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CN101616910A - 作为白细胞介素-1受体相关激酶调节剂的吲唑衍生物 - Google Patents

作为白细胞介素-1受体相关激酶调节剂的吲唑衍生物 Download PDF

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CN101616910A
CN101616910A CN200780041379A CN200780041379A CN101616910A CN 101616910 A CN101616910 A CN 101616910A CN 200780041379 A CN200780041379 A CN 200780041379A CN 200780041379 A CN200780041379 A CN 200780041379A CN 101616910 A CN101616910 A CN 101616910A
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凯文·古基安
查尔斯·朱厄尔
帕特里克·康兰
林盈翔
蒂莫西·钱
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Biogen Idec MA Inc
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Abstract

本发明涉及式(I)的IRAK激酶调节剂，且提供了包含上述调节剂的组合物以及用它们治疗由IRAK介导或者与IRAK相关的病症或者疾病的方法。

Description

作为白细胞介素-1受体相关激酶调节剂的吲唑衍生物
交叉参考
本申请要求提交于2006年9月7日的美国申请号60/842,801的优先权。
技术领域
本发明涉及化合物，这些化合物调节白细胞介素-1(IL-1)受体相关激酶(interleukin-1(IL-1)receptor-associated kinase(IRAK))，并且可用于炎性、细胞增殖性(cell proliferative)和免疫相关病症和疾病的预防和治疗。本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或者治疗由IRAK介导的病症或者疾病中的用途。
背景技术
免疫细胞募集至损伤位点涉及大量可溶性调节剂的协调型相互作用。几种细胞因子表现出在这些过程中起关键作用，特别是IL-1和肿瘤坏死因子(TNF)。这两种细胞因子源于单核细胞和巨噬细胞以及其它细胞类型。生理上，它们产生许多相同的促炎反应，包括发热；睡眠和厌食；多形核白细胞的转移和活化；环加氧酶和脂加氧酶的诱导；粘附分子表达的增加；B-细胞、T-细胞和中性杀伤细胞的活化；以及对其它细胞因子产生的刺激。其它作用包括促进组织降解，这在慢性炎症状态中被观察到，例如刺激成纤维细胞增殖、诱导胶原酶等。在骨再吸收过程和脂肪组织调节过程中也牵涉它们。因此，这些细胞因子在大量病理状态中起关键角色，包括类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、糖尿病、肥胖、癌症、败血症等。
IL-1在炎症中的重要性已经被以下事实证明：高度特异性的IL-1受体拮抗蛋白(IL-1 receptor antagonist protein(IL-1 Ra或者IRAP))具有缓解炎症状态的能力。参见例如Dinarello，Cytokine Growth Factor Rev.，1997，8：253-265。
细胞对IL-1的处理诱导了复合体的形成，所述复合体由两个IL-1受体链即IL-1R1和IL-1RAcP组成，并且所导致的异二聚体募集衔接分子(adaptormolecule)，衔接分子被称作MyD88。参见例如Wesche et al.，J.Biol.Chem.，1999，274：19403-19410。MyD88与被称作IRAK(IL-1受体相关激酶)的蛋白质结合。参见例如O’Neill et al.，J.Leukoc.Biol.，1998，63(6)：650-657；Auron，Cytokine Growth Factor Rev.，1998，9(3-4)：221-237；和O’Neill，Biochem.Soc.Trans.，2000，28(5)：557-563。IRAK随后被磷酸化，并且从受体复合体被释放，以便与肿瘤坏死因子受体相关因子即TRAF6相互作用，TRAF6将信号转导给下游效应物分子。参见例如Cao et al.，Nature，1996，383：443-446。TRAF6能够触发NIK/IKK激酶级联，以便活化转录因子NF-κB。NF-κB调节多种基因，所述基因接下来调节免疫应答和炎症应答。
四种IRAK已经被鉴定：IRAK-1(参见例如Cao et al.，Science，1996，271：1128-1131)；IRAK-2(参见例如Muzio et al.，Science，1997，278：1612-1615)；单骨髓细胞特异性IRAK-M(monomyeloic cell-specific IRAK-M)，也已知为IRAK-3(参见例如Wesche et al.，J.Biol.Chem.，1999，274：19403-10)；和IRAK-4(参见例如PCT公开号WO 01/051641)。IRAK蛋白已经显示出在转导非来源于IL-1受体的信号中发挥作用，这些信号包括通过活化下述受体而触发的信号：IL-18受体(参见例如Kanakaraj et al.，J.Exp.Med.，1999，189(7)：1129-1138)和LPS受体(参见例如Yang et al.，J.Immunol.，1999，163：639-643和Wesche et al.，J.Biol.Chem.，1999，274：19403-19410)。已经显示IRAK-2和IRAK-M的过度表达能够在缺乏IRAK的细胞系中重建对IL-1和LPS的应答。
对调节IRAK蛋白功能的化合物的鉴定代表了开发用于治疗炎性、细胞增殖性和免疫相关病症和疾病的治疗剂的有吸引力的方法，这些病症和疾病与IRAK介导的信号转导相关，例如类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、糖尿病、肥胖、变应性疾病、牛皮癣、哮喘、移植物排斥、癌症和败血症。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物：
Figure A20078004137900101
或者其可药用盐。
参考式(I)，
R1是任选取代的脂肪族基团、任选取代的环脂肪族基团(cycloaliphatic)、任选取代的杂环脂肪族基团(heterocycloaliphatic)、任选取代的芳基或者任选取代的杂芳基；
R2是H、任选取代的脂肪族基团、任选取代的环脂肪族基团、任选取代的杂环脂肪族基团、任选取代的芳基或者任选取代的杂芳基；
a’、b和c各自独立地是N或C(R3)；
R3、R5和R6各自独立地是H、任选取代的脂肪族基团、任选取代的烷氧基、酰基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、胍基(guanadino)、脒基、羧基、磺基、巯基、硫基(sulfanyl)、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基团(sulfonamide)、酰氨基、硫酰胺基团(sulfamide)、脲基团(urea)、硫脲基团(thiourea)、氨甲酰基、环脂肪族基团、环烷基氧基、杂环脂肪族基团、杂环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳酰基、杂芳基、杂芳基烷基(heteroaralkyl)、杂芳基氧基或杂芳酰基；
R4是H；
K是-O-、-S(O)i-、-N(RX’)-、-C(O)-或-C(RX’)(RY’)-；
J是化学键、-O-、-S(O)i-、-N(RX’)-、亚烷基、-C(O)-、-C(O)-O-、-CO-NRX’-、-(CH2)p-N(RX’)-或-N(RX’)-C(O)-；
RX’和RY’各自独立地是H或任选取代的脂肪族基团；
n是0、1、2或3；
i是0、1或2；并且
p是1、2、3或4；
条件是当R1是未取代的烷基、且J是-O-时，那么R2是H、任选取代的脂肪族基团、任选取代的芳基或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，K是-N(RX’)-。
在一些实施方案中，RX’是H。
在一些进一步的实施方案中，R1是任选取代的脂肪族基团、任选取代的环脂肪族基团、任选取代的二环脂肪族基团(bicycloaliphatic)或者任选取代的杂环脂肪族基团。当R1是任选取代的脂肪族基团或任选取代的环脂肪族基团时，则R1上的每个取代基可以独立地是卤素、氨基、硫基、巯基、氧代、羟基或烷氧基。
在一些其它实施方案中，R1是任选取代的芳基或者任选取代的杂芳基。当R1是任选取代的芳基或者任选取代的杂芳基时，则R1上的每个取代基可以独立地是卤素、氨基、硫基、巯基、卤代烷基、氰基、硝基、卤代烷氧基、羟基或烷氧基。
在仍然一些进一步的实施方案中，R1是环己基、苯基或烷基，这些基团中的每个任选用卤素、羟基、氨基、烷氧基、酰氨基、烷氧基或烷基取代。
在一些实施方案中，J是化学键、-O-、-N(RX’)-、亚烷基(例如1至4个碳原子的亚烷基)、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(RX’)-、-(CH2)p-N(RX’)-或者-N(RX’)-C(O)-。
在一些其它的实施方案中，J是-O-。
在一些其它的实施方案中，J是化学键或亚烷基(例如1至4个碳原子的亚烷基)。
在一些其它的实施方案中，J是-CH2-。
在一些实施方案中，R2是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的(环烷基)烷基或者任选取代的(杂环烷基)烷基。
在一些实施方案中，R2-J-是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的(环烷基)烷基或者任选取代的(杂环烷基)烷基。
在一些其它的实施方案中，R2-J-是H、羟基甲基、(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)甲基-、乙氧基羰基(carbethoxy)、吗啉代甲基、环戊基酰氨基、异戊基酰氨基、哌啶基甲基或者吡咯烷基羰基(pyrolidinecarbonyl)。
在进一步的实施方案中，R5是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。当R5是任选取代的芳基(例如苯基)或任选取代的杂芳基(例如吡啶基)时，则R5上的每个取代基可独立地是卤素、氨基、硫基、巯基、磺酰氨基、卤代烷基、氰基、硝基、卤代烷氧基、羟基或烷氧基。
在一些实施方案中，R5是4-甲氧基吡啶-3-基、3-(甲氧基甲基)苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基或者3-氨基苯基。
在一些其它的实施方案中，R5是H或者卤素(例如溴)。
在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，a、a’、b和c各自独立地是C(R3)。
在一些实施方案中，R3是H。
在一些实施方案中，a、a’、b和c中只有一个是N。
在一些实施方案中，a、a’、b和c中的两个并且只有两个是N。
在一些进一步的实施方案中，R1是任选用羟基取代的环脂肪族基团；J是-CH2-或者-CH2-N(RX’)-；R5是任选取代的苯基或吡啶基；a、a’、b和c各自独立地是CH；并且n是0。
在一些实施方案中，J是CH2-，R2是任选取代的杂环基团，所述杂环基团包含至少一个N(氮原子)，J与所述杂环基团的N(氮原子)相连。
在一些实施方案中，R1是任选用羟基取代的环脂肪族基团；J是-C(O)R2-或者-CH2-N(RX’)-；R5是任选取代的苯基或吡啶基；a、a’、b和c各自独立地是CH；并且n是0。
在一些实施方案中，R2是任选取代的杂环基团，所述杂环基团包含至少一个N(氮原子)，J与所述杂环基团的N(氮原子)相连。
在一些实施方案中，R1是任选用羟基取代的脂肪族基团；R2-J-是H；R5是H或者卤素；a、a’、b和c各自独立地是CH；并且n是0。
在一些实施方案中，K是-NH-；R1是烷基(例如1至4个碳原子的烷基)或者环己基，并且R1任选用羟基取代；J是化学键或者-CH2-；R2是烷基、环烷基或者杂环烷基；R5是杂芳基或者氨基苯基；并且n是0。
式(I)化合物的实例包括
(2-(5-(3-氨基苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇；
(1-环己基-2-(5-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇；
4-(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-5-((4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己醇；
