构中包含一个或多个、优选1-3个以下官能团的TRPM5抑制剂：吡啶基，高吡啶基，氨基哌啶基氨甲酸酯，苯基氨甲酸酯，环己基，环戊基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基，呋喃基噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，萘基，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，苯并[d]异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基和喹喔啉基，它们任选地被苯、卤化物、胺、羟基和/或烷基取代。这些化合物可选自本文所述的任何具体化合物或组。
在一个实施方案中，本方法包括对需要胰岛素释放增加的受试者给予式I化合物：
Figure G2008800076179D00111
或其生理学可接受的盐，其中
R1是C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选地被取代；
R2是H，C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3是H，C1-6烷基，C6-10芳基或氰基；
R4是C1-6烷基，C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基或3-14元环杂烯基，其各自任选地被取代，或者是氰基；
L1不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；
L2不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；或
R3，R4和L2，与L2和R3所连接的碳原子一起，形成选自以下的基团：C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基，其各自任选地被取代。
在一个实施方案中，R1是任选被取代的C6-10芳基，诸如苯基或萘基。在另一个实施方案中，R1是任选被取代的5-10元杂芳基，或优选5-7元杂芳基，诸如但不限于吡啶基，嘧啶基，咪唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，氮杂吲哚基，喹啉基，吡咯基，苯并咪唑基和苯并噻唑基，其各自任选地被取代。在其它情况中，杂芳基是含氮的杂芳基或含氧的杂芳基。
在另一个实施方案中，R1是任选被取代的10-14元杂芳基，诸如咔唑基例如9-咔唑基，或喹啉基例如2-喹啉基。
R1的另一子集包括具有1-3个独立地选自以下的取代基的被取代的芳基或杂芳基：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，C2-6羧基烷氧基和C2-6羧基烷基。适当的R1基团包括4，8-二甲基喹啉-2-基。
在另一个实施方案中，R1是任选被取代的C3-10环烷基或任选被取代的C3-10环烯基。在另一个实施方案中，R1是任选被取代的3-10元环杂烷基或任选被取代的3-10元环杂烯基。适当的R1基团包括但不限于环丙基，环戊基，环己基，环戊烯基，环己烯基等。环烷基还包括二环烷基和多环烷基，优选含7-10个碳原子，诸如二环并[4.1.0]庚烷基和金刚烷基。
R1的另一子集包括具有1-3个独立地选自以下的取代基的被取代的C3-10环烷基或C3-10环烯基：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1- 4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，C2-6羧基烷氧基和C2-6羧基烷基。
在又一个实施方案中，R1是任选被取代的C1-6烷基，诸如甲基，乙基和丙基。R1可为直链或支链烷基。适当的被取代的烷基包括卤代烷基，羟基烷基，氨基烷基等。
在另一个实施方案中，R2是H。作为替代，R2是C1-6烷基，诸如甲基，乙基或丙基。R2可为直链或支链烷基。在其它实施方案中，R2是C6-10芳基(C1-6)烷基，诸如苄基，苯乙基或苯基丙基。优选地，R2是C6-10芳基(C1-4)烷基。
在另外的实施方案中，R3是H。作为替代，R3是C1-6烷基，诸如甲基，乙基或丙基。R3可为直链或支链烷基。在又一个实施方案中，R3是氰基(-CN)。
在另一个实施方案中，R4是任选被取代的C6-10芳基，诸如苯基或萘基。在另一个实施方案中，R4是任选被取代的5-10元杂芳基，或优选5-7元杂芳基，诸如包括但不限于：吡啶基，嘧啶基，咪唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，氮杂吲哚基，喹啉基，吡咯基，苯并咪唑基和苯并噻唑基，其各自任选地被取代。在其它情况中，杂芳基是含氮的杂芳基。在其它情况中，杂芳基是含氧的杂芳基。
R4的另一子集包括具有1-3个独立地选自以下的取代基的被取代的芳基或杂芳基：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基C2-6)烷氧基，C2-6羧基烷氧基和C2-6羧基烷基。适当的R4基团包括3，4-二甲氧基苯基。
在另一个实施方案中，R4是任选被取代的C3-10环烷基或任选被取代的C3-10环烯基。在另一个实施方案中，R4是任选被取代的3-10元环杂烷基或任选被取代的3-10元环杂烯基。适当的R4基团包括但不限于：环丙基，环戊基，环己基，环戊烯基，环己烯基等。环烷基还包括二环烷基，诸如二环并[4.1.0]庚烷基。
在又一个实施方案中，R4是任选被取代的C1-6烷基，诸如甲基，乙基和丙基。R4可为直链或支链烷基。适当的被取代的烷基包括卤代烷基，羟基烷基，氨基烷基等。
在一个实施方案中，L1不存在。因此，根据该实施方案，R1直接通过单一键连接于氮原子。
在另一个实施方案中，L1是包含1-10个、优选1-7个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代。连接基是将R1与氮连接的二价部分。连接基可以是包含1-10个碳原子和/或杂原子的任何适当的二价部分。适当的连接基包含例如1、2、3、4、5或6个碳原子和/或杂原子。
例如，连接基可以是含1-10个、优选1-7个碳原子的二价碳连接基，诸如但不限于：亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2-CH2-)，亚丙基(例如，-CH2-CH2-CH2-)，亚丁基等。作为替代，L1可以是C3-10亚环烷基连接基，诸如亚甲基亚环丙基。二价碳连接基可以被本文所述的适当的取代基所取代。在另一个子集中，取代基的优选基团包括：氨基，羟基，卤素，氰基，硫醇，氧代，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，氨基羰基和C2-6羧基烷基。
L1还可为含2-10个、优选含2-6个碳原子和杂原子的二价连接基。适当的连接基包括例如以下的非限制性实例：亚烷基氧基，亚烷基氨基，亚烷基硫基，亚烷基二氧基。其它适当的实例包括-OCH2-，-SCH2-，-NHCH2-，-OCH2CH2-，-NHCH2CH2-和-OCH2CH2CH2-。可理解，既包含碳原子又包含杂原子的优选的连接基是其中杂原子不直接连接于式I的氮原子的连接基。
连接基L1还可包含1-10个杂原子，优选包含1、2或3个杂原子。适当的杂原子连接基包括：-O-，-S-，-NH-，-N＝N-等。
在其它实施方案中，连接基L1是1-6元亚烷基，亚烯基或亚炔基部分。在其它实施方案中，连接基L1是1-6元杂亚烷基，杂亚烯基或杂亚炔基部分。
连接基L1可以如本文所述被取代。在一个实施方案中，连接基L1是包含1-6个碳原子并且被1、2或3个选自以下的取代基取代的二价部分：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，氧代，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，C2-6羧基烷氧基和C2-6羧基烷基。
在另一个实施方案中，L1是选自以下的连接基：
Figure G2008800076179D00151
在另一个实施方案中，L1是选自以下的连接基：-(O)CCH2S-。
在另外的实施方案中，R1和L1一起形成选自以下的基团：
Figure G2008800076179D00161
在一个实施方案中，L2不存在。因此，根据该实施方案，R4直接连接于通过双键与氮原子连接的碳原子上。
L2还可为含2-10个、优选含2-6个碳原子和杂原子的二价连接基。适当的连接基包括例如以下的非限制性实例：亚烷基氧基，亚烷基氨基，亚烷基硫基，亚烷基二氧基。其它适当的实例包括-OCH2-，-NHCH2-，-OCH2CH2-，-NHCH2CH2-和-OCH2CH2CH2-。可理解，既包含碳原子又包含杂原子的优选的连接基是其中杂原子不直接连接于式I的氮原子的连接基。在一些情况中，L2不包含环系统。
连接基L2还可为含1-10个杂原子、优选含1、2或3个杂原子的连接基。适当的杂原子连接基包括：-O-，-S-，-NH-，-N＝N-等。
在另外的实施方案中，R4和L2-起形成选自以下的基团：-N＝N-芳基和-N＝N-杂芳基。-N＝N-芳基的适当实例包括但不限于其中苯基任选被取代的-N＝N-苯基和其中萘基任选被取代的-N＝N-萘基。
在另外的实施方案中，R4和L2一起形成选自以下的基团：
Figure G2008800076179D00171
在第一小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中
R1是任选被取代的C6-10芳基；
R2是H或C1-6烷基，优选C1-4烷基；
R3是H或C1-6烷基，优选C1-4烷基；和
R4是任选被取代的C6-10芳基。
在该第一小类的一个实施方案中，R1是未被取代的苯基。在其它情况中，C6-10芳基，诸如苯基，被1、2或3个独立地选自以下的基团所取代：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，C3-6环杂烷基，C3-6环杂烯基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6烷基硫基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，一(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，C2-10一(羧基烷基)氨基，二(C2-10羧基烷基)氨基，氨基羰基，C2-6炔基羰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6炔基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C6-10芳基磺酰胺基，C1-6烷基亚氨基氨基，甲酰基亚氨基氨基，C2-6羧基烷氧基，C2-6羧基烷基和羧基(C1-6)烷基氨基。
在其它另外的情况中，芳基的取代基选自：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2- 6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，C2-6羧基烷氧基和C2-6羧基烷基。
在另一个实施方案中，R1上的取代基独立地选自：硝基，溴代，氯代，羧基，甲氧基羰基，甲氧基，二乙基氨基，羟基甲基，甲基，烯丙基氧基，三氟甲基硫基，羟基，三氟甲基，吗啉基和吡咯烷基。
在该第一小类的另一个实施方案中，L1是含1-6个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代。
在该第一小类的另一个实施方案中，L2是含1-6个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代。
在另一个实施方案中，L2不包含环系统。
在该第一小类的另一个实施方案中，R4是任选被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：硝基，溴代，氯代，羧基，甲氧基羰基，甲氧基，二乙基氨基，羟基甲基，甲基，烯丙基氧基，三氟甲基硫基，羟基，三氟甲基，吗啉基和吡咯烷基。
在第二小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中
R1是任选被取代的5-10元杂芳基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是H或C1-6烷基；和
R4是任选被取代的C6-10芳基。
在该第二小类的一个实施方案中，R1是未被取代的5-10元杂芳基，诸如吲哚基，吡啶基，苯并噻唑基，苯并咪唑基或喹啉基。作为替代，R1是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的5-10元杂芳基：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C2- 6炔基，C1-6卤代烷基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，C3-6环杂烷基，C3-6环杂烯基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6烷基硫基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，一(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，C2-10一(羧基烷基)氨基，二(C2-10羧基烷基)氨基，氨基羰基，C2-6炔基羰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6炔基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C6-10芳基磺酰胺基，C1-6烷基亚氨基氨基，甲酰基亚氨基氨基，C2-6羧基烷氧基，C2-6羧基烷基和羧基(C1-6)烷基氨基。
在其它另外的情况中，杂芳基的取代基选自：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，C2-6羧基烷氧基和C2-6羧基烷基。
在另一个实施方案中，R1上的取代基独立地选自：硝基，溴代，氯代，羧基，甲氧基羰基，甲氧基，二乙基氨基，羟基甲基，甲基，烯丙基氧基，三氟甲基硫基，羟基，三氟甲基，吗啉基和吡咯烷基。
在该第一小类的另一个实施方案中，L1是含1-10个、优选含1-4个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代。
在该第一小类的另一个实施方案中，L2是含1-10个、优选含1-4个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代。在另外的实施方案中，L2不包含环系统。
在第三小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中
R1是任选被取代的C6-10芳基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是H或C1-6烷基；和
R4是任选被取代的5-10元杂芳基。
在该第三小类的一个实施方案中，R1是未被取代的苯基。在其它情况中，C6-10芳基，诸如苯基，被1、2或3个独立地选自以下的基团所取代：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，C3-6环杂烷基，C1-6环杂烯基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6烷基硫基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，一(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，C2-10一(羧基烷基)氨基，二(C2-10羧基烷基)氨基，氨基羰基，C2-6炔基羰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6炔基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C6-10芳基磺酰胺基，C1-6烷基亚氨基氨基，甲酰基亚氨基氨基，C2-6羧基烷氧基，C2-6羧基烷基和羧基(C1-6)烷基氨基。
在其它另外的情况中，芳基的取代基选自：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2- 6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，C2-6羧基烷氧基和C2-6羧基烷基。
在另一个实施方案中，R1上的取代基独立地选自：硝基，溴代，氯代，羧基，甲氧基羰基，甲氧基，二乙基氨基，羟基甲基，甲基，烯丙基氧基，三氟甲基硫基，羟基，三氟甲基，吗啉基和吡咯烷基。
在该第一小类的另一个实施方案中，L1是含1-10个、优选含1-4个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代。
在该第一小类的另一个实施方案中，L2是含1-10个、优选含1-4个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代。在另外的实施方案中，L2不包含环系统。
在该第三小类的一个实施方案中，R4是未被取代的5-10元杂芳基，诸如吲哚基，吡啶基，苯并噻唑基，苯并咪唑基或喹啉基。作为替代，R1是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的5-10元杂芳基：硝基，溴代，氯代，羧基，甲氧基羰基，甲氧基，二乙基氨基，羟基甲基，甲基，烯丙基氧基，三氟甲基硫基，羟基，三氟甲基，吗啉基和吡咯烷基。
在第四小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中
R1是任选被取代的5-10元杂芳基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是H或C1-6烷基；和
R4是任选被取代的5-10元杂芳基。
在该第四小类的一个实施方案中，R1是未被取代的5-10元杂芳基，诸如吲哚基，吡啶基或喹啉基。作为替代，R1是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的5-10元杂芳基：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，C3-6环杂烷基，C3-6环杂烯基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6烷基硫基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，一(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，C2-10一(羧基烷基)氨基，二(C2-10羧基烷基)氨基，氨基羰基，C2-6炔基羰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6炔基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C6-10芳基磺酰胺基，C1-6烷基亚氨基氨基，甲酰基亚氨基氨基，C2-6羧基烷氧基，C2-6羧基烷基和羧基(C1-6)烷基氨基。
在其它另外的情况中，杂芳基的取代基选自：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，C2-6羧基烷氧基和C2-6羧基烷基。
在另一个实施方案中，R1上的取代基独立地选自：硝基，溴代，氯代，羧基，甲氧基羰基，甲氧基，二乙基氨基，羟基甲基，甲基，烯丙基氧基，三氟甲基硫基，羟基，三氟甲基，吗啉基和吡咯烷基。