1-((2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-(4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸乙酯；
(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇；
N-(1-环己基-5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺；
2-(5-(2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-N-环戊基-1-(4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-(4-羟基环己基)-N-异戊基-2-(5-(2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(1-(4-羟基环己基)-2-(5-(2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
N-环戊基-1-(4-羟基环己基)-2-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-(4-羟基环己基)-N-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-(4-羟基环己基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯；
4-(5-(羟基甲基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己醇；
(1-环己基-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇；
N-(1-环己基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺；
3-(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇；和
3-(2-(5-溴-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-l-基)丙-1-醇。
本发明进一步提供了药物组合物，这些药物组合物中的每种组合物含有上面描述的或者上面具体列举的式(I)的化合物，并且本发明进一步提供了使用式(I)的化合物调节IRAK蛋白功能以便在需要治疗以下疾病的对象中治疗所述疾病的方法：炎性、细胞增殖性和免疫相关病症或者疾病，这些病症或者疾病与IRAK介导的信号转导相关，例如类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、糖尿病、肥胖、变应性疾病、牛皮癣、哮喘、移植物排斥、癌症和败血症。
本发明仍然进一步提供了在需要治疗以下疾病的对象中治疗所述疾病的方法，这些疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、败血症、骨关节炎、炎性肠病、骨质疏松症、重症肌无力、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、心脏收缩障碍(cardiac contractile dysfunction)、I型糖尿病、II型糖尿病、家族性寒冷型自身炎症综合征(familial cold autoinflammatory syndrome)、变应性疾病、癌症、牛皮癣、哮喘或移植物排斥，其中该方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明进一步提供了在需要治疗以下疾病的对象中治疗所述疾病的方法，这些疾病是IRAK反应性(IRAK-responsive)病症或失调、IRAK介导的病症或失调或者NF-KB介导的病症或失调，其中该方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)的化合物。这样的病症或失调的实例包括类风湿性关节炎、炎性肠病、变应性疾病、癌症、牛皮癣、哮喘、多发性硬化、移植物排斥和败血症。
在一些实施方案中，式(I)的化合物通过口服、肠胃外或局部施用。
在一些其它实施方案中，所述化合物与第二种治疗剂组合施用。该第二种治疗剂的实例包括氨甲蝶呤、柳氮磺吡啶、COX-2抑制剂、羟氯喹、环孢霉素A、D-青霉胺、英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、金诺芬、金硫葡糖、柳氮磺吡啶、柳氮磺吡啶类似物、美沙拉嗪、皮质类固醇、皮质类固醇类似物、6-巯基嘌呤、环孢霉素A、氨甲蝶呤合英夫利昔单抗(methotrextate and infliximab)、干扰素β-1β、干扰素β-1α、硫唑嘌呤、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、糖皮质激素和环磷酰胺。
本发明进一步提供了调节IRAK的方法，该方法包括用上面描述的化合物中的任意一种化合物接触细胞或IRAK蛋白。在一些实施方案中，所述化合物抑制IRAK。在一些其它实施方案中，所述化合物激活IRAK。
本发明进一步提供了降低细胞中NF-κB激活的方法，该方法包括用上面描述的化合物中的任意一种接触所述细胞。
为了本发明的目的，依据元素周期表(Periodic Table ofthe Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed)确定了化学元素。而且，有机化学的一般原则由Thomas Sorrell在Organic Chemistry，UniversityScience Books，Sausalito(1999)中描述以及由M.B.Smith和J.March在Advanced Organic Chemistry，5th Ed.，John Wiley&Sons，New York(2001)中描述，在此将它们的所有内容引入作为参考。
本文所使用的术语“调节”指以可测量的量增加或者降低例如活性。通过增加IRAK蛋白活性而调节IRAK蛋白功能的化合物也被称作激动剂，反之通过降低IRAK蛋白活性而调节IRAK蛋白功能的化合物也被称作拮抗剂。
正如本文所用，短语“治疗或者降低IRAK介导的疾病的严重性”指对直接由IRAK活性引起的疾病的治疗以及对不直接由IRAK活性引起的疾病的症状的缓解。
正如本文所用，术语“脂肪族基团”包括术语烷基、烯基和炔基，所述烷基、烯基和炔基各自如下面阐明的那样任选被取代。
正如本文所用，“烷基”基团指含有1至8个(例如1至6个或1至4个)碳原子的饱和脂肪族烃基团。烷基基团可以是直链或支链的。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基和2-乙基己基。烷基基团可以用一个或多个取代基取代(即任选取代)，所述取代基例如是卤素；环脂肪族基团(例如环烷基或环烯基)；杂环脂肪族基团(例如杂环烷基或杂环烯基)；芳基；杂芳基；烷氧基；芳酰基；杂芳酰基；酰基(例如(脂肪族基)羰基、(环脂肪族基)羰基或(杂环脂肪族基)羰基)；硝基；氰基；酰氨基(例如(环烷基烷基)酰氨基、芳基酰胺、芳烷基酰氨基、(杂环烷基)酰氨基、(杂环烷基烷基)酰氨基、杂芳基酰氨基、杂芳基烷基酰氨基、烷基酰氨基、环烷基酰氨基、杂环烷基酰氨基、芳基酰氨基或杂芳基酰氨基)；氨基(例如脂肪族基氨基、环脂肪族基氨基或杂环脂肪族基氨基)；磺酰基(例如脂肪族基-S(O)2-)；亚磺酰基；硫基；亚磺酰氧基；脲基团；硫脲基团；磺酰胺基团；硫酰胺基团；氧代；羧基；氨甲酰基；环脂肪族基氧基；杂环脂肪族基氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；芳烷基氧基；杂芳烷氧基；烷氧基羰基；烷基羰基氧基；或羟基。没有限制地，取代的烷基的实例包括羧基烷基(例如HO-C(O)-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)；氰基烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；酰基烷基；芳烷基；(烷氧基芳基)烷基；(磺酰基氨基)烷基(例如烷基-S(O)2-氨基烷基)；氨基烷基；酰氨基烷基；(环脂肪族基)烷基；甲硅烷基(例如三烷基甲硅烷基)；和卤代烷基。
正如本文所用，“烯基”基团指脂肪族的碳基团，其含有2至8(例如2至6或2至4)个碳原子和至少一个双键。像烷基基团那样，烯基基团可以是直链或支链的。烯基基团的实例包括但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基基团可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是卤素；环脂肪族基团(例如环烷基或环烯基)；杂环脂肪族基团(例如杂环烷基或杂环烯基)；芳基；杂芳基；烷氧基；芳酰基；杂芳酰基；酰基(例如(脂肪族基)羰基、(环脂肪族基)羰基或(杂环脂肪族基)羰基)；硝基；氰基；酰氨基(例如(环烷基烷基)酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(杂环烷基)酰氨基、(杂环烷基烷基)酰氨基、杂芳基酰氨基、杂芳基烷基酰氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)；氨基(例如脂肪族基氨基、环脂肪族基氨基、杂环脂肪族基氨基或脂肪族基磺酰基氨基)；磺酰基(例如烷基-S(O)2-、环脂肪族基-S(O)2-或芳基-S(O)2-)；亚磺酰基；硫基；亚磺酰氧基；脲基团；硫脲基团；磺酰胺基团；硫酰胺基团；氧代；羧基；氨甲酰基；环脂肪族基氧基；杂环脂肪族基氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；芳烷基氧基；杂芳烷氧基；烷氧基羰基；烷基羰基氧基；或羟基。没有限制地，取代的烯基的一些实例包括氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(例如(烷基-S(O)2-氨基烯基)、氨基烯基、酰氨基烯基、(环脂肪族基)烯基和卤代烯基。
正如本文所用，“炔基”基团指含有2-8(例如2至6或2至4)个碳原子且具有至少一个三键的脂肪族碳基团。炔基基团可以是直链或支链的。炔基基团的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基基团可任选用一个或多个取代基取代，所述取代基例如是芳酰基；杂芳酰基；烷氧基；环烷基氧基；杂环烷基氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；芳烷基氧基；硝基；羧基；氰基；卤素；羟基；磺基；巯基；硫基(例如脂肪族基-S-或环脂肪族基-S-)；亚磺酰基(例如脂肪族基-S(O)-或环脂肪族基-S(O)-)；磺酰基(例如脂肪族基-S(O)2-、脂肪族基氨基-S(O)2-或环脂肪族基-S(O)2-)；酰氨基(例如烷基酰氨基、烷基酰氨基、环烷基酰氨基、杂环烷基酰氨基、环烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(杂环烷基)酰氨基、(环烷基烷基)酰氨基、杂芳基烷基酰氨基、杂芳基酰氨基或杂芳基酰氨基)；脲基团；硫脲基团；磺酰胺基团；硫酰胺基团；烷氧基羰基；烷基羰基氧基；环脂肪族基团；杂环脂肪族基团；芳基；杂芳基；酰基(例如(环脂肪族基)羰基或(杂环脂肪族基)羰基)；氨基(例如脂肪族基氨基)；亚磺酰氧基；氧代；氨甲酰基；(环脂肪族基)氧基；(杂环脂肪族基)氧基；或(杂芳基)烷氧基。
正如本文所用，术语“酰氨基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”。当单独使用或者与另一个基团联合使用时，这些术语中的每个当在末尾使用时指酰氨基基团，例如-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2；或当在内部使用时指-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY是下面定义的。酰氨基基团的实例包括烷基酰氨基(例如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂环脂肪族基)酰氨基、(杂芳基烷基)酰氨基、(杂芳基)酰氨基、(杂环烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(环烷基)烷基酰氨基和环烷基酰氨基。
正如本文所用，“氨基”基团指-N(RX)(RY)，其中RX和RY各自独立地是氢、烷基、环脂肪族基团、(环脂肪族基)脂肪族基团、芳基、芳基脂肪族基团、杂环脂肪族基团、(杂环脂肪族基)脂肪族基团、杂芳基、羧基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、(脂肪族基)羰基、(环脂肪族基)羰基、((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基、芳基羰基、(芳基脂肪族基团)羰基、(杂环脂肪族基团)羰基、((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳基脂肪族基团)羰基，这些中的每个在本文中被定义以及任选被取代。氨基基团的实例包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基和二芳基氨基。当术语“氨基”不是末端基团(例如烷基羰基氨基)时，术语“氨基”用-N(RX)-表示。RX具有与上面描述的意思相同的意思。
正如本文所用，“芳基”基团，单独使用或者作为更大部分的一部分来使用，例如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”中使用，是指单环的环体系(例如苯基)；二环的环体系(例如茚基、萘基、四氢萘基或四氢茚基)；以及三环的环体系(例如芴基、四氢芴基、四氢蒽基或蒽基)，其中单环体系是芳香性的，或二环体系中的至少一个环或三环体系中的至少一个环是芳香性的。二环和三环基团包括苯稠合的2-或3元碳环。例如，苯稠合的基团包括与两个或多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选用一个或多个取代基取代，所述取代基包括脂肪族基团(例如烷基、烯基或炔基)；环脂肪族基团；(环脂肪族基团)脂肪族基团；杂环脂肪族基团；(杂环脂肪族基团)脂肪族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂肪族基团)氧基；(杂环脂肪族基团)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳基脂肪族基团)氧基；(杂芳基脂肪族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯稠合二环或三环芳基的非芳族碳环上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基(例如脂肪族基羰基、(环脂肪族基)羰基、((环脂肪族基)脂肪族基)羰基、(芳基脂肪族基)羰基、(杂环脂肪族基)羰基、((杂环脂肪族基)脂肪族基)羰基或(杂芳基脂肪族基)羰基)；磺酰基(例如脂肪族基团-S(O)2-或氨基-S(O)2-)；亚磺酰基(例如脂肪族基团-S(O)-或环脂肪族基团-S(O)-)；硫基(例如脂肪族基-S-)；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲基团；硫脲基团；磺酰胺基团；硫酰胺基团；或氨甲酰基。可选地，芳基可以不被取代。
取代的芳基的非限定性实例包括卤代芳基(例如单卤代、二卤代(例如对，间-二卤代芳基)和三卤代芳基)；(羧基)芳基(例如(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基)；(酰氨基)芳基(例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基)；氨基芳基(例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基)；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(磺酰胺基团)芳基(例如(氨基磺酰基)芳基)；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂肪族基)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对-氨基-间-(烷氧基羰基)芳基；对-氨基-间-氰基芳基；对-卤素-间-氨基芳基；和间-(杂环脂肪族基)-邻-(烷基)芳基。
正如本文所用，“芳基脂肪族基”，例如“芳烷基”基团，指脂肪族的基团(例如C1-4烷基基团)，该脂肪族的基团被芳基基团取代。“脂肪族基团”、“烷基”和“芳基”是本文所定义的。芳基脂肪族基例如芳烷基基团的实例是苄基。
正如本文所用，“芳烷基”基团指烷基基团(例如C1-4烷基基团)，该烷基基团被芳基基团取代。“烷基”和“芳基”已经在上面被定义。芳烷基基团的实例是苄基。芳烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是脂肪族基团(例如烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基诸如三氟甲基)；环脂肪族基团(例如环烷基或环烯基)；(环烷基)烷基；杂环烷基；(杂环烷基)烷基；芳基；杂芳基；烷氧基；环烷基氧基；杂环烷基氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；芳烷基氧基；杂芳基烷基氧基；芳酰基；杂芳酰基；硝基；羧基；烷氧基羰基；烷基羰基氧基；酰氨基(例如烷基酰氨基、环烷基酰氨基、(环烷基烷基)酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(杂环烷基)酰氨基、(杂环烷基烷基)酰氨基、杂芳基酰氨基或杂芳基烷基酰氨基)；氰基；卤素；羟基；酰基；巯基；烷基硫基；亚磺酰氧基；脲基团；硫脲基团；磺酰胺基团；硫酰胺基团；氧代；或氨甲酰基。
正如本文所用，“二环体系”包括形成二环的8至12(例如9、10或11)元结构，其中两个环共有至少一个原子(例如共有2个原子)。二环体系包括二环脂肪族基团(例如二环烷基或二环烯基)、二环杂脂肪族基团、二环芳基和二环杂芳基。
正如本文所用，“环脂肪族基”基团包括“环烷基”基团和“环烯基”基团，这些基团中的每个基团如下面所阐述任选被取代。
正如本文所用，“环烷基”基团指饱和的3至10(例如5至10个)个碳原子的碳环单环或碳环二环(稠合或桥接)。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降莰烷基、立方烷基、八氢-茚基、十氢-萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2.]癸基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基、氮杂环烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。正如本文所用，“环烯基”基团指具有一个或多个双键的3-10(例如4-8)个碳原子的非芳香性碳环。环烯基基团的实例包括环环戊基、1，4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、二环[2.2.2]辛烯基或二环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是脂肪族基团(例如烷基、烯基或炔基)；环脂肪族基团；(环脂肪族基)脂肪族基团；杂环脂肪族基团；(杂环脂肪族基)脂肪族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂肪族基)氧基；(杂环脂肪族基)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳基脂肪族基)氧基；(杂芳基脂肪族基)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；酰氨基(例如(脂肪族基)羰基氨基、(环脂肪族基)羰基氨基、((环脂肪族基)脂肪族基)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳基脂肪族基)羰基氨基、(杂环脂肪族基)羰基氨基、((杂环脂肪族基)脂肪族基)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳基脂肪族基)羰基氨基)；硝基；羧基(例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基)；酰基(例如(环脂肪族基)羰基、((环脂肪族基)脂肪族基)羰基、(芳基脂肪族基)羰基、(杂环脂肪族基)羰基、((杂环脂肪族基)脂肪族基)羰基或(杂芳基脂肪族基)羰基)；氰基；卤素；羟基；巯基；磺酰基(例如烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-)；亚磺酰基(例如烷基-S(O)-)；硫基(例如烷基-S-)；亚磺酰氧基；脲基团；硫脲基团；磺酰胺基团；硫酰胺基团；氧代；或氨甲酰基。
正如本文所用，术语“环部分”包括环脂肪族基、杂环脂肪族基、芳基或者杂芳基，其中的每个在前面已经被定义。
正如本文所用，术语“杂环脂肪族基”包括杂环烷基基团和杂环烯基基团，其中的每个如下面所述任选被取代。
正如本文所用，“杂环烷基”基团指3-10元的单环或二环(稠合或桥接)(例如5至10元的单环或二环)的饱和环结构，其中环原子中的一个或多个是杂原子(例如N、O、S或它们的组合)。杂环烷基基团的实例包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂环戊基、1，4-二硫杂环己基、1，3-二氧杂环戊基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫色烯基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。单环的杂环烷基基团可与苯基部分进行稠合，形成例如四氢异喹啉。
正如本文所用，“杂环烯基”基团指具有一个或多个双键的单环或二环(例如5至10元单环或二环)的非芳香性环结构，其中环原子中的一个或多个是杂原子(例如N、O或S)。单环和二环杂脂肪族基团是根据标准化学命名方法编号的。
杂环烷基或杂环烯基基团可任选用一个或多个取代基取代，所述取代基例如是脂肪族基团(例如烷基、烯基或炔基)；环脂肪族基团；(环脂肪族基)脂肪族基团；杂环脂肪族基团；(杂环脂肪族基)脂肪族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂肪族基)氧基；(杂环脂肪族基)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳基脂肪族基)氧基；(杂芳基脂肪族基)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；酰氨基(例如(脂肪族基)羰基氨基、(环脂肪族基)羰基氨基、((环脂肪族基)脂肪族基)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳基脂肪族基)羰基氨基、(杂环脂肪族基)羰基氨基、((杂环脂肪族基)脂肪族基)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳基脂肪族基)羰基氨基)；硝基；羧基(例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基)；酰基(例如(环脂肪族基)羰基、((环脂肪族基)脂肪族基)羰基、(芳基脂肪族基)羰基、(杂环脂肪族基)羰基、((杂环脂肪族基)脂肪族基)羰基或(杂芳基脂肪族基)羰基)；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)；亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)；硫基(例如烷基硫基)；亚磺酰氧基；脲基团；硫脲基团；磺酰胺基团；硫酰胺基团；氧代；或氨甲酰基。
正如本文所用，“杂芳基”基团指具有4-15个环原子的单环、二环或三环体系，其中至少一个环原子是杂原子(例如N、O、S或它们的组合)，其中单环体系是具有芳香性的，或者二环或三环体系中的至少一个环是具有芳香性的。杂芳基基团包括具有2至3个环的苯稠合环体系。例如，苯稠合的基团包括与一个或两个4至8元杂环脂肪族部分稠合的苯，所述杂环脂肪族部分例如是吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基。杂芳基的一些实例是氮杂环丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨基、硫呫吨基、吩噻嗪基、二氢吲哚基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉、4H-喹嗪基、苯并1，2，5-噻二唑基和1，8-萘啶基。
没有限制地，单环杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基和1，3，5-三唑基。单环杂芳基是根据标准化学命名方法编号的。
没有限制地，二环杂芳基的实例包括吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和蝶啶基。二环杂芳基是根据标准化学命名方法编号的。
杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是脂肪族基团(例如烷基、烯基或炔基)；环脂肪族基团；(环脂肪族基)脂肪族基团；杂环脂肪族基团；(杂环脂肪族基)脂肪族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂肪族基)氧基；(杂环脂肪族基)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳基脂肪族基)氧基；(杂芳基脂肪族基)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在二环或者三环杂芳基的非芳香性碳环或者杂环上)；羧基；酰氨基；酰基(例如脂肪族基羰基；(环脂肪族基)羰基；((环脂肪族基)脂肪族基)羰基；(芳基脂肪族基)羰基；(杂环脂肪族基)羰基；((杂环脂肪族基)脂肪族基)羰基；或(杂芳基脂肪族基)羰基)；磺酰基(例如脂肪族基-S(O)2-或氨基-S(O)2-)；亚磺酰基(例如脂肪族基-S(O)-)；硫基(例如脂肪族基-S-)；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲基团；硫脲基团；磺酰胺基团；硫酰胺基团；或氨甲酰基。可选择地，杂芳基可以是未取代的。