在该第四小类的一个实施方案中，R4是未被取代的5-10元杂芳基，诸如吲哚基，吡啶基，苯并噻唑基，苯并咪唑基或喹啉基。作为替代，R1是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的5-10元杂芳基：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C2- 6炔基，C1-6卤代烷基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，C3-6环杂烷基，C3-6环杂烯基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6烷基硫基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，一(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，C2-10一(羧基烷基)氨基，二(C2-10羧基烷基)氨基，氨基羰基，C2-6炔基羰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6炔基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C6-10芳基磺酰胺基，C1-6烷基亚氨基氨基，甲酰基亚氨基氨基，C2-6羧基烷氧基，C2-6羧基烷基和羧基(C1-6)烷基氨基。
在其它另外的情况中，杂芳基的取代基选自：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，C2-6羧基烷氧基和C2-6羧基烷基。
在另一个实施方案中，R4上的取代基独立地选自：硝基，溴代，氯代，羧基，甲氧基羰基，甲氧基，二乙基氨基，羟基甲基，甲基，烯丙基氧基，三氟甲基硫基，羟基，三氟甲基，吗啉基和吡咯烷基。
在第五小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中
R1是任选被取代的C6-10芳基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是H或C1-6烷基；和
R4是任选被取代的C3-10环烷基。
在该第五小类的一个实施方案中，R1是未被取代的苯基。在其它情况中，C6-10芳基，诸如苯基，被1、2或3个独立地选自以下的基团所取代：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，C3-6环杂烷基，C3-6环杂烯基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6烷基硫基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，一(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，C2-10一(羧基烷基)氨基，二(C2-10羧基烷基)氨基，氨基羰基，C2-6炔基羰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6炔基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C6-10芳基磺酰胺基，C1-6烷基亚氨基氨基，甲酰基亚氨基氨基，C2-6羧基烷氧基，C2-6羧基烷基和羧基(C1-6)烷基氨基。
在其它另外的情况中，芳基的取代基选自：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2- 6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，C2-6羧基烷氧基和C2-6羧基烷基。
在另一个实施方案中，R1上的取代基独立地选自：硝基，溴代，氯代，羧基，甲氧基羰基，甲氧基，二乙基氨基，羟基甲基，甲基，烯丙基氧基，三氟甲基硫基，羟基，三氟甲基，吗啉基和吡咯烷基。
在第六小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中
R1是任选被取代的5-10元杂芳基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是H或C1-6烷基；和
R4和L2一起形成-N＝N-芳基。
在该第六小类的一个实施方案中，R1是未被取代的5-10元杂芳基，诸如吲哚基，吡啶基或喹啉基。作为替代，R1是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的5-10元杂芳基：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，C3-6环杂烷基，C3-6环杂烯基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6烷基硫基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，一(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，C2-10一(羧基烷基)氨基，二(C2-10羧基烷基)氨基，氨基羰基，C2-6炔基羰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6炔基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C6-10芳基磺酰胺基，C1-6烷基亚氨基氨基，甲酰基亚氨基氨基，C2-6羧基烷氧基，C2-6羧基烷基和羧基(C1-6)烷基氨基。在另一个实施方案中，R1上的取代基独立地选自：硝基，溴代，氯代，羧基，甲氧基羰基，甲氧基，二乙基氨基，羟基甲基，甲基，烯丙基氧基，三氟甲基硫基，羟基，三氟甲基，吗啉基和吡咯烷基。
在该第六小类中，R4和L2一起形成-N＝N-芳基，其中芳基是任选被取代的C6-10芳基，诸如苯基或萘基。芳基上的适当的取代基包括但不限于：硝基，溴代，氯代，羧基，甲氧基羰基，甲氧基，二乙基氨基，羟基甲基，甲基，烯丙基氧基，三氟甲基硫基，羟基，三氟甲基，吗啉基和吡咯烷基。
在第七小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中
R1是任选被取代的5-10元杂芳基，诸如吡啶基，喹啉基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和吲哚基；
R4是任选被取代的C6-10芳基，诸如苯基和萘基；和
L1和L2不存在。
在第八小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中
R1是C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，3-10元环杂烷基，3-10元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选被取代；
R2是H，C1-6烷基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
L1不存在，或者是含1-10个、优选含1-6个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代；
R3，R4和L2与碳原子一起形成选自以下的基团：C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，3-10元环杂烷基，3-10元环杂烯基，其各自任选地被取代。
在其它小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中R1是杂芳基；R2是H；R4是杂芳基；L1不存在；和L2是N＝N。
在另外的小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，其中所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中R1是任选被取代的含氮的杂芳基；和R2是任选被取代的苯基。
在其它小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中R1是二环烷基；R2是H；R3是H；R4是芳基或杂芳基；L1不存在；和L2不存在。
在其它小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中R1是芳基；R2是H；R3是H；R4是芳基或杂芳基；L1是任选被取代的含2-4个碳原子或杂原子的连接基；和L2不存在。
在其它小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中R1是环烯基；R2是H；R3是H；R4是芳基或杂芳基；L1是任选被取代的含2-4个碳原子或杂原子的连接基；和L2不存在。
在其它小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中R1是任选被取代的芳基；R2是H；R3是H；R4是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；L1是-(CH2)1-6-C(O)-；和L2不存在。
在其它小类中，本发明涉及增加胰岛素释放的方法，所述方法包括对受试者给予式I化合物，其中R1是任选被取代的萘基；R2是H；R3是H；R4是任选被取代的芳基；L1是-(CH2)-C(O)-；和L2不存在。
在其它小类中，本发明的方法包括给予式I化合物，其中R1是任选被一个或多个C1-6烷基取代的喹啉基；L1是任选被取代的C1-4连接基；和R2是任选被取代的苯基，诸如被一个或多个C1-6烷氧基所取代。
在其它小类中，本发明的方法包括给予式I化合物，其中R1是任选被取代的咔唑基；L1是含1个硫原子并进一步任选被取代的C1-6连接基；和R2是任选被取代的苯基，诸如被一个或多个C1-6烷氧基所取代。
用于本发明方法的适当的化合物的实例包括：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)肼叉基)-2-甲基-丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)-乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)-乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼(carbohydrazide)；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-丁酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼；
2-((Z)-2-(苯基((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(间-甲苯基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)-乙酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)-亚乙基)二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼；
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物(carbonohydrazonoyldicyanide)；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)肼叉基)-萘-2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′(4-吗啉代-3-硝基苯亚甲基)乙酰肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚；
及其生理学可接受的盐。
另外的适当的化合物包括：
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；
及其生理学可接受的盐。
本发明的方法还包括式I化合物的生理学可接受的盐的应用。术语生理学可接受的盐是指式I化合物的酸加成盐和/或碱加成盐。酸加成盐可通过将适当的酸加入到式I化合物中形成。碱加成盐可通过将适当的碱加入到式I化合物中形成。所述酸或碱不使所述式I化合物发生实质上的降解、分解或破坏。生理学可接受的盐的实例包括盐酸盐，氢溴酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，草酸盐和琥珀酸盐。其它适当的盐包括钠、钾的盐，碳酸盐和氨丁三醇盐。
还可理解的是，本发明被认为涵盖了立体异构体以及光学异构体，例如对映体的混合物以及单独的对映体和非对映体的应用，这些异构体由于在被选择的本发明系列的化合物中的结构不对称而存在。还可理解的是，本发明涵盖了式I化合物的互变异构体的应用。互变异构体是本领域公知的并且包括酮-烯醇互变异构体。
还可理解的是，式I化合物包括腙的以可变比率存在的E和Z异构体。正如本领域已知的，腙部分可在E异构体和Z异构体之间发生异构化，如以下图解所示：
Figure G2008800076179D00291
尽管上面列出的具体化合物可表示腙部分的特定立体化学，即E或Z，但是本发明明确地包括异构体二者。
式I化合物还可进行溶合，包括水合。水合可发生在化合物或包含该化合物的组合物制造期间，或者水合可由于化合物的吸水性而随着时间发生。
在式I范围内的某些化合物可为被称为“前体药物”的衍生物。术语“前体药物”表示已知直接起效药剂的衍生物，其中该衍生物具有的治疗价值可能类似于、大于或小于该药剂的治疗价值。一般地，前体药物当被递送至受试者、细胞或试验介质时通过酶促或化学过程被转化为活性剂。在某些情况中，前体药物是本发明化合物的衍生物，其具有可被代谢裂解的基团并且通过溶剂分解或在生理条件下变为具有体内药学活性的本发明化合物。例如，本发明化合物的酯衍生物通常具有体内活性，而不具有体外活性。本发明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式二者中都具有活性，但是酸衍生物形式通常提供溶解性、组织相容性或在哺乳动物有机体中延迟释放的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Blsevier，Amsterdam 1985)。前体药物包括本领域技术人员公知的酸衍生物，诸如，例如，通过将母体酸与适当的醇反应制备的酯，或者通过母体酸化合物与胺反应制备的酰胺。从本发明化合物的侧链酸基团得到的简单脂族酯或芳族酯是优选的前体药物。在一些情况中，希望制备双酯类型的前体药物，诸如(酰基氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。
在任何构成中或在式I中当任何变量出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在所有其它次出现时的定义无关，除非另有陈述。另外，取代基和/或变量的组合只有当这种组合产生稳定化合物时才是被允许的。
术语″烷基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，除非对其链长有所限定，否则是指含最多10个碳的直链和支链基团，诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，戊基，1-甲基丁基，异丁基，戊基，叔戊基(CH3CH2(CH3)2C-)，己基，异己基，庚基，辛基或癸基。
术语″烯基″，本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，除非对其链长有所限定，否则是指含2-10个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于：乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，戊烯基，1-己烯基和2-己烯基。
术语″炔基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，除非对其链长有所限定，否则是指含2-10个碳原子的直链或支链基团，其中在链中的两个碳原子之间存在至少一个三键，包括但不限于：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-戊炔基，己炔基和庚炔基。
在其中存在烯基部分或炔基部分作为取代基团的情况中，优选不饱和键不直接连接于氮、氧或硫部分。
术语″环烷基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指含3-14个、优选含3-10个碳原子的环烷基。典型实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基。环烷基还包括二环烷基、多环烷基和其它桥连的环烷基。
术语″环烯基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指含3-10个碳原子和1-3个碳-碳双键的环烯基。典型实例包括环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环己二烯基。环烯基还包括二环烯基，多环烯基和其它桥连的环烯基。
术语″环杂烷基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指含碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子的、包含3到14环原子的基团。典型实例包括但不限于2-四氢呋喃基，2-四氢噻吩基，2-吡咯烷基，3-异噁唑烷基，3-异噻唑烷基，1，3，4-噁唑烷-2-基，2，3-二氢噻吩-2-基，4，5-异噁唑啉-3-基，3-哌啶基，1，3-二噁烷-5-基，4-哌啶基，2-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基(pirazolidinyl)，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，奎宁环基和吗啉基。
术语″环杂烯基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指含碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫原子及1、2或3个双键的、包含3到14个环原子的基团。典型实例优选包括如上所述并经过修饰以包含1或2个双键的环杂烷基，特别是吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，奎宁环基和吗啉基。
术语″亚烷基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指除非另有陈述否则含1-15个碳原子、优选含1-10个碳原子、更优选含1-6个碳原子的非支链饱和烃链的二价基。该术语的示例性基团是：亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，亚丁基等。
术语″亚烯基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指除非另有陈述否则含2-15个碳原子、优选含1-10个碳原子、更优选含1-6个碳原子并具有至少一个乙烯基不饱和度、优选具有1-6个乙烯基不饱和度的非支链不饱和烃链的二价基。该术语的示例性基团是：亚乙烯基(-CH＝CH-)，亚丙烯基(-CH2CH＝CH-，-CH＝CHCH2-)等。
术语″亚炔基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指除非另有陈述否则含2-15个碳原子、优选含1-10个碳原子、更优选含1-6个碳原子并具有至少一个乙炔(三键)不饱和度、优选具有1-6个乙炔(三键)不饱和度的非支链不饱和烃链的二价基。实例包括诸如亚乙炔基(-C≡C-)，亚炔丙基(-CH2-C≡C-)等的亚炔基。
术语″杂亚烷基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指如上所述并且其中所示碳原子的1-5个被选自N、O或S的杂原子(例如氨基，氧基，硫基，氨基亚甲基(-NHCH2-)，氧基亚甲基(-OCH2-)等)替换的亚烷基。实例包括亚烷基氧基，亚烷基氨基和亚烷基硫基。优选地，其中所含的氧、氮和硫原子不与其它杂原子成键。适当的基团包括亚乙基氧基，亚丙基氧基，亚丁基氧基，亚戊基氧基，亚庚基氧基，亚乙基氨基，亚丙基氨基，亚丁基氨基，亚戊基氨基，亚己基氨基，亚庚基氨基和亚辛基氨基。其它实例包括-CH2CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2CH2-NH-CH2-。在杂亚烷基的一个实施方案中，杂原子还可占据链末端中任一个而非两个。
术语″杂亚烯基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指如上所述并且其中所示碳原子的1-5个被选自N、O或S的杂原子替换的亚烯基。实例包括亚烯基氧基，亚烯基氨基和亚烯基硫基。优选地，其中所含的氧、氮和硫原子不与其它杂原子成键。适当的基团包括亚乙烯基氧基，亚丙烯基氧基，亚丁烯基氧基，亚戊烯基氧基，亚己烯基氧基，亚乙烯基氨基，亚丙烯基氨基，亚丁烯基氨基，亚戊烯基氨基和亚己烯基氨基。在杂亚烯基的一个实施方案中，杂原子还可占据链末端中任一个而非两个。另外，在另一个实施方案中，杂原子不构成乙烯键的一部分。
术语″杂亚炔基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指如上所述并且其中所示碳原子的1-5个被选自N、O或S的杂原子替换的亚炔基。实例包括亚炔基氧基，亚炔基氨基和亚炔基硫基。优选地，其中所含的氧、氮和硫原子不与其它杂原子成键。在杂亚炔基的一个实施方案中，杂原子可占据链末端中任一个而非两个。另外，杂原子不构成乙烯键的一部分。
术语″亚环烷基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指含3-15个碳原子、优选含3-10个碳原子的非芳香的脂环二价烃基。本文使用的″亚环烷基″的实例包括但不限于：环丙基-1，1-二基，环丙基-1，2-二基，环丁基-1，2-二基，环戊基-1，3-二基，环己基-1，4-二基等。另外的实例包括还包含亚烷基的二价基，诸如亚甲基亚环丙基(即，-CH2-亚环丙基-)，亚乙基亚环丙基(即，-CH2CH2-亚环丙基-)和亚甲基亚环己基(即，-CH2-亚环己基-)。
术语″亚环烯基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指含3-15个碳原子、优选含3-10个碳原子和至少一个碳-碳双键的被取代的脂环二价烃基。本文使用的″亚环烯基″的实例包括但不限于：4，5-环戊烯-1，3-二基，3，4-环己烯-1，1-二基等。亚环烯基另外是指如上关于亚环烷基所述的并且至少一个单键用双键代替的二价烃基。双键可被包含在环结构内。作为替代，当可能时，双键可位于亚环烯基的非环部分上。
术语″亚环杂烷基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指如上所述并且其中所示碳原子的1-5个被选自N、O或S的杂原子替换的亚环烷基。在一个实施方案中，其中所含的氧、氮和硫原子不与其它杂原子成键。适当的实例包括哌啶、哌嗪、吗啉和吡咯烷的二价基。其它适当的实例包括亚甲基哌啶基，亚乙基哌啶基，亚甲基哌嗪基，亚乙基哌嗪基和亚甲基吗啉基。
术语″亚环杂烯基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用是指如上所述并且其中所示碳原子的1-5个被选自N、O或S的杂原子替换的亚环烯基。在一个实施方案中，其中所含的氧、氮和硫原子不与其它杂原子成键。
术语″烷氧基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指与氧原子连接的任何上述烷基。典型实例是甲氧基，乙氧基，异丙基氧基，仲-丁基氧基和叔-丁基氧基。
术语″烯基氧基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指与氧原子连接的任何上述烯基。典型实例包括乙烯基氧基，丙烯基氧基，丁烯基氧基，戊烯基氧基和己烯基氧基。
术语″芳基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指在环部分中含6-14个碳、优选在环部分中含6-10个碳的单环或二环的芳族基团。典型实例包括苯基，萘基，蒽基或芴基。
术语″芳烷基″或″芳基烷基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指如上所述并具有芳基取代基的C1-6烷基，诸如苄基，苯基乙基或2-萘基甲基。
术语″杂芳基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指含5-14个环原子；在环排列中共享6、10或14个π电子并且包含碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫原子的基团；杂芳基的实例是：噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并吡喃基，呫吨基，吩噻噁基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹唑啉基，噌啉基，喋啶基，4αH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌二氮杂苯，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，酚噻嗪基，异噁唑基，呋咱基，酚噁嗪基和四唑基。另外的杂芳基描述于A.R.Katritzky and C.W.Rees，编，Comprehensive HeterocyclicChemistry：The Structure，Reactions，Synthesis and Use ofHeterocyclic Compounds，Vol.1-8，Pergamon Press，NY(1984)中。
术语″亚烷基二氧基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，涉及环并且特别是指C1-4亚烷基二氧基。亚烷基二氧基可任选被卤素(特别是氟)取代。典型实例包括亚甲基二氧基(-OCH2O-)或二氟亚甲基二氧基(-OCF2O-)。
术语″卤素″或″卤代″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指氯、溴、氟或碘。
术语″一烷基胺″或″一烷基氨基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指其中一个氢用如上所述的烷基取代的基团NH2。
术语″二烷基胺″或″二烷基氨基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指其中两个氢都被如上所述的烷基取代的基团NH2。
术语″羟基烷基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用是指任何如上所述并且其一个或多个氢被一个或多个羟基部分取代的烷基。
本文使用的术语″酰基氨基″是指式-NRaC(O)Rb所示部分，其中Ra和Rb独立地是氢或如上所述的烷基。
术语″卤代烷基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指任何如上所述并且其一个或多个氢被一个或多个卤代部分取代的烷基。典型实例包括氟甲基，三氟甲基，三氯乙基和三氟乙基。
术语″卤代烯基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指任何如上所述并且其一个或多个氢被一个或多个卤代部分取代的烯基。典型实例包括氟乙烯基，二氟乙烯基和三氯乙烯基。
术语″羧基烷基″，在本文中单独被使用或作为其它基团的一部分被使用，是指任何如上所述并且其一个或多个氢被一个或多个羧酸部分取代的烷基。
本文使用的术语″杂原子″是指氧原子(″O″)，硫原子(″S″)或氮原子(″N″)。可理解的是，当杂原子是氮时，其可形成NRaRb部分，其中Ra和Rb彼此独立地是氢或烷基，或者与它们所连接的氮一起形成饱和的或不饱和的5、6或7元环。
术语″氧基″是指氧(O)原子。
术语″硫基″是指硫(S)原子。
一般地并且除非另有定义，本文使用的术语“任选被取代”是指一个或多个基团任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，C3-6环杂烷基，C3-6环杂烯基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6烷基硫基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C2-6)烯基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，一(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基C2-10一(羧基烷基)氨基，二(C2-10羧基烷基)氨基，氨基羰基，C6-14芳基(C1-6)烷氧基羰基，C2-6炔基羰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6炔基磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基(C1-6)烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C6-10芳基磺酰胺基，C6-10芳基(C1-6)烷基磺酰胺基，C1-6烷基亚氨基氨基，甲酰基亚氨基氨基，C2-6羧基烷氧基，C2-6羧基烷基和羧基(C1-6)烷基氨基。
当术语“任选被取代”在涉及烷基、烯基或炔基被使用时，本文中的术语“任选被取代”是指所述一个或多个基团任选被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C3-6环烷基，C3-6环烯基，C3-6环杂烷基，C3-6环杂烯基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6烷基硫基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C2-6)烯基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，一(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基C2-10一(羧基烷基)氨基，二(C2-10羧基烷基)氨基，C6-14芳基(C1-6)烷氧基羰基，C2-6炔基羰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6炔基磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基(C1-6)烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C6-10芳基磺酰胺基，C6-10芳基(C1-6)烷基磺酰胺基，C1-6烷基亚氨基氨基，甲酰基亚氨基氨基，C2-6羧基烷氧基，C2-6羧基烷基和羧基(C1-6)烷基氨基。
尽管没有为以上所用的每个术语都提供详细定义，但是每个术语可被本领域普通技术人员所理解。
正如上面某些实施方案中所定义的，连接基L1和L2可为含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代。这可被理解为是指所述连接基可包含碳原子和杂原子的任何组合，从而使得碳原子和杂原子的总数，不包括任何任选的取代基，等于1-10的整数。因此，根据本发明，适当的连接基可包括但不必限于：含1个碳原子的连接基(例如CH2)；含1个杂原子的连接基(例如O)；含5个碳原子的连接基(例如CH2CH2CH2CH2CH2)；含3个碳原子和2个杂原子的连接基(例如OCH2CH2NHCH2)；含10个碳原子的连接基；或含9个碳原子和1个杂原子的连接基。
术语“抑制剂”是指部分地改变或削弱TRPM5的功能和/或性质的分子。“抑制剂”包括肽，蛋白质或其片段，肽模拟物，有机化合物和抗体。在本发明的某些实施方案中，该抑制剂可完全阻断TRPM5的功能。在其它实施方案中，该抑制剂可以一定的百分数(例如用IC50值表示)阻断或抑制TRPM5的活性。
术语“糖尿病”是指其中存在诱导高血糖的葡萄糖利用受损的一种代谢疾病。关于糖尿病的发病机理和形态学及其后期并发症综述可由本领域技术人员了解，例如，参见Robins′Pathologic Basis ofDisease(5th Ed.pp.910-922)。
术语“有效量”的TRPM5抑制剂是指抑制TRPM5受体或赋予对TRPM5受体的抑制效果的量。该量单独地或与其它TRPM5抑制剂相组合地足以赋予其所被给予的细胞或整个有机体以TRPM5抑制效果。在一些实施方案中，有效量是不引起过度毒性、刺激性、过敏反应或其它可能的并发症并与合理的益处/风险比率相称的量。
术语“胰岛素抵抗综合征”(IRS)是指一组包括以下的表现形式：胰岛素抵抗；高胰岛素血症；非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)；高动脉压；中央(内脏型)肥胖症；和脂质异常血症。除了NIDDM的主要的晚期并发症(糖尿病性血管病，动脉粥样硬化，糖尿病性肾病，糖尿病性神经病变，和糖尿病性眼并发症诸如视网膜病、白内障形成和青光眼)之外，许多其它病况也与NIDDM有关，这些病况包括脂质异常血症糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗，脂质异常血症，多囊卵巢综合征，肥胖症，高血糖症，高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，高胰岛素血症和高血压。这些病况的简要定义可在任何医药词典例如Stedman′s Medical Dictionary中被获得。
如上所述，上述化合物可被用来刺激胰岛素释放。该活性可为体外活性或体内活性。用于刺激胰岛素释放的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物的量当在体内使用时不必与体外使用量相同。当在体内增加胰岛素释放时，具体化合物的因素诸如药物代谢动力学和药效学可能要求使用更大量或更小量的TRPM5抑制剂，诸如式I的化合物，或任何上述的特定小组、小类或具体化合物。
本发明包括在有需要的动物、优选哺乳动物中治疗糖尿病的方法，包括对受试者给予有效量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物或其药学可接受的盐。该方法还包括在有需要的动物、优选人或其它哺乳动物中预防糖尿病的方法，包括对受试者给予胰岛素分泌增强量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物或其药学可接受的盐。
本发明还包括在有需要的动物、优选人或其它哺乳动物中治疗胰岛素抵抗综合征的方法，包括对受试者给予有效量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物或其药学可接受的盐。本发明还包括在哺乳动物中治疗或预防胰岛素抵抗的方法，包括对所述哺乳动物给予有效量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何特定的小组、小类或其药学可接受的盐。
本发明包括在有需要的动物、优选人或其它哺乳动物中治疗高血糖症的方法，包括对受试者给予有效量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物或其药学可接受的盐。该方法还包括在有需要的动物、优选人或其它哺乳动物中预防高血糖症的方法，包括对受试者给予胰岛素分泌增强量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及增强GLP-1从细胞释放的方法，包括给予有效量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物或其药学可接受的盐。如上所讨论的，GLP-1在食物摄取后刺激胰岛素合成和从胰岛β-细胞的分泌，从而降低血糖水平。GLP-1是37个氨基酸的肽并且是高血糖素原的产物。随后在第6位和第7位之间的内源性分裂产生具有生物学活性的GLP-1(7-37)肽。当摄入葡萄糖时，GLP-1从内脏的腔表面中的L-型肠内分泌细胞被分泌。GLP-1还响应其它刺激而被释放。GLP-1通过G蛋白偶联的细胞表面受体、特别是GLP-1R起作用，并且由T1R味觉受体和味蛋白进行调节。参见Kokrashvili等人，AChemS XXIX Abstract，246(2007)。研究已显示，在由糖和甜味剂刺激的GLP-1从L型肠内分泌细胞的分泌中，α-味蛋白结合甜味受体T1R3。参见Jang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，104(38)：15069-15074(2007)。
GLP-1具有几种生理功能：1)其以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素从胰岛细胞的合成，从而降低血糖水平；2)其降低高血糖素从胰腺的分泌；3)其增加β-细胞量和胰岛素基因表达；4)其抑制胃液分泌和排空；5)其通过增加饱腹感而剂量依赖性抑制食物摄取；和6)其促进体重减轻。GLP-1的几种作用描述于美国专利6,583,118、美国专利7,211,557；美国专利申请公报2005/0244810；Deacon，RegulatoryPeptides 128：117-124(2005)；Turton等人Nature，379：69-72(1996)。
已进行一些研究以鉴定GLP-1受体的非天然肽和小分子激动剂。这些化合物可用于治疗2型糖尿病以及其它应用。这些化合物模仿GLP-1的效果，因为它们加强由葡萄糖诱导的胰岛素从胰岛细胞的释放。例如艾塞那肽是exendin-4的合成变体，exendin-4是最初从毒蜥唾液中分离的天然肽。艾塞那肽目前被美国食品与药物管理局批准用于辅助性治疗，以改善摄入二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍与磺酰脲类的组合但未实现足够的血糖控制的2型糖尿病患者的血糖控制。正在开发其它可能的模仿GLP-1效果的药剂。例如，参见，Knudsen等人，Small-molecule agonists for the glucagon-like peptide1 receptor，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104(3)：937-942(2007)。
因此，本发明的另一个方面是通过给予TRPM5抑制剂来刺激GLP-1释放的方法。现有技术未暗示TRPM5抑制剂，诸如本文示例的那些，可被用于增强GLP-1的释放，从而增加GLP-1的有益效果。因此，在某些实施方案中，本发明提供了增强GLP-1从肠细胞诸如小肠细胞释放并随后具有增强胰岛素从胰腺细胞释放的效果的方法。
TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何具体实施例可被给予至细胞或整个有机体，以获得增强的GLP-1释放。另外，TRPM5抑制剂可单独地或与已知引起GLP-1分泌释放的药剂诸如葡萄糖一起被给予。例如，本发明所用的TRPM5可以是IC50为约1微摩尔或更低、优选约100纳摩尔或更低的TRPM5抑制剂。在一些实施方案中，本方法所用的TRPM5抑制剂在5微摩尔或更低的浓度下抑制TRPM5受体至少75％，优选90％。
本文使用的“GLP-1”或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是胃肠道蛋白质激素，其增强通过给予营养物诸如葡萄糖、碳水化合物、脂肪、蛋白质或混合氨基酸引起的胰岛素分泌。GLP-1的生理作用和在摄取营养物后GLP-1释放的各种被提出的机制例如由Kreymann等人描述于Lancet 2：1300-1304(1987)和由Deacon描述于RegulatoryPeptides 128：117-124(2005)。除非另有说明，否则“GLP-1”是指GLP-1(7-37)。根据本领域的常识，GLP-1(7-37)的氨基末端用数字7指定并且羧基末端用数字37指定。GLP-1(7-37)的氨基酸序列是本领域公知的，但是如下表示：NH2-His-Als-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-COOH。
在某些实施方案中，TRPM5抑制剂使GLP-1释放增加约5％到约50％，或约10％到约70％，或约25％到约100％。在其它实施方案中，TRPM5抑制剂使从肠细胞释放的GLP-1的量增加约25％、50％、75％或100％。
优选地，增加GLP-1释放的方法被用于哺乳动物，诸如人其它灵长类动物。在其它情况中，所述方法的受试者可以是宠物，诸如狗或猫。
GLP-1释放的检测可根据本领域普通技术人员公知的方法(包括本文所述的那些方法在内)进行。例如，参见，F.Reinmann等人，Diabetes，55(Supp.2)：S78-S-85(2006)。
本发明还包括在有需要的动物、优选人或其它哺乳动物中降低胃液分泌和排空的方法，包括对受试者给予有效量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物或其药学可接受的盐。