取代的杂芳基的非限定性实例包括(卤代)杂芳基(例如单-(卤代)杂芳基和二-(卤代)杂芳基)；(羧基)杂芳基(例如(烷氧基羰基)杂芳基)；氰基杂芳基；氨基杂芳基(例如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基)；(酰氨基)杂芳基(例如氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂环脂肪族基)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基)；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(磺酰胺基团)杂芳基(例如(氨基磺酰基)杂芳基)；(磺酰基)杂芳基(例如(烷基磺酰基)杂芳基)；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基)杂芳基；(杂环脂肪族基)杂芳基；(环脂肪族基)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基(例如(烷基羰基)杂芳基)；(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基(例如三卤代烷基杂芳基)。
正如本文所用，“杂芳基脂肪族基”基团(例如杂芳基烷基基团)是指脂肪族的基团(例如C1-4烷基)，该脂肪族的基团被杂芳基基团取代。“脂肪族基”、“烷基”和“杂芳基”已经在上面被定义。
正如本文所用，“杂芳基烷基”基团指烷基基团(例如C1-4烷基)，该烷基基团被杂芳基基团取代。“烷基”和“杂芳基”已经在上面被定义。杂芳基烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是烷基(例如羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基诸如三氟甲基)；烯基；炔基；环烷基；(环烷基)烷基；杂环烷基；(杂环烷基)烷基；芳基；杂芳基；烷氧基；环烷基氧基；杂环烷基氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；芳烷基氧基；杂芳基烷基氧基；芳酰基；杂芳酰基；硝基；羧基；烷氧基羰基；烷基羰基氧基；氨基羰基；烷基羰基氨基；环烷基羰基氨基；(环烷基烷基)羰基氨基；芳基羰基氨基；芳烷基羰基氨基；(杂环烷基)羰基氨基；(杂环烷基烷基)羰基氨基；杂芳基羰基氨基；杂芳基烷基羰基氨基；氰基；卤素；羟基；酰基；巯基；烷基硫基；亚磺酰氧基；脲基团；硫脲基团；磺酰胺基团；硫酰胺基团；氧代；或氨甲酰基。
正如本文所用，“酰基”基团指甲酰基基团或RX-C(O)-(例如烷基-C(O)-，也称为“烷基羰基”)，其中RX和“烷基”已经在前面被定义。乙酰基和新戊酰基是酰基基团的例子。
正如本文所用，“芳酰基”或者“杂芳酰基”基团指芳基-C(O)-或者杂芳基-C(O)-。芳酰基的芳基部分和杂芳酰基的杂芳基部分如前面所定义的那样任选被取代。
正如本文所用，“烷氧基”基团指烷基-O-基团，其中“烷基”已经在前文被定义。
正如本文所用，“氨甲酰基”基团指具有下述结构的基团：-O-C(O)-NRxRy或者-NRx-CO-O-Rz，其中Rx和RY是如上所定义的，且Rz可以是脂肪族基团、芳基、芳基脂肪族基团、杂环脂肪族基团、杂芳基或者杂芳基脂肪族基团。
正如本文所用，“羧基”基团当被用作末端基团时指-COOH、-COORX、-O-C(O)H或-O-C(O)RX；或者当被用作内部基团时指-O-C(O)-或者-C(O)-O-。
正如本文所用，“卤代脂肪族基”基团指脂肪族的基团，所述脂肪族的基团被1到3个卤素原子取代。举例而言，术语卤代烷基包括基团-CF3。
正如本文所用，“巯基”基团指-SH。
正如本文所用，“磺基”基团当被用在末端时指-S(O)3-OH或-S(O)3-RX，或者当被用在内部时指-S(O)3-。
正如本文所用，“硫酰氨基团”基团当被用在末端时指结构-N(RX)-S(O)2-N(RY)(RZ)；以及当被用在内部时指-N(RX)-S(O)2-N(RY)-，其中RX、RY和RZ已经在上面被定义。
正如本文所用，“磺酰胺基团”基团当被用于末端时指结构-S(O)2-N(Rx)(Ry)或者-N(Rx)-S(O)2-Rz；或者当被用在内部时指-S(O)2-N(Rx)-或者-N(Rx)-S(O)2-，其中Rx、Ry和RZ在上面被定义。
正如本文所用，“硫基”基团当被用在末端时指-S-RX；以及当被用在内部时指-S-，其中RX已经在上面被定义。硫基的例子包括脂肪族基-S-、环脂肪族基-S-、芳基-S-或者类似基团。
正如本文所用，“亚磺酰基”基团当被用在末端时指-S(O)-RX；以及当被用在内部时指-S(O)-，其中RX已经在上面被定义。示例性的亚磺酰基基团包括脂肪族基-S(O)-、芳基-S(O)-、(环脂肪族基(脂肪族基))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂环脂肪族基-S(O)-、杂芳基-S(O)-或者类似基团。
正如本文所用，“磺酰基”基团当被用在末端时指-S(O)2-RX；以及当被用在内部时指-S(O)2-，其中RX已经在上面被定义。示例性的磺酰基基团包括脂肪族基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(环脂肪族基(脂肪族基))-S(O)2-、环脂肪族基-S(O)2-、杂环脂肪族基-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(环脂肪族基(酰氨基(脂肪族基)))-S(O)2-或者类似基团。
正如本文所用，“亚磺酰氧基”基团当被用在末端时指-O-S(O)-RX或者-S(O)-O-RX；以及当被用在内部时指-O-S(O)-或者-S(O)-O-，其中RX已经在上面被定义。
正如本文所用，“卤素”或者“卤代”基团指氟、氯、溴或者碘。
正如本文所用，“烷氧基羰基”(其由术语羧基所覆盖)，单独使用或者与其它基团组合使用，是指例如烷基-O-C(O)-那样的基团。
正如本文所用，“烷氧基烷基”是指例如烷基-O-烷基-那样的烷基基团，其中烷基已经在上面被定义。
正如本文所用，“羰基”是指-C(O)-。
正如本文所用，“氧代”是指＝O。
正如本文所用，“氨基烷基”是指结构(RX)2N-烷基-。
正如本文所用，“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。
正如本文所用，当被用在末端时，“脲基团”基团指结构-N(RX)-CO-N(RY)(RZ)，并且“硫脲基团”基团指结构-N(RX)-CS-N(RY)(RZ)；以及当被用在内部时，“脲基团”基团指-N(RX)-CO-N(RY)-，并且“硫脲基团”基团指-N(RX)-C(S)-N(RY)-，其中RX、RY和RZ已经在上面被定义。
正如本文所用，“胍基团”基团指-N＝C(N(RX)(RY))(N(RX)(RY))或者-N(RX)＝C(N(RX)(RY))(N(RX)(RY))，其中RX和RY已经在上面被定义。
正如本文所用，术语“脒基”是指结构-C(＝N(RX))(N(RX)(RY))，其中RX和RY已经在上面被定义。
总体上，术语“邻位的”是指取代基在基团上位置，所述基团包括两个或者多个碳原子，其中所述取代基与相邻的碳原子相连。
总体上，术语“偕位的(geminal)”是指取代基在基团上位置，所述基团包括两个或者多个碳原子，其中所述取代基与同一个碳原子相连。
术语“在末端”和“在内部”指基团在取代基中的位置。当基团存在于取代基的末端而没有进一步与其余化学结构结合时，该基团是末端的。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基-，是在末端使用的羧基基团的例子。当基团存在于取代基的中间至取代基的末端并且与其余化学结构结合时，该基团是内部的。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)-O-芳基-或烷基-O-(CO)-芳基-)是在内部使用的羧基基团的实例。
正如本文所用，术语“环基团”包括单环、二环和三环体系，并且环基团包括环脂肪族基、杂环脂肪族基、芳基或杂芳基，其中的每个在上文已经被定义。
正如本文所用，术语“桥接的二环体系”是指二环的杂环脂肪族环体系或者二环的环脂肪族环体系，其中所述两个环具有至少两个共有原子。桥接的二环体系的实例包括但不限于金刚烷基、降莰烷基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.2.3]壬基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂三环[3.3.1.03，7]壬基。桥接的二环体系可任选用一个或多个取代基取代，所述取代基例如是烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基诸如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、亚磺酰氧基、脲基团、硫脲基团、磺酰胺基团、硫酰胺基团、氧代或氨甲酰基。
正如本文所用，术语“脂肪链”指支链或直链脂肪族基团(例如烷基基团、烯基基团或炔基基团)。直链脂肪链的结构为-(CH2)v-，其中v是1至6。支链脂肪链是用一个或多个脂肪族基团取代的直链脂肪链。支链脂肪链的结构为-[CHQ]v-，其中Q是氢或脂肪族基团；然而Q在至少一种情况下应该是脂肪族基团。术语脂肪链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基是上面定义的。
短语“任选取代”与短语“取代或未取代”可交换使用。正如本文所描述，本发明的化合物可如化学上所允许的那样任选被一个或多个取代基取代，例如像上面总体描述的那样，或者像本发明的特定类别、亚类和具体情况所例证的那样。正如本文所描述，本申请式(I)所包含的变量R1、R2和R3以及其它变量涵盖具体的基团，例如烷基和芳基。除非另外说明，用于本申请所包含的变量R1、R2和R3以及其它变量的每个特定基团可任选用本申请描述的一个或多个取代基取代。特定基团的每个取代基任选进一步被卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基中的一个至三个取代。举例而言，烷基基团可以用烷基硫基取代，并且所述烷基硫基可任选用卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基中的一个至三个取代。作为额外的例子，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可任选用卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基中的一个至三个取代。当两个烷氧基基团与同一个原子结合或与相邻的原子结合时，这两个烷氧基基团可与它们所结合的原子一起形成环。
总体上，术语“取代”，无论之前有无术语“任选”，是指用特定取代基的自由基代替给定结构中的氢自由基。上面在定义中以及下面在化合物描述及其实例中对特定取代基进行了描述。除非另外说明，任选被取代的基团可在该基团的每个可取代位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的不止一个位置可被选自特定组的不止一个取代基取代时，每个位置上的取代基可相同或者不同。环取代基例如杂环烷基可以与另一个环例如环烷基结合，形成螺-二环体系，例如两个环共享一个共有原子。本技术领域的普通技术人员应该意识到，本发明可预想到的取代基的组合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些组合。
正如本文所用，短语“稳定的或化学上可行的”是指这样的化合物，当所述化合物经受对其进行制备、检测的条件优选是对其进行回收、纯化的条件时，以及当所述化合物经受用于本申请公开的一种或多种目的的条件时，所述化合物基本上不发生变化。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是这样的化合物，在不存在湿气或其它化学反应条件的情况下，当所述化合物在40℃或更低温度保持至少一周时，所述化合物基本上不发生变化。
正如本文所用，“有效量”被定义为对所治疗的患者产生疗效所要求的量，其通常取决于患者的年龄、体表面积、体重和病症来确定。剂量对动物和人类的相互关系(基于毫克/平方米身体表面)描述在Freireich等人，Cancer Chemother.Rep.，50：219(1966)中。体表面积可根据患者的身高和体重来大概确定。参见例如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，NewYork，537(1970)。正如本文所用，“患者”指哺乳动物，其包括人类。
正如本文所用，待治疗的“对象”通常指“患者”并且因此可与“患者”互换，其例如是动物(例如哺乳动物如人类)。
除非另外说明，本文描述的结构也意在包括该结构的所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或者构象异构体))形式；例如对于每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。所以，本发明的化合物的单一立体化学异构体以及其对映异构体的、非对映异构体的和几何异构体的(或者构象异构体的)混合物是在本发明的范围内的。除非有其它陈述，本发明的化合物的所有互变异构体形式是在本发明的范围内的。而且，除非有其它陈述，本文描绘的结构也意在包括这样的化合物，所述化合物的区别仅在于存在一种或多种同位素富集的原子。例如，具有本发明的结构但用氘或氚代替氢或者用13C富集的碳或14C富集的碳代替碳的化合物是在本发明的范围内的。这样的化合物是有用的，例如作为生物学测定中的分析工具或者探针。
具体实施方式
总体上，本发明的特征为式(I)的化合物，所述化合物调节IRAK蛋白的功能。
式(I)化合物的合成
式(I)的化合物可通过已知方法，用可商购获得或已知的起始原料合成。下面在方案1至4中提供了制备式(I)化合物的示例性的合成路线。这些一般性方案是非限制性的，并且可以用于制备具有不同变量的其它化合物。
下面的方案1描述了合成式(I)化合物的一般路径，其中K是NRX’、O或S。
方案1
参考方案l，Z是离去基团，例如卤素(如碘)或磺酸酯基团，苯并咪唑i与吲唑ii在存在钯催化剂例如Pd2(dba)2的情况下，在存在配体如9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(xantphos)的情况下进行反应，提供式(I)的化合物。可替换地，可使用铜催化剂例如碘化亚铜，在存在二胺配体例如N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺的情况下实现i与ii的偶联。例如参见J.C.Antilla，J.M.Baskin，T.E.Barder，S.L.Buchwald，J.Org.Chem.，2004，69，5578-5587。
如方案1中所使用的式(i)的苯并咪唑(其中K是NRX’、O或S)是可根据已知方法例如如方案2中示意性描述的方法制备的。
方案2
Figure A20078004137900282
ia K＝NRX′
ib K＝S
ic K＝O
在方案2中，任选地在存在微波辐射的情况下，式iii的硝基-氟化合物与式iv的胺反应，提供了式v的化合物。通过例如已知的氢化条件，如在存在钯/碳的情况下用氢气进行氢化，对式v中的硝基基团进行还原，提供了式vi的二胺。二胺vi与溴化氰反应，提供了式ia的苯并咪唑。二胺vi与二硫化碳反应，提供了式ib的苯并咪唑(Valdez，J.等人，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，2002，2221)。二胺vi与羰基二咪唑反应，提供了式ic的苯并咪唑(Mewshaw，R.E.等人，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，2002，271)。
在一些实施方案(其中K是-CH2-或-C(O)-)中，按照方案3中的示意性描述，制备式id和ie的苯并咪唑。
方案3
Figure A20078004137900291
参考方案3，吲唑乙酸vii与二胺vi在存在酸催化剂的情况下，在高温反应，提供苯并咪唑-吲唑id。参见例如C.Ainsworth，J.Amer.Chem Soc.，1958，80：967-970。使用例如先前描述的方法对id进行氧化，提供了苯并咪唑-吲唑-酮ie。参见例如J.Het.Chem.，1986，1109-1113。
在一些实施方案(其中R5是例如卤素)中，可按照方案4中的示意性描述，做进一步修饰，提供式(I)的额外实例。
方案4
Figure A20078004137900292
参考方案4，式(I)化合物(其中R5是例如溴)与芳基硼酸或杂芳基硼酸在存在钯催化剂的情况下反应，提供式(I)的化合物(其中R5是任选取代的芳基或杂芳基)。
在其它实施方案中，式(I)化合物的进一步实施例可通过对R2进行修饰来制备，其中R2是例如胺衍生基团、醇衍生基团、醛衍生基团或羧酸酯衍生基团。
下面的实施例提供了对上述方法所制备的化合物的具体说明。
式(I)化合物的组合物、施用和用途
A.可药用组合物
本发明在其范围内包括本发明所述化合物的可药用前药。“可药用前药(pharmaceutically acceptable prodrug)”指本发明所述化合物的任何可药用盐、酯、酯的盐或其它衍生物，所述前药一旦被施用给受试者，就能提供(直接或间接)本发明的化合物或其活性代谢物或残余物。前药的实例包括当本发明所述化合物被施用给哺乳动物时增加本发明所述化合物的生物利用度的那些前药或者相对于母体物质提高母体化合物向生物隔室的递送的那些前药。
术语“可药用载体、辅料或赋形剂”指不会破坏与其一起配制的化合物的药理活性的无毒性载体、辅料或赋形剂。可在本发明的组合物中使用的可药用载体、辅料或赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的化合物的可药用盐包括源于可药用无机酸和碱以及有机酸和碱的那些盐。合适的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、甘醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴氯酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。其它酸诸如草酸，尽管它们本身不是可药用的，但是可在以下盐的制备中使用，所述盐可作为中间体在获得本发明的化合物及它们的可药用酸加成盐的过程中使用。
源于合适的碱的盐包括碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也预想到了对本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化作用。可通过这样的季铵化作用，得到水溶性或油溶性或者水分散性或油分散性的产物。
本发明的组合物可通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道或植入式储库来施用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅骨内注射或输注技术。优选地，这些组合物通过口服、腹腔内或静脉内来施用。本发明组合物的无菌注射形式可以是含水混悬剂或含油混悬剂。可根据本技术领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂来配制这些混悬剂。无菌注射制剂也可以是在无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。在这些可接受的载体和溶剂中，可使用的是水、林格(Ringer)溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发性油(fixed oil)通常被用作溶剂或悬浮介质。
为了该目的，可使用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可在注射剂的制备中使用，这是因为脂肪酸是天然的可药用油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化衍生物。这些油溶液剂或混悬剂也可包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常在可药用剂型的制备中使用，所述剂型包括乳剂或混悬剂。其它常用的表面活性剂也可用于配制目的，如吐温(Tween)、司盘(Span)和其它乳化剂或生物利用度提高剂，它们通常在可药用固体剂型、液体剂型或其它剂型的生产中使用。
B.含式(I)化合物的组合物的施用
正如上面所定义，有效量是对被治疗患者产生疗效所要求的量。对于式(I)的化合物，有效量的范围可在例如大约1mg/kg至大约150mg/kg(例如大约1mg/kg至大约100mg/kg)。正如本领域的技术人员所认识到的那样，有效量也可变化，这取决于施用路径、赋形剂使用以及与其它治疗处置共同使用的可能性，所述其它治疗处置包括使用其它的治疗性药剂和/或放射治疗法。
可与载体材料组合以制备呈单一剂量形式的组合物的本发明所述化合物的量可根据被治疗宿主、具体施用模式来变化。举例而言，这些组合物可配置成以0.01-100mg/kg体重/天的调节剂剂量被施用给接受这些组合物的患者。
也应该理解的是，用于任何具体患者的特定剂量和治疗方案可取决于多种因素，这些因素包括所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物联用和治疗医师的判断以及被治疗的特定疾病的严重程度。本发明所述化合物在组合物中的量也可取决于组合物中的特定化合物。
基于将被治疗或预防的特定病症或疾病，通常被施用以便治疗或预防病症的额外治疗剂也可存在于本发明的组合物中。正如本文所用，通常被施用以便治疗或预防特定疾病或病症的额外治疗剂已知为“适合于被治疗的疾病或者病症”。
式(I)的化合物可以按任何适合于施用药物化合物的方式被施用，包括但不限于丸剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、用于吞服或注射或者用作滴眼剂或滴耳剂的液体制剂、饮食补充剂和局部用制剂。可药用组合物包括所述活性物在等渗盐水、5％葡萄糖或者其它广为知晓的可药用赋形剂中的含水溶液剂。增溶剂，例如环糊精或者本领域技术人员所熟知的其它增溶剂，可以被用作药物赋形剂，用于递送这些治疗化合物。关于施用途径，所述组合物可以被如此施用：口服地、鼻内地、经皮地、皮内地、阴道地、耳内地、眼内地、口腔地、直肠地、经粘膜地或者经吸入地、移植地(例如外科手术地)或者静脉内地施用。所述组合物可以被施用给动物(例如哺乳动物，诸如人、非人类灵长动物、马、狗、牛、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、仓鼠、沙鼠或者雪貂；或者鸟；或者爬行动物，例如蜥蜴)。
在某些实施方式中，式(I)的化合物可以被如此施用：以任何允许递送所述化合物从而抗击脉管损伤的方法施用。举例而言，式(I)的化合物可以被以任何上面描述的方法递送。而且，式(I)的化合物可以被如此施用：凭借可植入的装置以植入的方法(例如以手术的方法)施用。可植入的装置的实例包括但不限于支架、递送泵、脉管过滤器和可植入的控释组合物。任意可植入的装置可以被使用，以便递送所述化合物，条件是(i)所述装置、化合物和任何包含所述化合物的药物组合物是生物相容性的，并且(ii)所述装置可以递送或者释放有效量的所述化合物，以便对受治疗的患者产生疗效。
经由支架、递送泵(例如微型渗透泵)和其它可植入的装置进行治疗剂的递送在本领域是已知的。参见例如Hofma，et al.，Current InterventionalCardiology Reports，3：28-36(2001)，在此将其全部内容引入作为参考，包括其中所引用的参考资料。对可植入的装置(例如支架)的其它描述可以参见美国专利号6,569,195和6,322,847以及PCT国际公开号WO04/0044405、WO04/0018228、WO03/0229390、WO03/0228346、WO03/0225450、WO03/0216699和WO03/0204168，在此将它们完整引入作为参考。
递送装置，例如支架，包括式(I)的化合物。可以使用本领域已知的方法将所述化合物整合到所述支架中或者整合到所述支架上。在一些实施方案中，支架可包括互锁有网眼缆索。每条缆索可以包括用于结构支撑的金属线和用于递送所述治疗剂的聚合物线。聚合物线可以如下被加载药物：将所述聚合物浸泡在所述治疗剂的溶液中。可替换地，可以在从聚合物前体的溶液制备所述线期间，将所述治疗剂包埋在聚合物线中。在其它实施方案中，支架或者可植入的装置可以被聚合物涂层涂敷，所述聚合物涂层包括所述治疗剂。聚合物涂层可以被设计成控制所述治疗剂的释放速率。
治疗剂的控制释放可以使用各种技术。下面的装置是已知的，所述装置具有单片(monolithic)层或者单片涂层，其中整合有活性剂在聚合物物质中的非匀质溶液和/或分散液，其中当所述活性剂扩散通过所述聚合物到达聚合物-流体界面并且被释放到周围流体中时，所述活性剂的扩散是速率限制性的。在一些装置中，可溶性物质也可以溶解于或者分散于所述聚合物物质中，从而在所述物质溶解后形成额外的孔或者通道。基质装置一般也是扩散限制性的，但是所述装置中的通道或者其它内部几何构造在活性剂释放到流体中时也发挥作用。通道可以是预先存在的通道或者在释放活性剂或者其它可溶性物质后形成的通道。
易蚀性或者可降解性装置典型地具有物理上固定在所述聚合物中的活性剂。所述活性剂可以被溶解于和/或分散于整个所述聚合物物质中。所述聚合物物质通常随着时间推移以水解方式通过水解不稳定键来降解，这允许所述聚合物被侵蚀到所述流体中，释放所述活性剂到所述流体中。亲水性聚合物相对于疏水性聚合物而言具有总体上较快的侵蚀速率。疏水性聚合物被认为具有几乎完全的活性剂表面扩散，具有从所述表面向内的侵蚀。亲水性聚合物被认为允许水穿透所述聚合物的表面，允许所述表面下的不稳定键发生水解，这可以导致对聚合物的均匀侵蚀或者整体侵蚀。