本发明还包括在有需要的动物、优选人或其它哺乳动物中抑制食物摄取的方法，包括对受试者给予有效量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物或其药学可接受的盐。已知GLP-1在调节对食物摄取的生理应答中起显著作用。GLP-1响应食物的摄入从高血糖素原被加工得到并且从主要位于小肠和结肠末梢内的内分泌L-细胞被释放进血液中。GLP-1通过G蛋白质偶联的细胞表面受体(GLP-1R)起作用并且增强由营养物所诱导的胰岛素合成和释放。GLP-1刺激胰岛素分泌(促胰岛素作用)和cAMP形成。GLP-1(7-36)酰胺刺激胰岛素释放剂降低胰高血糖素分泌，并抑制胃液分泌和排空。GLP-1的这些胃肠道效果在切断迷走神经的受试者中未被测得，显示了由中枢介导的效果。GLP-1以高亲合性与被分离的大鼠脂肪细胞结合，激活cAMP产生(Valverde等人，1993)并刺激脂肪生成或脂肪分解。GLP-1刺激大鼠骨骼肌中的糖原合成，葡萄糖氧化和乳酸形成。因此，基于本发明人的观察结果，本文所述的TRPM5抑制剂可用于抑制食物摄取，因为TRPM5抑制剂增加GLP-1的释放。
本发明还包括在有需要的动物、优选人或其它哺乳动物中降低胰高血糖素分泌的方法，包括对受试者给予有效量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物或其药学可接受的盐。
高血糖素是由具有29个氨基酸残基的直链多肽构成的激素，从胰腺α-细胞中被提取。其生理作用，诸如升高血糖浓度和激活肝脏磷酸化酶，可由本领域技术人员所了解，并且例如，参见Stedman′sMedical Dictionary，26th Ed.(1990)，第729页。
本发明还包括在有需要的动物、优选人或其它哺乳动物中增强胰岛素敏感性的方法，包括对受试者给予有效量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物或其药学可接受的盐。
本发明还包括在有需要的动物、优选人或其它哺乳动物中增加胰岛的β-细胞量和胰岛素基因表达的方法，包括对受试者给予有效量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物或其药学可接受的盐。
本发明包括在有需要的动物、优选人或其它哺乳动物中治疗或预防肥胖症的方法，包括对受试者给予有效量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物或其药学可接受的盐。
本文使用的“肥胖症”是指脂肪在皮下结缔组织中的异常增加。Stedman′s Medical Dictionary，26th Ed.(1990)，第1235页。
在上述方法的每个实施方案中，方法的受试者，除非另有限制，否则可为任何需要该方法的特定治疗或效果的动物。这些动物包括但不限于：牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、猴或豚鼠的胰岛素分泌细胞。在其它实施方案中，动物是家畜动物，驯养动物或宠物动物。在具体实施方案中，要求保护的方法的受试者是人。
然而，通常，适当的剂量为约0.005到约100毫克/千克，例如为约0.1到约75毫克/千克体重/天，诸如0.03到约50毫克/千克接受者体重/天，优选为0.06到90毫克/千克/天，最优选为0.15到60毫克/千克/天。在其它实施方案中，适当的剂量在一整天内为约0.1毫克/天到约2000毫克/天，作为单一剂量或多剂量被给予。
化合物可方便地以单位剂型被给予；例如，每单位剂型包含0.05到1000毫克、方便地包含0.1到750毫克、最方便地包含0.5到500毫克的活性成分。
TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物可典型地以约0.1重量％到约100重量％、优选约1重量％到约80重量％的量存在于剂型中。本发明还考虑了占剂型重量的约1％到约50％，优选约5％到约20％，约8％、15％或18％的量。
理想地，TRPM5抑制剂，诸如式I化合物，应被给予以实现活性化合物的血浆峰浓度为约0.005到约75μM，优选约0.01到50μM，最优选约0.02到约30μM。这例如可通过静脉内注射活性成分任选地在盐水中的0.0005到5％的溶液实现，或口服给予含约0.01-1毫克的活性成分的丸剂实现。所需的血液水平可通过提供约0.0001-5毫克/千克/小时的连续输注或通过间歇输注约0.004-15毫克/千克的活性成分得以保持。
该方法可被实施从而使得胰岛素分泌、GLP-1分泌或胰岛素敏感性被TRPM5抑制剂诸如式I化合物增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％、或约60％到约99％、或约20％到约50％。因此，在更具体的实施方案中，该方法包括给予包含一种或多种TRPM5抑制剂，诸如式I化合物的剂型，其中一种或多种式I化合物以足够使胰岛素分泌、GLP-1分泌或胰岛素敏感性增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％、或约60％到约99％、或约30％到约70％的量存在。当然，在其它实施方案中，胰岛素分泌、GLP-1分泌或胰岛素敏感性可被增强到不同程度。
所需剂量可方便地以单一剂量存在或者以在适当间隔被给予的分剂量存在，诸如每天2、3、4次或更多次的亚剂量。亚剂量自身可再被细分，例如，被分成许多离散的、宽松间隔的给药；诸如从吹入器被多次吸入或者被多次滴入眼中。
在另一个实施方案中，上述化合物可被用来增强胰岛素或GLP-1从细胞分泌或增强细胞的胰岛素敏感性。这些增强可为体外增强或体内增强。用于增强胰岛素分泌、胰岛素敏感性或GLP-1分泌的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物的量当在体内使用时不必与体外使用量相同。当在体内作用于胰腺细胞时，具体化合物的因素诸如药物代谢动力学和药效学可能要求使用更大量或更小量的TRPM5抑制剂，诸如式I的化合物，或任何上述的特定小组、小类或具体化合物。因此，本发明的一个方面是增强胰岛素从细胞释放和GLP-1从细胞分泌或增强细胞的胰岛素敏感性的方法，包括使细胞接触TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物。
在本发明这方面的一个实施方案中，该方法包括使细胞、优选胰腺细胞接触TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物，其中所述细胞分泌胰岛素。
在本发明这方面的一个实施方案中，该方法包括使细胞、优选L型肠内分泌细胞接触TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物，其中所述细胞分泌GLP-1。
本发明还涉及增强胰岛素和GLP-1从细胞释放或增强细胞的胰岛素敏感性的方法，包括使所述细胞接触TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小类和具体化合物，并且使细胞的胰岛素分泌、GLP-1分泌或胰岛素敏感性增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％、或约50％到约99％。在另一个实施方案中，该方法包括使所述细胞接触TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小类和具体化合物，并使细胞的胰岛素分泌、GLP-1分泌或胰岛素敏感性增强约10％到约50％。在另一个实施方案中，本发明涉及增强胰岛素从细胞分泌或增强GLP-1从细胞分泌或增强细胞的胰岛素敏感性的方法，包括使所述细胞接触TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小类和具体化合物，并使胰岛素分泌、GLP-1分泌或胰岛素敏感性增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％、或50％到约99％/或约10％到约50％，并且其中所述细胞是天然存在的细胞。在另一个实施方案中，本发明涉及增强胰岛素从细胞分泌或增强GLP-1从细胞分泌或增强细胞的胰岛素敏感性的方法，包括使所述细胞接触TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小类和具体化合物，并使胰岛素分泌、GLP-1分泌或胰岛素敏感性增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％、或50％到约99％，或约10％到约50％，并且其中所述细胞是天然存在的人胰岛素分泌细胞或GLP-1分泌细胞。
可使用任何量的提供所需增强程度的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物。例如，基于每天每千克体重约0.001到100毫克、优选每天每千克体重约0.01到约25毫克所提供的单一剂量或2-4个分剂量是适当的。所述物质优选口服给药，但是还可使用非肠道途径，诸如皮下、肌肉内、静脉内或腹腔内途径或任何其它适当的递送系统诸如鼻内或透皮途径。
本文使用的术语“增强”及其语法变体是指量或程度的增加。例如，增强胰岛素从细胞释放或增强GLP-1从细胞释放是指增加由细胞所释放的胰岛素或GLP-1的量。类似地，增强细胞的胰岛素敏感性是指增加细胞的胰岛素敏感性的程度。增强包括但不必限于调节、修饰、激活等。
组合物
本发明还涉及各种可用于治疗糖尿病、胰岛素抵抗综合征、高血糖症和肥胖症的的组合物，其包含TRPM5，诸如式I化合物或其生理学可接受的盐。
本发明还涉及各种可用于增加胰岛的β-细胞量和胰岛素基因表达、降低胃液分泌和排空和胰高血糖素分泌并抑制食物摄取的组合物，其包含TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或其生理学可接受的盐。
在一个方面，本发明涉及包含TRPM5抑制剂以及一种或多种药学可接受的载体的药物组合物，其中TRPM5抑制剂是诸如以上定义的式I化合物，包括任何上述的特定实施方案、小类或物质在内。本发明的优选组合物是包含选自以上所列的一个或多个实施方案的化合物以及一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可为任何适于实现其预定目的的形式。然而，优选地，组合物为可经颊或经口给药的形式。作为替代，药物组合物可为口或鼻喷雾剂。
本发明的药物组合物可为任何适于对可以经历一种或多种TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物的有益效果的动物给药的形式。在这些动物中优选人，尽管本发明并不仅限于人。其它适当的动物包括犬科动物、猫科动物、狗、猫、家畜、马、牛、羊等。本文使用的兽用组合物是指适用于非人动物的药物组合物。这些兽用组合物是本领域已知的。
本发明的药物制剂可采用已知的方法制造，例如借助于传统的混合、造粒、包糖衣、溶解或冻干方法制造。因此，用于口服应用的药物制剂可通过将活性化合物与固体赋形剂混合、任选地研磨所得混合物并将混合物加工为颗粒，如果需要或必要的话，在加入适当的助剂后，获得片剂或糖衣核心而被获得。
药物赋形剂是本领域公知的。适当的赋形剂包括填充剂诸如糖类，例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂诸如淀粉糊，例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮。如果需要，可加入崩解剂，诸如上述的淀粉以及羧基甲基淀粉、交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐诸如藻酸钠。首先，助剂是流动调节剂和润滑剂，例如，是二氧化硅，滑石，硬脂酸或其盐诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣核心被提供有适当的包衣，如果需要，该包衣耐胃液。为了这一目的，可使用浓的糖溶液，其可任选包含阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生耐胃液的包衣，使用适当的纤维素制剂诸邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素酯的溶液。可向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或颜料，例如，用于区别或者用于表征活性化合物剂量的组合。
用于口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂诸如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯，及其混合物。
除了活性化合物之外，悬浮剂可包含助悬剂，诸如，例如，乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和山梨糖醇酐酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)，膨润土，琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
在另外的实施方案中，本发明涉及包含医药有效量的TRPM5抑制剂诸如一种或多种式I化合物以及一种或多种生物学活性剂的咀嚼片。咀嚼片是本领域已知的。例如，参见，美国专利4,684,534和6,060,078，其各自全文并入本文作为参考。
在另一个实施方案中，本发明涉及口服崩解组合物，其中所述口服崩解组合物另外包含TRPM5抑制剂，诸如一种或多种上述的式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物。口服崩解片剂是本领域已知的。例如，参见，美国专利6,368,625和6,316,029，其各自全文并入本文作为参考。
在另一个实施方案中，本发明进一步涉及鼻用组合物，其另外包含医学有效量的TRPM5抑制剂，诸如一种或多种上述的式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物。鼻喷雾剂是本领域已知的。例如，参见，美国专利6,187,332。作为非限制性实例，本发明的鼻喷雾组合物包含水(诸如95-98重量％)、柠檬酸盐(诸如0.02M柠檬酸根阴离子到0.06M柠檬酸根阴离子)、式I化合物和任选的磷酸盐(诸如0.03M的磷酸盐到0.09M磷酸盐)。
在另一个实施方案中，本发明涉及固体剂型，其包含由水和/或唾液活化的泡腾颗粒诸如具有可控泡腾速率的颗粒以及TRPM5抑制剂诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物。泡腾药物组合物是本领域已知的。例如，参见，美国专利6,649,186，其全文并入本文作为参考。
在另一个实施方案中，本发明涉及薄膜成形或薄片成形的药物组合物，其包含TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物，并且能够崩解。这些薄膜成形或薄片成形的药物组合物可被构建为例如迅速崩解的给药形式，例如，在1秒到最多3分钟的时段内崩解的给药形式，或者可被构建为缓慢崩解的给药形式，例如在3-15分钟的时段内崩解的给药形式。
通过使用例如具有不同崩解或溶出特征的基质形成聚合物，上述崩解时间可被设定在上述范围内。因此，通过混合相应的聚合物组分，可以调节崩解时间。另外，崩解剂已知其从基质“汲取”水并引起基质从内部进裂。因此，本发明的某些实施方案包括用于调节崩解时间目的的这些崩解剂。
用于薄膜成形或薄片成形的药物组合物的适当的聚合物包括纤维素衍生物，聚乙烯醇(例如MOWIOLTM)，聚丙烯酸酯，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素醚，诸如乙基纤维素，以及聚乙烯醇，聚氨酯，聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸甲酯和上述聚合物的衍生物和共聚合物。
在某些实施方案中，本发明的薄膜成形或薄片成形的药物组合物的总厚度优选为5微米到最多10毫米，优选30微米到2毫米，特别优选0.1毫米到1毫米。药物制剂可为圆形、卵形、椭圆形、三角形、四边形或多边形，但是它们还可具有任何的圆形。
在另一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含被包含在包围胶基制剂的包衣内中的药学活性量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或上述任何的特定小组、小类或具体化合物。优选地，包衣占整个产品重量的至少50％。当核心被咀嚼时，药物或药剂被释放进入唾液。例如，美国专利6,773,716，其全文并入本文作为参考，公开了被包含在包围胶基制剂的包衣中的合适的药物或药剂。一种或多种上述的式I化合物或任何特定的小组、小类或具体化合物可用于制备包衣。上述的式I化合物或任何特定的小组、小类或具体化合物可以不同的量存在，诸如约30％、50％、75％或90％。在另一个实施方案中，式I化合物以约30％到约99％存在。在其它实施方案中，式I化合物以约1％到约30％存在。
在另外的实施方案中，本发明涉及适用于气雾剂给药的药物组合物，其包含医学有效量的TRPM5抑制剂诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物以及适当的载体。气雾剂组合物是本领域已知的。例如，参见，美国专利5,011,678，其全文并入本文作为参考。作为非限制性实例，本发明的气雾剂组合物可包含TRPM5抑制剂，诸如一种或多种式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物以及生物相容性推进剂，诸如(氢/氟)碳推进剂。
在另外的实施方案中，本发明涉及透皮药物递送组合物，其包含医学有效量的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物。透皮药物递送组合物，诸如装置被设计用于递送治疗有效量的药物穿过患者的皮肤。本领域已知的装置包括涉及控制药物向皮肤释放的速率的膜的储库型装置和涉及药物在基质中的分散体的装置。透皮药物递送组合物，诸如透皮贴剂是本领域已知的。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含约0.001毫克到约1000毫克的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物。在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含约0.01毫克到约10毫克的TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物。
TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物的活性可通过采用本领域已知的许多方法测试所述化合物来测定。例如，可以通过使用体内试验来评价化合物增强胰岛素分泌、GLP-1分泌或胰岛素敏感性的能力。该体内试验鉴定了在TRPM5抑制剂诸如式I化合物存在的条件下由胰腺细胞释放的胰岛素的量或由L型肠内分泌细胞释放的GLP-1的量。
TRPM5抑制剂，诸如式I化合物或任何上述的特定小组、小类或具体化合物的活性还可借助于在实施例23中所述的试验来测定。
化合物的制备方法
TRPM5抑制剂可以采用本文所公开的试验和方法进行鉴定。另外，在全文并入本文作为参考的美国专利申请公报20050019830中公开的试验可用于鉴定作为TRPM5抑制剂的化合物。这些化合物可采用本领域技术人员已知的技术来制备。
式I化合物可根据下文所述方法被合成。用于本发明的化合物可使用本领域已知的过程被合成。
以下一般反应路线说明了用于制备本发明化合物的合成方法。在一个方法中，式I化合物可通过将适当酰基化的酰肼与适当的酮或醛在适当的有机溶剂诸如乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、甲苯等及其混合物中进行缩合来制备，如反应路线1所示(其中R1、R2、R3、R4、L1和L2的定义同上)。水淬灭剂诸如分子筛或干燥碳酸钾的存在可用于该方法中。可使用酸或碱催化来促进缩合。酸催化剂包括但不限于对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸和硫酸。碱催化剂包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾和碳酸钠。
反应路线1.
Figure G2008800076179D00501
在可供选择的方法中，其中R2是H的某些式I化合物可以如反应路线2所示被制备(其中R1、R2、R3、R4、L1和L2的定义同上)。根据该方法，适当的羧酸用适当的醛或酮的腙进行处理，以提供式I化合物。羰基二咪唑和三乙胺在该反应中可作为缩合剂被使用，尽管也可使用其它适当的缩合剂。
反应路线2.
Figure G2008800076179D00511
作为另一个实施例，其中R1和R2是芳基的式I化合物可以通过将酰基化的酰肼(诸如化合物1)与醛(诸如化合物2)在适当的有机溶剂诸如乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、甲苯等及其混合物中，并在水淬灭剂诸如分子筛或干燥碳酸钾存在的条件下进行缩合被制备(反应路线1)。可使用酸或碱催化来促进缩合。酸催化剂包括但不限于对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸和硫酸。碱催化剂包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾和碳酸钠。该方法的一个实例如反应路线3所示。
反应路线3
Figure G2008800076179D00512
该方法的变体可包括用适当的醛的腙(诸如化合物4)处理适当的羧酸(诸如化合物3)以提供化合物I。羰基二咪唑和三乙胺在该反应中通常作为缩合剂被使用。该方法的一个实例如反应路线4所示。
反应路线4
Figure G2008800076179D00521
该反应还可在无掺杂(例如无溶剂)的条件下进行。在反应完全后，通过从溶剂诸如乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯等中结晶来分离产品。
类似地，本发明的其它化合物可从市售来源获得或者可由本领域技术人员制备。起始材料是市售的或者它们可通过本领域技术人员制备。例如，上述的化合物1可如下被制备：使羧酸(诸如化合物3)与被保护的肼(诸如化合物5)在羰基二咪唑/三乙胺存在的条件下反应以提供被保护的酰肼(诸如化合物6)。在反应完全后，在标准条件(诸如酸性条件，例如三氟乙酸)下可以从酰肼(诸如化合物6)中除去保护基，以提供式1化合物。该方法的一个实例如反应路线5所示。
反应路线5
Figure G2008800076179D00522
本发明的其它化合物可通过本文所述方法的微小变体被制备。这些方法和其它方法描述于文献中，诸如Wyrzykiewicz和Prukala，Polish J.Chem.72：694-702(1998)；和Elderfield和Wood，J.Org.Chem.27：2463-2465(1962)，其各自全文并入本文作为参考。
另外的式I化合物(其中L2是N＝N)可通过使重氮盐与腙反应被制备。用于该缩合的反应条件是有机合成领域技术人员已知的(例如，参见，Synthesis，577-581(1995)；Chemical and PharmaceuticalBulletin 42(11)：2363-2364(1994)；Tetrahedron 38(12)：1793-1796(1982))。起始材料可为市售来源或者可通过常用的有机反应条件被制备。
Figure G2008800076179D00531
其中L2不存在、R3和R4是氰基和R2是H的另外的式I化合物可通过将丙二腈与重氮盐缩合被制备。该反应和条件是有机合成领域技术人员已知的。(例如，参见，Archiv.der Pharmazie 337(3)：140-147(2004)；Monatshefte fuer Chemie 130(11)：1409-1418(1999))。
Figure G2008800076179D00532
其中L1-R1是下式的另外的式I化合物
可通过用肼在醇性溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)或其它溶剂中处理内酯A被制备(参见Zhurnal Organischeskoi Khimii17(3)：481-486(1981))
以提供可如本文所述被使用的酰基腙B。
其中L1-R1是下式的另外的式I化合物
可从酮酸C被制备(参见Org.Syn.Coll.Vol.9，530)。酮酸C用重氮甲烷、三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷或其它试剂组合进行酯化，得到的酯用选择性还原剂诸如硼氢化钠在甲醇或乙醇中还原，以提供中间体D和/或其内酯。中间体D(或其内酯)用过量的肼在醇性溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)或其它溶剂中进行处理，以提供中间体E。该中间体可如本文所述被用于制备式I化合物。
其中L1不存在并且R1是下式的另外的式I化合物
可从中间体G被制备。中间体G通过用氯化锡(例如，参见，Journal of Heterocyclic Chemistry 24(4)：1041-3(1987))等还原市售的重氮盐F被制备。
Figure G2008800076179D00551
其中L1-R1是下式的另外的式I化合物
可从中间体K被制备。中间体K如以下反应路线所示被制备。苯胺(H)用碱诸如碳酸钾、另一种碳酸盐碱或更强的碱诸如六甲基二硅氮化钠(sodium hexamethyldisilazide)或氢化钠；和溴乙酸乙酯处理，以提供J。中间体J用过量的肼在醇性溶剂或其它溶剂中进行处理，以提供如本文所述被使用的K。
Figure G2008800076179D00554
其中L1不存在并且R1是下式的另外的式I化合物
Figure G2008800076179D00555
可从中间体M被制备。中间体M可如JCS Perkin 1，2216-2221(1976)所述用吡咯烷处理市售的卤化物L被获得。
Figure G2008800076179D00561
当然，可使用本领域已知的其它方法和过程来制备某些式I化合物。
以下实施例非限制性地说明了本发明的方法、化合物和组合物。以下所列的每一化合物从市售的目录公司获得，诸如AldrichRarechemLib，Aldrich Sigma，AlsInEx，Biotech Corp.，Brandon/Berlex，Calbiochem，ChemBridge，Comgenex West，FoksH，G.&J.Research，IBS，ICN Biochemicals，Institute forChemotherapy，Kodak，Lederle Labs，Ligand-CGX，Maybridge PRI，Menai Organics，Menai/Neurocrine，MicroSource，MPA Chemists，Mybrgd/ONYX，PRI-Peakdale，RADIAN，Receptor Research，RGI，Rhone-Poulenc，SPECS/BioSPECS/SYNTHESIA，T.Glinka，TriposModern，VWR，Zaleska，Zelinksy/Berlex，Aeros和Chemica。化合物使用传统的纯化过程诸如HPLC进行纯化。化合物可使用HPLC和质谱法来确认。正如本领域已知的和如上所述的，腙部分可以E或Z构型存在。因此，尽管对于本文所述的具体化合物用具体立体化学表示，可以理解，本发明包括所有的立体异构体，特别是所有的E和Z异构体。通常遇到的和对于本领域技术人员是显而易见的对不同条件和参数进行其它适当的改变和修改处在本发明的精神和范围内。
实施例
实施例1
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-1)肼叉基)-2-甲基丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯
Figure G2008800076179D00571
分子式：C19H19N5O2S；分子量：381.5(计算值)。
实施例2
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)乙酸
Figure G2008800076179D00572
分子式：C18H14BrN3O3；分子量：400(计算值)。
实施例3
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼
Figure G2008800076179D00573
分子式：C21H20N2O3；分子量：348(计算值)，348(实测值)。
实施例4
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼
Figure G2008800076179D00574
分子式：C19H20N2O3；分子量：324(计算值)，324(实测值)。
实施例4的对映体(R，R，R，S，S，S和S，R)通过超临界流体色谱法使用20％甲醇(流速为5mL/min，100巴，35℃)在4.6×250mmDiacel ODH柱上被分离。分离的HPLC色谱如图15所示。
实施例5
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)丁酰肼
Figure G2008800076179D00581
分子式：C18H24N2O3；分子量：316.40(计算值)。
实施例6
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼
Figure G2008800076179D00582
分子式：C20H30N2O4；分子量：364.5(计算值)，364(实测值)。
实施例7
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)-亚甲基)肼基)苯甲酸
Figure G2008800076179D00583
分子式：C20H16N4O2；分子量：344.7(计算值)。
实施例8
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(间-甲苯基氧基)乙酰肼
Figure G2008800076179D00584
分子式：C18H20N2O4；分子量：328(计算值)，328(实测值)。
实施例9
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)乙酰肼
Figure G2008800076179D00591
分子式：C20H21BrN2O3S；分子量：449(计算值)，447.9(实测值)。
实施例10
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼
Figure G2008800076179D00592
分子式：C18H24N2O；分子量：284(计算值)，284(实测值)。
实施例11
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)亚乙基)二氢吲哚
分子式：C19H20N4O2；分子量：336(计算值)，336(实测值)。
实施例12
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼
Figure G2008800076179D00594
分子式：C21H25N3O2；分子量：351(计算值)，351(实测值)。
实施例13
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物(carbonohydrazonoyldicyanide)
Figure G2008800076179D00601
分子式：C10H5F3N4S；分子量：270.24(计算值)。
实施例14
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
Figure G2008800076179D00602
分子式：C26H22N4O3；分子量：438.5(计算值)。
实施例15
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸
Figure G2008800076179D00603
分子式：C20H21N3O2；分子量：335.4(计算值)。
实施例16
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶
分子式：C19H17N3；分子量：287(计算值)，287.2(实测值)。
实施例17
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼
分子式：C16H21N3O；分子量：271(计算值)。
实施例18
(Z)-1-(2-(4-(乙基-(2-羟基乙基)-氨基)苯基)肼叉基)萘-2(1H)-酮
Figure G2008800076179D00613
分子式：C20H21N3O2；分子量：335(计算值)，333.2(实测值)。
实施例19
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚
Figure G2008800076179D00614
分子式：C14H11ClF3N3O；分子量：345.7(计算值)，344.9(实测值)。
实施例20
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉代-3-硝基苯亚甲基)乙酰肼
Figure G2008800076179D00621
分子式：C21H25N5O4；分子量：411.4(计算值)，411.3(实测值)。
实施例21
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环
Figure G2008800076179D00622
分子式：C17H23N5O2；分子量：329.4(计算值)。
实施例22
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚
Figure G2008800076179D00623
分子式：C18H21N5O；分子量：323.4(计算值)。
实施例23
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼
Figure G2008800076179D00631
分子式：C24H23N3O3。
实施例24
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼
分子式：C22H22N3O3。
实施例25
用于测定TRPM5抑制剂对胰岛素释放的增强效果的试验
如Poitout等人，Diabetes，44：306-313(1995)所述，β-TC-6细胞，是从在胰腺β-细胞中表达猿猴病毒40(SV40)的大T-抗原的转基因小鼠中得到的胰岛素分泌细胞系。该细胞系从ATCC细胞库CAT#CRL-11506获得并在含15％胎牛血清(FBS)、4mM谷氨酰胺、4.5mM葡萄糖、1500mg/L碳酸氢钠和1X青霉素/链霉素抗生素混合物的Dulbecco氏改性伊格尔培养基(DMEM)中，在含5％CO2的37℃的保温箱中进行生长。培养物按照惯例在胰蛋白酶的帮助下每周以1∶2分裂两次。
在试验前一天，将0.1×106个β-TC-6细胞在96孔板的每个孔中铺板，并将细胞在生长培养基中培养过夜。
第二天，从板中取出生长培养基，将单层用磷酸盐缓冲盐水(PBS)漂洗并在37℃在由118.5mM NaCl、2.54mM CaCl2、1.19mMKH2PO4、4.74mM KCl、25mM NaHCO3、1.19mM MgSO4、10mM HEPES缓冲液和0.1％牛血清白蛋白组成的Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液(KRBB)(pH 7.4)中预培养30分钟。将该缓冲液取出并替换为100μL的包含各种胰岛素释放调节剂的相同缓冲液：包括最高为12mM的各种浓度的葡萄糖，高至100μM的化合物。将化合物储备溶液例如10-20mM在DMSO中稀释。在培养缓冲液中的最终DMSO浓度是0.5％或更低。包括了媒介物对照。然后在37℃静止培养2小时。在2小时培养后收集全部培养体积用于胰岛素试验。
ELISA规程用于胰岛素测定。使用得自Linco Research，Inc.的大鼠/小鼠胰岛素ELISA试剂盒CAT# EZRMI-13K和
Figure G2008800076179D00641
Red过氧化氢/过氧化物酶试验试剂盒CAT# A22188和
Figure G2008800076179D00642
Red试剂(10-乙酰基-3，7-二羟基酚噁嗪)CAT# A12222，使用以下规程实施ELISA。
所有试剂在进行实验之前被预温热到室温。
1.将10X洗涤缓冲液稀释成1X洗涤缓冲液。50mL+450mL去离子水。对细胞培养上清液(β-TC-6细胞培养)进行1∶10稀释。
2.使用一列(8个孔)孔用于标准样品和QC1和QC2，典型地是0和5ng/mL的胰岛素。在一些板上，如下所示获得胰岛素的完全标准曲线。
3.覆盖未用的孔。用每次300μL的1X洗涤缓冲液将每个孔洗涤三次(在振荡器上每次洗涤步骤为2分钟)。将洗涤缓冲液倾析掉并通过将板反转从所有孔中除去残余量并进行若干次剧烈敲击以将其敲到吸收毛巾上。在进行下一步之前不让孔干燥。
4.将20μL试验缓冲液加入到空白孔中，将10μL标准样品和样品加入到那些孔中。
5.将10μL大鼠胰岛素标准样品和样品加入到适当的孔中。
6.将80μL检测抗体加入到全部孔中。将板覆盖并在室温下培养2小时。
7.扯掉板覆盖物并从板倾析掉溶液。轻敲以除去孔中的残余溶液。
8.用每次300μL的稀的洗涤缓冲液将每个孔洗涤3次(在振荡器上每次洗涤步骤为2分钟)。如前所述轻敲以除去残余溶液。
9.将100μL酶溶液加入到各个孔中。用密封物覆盖板并在微量滴定板振荡器上在轻度摇动下在室温下培养30分钟。
10.除去密封物，从板倾析掉溶液并轻敲板以除去残余流体。
11.用每次300μL的稀的洗涤缓冲液将每孔洗涤6次。在每次洗涤后进行倾析和轻敲以除去残余缓冲液。
12.制备100μL Amolex Red试剂的5mL工作溶液，其包含2.0mM H2O2，4.45mL的1x反应缓冲液+50μL的10mM的Amplex试剂+500μL的20mM的H2O2。
13.向各孔中加入100μL的Amplex Red试剂/H2O2。
14.将反应物进行培养。在室温下培养30分钟，避光保存(使用箔纸包裹板)。然后在Molecular Devices FlexStation中在多个时间点测量在590nm的荧光(激发波长范围为530-560nm)。
上述过程或其微小变化用于测定TRPM5抑制剂对胰岛素分泌的增强。
实施例26
对包含TRPM5的细胞进行的电生理学研究
从急性胰蛋白酶化βTC-6细胞和表达TRPM5的HEK细胞获得TRP通道电流的全细胞记录。浴溶液是Hank氏平衡盐液，组成为(mM)：1.2 CaCl2，0.5 MgCl2-6H2O，0.4 MgS4-7H2O，5.3 KCl，0.4KH2PO4，137.9 NaCl，0.3 Na2HPO4-7H2O和5.5D-葡萄糖，含20mMHEPES(Invitrogen)，pH 7.4(NaOH)。内部移液管溶液包含(以mM表示)：135谷氨酸，8NaCl，9CaCl2，10HEPES和10EGTA，pH7.2(CsOH)(Sigma)。在内部溶液中游离钙的计算浓度是1.5μM(http://www.stanford.edu/～cpatton/webmaxc/webmaxcS.htm)。使用Flaming/Brown微量吸液管拉拔器(Sutter Instruments)从火焰抛光硼硅玻璃拉出记录移液管至大约2MΩ。
使用在Clampex 9.2软件(Axon Instruments)上运行的MultiClamp 700B扩增器和Digidata 1322A转换器以全细胞方式获得了电压钳记录。记录在室温下进行。记录规程包括从-80mV电位上升到+80mV电位的斜线，然后阶跃到-80mV。在以下三个不同的电压测量峰电流：-80mV，在斜线上升到+80mV，然后返回到-80mV。在坡度变化(break-in)后立即自动补偿串联电阻，并且将得到的电容测量值用于电流密度的计算。在5kHz下采集数据并在1kHz下进行过滤。
将化合物制备成DMSO储液。在实验当天，将它们溶于浴溶液中达到0.1％的最终DMSO浓度。使用多管实施器(SF-72，Warner)实现迅速的溶液交换(～100ms)。
实施例27
在小鼠βTC6细胞中mTRPM5的存在
使βTC-6细胞生长然后旋转减慢，并使用得自Qiagen RNA的RNeasy迷你试剂盒(Cat #：74104)制备了制备物。将该制备物第二次使用Invitrogen脱氧核糖核酸酶I(Cat #：18068-015)进行脱氧核糖核酸酶化处理。使用用于RT-PCR的Invitrogen Superscript First-Strand Synthesis System(Cat #：12731-019)制备第一链cDNA合成物。制备了RT(+)和RT(-)cDNA以检查基因组污染的可能性。
使用得自Invitrogen的铂Taq DNA聚合酶(Cat #：10966-018)和mtrpM5特异性的正向引物和反向引物，使RT(+)和RT(-)cDNA都发生聚合酶链反应。观察到适合尺寸带的RT(+)产物并且从RT(-)cDNA的带的缺乏可看出没有基因组污染。结果如图14所示。
实施例28
被选择的化合物的活性
检验了被选择的本发明的化合物增加胰岛素分泌的能力。结果如下表所示。对浓度为10μM的化合物进行试验。数据显示，相对于葡萄糖依赖性胰岛素生成，由供试化合物引起的胰岛素分泌的增强百分数。在下表中还提供了甲苯磺丁脲的活性，甲苯磺丁脲在30μM进行试验。
  实施例编号   胰岛素分泌的增强百分数(10μM)   IC50TRPM5(μM)
  3   250   0.6
  4   111   0.6
  8   39   3
  23   208   0.5
  24   207   0.4
  甲苯磺丁脲(30μM)   228   --
实施例29
使用GLUTag细胞测定TRPM5抑制剂对GLP-1释放的影响的试验
小鼠GLUTag细胞是表达TRPM5的原初肠细胞系。该细胞系从多伦多大学的医学系的内分泌学科的Daniel J.Drucker医生处获得，并在含有10％胎牛血清(FBS)和1X青霉素/链霉素抗生素混合物的高葡萄糖Invitrogen Dulbecco氏伊格尔培养基(DMEM)(Cat #：11995)中在含5％CO2的37℃培养箱中进行生长。在开始实验之前将所有试剂和培养基预温热到室温。在即将使用之前将底物稀释物和光敏底物解冻。
细胞板的接种
使用100μL的铺板培养基(Invitrogen的(Cat #：31985)OPTI-改性伊格尔培养基(MEM)，含10％FBS和1X青霉素/链霉素抗生素混合物)将含GLUTag细胞的BD 96孔Matrigel覆层板(Fisher，Cat #：08-774-166)进行再水合处理，并在含5％CO2的37℃保温箱中培养30分钟。然后对GLUTag细胞进行胰蛋白酶化并计数。制备了具有接种密度为7.5×105个细胞/毫升的GLUTag细胞的细胞稀释物。将再水合培养基从Matrigel覆层板中吸出。将100μL的细胞稀释物铺板在板的各个孔内。然后将该板在含5％CO2的37℃培养箱中培养过夜。