可植入的装置涂层可以包括聚合物的共混物，每种聚合物对于所述治疗剂而言具有不同的释放速率。举例而言，所述涂层可以包括聚乳酸/聚氧化乙烯(PLA-PEO)共聚物和聚乳酸/聚己酸内酯(PLA-PCL)共聚物。聚乳酸/聚氧化乙烯(PLA-PEO)共聚物相对于聚乳酸/聚己酸内酯(PLA-PCL)共聚物而言能够表现出更高的治疗剂释放速率。治疗剂随着时间推移释放的相对量和剂量速率可以通过以下方法受到控制：控制较快释放聚合物相对于较慢释放聚合物的相对量。对于较高初始释放速率来说，较快释放聚合物的比例相对于较慢释放聚合物可以被增加。如果剂量的大部分被期望在长时间内予以释放，那么聚合物的大部分可以是较慢释放聚合物。支架可以如下被涂敷：用聚合物、活性剂和溶剂的溶液或者分散液喷涂所述支架。溶剂可以被蒸发，留下聚合物和活性剂的涂层。所述活性剂可以被溶解和/或分散在所述聚合物中。在一些实施方案中，所述共聚合物可以被挤压到支架主体上。
任选地，式(I)的化合物可以与一种或者多种其它药剂联合施用，所述一种或者多种其它药剂抑制TGFβ信号传导途径或者治疗相应的病理障碍(例如纤维变性或者进行性癌症)，且是经由不同作用机制进行的。这些药剂的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂、非甾体抗炎剂和甾体抗炎剂、以及拮抗配体结合或者拮抗TGFβ受体活化的药剂，例如抗-TGFβ、抗-TGFβ受体抗体或者TGFβII型受体的拮抗剂。
C.式(I)的化合物的用途
根据仍然另一个实施方案，本发明提供了在患者中治疗或者降低疾病严重性的方法，所述方法使用如上所述的式(I)的化合物，其中所述疾病选自IRAK介导的病理状态，例如类风湿性关节炎、多发性硬化、败血症、骨关节炎、炎性肠病、骨质疏松症、重症肌无力、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、心脏收缩障碍、I型糖尿病、II型糖尿病或者家族性寒冷型自身炎症综合征、变应性疾病、癌症、牛皮癣、哮喘或者移植物排斥。
所述治疗方法的功效可能相关于式(I)的化合物的以下活性：调节IRAK4使IRAK1肽磷酸化的激酶活性，这可以由本领域已知的方法确定。举例而言，生物素标记的IRAK1，AA358-389可以被IRAK4磷酸化(在Ser和Thr位置)，随后通过检测步骤检测磷酸化，所述检测步骤使用TR-FRET作为工具。以下混合物产生FRET信号，所述混合物包括与IRAK1中磷酸化的苏氨酸结合的两种抗体(例如兔来源的多克隆抗-p-thr和Eu-抗兔IgG)和可与所述生物素-肽结合的SA-APC。Eu(供体)被激发，例如在340nm被激发，并且荧光能量被转移给APC(受体)，例如在615nm被转移给APC(受体)，其接下来被激发并发光，例如在665nm被激发并发光。
本申请所引用的全部参考文献在此完整引入作为参考。
实施例
为了使本文描述的本发明更充分地被理解，下述实施例被阐述。应该理解的是，这些实施例仅用于示例性说明的目的，不应该被解释为以任意方式限制本发明。
通常使用Bruker AMX-300在300MHz记录1H-NMR光谱。在以单一MS模式以及电喷雾操作的MicroMass ZQ或Quattro II质谱仪上分析质谱样品。使用色谱法将样品引入到质谱仪中，所述色谱法使用Zorbax SB C18柱，3.0×150mm。流速：1.0mL/分钟。检测：254和214nm。用于所有质谱分析的流动相包括乙腈-水混合物，包含0.2％甲酸作为改性剂，使用10-90％乙腈和水梯度。正如本文所用，术语“Rt”指与化合物相关的HPLC保留时间，以分钟为单位。HPLC纯化指C-18反相HPLC纯化，其使用Gilson仪器和YMC Combiprep Pro C 18柱，20×100mm。流速为20mL/分钟。流动相包括含有0.1％TFA(三氟乙酸)的水和含有0.1％TFA的乙腈。运行时间为10分钟。
本文的化合物名称与计算机程序ChemDraw Ultra，9.0.1版本程序(参见www.cambridgesoft.com)一致。
制备1
5-溴-3-碘-2-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑
Figure A20078004137900351
步骤1：5-溴-3-碘-1H-吲唑
在圆底烧瓶中，将5-溴-1H-吲唑(1.99克(g)，0.0101摩尔(mol))溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升(mL))中。在该搅拌溶液中加入氢氧化钾(2.03g，0.0362mol)，然后滴加碘(2.82g，0.0111mol)在N，N-二甲基甲酰胺(12.0mL，0.155mol)中的冷溶液。将混合物在室温搅拌2小时，然后将混合物滴加到氢氧化铵(150mL，3.8mol)在水(2.0L)中的溶液，得到沉淀物。收集沉淀物，在真空下干燥18小时，得到3.00g(92％)的5-溴-3-碘-1H-吲唑。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：
Figure A20078004137900361
13.681，s(br)，1H；7.603，dd，J＝1.2，1.2Hz，1H；7.550-7.527，m，2H。MS(ESI(+)m/z)：322.52/324.74(M+H+)。
步骤2：5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑和5-溴-3-碘-2-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑
在圆底烧瓶中，将5-溴-3-碘-1H-吲唑(来自步骤1，3.00g，0.00929摩尔(mol))溶解在四氢呋喃(25mL，0.31mol；Acros)中。将混合物冷却至0℃，加入氢化钠(485mg，0.0121mol)。出现剧烈的气泡。然后在室温将混合物搅拌10分钟，之后冷却至0℃。滴加(β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基氯(1.77g，0.0106mol)，在室温搅拌混合物2小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥有机相。将硅胶加至溶液中，在减压下去除溶剂，得到负载有粗物质的硅胶。然后将硅胶加载到负载有ISCO固体的筒中，通过ISCO CombiFlash硅胶色谱纯化，得到两种产物，鉴定为区域异构体(regioisomer)5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑和5-溴-3-碘-2-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑，这两种产物在混合物中的比例为3∶1，总收率为3.936g(94％)。随后的所有反应使用该物质，其为各种比例的混合物。
高Rf产物被鉴定为5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑，是通过SEM亚甲基1H与C-71H的期望的NOE相互作用而鉴定的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：
Figure A20078004137900362
7.662，dd，J＝0.6，1.8Hz，1H；7.551，dd，J＝1.7，8.8Hz，1H；7.441，dd，J＝0.6，8.8Hz，1H；5.694，s，2H；3.546，dd，J＝8.2，8.2Hz，2H；0.919-0.820，m，2H；-0.061，s，9H。LCMS(m/z)：452.47/454.88(M+H)。TLC Rf＝0.67，是在3∶1己烷/乙酸乙酯中。
低Rf产物被鉴定为5-溴-3-碘-2-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：
Figure A20078004137900363
7.630，dd，J＝0.7，1.8Hz，1H；7.584，dd，J＝0.8，9.2Hz，1H；7.384，dd，J＝1.9，9.2Hz，1H；5.802，s，2H；3.640，dd，J＝8.1，8.1Hz，2H；0.983-0.811，m，2H；-0.040，s，9H。LCMS(m/z)：452.50/454.49(M+H)。TLC Rf＝0.60，是在3∶1己烷/乙酸乙酯中。
实施例1
3-(2-(5-溴-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇
步骤1：1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
将1H-苯并咪唑-2-胺(1g，7.5mmol)溶解在丙酮(30mL)中，且加入粉状氢氧化钾(2.12g，37.5mmol)。使反应混合物在室温搅拌几分钟，然后加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(1.75mL，7.5mmol)。1小时后，加入二氯甲烷，用水、盐水洗涤混合物，用硫酸镁干燥。浓缩后，将粗产物溶解在二氯甲烷中，通过CombiFlash色谱(二氯甲烷至二氯甲烷6％MeOH梯度)纯化，得到1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.400g，1.3mmol)。MS(ESI(+)m/z)：306.1(M+H+)。
步骤2：5-溴-1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-N-(1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-3-胺
将1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基]-1H-苯并咪唑-2-胺(0.030g，0.0001mol)、5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑(0.054g，0.00012mol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(xantphos)(0.014g，0.00001mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))(0.009g，0.00001mol)和叔丁醇钾(potassium t-butoxide)(0.017g，0.00015mol)在甲苯(1.0mL)中的混合物脱气，然后在130℃经受微波辐射15分钟。将混合物溶解在DMSO中，通过制备型HPLC纯化。产物馏分经过浓缩，然后再次经受HPLC纯化，得到标题化合物。这些HPLC条件导致甲硅烷基保护基团的去除。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：
Figure A20078004137900371
13.14，s，1H；8.15，s，1H；7.62，m，1H；7.58-7.52，m，3H；7.33，m，2H；4.43，m，2H；3.54，m，2H；2.01，m，2H。MS(ESI(+)m/z)：385.75(M+H+)。
实施例2
3-{2-[5-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基]-苯并咪唑-1-基}-丙-1-醇
步骤1：5-溴-N-(1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺
将1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-胺(0.400g，0.00131mol)、5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(0.71g，0.0016mol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(0.18g，0.00031mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.120g，0.000131mol)和磷酸钾(0.42g，0.0020mol)在1，4-二噁烷(3.0mL)中的混合物脱气，在130℃经受微波辐射15分钟。过滤混合物，浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中，通过CombiFlash进行纯化。使用40g柱以及10至40％乙酸乙酯/己烷梯度。浓缩产物馏分，得到191mg的标题化合物。MS(ESI(+)m/z)629.94(M+H+)。
步骤2：N-(1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺
将5-溴-N-(1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺(来自步骤1，191mg，0.000303mol)、4-甲氧基吡啶-3-基-硼酸(64mg，0.00042mol)和(1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)合二氯甲烷(1∶1)(41mg，0.000050mol)的混合物溶解在1，4-二噁烷(3.04mL)中。在搅拌下，在该混合物中加入2.0M碳酸钠的水(0.76mL)溶液。用氩气吹洗混合物，密封，在110℃加热。3小时后，用二氯甲烷稀释混合物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥有机相，过滤且浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，通过快速色谱(50-100％(乙酸乙酯-0.3％三乙胺)/己烷)纯化，得到132mg(66％)的标题化合物。
MS(ESI(+)m/z)：659.01(M+H+)。
步骤3：3-(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇
向{1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-[5-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基]-胺(132mg，0.000200mol)在乙醇(12.0mL)中的溶液中加入12MHCl(4.0mL)，在回流下加热混合物1小时。将混合物蒸发至干，将残余物吸收在DMSO(二甲基亚砜)中，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，是TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：13.27，s，1H；8.82，d，1H J＝7Hz；8.73，s，1H，8.24，s，1H；7.69，m，4H；7.59，d，1H J＝7Hz；7.37，m，2H；4.57，m，2H；4.08，s，3H；3.56，d，2H，J＝6Hz；2.02，m，1H。MS(ESI(+)m/)z 414.90(M+H+)。
实施例3
(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇
步骤1：((3-硝基-4-(苯基氨基)苯基)甲醇
将(4-氟-3-硝基苯基)甲醇(1.500g，0.008765mol)、N，N-二异丙基乙胺(3.054mL，0.01753mol)、N，N-二甲基甲酰胺(3.688mL，0.04764mol)和苯胺(2.40mL，0.0263mol)置于三个独立的微波瓶中。每个瓶在150℃反应30分钟。将得到的凝胶溶解在乙酸乙酯中，用5％柠檬酸洗涤一次，用盐水洗涤一次，干燥且浓缩。残余物被直接用于下一步骤中。
MS(ESI(+)m/z)：245.1(M+H+)。
步骤2：(3-氨基-4-(苯基氨基)苯基)甲醇
将((3-硝基-4-(苯基氨基)苯基)甲醇(2.141g，0.008766mol)在氮气氛围下溶解在甲醇(40mL)中加入10％钯/碳(1∶9的钯∶炭黑，0.500g)。在氢气氛围下搅拌混合物3小时。过滤反应混合物，浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到粗产物，该粗产物被直接用于下一步骤中。MS(ESI(+)m/z)：215.3(M+H+)。
步骤3：(2-氨基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇
将5M溴化氰的乙腈(2.63mL)溶液加至水(100mL)中，历时1小时将(3-氨基-4-(苯基氨基)苯基)甲醇(1.878g，0.008765mol)的甲醇(200mL)溶液滴加到上述溴化氰溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢盐、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且浓缩。所得到的残余物通过快速色谱(使用6％甲醇/DCM(二氯甲烷))纯化，得到450mg的最终产物。MS(ESI(+)m/z)：240.1(M+H+)。
步骤4：(2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇
将5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(906mg，0.00200mol)、(2-氨基-1-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇(435mg，0.00182mol)、碘化亚铜(I)(110mg，0.00056mol)、反式-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(160mg，0.0011mol)和磷酸钾(772mg，0.00364mol)在四氢呋喃(19.4mL)中混合物在氩气吹扫下搅拌，直到形成呈现绿色的悬浮液。然后将混合物在140℃用微波处理3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且浓缩。残余物用快速色谱(使用0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化。将产物吸收在乙酸乙酯中，用1N HCl洗涤，除去残余的铜，再次进行色谱处理，得到75mg产物。
MS(ESI(+)m/z)：564.3(M+H+)。
步骤5：(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇
在搅拌下向(2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇(74mg，0.00013mol)、4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(28mg，0.00018mol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)合二氯甲烷(1∶1)(18mg，0.000022mol)在1，4-二噁烷(1.32mL，0.0169mol)中的混合物中加入2.0M碳酸钠的水(0.3mL)溶液。在氩气氛围下冲洗反应混合物，密封，于100℃保持12-14小时。然后冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷中，且通过ISCO CombiFlash硅胶色谱(0-100％(含0.2％氢氧化铵的乙酸乙酯)/己烷)纯化，得到24mg的标题化合物。
MS(ESI(+)m/z)：593.2(M+H+)。
步骤6：(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇
将(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇(0.024g，0.000040mol)和0.03M HCl(1mL)在乙醇(3mL)中的混合物于100℃加热2小时。浓缩反应混合物，将残余物溶解在DMSO中，且通过HPLC纯化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.20，s，1H；8.79，d，1H J＝7Hz；8.66，s，1H，8.24，s，1H；7.97，s，1H；7.81，m，2H；7.76-7.53，m，6H；7.21，m，1H；7.01，d，1H，J＝8Hz；4.59，s，2H；4.05，s，3H。MS(ESI(+)m/z)：463.61(M+H+)。
实施例4
1-(反式-4-羟基环己基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯
步骤1：4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯
将4-氟-3-硝基苯甲酸(5.3g，0.029mol)、乙醇(15mL，0.26mol)、甲苯(40mL，0.4mol)和硫酸(1.75mL，0.0328mol)加至100mL的圆底烧瓶中，该烧瓶带有迪安-斯托克分水器(Dean Stark trap)和回流冷凝器。在搅拌下在氮气下加热反应混合物至回流，且保持在回流5小时。将反应混合物浓缩至大约一半的体积，用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠、水洗涤有机层，且用硫酸钠干燥。浓缩得到浅黄色油状物(5.68g，93％)，所述浅黄色油状物无需进一步纯化就在下一步骤中被使用。
步骤2：(反式-4-羟基环己基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯
在三个20mL微波反应容器中，将4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(5.18g，0.0243mol)、反式-4-氨基环己醇(3.1g，0.027mol)和N，N-二异丙基乙胺(12.5mL，0.0718mol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物于130℃用微波处理7分钟。用乙酸乙酯稀释合并的混合物，用5％柠檬酸水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，且浓缩得到7.94g的黄色固体。
MS(ESI(+)m/z)：308.8(M+H+)。
步骤3：3-氨基-4-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酸乙酯
将(反式-4-羟基环己基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(1.04g，0.00337mol)溶解在15mL乙醇中。用氮气吹扫溶液，随后加入5％钯/活性碳。将反应混合物在50磅(lbs)氢气下搅拌，直到氢气吸收终止。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩得到灰白色固体(0.91g，97％)。MS(ESI(+)m/z)：278.56(M+H+)。
步骤4：2-氨基-1-(反式-4-羟基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙酯
在250mL圆底烧瓶中，在室温将5.0M溴化氰在乙腈(1.0mL)中的溶液加至水(35mL)中，同时搅拌。历时1小时向上述混合物中滴加3-氨基-4-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酸乙酯(0.91g，0.0033mol)在甲醇(70mL)中的溶液，滴加是通过加液漏斗进行的。3小时后，浓缩反应混合物得到灰白色残余物。用乙酸乙酯研磨残余物，在真空中干燥过夜，得到标题化合物(0.97g，98％)，为灰白色固体。MS(ESI(+)m/z)：303.75(M+H+)。
步骤5：2-氨基-1-(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯
将2-氨基-1-(反式-4-羟基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙酯(0.97g，0.0032mol)于室温溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL，0.2mol)中。加入1H-咪唑(0.50g，0.0074mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.53g，0.0035mol)，将混合物在室温搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢盐洗涤，然后用盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥，且浓缩。粗固体通过CombiFlash色谱(使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂)纯化。浓缩产物馏分，得到灰白色固体(1.099g)。MS(ESI(+)m/z)418.04(M+H+)。
步骤6：2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯
将2-氨基-1-(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯(102mg，0.000244mol)、5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(130mg，0.00029mol)、1，4-二噁烷(0.6mL，0.007mol)、磷酸钾(78mg，0.00037mol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(xantphos)(34mg，0.000059mol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))(20mg，0.00002mol)的混合物置于微波反应容器中。在氮气下搅拌反应混合物，用额外的1，4-二噁烷(0.5mL)洗涤侧壁(side)。在微波辐射下于130℃将反应容器辐射60分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，且浓缩得到褐色残余物，其通过CombiFlash色谱(在40g硅胶筒上，使用10％乙酸乙酯-90％己烷作为初始洗脱剂保持5分钟，然后在接下来的15分钟内梯度变为30％乙酸乙酯)纯化。浓缩产物馏分，得到黄色油状物(99.1mg)。MS(ESI(+)m/z)：741.82(M+H+)。