以下规程采用Millipore GLP-1酶联免疫吸附测定试剂盒(Cat. #：EGLP-35K)来分析在TRPM5抑制剂/增强剂和葡萄糖存在的条件下GLP-1从GLUTag细胞的分泌。
酶联免疫吸附测定试验第一天
制备了TRPM5抑制剂或增强剂的储备溶液板和稀释物板。在即将使用前将1％的牛血清清蛋白(BSA)加入到Krebb′s Ringer碳酸氢盐缓冲液(KRBB)中。KRBB组成：118.5mM NaCl，2.54mM CaCl2·2H2O，1.19mM KH2PO4，4.74mM KCl，25mM NaHCO3，1.19mM MgSO4·7H2O和10mM HEPES缓冲液，pH 7.4。将细胞板与100μL的KRBB培养30分钟。然后将KRBB缓冲液吸出。将该培养步骤重复一次。将KRBB缓冲液吸出并替换为包含各种浓度的TRPM5抑制剂或增强剂和葡萄糖即12.5mM葡萄糖和1.5μM TRPM5抑制剂的150μL同样的缓冲液。还一式三份检测了不含TRPM5抑制剂/增强剂和葡萄糖的KRBB缓冲液。然后在含5％CO2的37℃培养箱中将经过处理的细胞进行静态培养2小时。
在2小时培养的最后30分钟期间，如下制备96孔酶联免疫吸附测定板。将涂有抗GLP-1单克隆抗体的GLP-1(活性)酶联免疫吸附测定板用300μL/孔的洗涤缓冲液(洗涤缓冲液浓缩物(10mM的含吐温20和叠氮化钠的PBS缓冲液)的1∶10稀释物)洗涤三次。然后将200μL的试验缓冲液(0.05M的包含蛋白酶抑制剂的PBS(pH 6.8)，含吐温20、0.08％叠氮化钠和1％BSA)加入到非特异性结合孔A10-A12中。将以100μL总量的试验缓冲液加入到GLP-1标准孔中。将试验缓冲液(98μL)和二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(Linco Cat# DPP4)(2μL)的组合以100μL加入到所有的细胞样品孔中。将100μL的在试验缓冲液中的GLP-1酰胺酶联免疫吸附测定标准样品(GLP-1(7-36个酰胺)：2、5、10、20、50和100pM)一式两份以递增顺序加入到适当的孔中。然后将100μL的样品加入到细胞板的剩余孔中。将酶联免疫吸附测定(ELISA)板轻轻振摇用于适当混合。
然后用粘封物将酶联免疫吸附测定板覆盖并在4℃培养过夜(20-24小时)。
然后从ELISA板中倾淅掉液体，并通过敲击将过量流体敲到吸收毛巾上。使用300μL的洗涤缓冲液将ELISA板的每孔洗涤5次，在第4次洗涤时将ELISA板在洗涤缓冲液中在室温下培养5分钟。在第5次洗涤后，通过敲击将过量的缓冲液敲到吸收毛巾上。然后立刻将200μL的检测结合物(抗GLP-1碱磷酸盐结合物)加入到每个孔内，然后在室温下培养2小时。然后将检测结合物倾淅掉，然后用300μL的洗涤缓冲液将每个孔洗涤3次。通过敲击将过量流体敲到纸巾上。将200μL的被稀释底物加入到每个孔内并在黑暗中在室温下培养至少20分钟。将10mg光敏感底物MUP(甲基伞形酮磷酸盐(MethylUmbelliferyl Phosphate))加入到Millipore′s GLP-1酶联免疫吸附测定试剂盒中并在即将使用前在1mL去离子水中进行水合。在底物稀释物中制备1∶200的稀释物(例如100μL水合的底物在20mL底物稀释物中)。每一次在即将使用前制备新鲜的稀释物。在20分钟后，在355nm/460nm读板。当在标准曲线最低点内具有足够的信噪比(即2pM)以及在读板器的最大相对荧光装置(RFU)读数内有最高标准点(即，100pM)时，不要求额外的培养期。否则的话，需要另外的培养期。
当信号充分时，将50μL的终止溶液按照与底物加入顺序是相同的顺序加入到每个孔内，然后在黑暗中在室温下培养5分钟以取得磷酸酶活度。然后在荧光读板器上使用355nm的激发波长/460nm的发射波长对ELI SA板进行读数。结果如图16-19所示。
目前已经充分描述了本发明，本领域普通技术人员可理解，在不影响本发明或其任何实施方案的范围的条件下，可以在条件、制剂和其它参数的较宽的但等价的范围内进行同样的实施。本文引用的所有的专利和公报以全文并入本文作为参考。

Claims (157)

1.增强胰岛素从细胞释放的方法，包括使所述细胞接触有效量的一种或多种TRPM5抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中所述TRPM5抑制剂是式I化合物：
Figure A2008800076170002C1
或其生理学可接受的盐，其中
R1是C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选被取代；
R2是H，C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3是H，C1-6烷基，C6-10芳基或氰基；
R4是C1-6烷基，C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基或3-14元环杂烯基，其各自任选被取代，或者是氰基；
L1不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；
L2不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；或
R3，R4和L2，与L2和R3所连接的碳原子一起，形成选自以下的基团：C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基，其各自任选地被取代。
3.权利要求2的方法，其中R1是任选被取代的C6-10芳基。
4.权利要求2的方法，其中R1是任选被取代的5-14元杂芳基。
5.权利要求2的方法，其中R1是任选被取代的C3-10环烷基或任选被取代的C3-10环烯基。
6.权利要求2的方法，其中R1是任选被取代的3-10元环杂烷基或任选被取代的3-10元环杂烯基。
7.权利要求2的方法，其中R1是任选被取代的C1-6烷基。
8.权利要求2的方法，其中R2是H。
9.权利要求2的方法，其中R2是C1-6烷基。
10.权利要求2的方法，其中R2是C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基。
11.权利要求2的方法，其中R3是H。
12.权利要求2的方法，其中R3是C1-6烷基。
13.权利要求2的方法，其中R3是C6-10芳基。
14.权利要求2的方法，其中R3是氰基。
15.权利要求2的方法，其中R4是任选被取代的C1-6烷基。
16.权利要求2的方法，其中R4是任选被取代的C6-10芳基。
17.权利要求2的方法，其中R4是任选被取代的5-10元杂芳基。
18.权利要求2的方法，其中R4是任选被取代的C3-10环烷基或任选被取代的C3-10环烯基。
19.权利要求2的方法，其中R4是任选被取代的3-10元环杂烷基或任选被取代的3-10元环杂烯基。
20.权利要求2的方法，其中L1不存在。
21.权利要求2的方法，其中L1是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代。
22.权利要求2的方法，其中L2不存在。
23.权利要求2的方法，其中L2是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代。
24.权利要求2的方法，其中R1是未被取代的苯基。
25.权利要求2的方法，其中R1是苯基或萘基，其各自被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，C2-6羧基烷氧基和C2-6羧基烷基。
26.权利要求2的方法，其中R1是含氮的杂芳基。
27.权利要求2的方法，其中R1选自：吡啶基，嘧啶基，咪唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，氮杂吲哚基，喹啉基，吡咯基，苯并咪唑基和苯并噻唑基，其各自任选地被取代。
28.权利要求2的方法，其中R4是未被取代的苯基。
29.权利要求2的方法，其中R4是苯基或萘基，其各自被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，C2-6羧基烷氧基和C2-6羧基烷基。
30.权利要求2的方法，其中R4是含氮的杂芳基。
31.权利要求2的方法，其中R4选自：吡啶基，嘧啶基，咪唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，氮杂吲哚基，喹啉基，吡咯基，苯并咪唑基和苯并噻唑基，其各自任选地被取代。
32.权利要求2的方法，其中R1是任选被取代的C6-10芳基；R2是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；和R4是任选被取代的C6-10芳基。
33.权利要求2的方法，其中R1是任选被取代的5-10元杂芳基；R2是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；和R4是任选被取代的C6-10芳基。
34.权利要求2的方法，其中R1是任选被取代的C6-10芳基；R2是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；和R4是任选被取代的5-10元杂芳基。
35.权利要求2的方法，其中R1是任选被取代的5-10元杂芳基；R2是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；和R4是任选被取代的5-10元杂芳基。
36.权利要求2的方法，其中R1是任选被取代的C6-10芳基；R2是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；和R4是任选被取代的C3-10环烷基。
37.权利要求2的方法，其中R1是任选被取代的5-10元杂芳基；R2是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；和R4和L2一起形成-N＝N-芳基。
38.权利要求2的方法，其中R1是任选被取代的5-10元杂芳基；R4是任选被取代的C6-10芳基，诸如苯基和萘基；和L1和L2不存在。
39.权利要求2的方法，其中R1是C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，3-10元环杂烷基，3-10元环杂烯基或C1-6烷基，其各自任选被取代；R2是H，C1-6烷基或C6-10芳基(C1-6)烷基；L1不存在，或者是含1-6个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代；和R3，R4和L2与碳原子一起形成选自以下的基团：C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，3-10元环杂烷基，3-10元环杂烯基，其各自任选地被取代。
40.权利要求2的方法，其中R1是杂芳基；R2是H；R4是杂芳基；L1不存在；和L2是N＝N。
41.权利要求2的方法，其中R1是二环烷基；R2是H；R3是H；R4是芳基或杂芳基；L1不存在；和L2不存在。
42.权利要求2的方法，其中R1是芳基；R2是H；R3是H；R4是芳基或杂芳基；L1是任选被取代的含2-4个碳原子或杂原子的连接基；和L2不存在。
43.权利要求2的方法，其中R1是环烯基；R2是H；R3是H；R4是芳基或杂芳基；L1是任选被取代的含2-4个碳原子或杂原子的连接基；和L2不存在。
44.权利要求2的方法，其中所述式I的化合物选自：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-1)肼叉基)-2-甲基-丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-丁酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼；
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(间-甲苯基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)-乙酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)-亚乙基)二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼；
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)肼叉基)-萘-2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉代-3-硝基-苯亚甲基)乙酰肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚；
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；和
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼。
45.权利要求1的方法，其中细胞是非人胰腺细胞。
46.权利要求45的方法，其中非人胰腺细胞是牛、马、羊、猪、猫、狗、兔或猴的胰腺细胞。
47.权利要求1的方法，其中细胞是人胰腺细胞。
48.权利要求2的方法，其中式I化合物作为药物组合物被给予。
49.权利要求2的方法，其中式I化合物作为兽用组合物被给予。
50.权利要求2的方法，其中式I化合物基于重量百分数以约1％到约10％的浓度被给予。
51.权利要求2的方法，其中式I化合物以约0.01毫克到约10毫克的量被给予。
52.权利要求1的方法，其中所述细胞位于体外。
53.在哺乳动物中增强胰岛素释放的方法，包括对需要所述胰岛素释放增强的受试者给予有效量的一种或多种TRPM5抑制剂。
54.权利要求53根据方法，其中所述TRPM5抑制剂是式I化合物：
Figure A2008800076170007C1
或其生理学可接受的盐，其中
R1是C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选被取代；
R2是H，C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3是H，C1-6烷基，C6-10芳基或氰基；
R4是C1-6烷基，C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基或3-14元环杂烯基，其各自任选被取代，或者是氰基；
L1不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；
L2不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；或
R3，R4和L2，与L2和R3所连接的碳原子一起，形成选自以下的基团：C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基，其各自任选被取代；
其中所述化合物以足够增强胰岛素释放的量被给予。
55.权利要求54的方法，其中式I化合物选自：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-1)肼叉基)-2-甲基-丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-丁酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼；
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(间-甲苯基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)-乙酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)-亚乙基)二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼；
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)肼叉基)-萘-2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉代-3-硝基-苯亚甲基)乙酰肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚；
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；和
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼。
56.权利要求53的方法，其中所述受试者是人。
57.权利要求54的方法，其中化合物以约0.01毫克到约100毫克的量被给予。
58.权利要求54的方法，其中化合物作为药物产品的组分被给予。
59.权利要求54的方法，其中化合物以约0.01重量％到50重量％的量存在于药物产品中。
60.在哺乳动物中治疗糖尿病的方法，包括对需要所述胰岛素释放增强的受试者给予有效量的一种或多种TRPM5抑制剂。
61.权利要求60的方法，其中所述TRPM5抑制剂是式I化合物：
Figure A2008800076170010C1
或其生理学可接受的盐，其中
R1是C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选被取代；
R2是H，C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3是H，C1-6烷基，C6-10芳基或氰基；
R4是C1-6烷基，C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基或3-14元环杂烯基，其各自任选被取代，或者是氰基；
L1不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；
L2不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；或
R3，R4和L2，与L2和R3所连接的碳原子一起，形成选自以下的基团：C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基，其各自任选被取代；
其中所述化合物以足够增强胰岛素释放的量被给予。
62.权利要求61的方法，其中式I化合物选自：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-1)肼叉基)-2-甲基-丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-丁酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼；
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(m-甲苯基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)-乙酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)-亚乙基)二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼；
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)肼叉基)-萘-2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉代-3-硝基-苯亚甲基)乙酰肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚；
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；和
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼。
63.权利要求60的方法，其中所述受试者是人。
64.权利要求61的方法，其中化合物以约0.01毫克到约100毫克的量被给予。
65.权利要求61的方法，其中化合物作为药物产品的组分被给予。
66.权利要求61的方法，其中化合物以约0.01重量％到50重量％的量存在于药物产品中。
67.在哺乳动物中治疗胰岛素抵抗综合征的方法，包括对有需要的受试者给予一种或多种式I化合物：
Figure A2008800076170012C1
或其生理学可接受的盐，其中
R1是C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选被取代；
R2是H，C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3是H，C1-6烷基，C6-10芳基或氰基；
R4是C1-6烷基，C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基或3-14元环杂烯基，其各自任选被取代，或者是氰基；
L1不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；
L2不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；或
R3，R4和L2，与L2和R3所连接的碳原子一起，形成选自以下的基团：C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基，其各自任选被取代；
其中所述化合物以足够增强胰岛素释放的量被给予。
68.权利要求67的方法，其中式I化合物选自：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-1)肼叉基)-2-甲基-丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-丁酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼；
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(间-甲苯基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)-乙酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)-亚乙基)二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼；
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)肼叉基)-萘-2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉代-3-硝基-苯亚甲基)乙酰肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚；
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；和
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼。
69.权利要求67的方法，其中所述受试者是人。
70.权利要求67的方法，其中化合物以约0.01毫克到约100毫克的量被给予。
71.权利要求67的方法，其中化合物作为药物产品的组分被给予。
72.权利要求67的方法，其中化合物以约0.01重量％到50重量％的量存在于药物产品中。
73.权利要求67的方法，其中化合物以约1重量％到50重量％的量存在于药物产品中。
74.在哺乳动物中治疗高血糖症的方法，包括对需要所述胰岛素释放增强的受试者给予有效量的一种或多种TRPM5抑制剂。
75.权利要求74的方法，其中所述TRPM5抑制剂是式I化合物：
Figure A2008800076170014C1
或其生理学可接受的盐，其中
R1是C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选被取代；
R2是H，C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3是H，C1-6烷基，C6-10芳基或氰基；
R4是C1-6烷基，C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基或3-14元环杂烯基，其各自任选被取代，或者是氰基；
L1不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；
L2不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；或
R3，R4和L2，与L2和R3所连接的碳原子一起，形成选自以下的基团：C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基，其各自任选被取代；
其中所述化合物以足够增强胰岛素释放的量被给予。
76.权利要求75的方法，其中式I化合物选自：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-1)肼叉基)-2-甲基-丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-丁酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼；
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(间-甲苯基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)-乙酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)-亚乙基)二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼；
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)肼叉基)-萘-2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉代-3-硝基-苯亚甲基)乙酰肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚；
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；和
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼。
77.权利要求74的方法，其中所述受试者是人。
78.权利要求75的方法，其中化合物以约0.01毫克到约195毫克的量被给予。
79.权利要求75的方法，其中化合物作为药物产品的组分被给予。
80.权利要求75的方法，其中化合物以约0.01重量％到50重量％的量存在于药物产品中。
81.权利要求75的方法，其中化合物以约1重量％到50重量％的量存在于药物产品中。
82.在哺乳动物中增强GLP-1释放的方法，包括对需要所述增强GLP-1释放的受试者给予有效量的一种或多种TRPM5抑制剂。
83.权利要求82的方法，其中所述TRPM5抑制剂是式I化合物：
或其生理学可接受的盐，其中
R1是C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选被取代；
R2是H，C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3是H，C1-6烷基，C6-10芳基或氰基；
R4是C1-6烷基，C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基或3-14元环杂烯基，其各自任选被取代，或者是氰基；
L1不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；
L2不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；或
R3，R4和L2，与L2和R3所连接的单元子一起，形成选自以下的基团：C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基，其各自任选被取代；
其中所述化合物以足够增强GLP-1释放的量被给予。
84.权利要求83的方法，其中R1是任选被取代的C6-10芳基。
85.权利要求83的方法，其中R1是任选被取代的5-14元杂芳基。
86.权利要求83的方法，其中R1是任选被取代的C3-10环烷基或任选被取代的C3-10环烯基。
87.权利要求83的方法，其中R1是任选被取代的3-10元环杂烷基或任选被取代的3-10元环杂烯基。
88.权利要求83的方法，其中R1是任选被取代的C1-6烷基。
89.权利要求83的方法，其中R2是H。
90.权利要求83的方法，其中R2是C1-6烷基。
91.权利要求83的方法，其中R2是C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基。
92.权利要求83的方法，其中R3是H。
93.权利要求83的方法，其中R3是C1-6烷基。
94.权利要求83的方法，其中R3是C6-10芳基。
95.权利要求83的方法，其中R3是氰基。
96.权利要求83的方法，其中R4是任选被取代的C1-6烷基。
97.权利要求83的方法，其中R4是任选被取代的C6-10。
98.权利要求83的方法，其中R4是任选被取代的5-10元杂芳基。
99.权利要求83的方法，其中R4是任选被取代的C3-10环烷基或任选被取代的C3-10环烯基。
100.权利要求83的方法，其中R4是任选被取代的3-10元环杂烷基或任选被取代的3-10元环杂烯基。
101.权利要求83的方法，其中L1不存在。
102.权利要求83的方法，其中L1是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代。
103.权利要求83的方法，其中L2不存在。
104.权利要求83的方法，其中L2是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代。
105.权利要求83的方法，其中R1是未被取代的苯基。
106.权利要求83的方法，其中R1是苯基或萘基，其各自被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，C2-6羧基烷氧基和C2-6羧基烷基。
107.权利要求83的方法，其中R1是含氮的杂芳基。
108.权利要求83的方法，其中R1选自：吡啶基，嘧啶基，咪唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，氮杂吲哚基，喹啉基，吡咯基，苯并咪唑基和苯并噻唑基，其各自任选地被取代。
109.权利要求83的方法，其中R4是未被取代的苯基。
110.权利要求83的方法，其中R4是苯基或萘基，其各自被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：氨基，羟基，硝基，卤素，氰基，硫醇，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯基氧基，C1-6亚烷基二氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基烷基，C2-6羟基烷氧基，一(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基，C2-6羧基烷氧基和C2-6羧基烷基。
111.权利要求83的方法，其中R4是含氮的杂芳基。
112.权利要求83的方法，其中R4选自：吡啶基，嘧啶基，咪唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，氮杂吲哚基，喹啉基，吡咯基，苯并咪唑基和苯并噻唑基，其各自任选地被取代。
113.权利要求83的方法，其中R1是任选被取代的C6-10芳基；R2是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；和R4是任选被取代的C6-10芳基。
114.权利要求83的方法，其中R1是任选被取代的5-10元杂芳基；R2是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；和R4是任选被取代的C6- 10芳基。
115.权利要求83的方法，其中R1是任选被取代的C6-10芳基；R2是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；和R4是任选被取代的5-10元杂芳基。
116.权利要求83的方法，其中R1是任选被取代的5-10元杂芳基；R2是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；和R4是任选被取代的5-10元杂芳基。
117.权利要求83的方法，其中R1是任选被取代的C6-10芳基；R2是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；和R4是任选被取代的C3-10环烷基。
118.权利要求83的方法，其中R1是任选被取代的5-10元杂芳基；R2是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；和R4和L2一起形成-N＝N-芳基。
119.权利要求83的方法，其中R1是任选被取代的5-10元杂芳基；R4是任选被取代的C6-10芳基，诸如苯基和萘基；和L1和L2不存在。
120.权利要求83的方法，其中R1是C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，3-10元环杂烷基，3-10元环杂烯基或C1-6烷基，其各自任选被取代；R2是H，C1-6烷基或C6-10芳基(C1-6)烷基；L1不存在，或者是含1-6个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选被取代；和R3，R4和L2与碳原子一起形成选自以下的基团：C6-10芳基，5-10元杂芳基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，3-10元环杂烷基，3-10元环杂烯基，其各自任选地被取代。
121.权利要求83的方法，其中R1是杂芳基；R2是H；R4是杂芳基；L1不存在；和L2是N＝N。
122.权利要求83的方法，其中R1是二环烷基；R2是H；R3是H；R4是芳基或杂芳基；L1不存在；和L2不存在。
123.权利要求83的方法，其中R1是芳基；R2是H；R3是H；R4是芳基或杂芳基；L1是任选被取代的含2-4个碳原子或杂原子的连接基；和L2不存在。
124.权利要求83的方法，其中R1是环烯基；R2是H；R3是H；R4是芳基或杂芳基；L1是任选被取代的含2-4个碳原子或杂原子的连接基；和L2不存在。
125.权利要求83的方法，其中式I化合物选自：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-1)肼叉基)-2-甲基-丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-丁酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼；
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(间-甲苯基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)-乙酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)-亚乙基)二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼；
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)肼叉基)-萘-2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉代-3-硝基-苯亚甲基)乙酰肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚；
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；和
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼。
126.权利要求82的方法，其中所述受试者是人。
127.权利要求83的方法，其中化合物以约0.01毫克到约100毫克的量被给予。
128.权利要求83的方法，其中化合物作为药物产品的组分被给予。
129.权利要求83的方法，其中化合物以约0.01重量％到50重量％的量存在于药物产品中。
130.增强GLP-1从细胞释放的方法，包括使所述细胞接触有效量的一种或多种TRPM5抑制剂。
131.权利要求130的方法，其中所述TRPM5抑制剂是式I化合物：
Figure A2008800076170022C1
或其生理学可接受的盐，其中
R1是C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选被取代；
R2是H，C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3是H，C1-6烷基，C6-10芳基或氰基；
R4是C1-6烷基，C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基或3-14元环杂烯基，其各自任选被取代，或者是氰基；
L1不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；
L2不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；或
R3，R4和L2，与L2和R3所连接的碳原子一起，形成选自以下的基团：C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基，其各自任选被取代；
其中所述化合物以足够增强GLP-1释放的量被给予。
132.权利要求131的方法，其中式I化合物选自：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-1)肼叉基)-2-甲基-丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-丁酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼；
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(m-甲苯基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)-乙酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)-亚乙基)二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼；
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)肼叉基)-萘-2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉代-3-硝基-苯亚甲基)乙酰肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚；
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；和
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4二甲氧基苯亚甲基)酰肼。
133.权利要求130的方法，其中所述细胞是内脏中的非人肠内分泌细胞。
134.权利要求133的方法，其中非人肠内分泌细胞是牛、马、羊、猪、猫、狗、兔或猴的肠内分泌细胞。
135.权利要求130的方法，其中细胞是人肠内分泌细胞。
136.权利要求131的方法，其中式I化合物作为药物组合物或兽用组合物被给予。
137.权利要求131的方法，其中式I化合物基于重量百分数以约1％到约10％的浓度被给予。
138.权利要求131的方法，其中式I化合物以约0.01毫克到约10毫克的量被给予。
139.权利要求130的方法，其中所述细胞位于体外。
140.在哺乳动物中降低胃液分泌和排空的方法，包括对需要所述胃功能降低的受试者给予有效量的一种或多种TRPM5抑制剂。
141.权利要求140根据方法，其中所述TRPM5抑制剂是式I化合物：
Figure A2008800076170025C1
或其生理学可接受的盐，其中
R1是C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选被取代；
R2是H，C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3是H，C1-6烷基，C6-10芳基或氰基；
R4是C1-6烷基，C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基或3-14元环杂烯基，其各自任选被取代，或者是氰基；
L1不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；
L2不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；或
R3，R4和L2，与L2和R3所连接的碳原子一起，形成选自以下的基团：C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基，其各自任选被取代；
其中所述化合物以足够增强GLP-1释放的量被给予。
142.权利要求141的方法，其中式I化合物选自：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-1)肼叉基)-2-甲基-丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-丁酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼；
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(间-甲苯基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)-乙酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)-亚乙基)二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼；
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)肼叉基)-萘-2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉代-3-硝基-苯亚甲基)乙酰肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚；
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；和
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼。
143.在哺乳动物中抑制食物摄取的方法，包括对需要所述食物摄取抑制的受试者给予有效量的一种或多种TRPM5抑制剂。
144.权利要求143根据方法，其中所述TRPM5抑制剂是式I化合物：
Figure A2008800076170027C1
或其生理学可接受的盐，其中
R1是C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选被取代；
R2是H，C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3是H，C1-6烷基，C6-10芳基或氰基；
R4是C1-6烷基，C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基或3-14元环杂烯基，其各自任选被取代，或者是氰基；
L1不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；
L2不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；或
R3，R4和L2，与L2和R3所连接的碳原子一起，形成选自以下的基团：C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基，其各自任选被取代；
其中所述化合物以足够增强GLP-1释放的量被给予。
145.权利要求144的方法，其中式I化合物选自：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-1)肼叉基)-2-甲基-丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-丁酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼；
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(间-甲苯基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)-乙酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)-亚乙基)二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼；
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)肼叉基)-萘-2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉代-3-硝基-苯亚甲基)乙酰肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚；
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；和
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼。
146.在哺乳动物中降低胰高血糖素分泌的方法，包括对需要所述胰高血糖素分泌降低的受试者给予有效量的一种或多种TRPM5抑制剂。
147.权利要求146根据方法，其中所述TRPM5抑制剂是式I化合物：
Figure A2008800076170029C1
或其生理学可接受的盐，其中
R1是C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选被取代；
R2是H，C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3是H，C1-6烷基，C6-10芳基或氰基；
R4是C1-6烷基，C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基或3-14元环杂烯基，其各自任选被取代，或者是氰基；
L1不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；
L2不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；或
R3，R4和L2，与L2和R3所连接的碳原子一起，形成选自以下的基团：C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基，其各自任选被取代；
其中所述化合物以足够增强GLP-1释放的量被给予。
148.权利要求147的方法，其中式I化合物选自：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-1)肼叉基)-2-甲基-丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-丁酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼；
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(间-甲苯基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)-乙酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)-亚乙基)二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼；
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)肼叉基)-萘-2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉代-3-硝基-苯亚甲基)乙酰肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚；
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；和
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼。
149.在哺乳动物中增强胰岛素敏感性的方法，包括对需要胰岛素敏感性增强的受试者给予有效量的一种或多种TRPM5抑制剂。
150.权利要求149根据方法，其中所述TRPM5抑制剂是式I化合物：
或其生理学可接受的盐，其中
R1是C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选被取代；
R2是H，C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3是H，C1-6烷基，C6-10芳基或氰基；
R4是C1-6烷基，C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基或3-14元环杂烯基，其各自任选被取代，或者是氰基；
L1不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；
L2不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；或
R3，R4和L2，与L2和R3所连接的碳原子一起，形成选自以下的基团：C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基，其各自任选被取代；
其中所述化合物以足够增强GLP-1释放的量被给予。
151.权利要求150的方法，其中式I化合物选自：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-1)肼叉基)-2-甲基-丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-丁酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼；
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(间-甲苯基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)-乙酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)-亚乙基)二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼；
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)肼叉基)-萘-2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉代-3-硝基-苯亚甲基)乙酰肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚；
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；和
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼。
152.在哺乳动物中增加胰岛素基因表达的方法，包括对需要所述胰岛素基因表达增加的受试者给予有效量的一种或多种TRPM5抑制剂。
153.权利要求152根据方法，其中所述TRPM5抑制剂是式I化合物：
Figure A2008800076170033C1
或其生理学可接受的盐，其中
R1是C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选被取代；
R2是H，C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3是H，C1-6烷基，C6-10芳基或氰基；
R4是C1-6烷基，C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基或3-14元环杂烯基，其各自任选被取代，或者是氰基；
L1不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；
L2不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；或
R3，R4和L2，与L2和R3所连接的碳原子一起，形成选自以下的基团：C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基，其各自任选被取代；
其中所述化合物以足够增强GLP-1释放的量被给予。
154.权利要求153的方法，其中式I化合物选自：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-1)肼叉基)-2-甲基-丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-丁酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼；
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(间-甲苯基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)-乙酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)-亚乙基)二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼；
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)肼叉基)-萘-2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉代-3-硝基-苯亚甲基)乙酰肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚；
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；和
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼。
155.在受试者中治疗或预防肥胖症的方法，包括对需要所述肥胖症治疗的受试者给予有效量的一种或多种TRPM5抑制剂。
156.权利要求155方法，其中所述TRPM5抑制剂是式I化合物：
Figure A2008800076170035C1
或其生理学可接受的盐，其中
R1是C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基和C1-6烷基，其各自任选被取代；
R2是H，C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基(C1-6)烷基；
R3是H，C1-6烷基，C6-10芳基或氰基；
R4是C1-6烷基，C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基或3-14元环杂烯基，其各自任选被取代，或者是氰基；
L1不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；
L2不存在，或者是含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基并且其任选地被取代；或
R3，R4和L2，与L2和R3所连接的碳原子一起，形成选自以下的基团：C6-14芳基，5-14元杂芳基，C3-14环烷基，C3-14环烯基，3-14元环杂烷基，3-14元环杂烯基，其各自任选被取代；
其中所述化合物以足够增强GLP-1释放的量被给予。
157.权利要求156的方法，其中式I化合物选自：
4-((E)-((Z)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-1)肼叉基)-2-甲基-丙基)二氮烯基)苯甲酸甲基酯；
(E)-2-(4-溴-2-((2-(喹啉-8-基)肼叉基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷-甲酰肼；
(E)-3-环己烯基-4-羟基-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-丁酰肼；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-4-羟基己酰肼；
2-((Z)-2-(苯基-((E)-苯基二氮烯基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-2-(间-甲苯基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(4-(烯丙基氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-2-(3-溴苄基硫基)-乙酰肼；
(E)-N′-(4-异丙基苯亚甲基)二环并[4.1.0]庚烷-7-甲酰肼；
(Z)-1，3，3-三甲基-2-((E)-2-(2-(4-硝基苯基)肼叉基)-亚乙基)二氢吲哚；
(E)-N′-(4-(二乙基氨基)-2-羟基苯亚甲基)-2-苯基环丙烷甲酰肼；
(4-(三氟甲基硫基)苯基)肼叉基碳二氰化物；
N-((E)-3-((Z)-2-(1，5-二甲基-2-氧代二氢吲哚-3-基亚基)肼基)-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-2-(2-((1-丁基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)肼基)苯甲酸；
(E)-4-((2-苄基-2-苯基肼叉基)甲基)吡啶；
(Z)-N′-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)三环并[3.3.1.13，7]癸烷-3-甲酰肼；
(Z)-1-(2-(4-(乙基(2-羟基乙基)氨基)苯基)肼叉基)-萘-2-(1H)-酮；
(E)-4-((2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-2-甲基-肼叉基)甲基)苯-1，3-二酚；
(E)-2-(3，4-二甲基苯基氨基)-N′-(4-吗啉代-3-硝基-苯亚甲基)乙酰肼；
(Z)-3-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)肼叉基)奎宁环；
(E)-2-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)肼叉基)甲基)-5-(二乙基氨基)苯酚；
3-咔唑-9-基丙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼；和
(4，8-二甲基喹啉-2-基硫烷基)乙酸(3，4-二甲氧基苯亚甲基)酰肼。
CN200880007617A 2007-02-02 2008-02-04 Trpm5抑制剂用于调节胰岛素和glp-1释放的应用 Pending CN101626770A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88799607P 2007-02-02 2007-02-02
US60/887,996 2007-02-02
US61/016,394 2007-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101626770A true CN101626770A (zh) 2010-01-13

Family

ID=41522286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880007617A Pending CN101626770A (zh) 2007-02-02 2008-02-04 Trpm5抑制剂用于调节胰岛素和glp-1释放的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101626770A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592120A (zh) * 2015-02-13 2015-05-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种环丙基酰肼和甲氧苯类gpr119激动剂、制备方法及其用途
CN105732476A (zh) * 2016-02-04 2016-07-06 吉首大学 一种咔唑-靛红型化合物及其制法和用途
CN110139672A (zh) * 2016-12-26 2019-08-16 花王株式会社 运动调节功能提高剂

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592120A (zh) * 2015-02-13 2015-05-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种环丙基酰肼和甲氧苯类gpr119激动剂、制备方法及其用途
CN105732476A (zh) * 2016-02-04 2016-07-06 吉首大学 一种咔唑-靛红型化合物及其制法和用途
CN105732476B (zh) * 2016-02-04 2017-12-01 吉首大学 一种咔唑‑靛红型化合物及其制法和用途
CN110139672A (zh) * 2016-12-26 2019-08-16 花王株式会社 运动调节功能提高剂
US11319369B2 (en) 2016-12-26 2022-05-03 Kao Corporation Motor control function improving agent

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2309161C2 (ru) Эффекторы дипептидилпептидазу iv
Godinho et al. The place of dipeptidyl peptidase‐4 inhibitors in type 2 diabetes therapeutics: A “me too” or “the special one” antidiabetic class?
KR102035879B1 (ko) 바이구아나이드 조성물 및 대사 장애를 치료하는 방법
EP2135603B1 (en) Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
CN1106195C (zh) 噻唑烷二酮衍生物及相关的抗高血糖药物在治疗患有非胰岛素依赖性糖尿病危险病症中的应用
ES2216513T3 (es) Nuevos analogos heterociclicos de compuestos de difeniletileno.
US8193168B2 (en) Use of a TRPM5 inhibitor to regulate insulin and GLP-1 release
Singh Grewal et al. Recent updates on glucokinase activators for the treatment of type 2 diabetes mellitus
US20070072830A1 (en) Methods for treating diabetes
US20230059381A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome
JP2010518008A5 (zh)
KR20170123658A (ko) 장 수용체를 활성화시키는 파네소이드 x 수용체 작용제를 사용한 성인 잠복성 자가면역 당뇨병의 치료
TW200918049A (en) Compounds useful as medicaments
Ambhore et al. Medicinal chemistry of non-peptidomimetic dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors for treatment of Type-2 diabetes mellitus: Insights on recent development
CN101626770A (zh) Trpm5抑制剂用于调节胰岛素和glp-1释放的应用
JP2007269630A (ja) インスリン分泌促進剤
TW200408637A (en) β3- adrenergic receptor agonists
CN102188705A (zh) 包含双环辛烷类衍生物的药物组合物
IL296100A (en) Pharmaceutical composition for prevention or treatment of nonalcoholic steatohepatitis
CN101010083A (zh) 治疗代谢性病症的方法和试剂
Polakof Diabetes therapy: novel patents targeting the glucose-induced insulin secretion
Islam A review on synthesis, characterization, and pharmacological evaluation of second-line antidiabetic drugs
Andreani et al. The GLP-1 system: biochemistry physiological effects and the role of DDP-IV inhibitors in the management of type 2 diabetes mellitus
AU2003262286B2 (en) Novel Effectors of Dipeptidyl Peptidase IV
Zito et al. Oral hypoglycemics: a review of chemicals used to treat type 2 diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20100113