步骤7：1-(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯
将2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯(90.1mg，0.000121mol)和4-甲氧基吡啶-3-基-硼酸(22mg，0.00014mol)加至20mL小瓶中，溶解在1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)。在反应混合物中加入2M碳酸钠的水(0.3mL)溶液，随后加入[1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)合二氯甲烷(1∶1)(10mg，0.00001mol)。在氮气下于90℃将反应混合物加热1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，且浓缩。残余物通过CombiFlash色谱(使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂和40g硅胶筒)纯化。梯度为历时20分钟从0％甲醇变为4％甲醇。在高真空下浓缩产物馏分，得到56.8mg的标题化合物，为泡沫状物。MS(ESI(+)m/z)：771.07(M+H+)。
步骤8：1-(反式-4-羟基环己基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯
在20mL小瓶中将1-(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯(25mg，0.000032mol)溶解在乙醇(2mL)和12M HCl(0.75mL)中。将得到的混合物于100℃加热1小时，然后浓缩得到浅黄色固体，且通过HPLC纯化。将所要的馏分冷冻干燥，得到标题化合物，为TFA盐，收率为62％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ12.4(s，1H)，8.71(d，J＝5.7Hz，2H)，7.78(d，J＝5.9，2H)，7.58-7.42(m，5H)，4.97(t，1H)，4.13(q，2H)，4.01(s，3H)，2.39(m，2H)，1.94(d，J＝9.9Hz，2H)，1.75(d，J＝9.9Hz，2H)，1.36(m，2H)，1.23(t，J＝21Hz，3H)。
MS(ESI(+)m/z)：527.05(M+H+)。
实施例5
N-(1-环己基-5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺
步骤1：4-(环己基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯
将4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(5.73g，0.0269mol)溶解在25mL的DMF中。在搅拌下在氮气气氛下，经由两个独立的注射器将环己胺(3.4mL，0.030mol)在5mL的DMF中的溶液和N，N-二异丙基乙胺(14mL，0.080mol)同时加入。反应混合物立刻变为深黄色/橙色凝胶，用另外的5mL的DMF稀释。反应混合物轻微放热，且维持搅拌，直到反应结束(通过LC/MS确定)。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用5％柠檬酸洗涤，然后用盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物，该黄色油状物在高真空下固化，得到8.47g的标题化合物。MS(ESI(+)m/z)：292.63(M+H+)。
步骤2：3-氨基-4-环己基氨基苯甲酸乙酯
在250mL圆底烧瓶中，将4-(环己基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(3.01g，0.0103mol)溶解在乙醇(40mL)中加入1克的5％钯/碳(54.62％水)。然后加入环己烯(7mL，0.07mol)，将反应混合物于83℃加热3小时。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙醇洗涤滤饼。浓缩合并的滤液，得到2.3g标题化合物，为呈现褐色的棕黄色固体。MS(ESI(+)m/z)：263.11(M+H+)。
步骤3：2-氨基-1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯
在室温在搅拌下，在50mL圆底烧瓶中将5M溴化氰的乙腈(2.25mL)溶液加到水(25mL，1.4mol)中。经由加液漏斗历时45分钟向上述混合物中滴加3-氨基-4-环己基氨基苯甲酸乙酯(2.25g，0.00858mol)在乙醇(25mL，0.43mol)中的溶液。3小时后浓缩反应混合物。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，浓缩得到深色固体。用乙醇研磨固体，过滤，用乙醇洗涤，得到1.747g标题化合物，为浅灰色固体。MS(ESI(+)m/z)：287.61(M+H+)。
步骤4：(2-氨基-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇
在20mL小瓶中，将2-氨基-1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯(101.5mg，0.0003532mol)溶解在四氢呋喃(2mL，0.02mol)中。在搅拌下在氮气下，通过注射器将1.0M四氢化铝锂(lithium tetrahydroaluminate)在四氢呋喃(1.0mL)中的溶液滴加至反应混合物中。初始呈现微红色，随后反应混合物变为浅黄色，形成沉淀物。1小时后，通过滴加饱和氯化铵(1mL)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(79.4mg)，为灰白色固体。MS(ESI(+)m/z)：245.68(M+H+)。
步骤5：(2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇
在20mL微波反应管中称取5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(653mg，0.00144mol)。向其中加入(2-氨基-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇(322.1mg，0.001313mol)、反式-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(121mg，0.000851mol)、碘化亚铜(I)(78mg，0.00041mol)和磷酸钾(554mg，0.00261mol)。所述管用氩气清洗，然后加入四氢呋喃(14mL，0.17mol)。在室温在氩气吹扫下，将反应混合物搅拌数分钟。然后在微波辐射下于140℃将反应混合物加热5小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用稀HCl洗涤一次，最后用稀碳酸氢钠洗涤一次。用硫酸钠干燥有机相，且浓缩。残余物(750mg)通过快速色谱(使用120g硅胶筒以及己烷和乙酸乙酯洗脱液)纯化。将产物用二氯甲烷加载到柱上，洗脱液最初是10％乙酸乙酯保持2分钟，然后是在20分钟内梯度变为60％乙酸乙酯。合并产物馏分，浓缩，得到334.6mg略呈淡绿色的白色固体。
MS(ESI(+)m/z)：570.27(M+H+)。
步骤6：(1-环己基-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇
在小微波管中加入(2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇(164mg，0.000287mol)、4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(79.1mg，0.000517mol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)合二氯甲烷(1∶1)(47mg，0.000057mol)。在该混合物中加入1，4-二噁烷(4.3mL，0.055mol)，在氩气气氛下搅拌所得到的混合物。然后在该混合物中加入2M碳酸钠在水(700μL)中的溶液，于120℃将反应混合物用微波处理21分钟。通过注射过滤筒过滤反应混合物，用甲醇将筒洗涤3次。浓缩后的残余物通过快速色谱(使用40g硅胶筒和10-60％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化。浓缩产物馏分，得到标题化合物(29mg)。
MS(ESI(+)m/z)：598.83(M+H+)。
步骤7：1-环己基-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛
在20mL小瓶中加入(2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇(29mg，0.048mmol)和2mL二氯甲烷。在冰水浴中冷却反应混合物，随后加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(29mg，0.68mmol)。1小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，浓缩得到褐色残余物(28mg)，该褐色残余物直接用于下一步骤中。MS(ESI(+)m/z)：596.94(M+H+)。
步骤8：N-(1-环己基-5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺
在20mL小瓶中加入1-环己基-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(28mg，0.047mmol)、吗啉(10mg，0.11mmol)和二氯甲烷(2mL)。加入催化量的乙酸，在室温搅拌反应混合物10分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(sodiumtriacetoxyborohydride)(30mg，0.14mmol)，在室温搅拌反应混合物过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，浓缩，得到标题化合物(15mg)，所述化合物在下一步骤中被直接使用。MS(ESI(+)m/z)：668.12(M+H+)。
步骤9：N-(1-环己基-5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺
在带有隔片盖子的5mL试管中，将(1-环己基-5-(吗啉-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-[5-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基]-胺(15mg，0.000022mol)、氯化氢(300μL，0.01mol)和乙醇(1.2mL，0.020mol)的混合物于78℃加热2小时。浓缩反应混合物，通过HPLC纯化，在冷冻干燥后得到1.5mg。MS(ESI(+)m/z)：538.52(M+H+)。
实施例6
1-((1-(反式-4-羟基环己基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸乙酯
步骤1：1-((1-(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸乙酯
在20mL小瓶中加入1-(4-反式-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基))-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛((36mg，0.000050mol，如实施例7步骤7中制备，来自相应的醇，并且被直接使用；MS(ESI(+)m/z)：727.46(M+H+))、哌啶-4-羧酸乙酯(12mg，0.000074mol)和二氯甲烷(2mL，0.03mol)。在该混合物中加入乙酸(100μL，0.002mol)，在室温搅拌反应混合物5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(31mg，0.00015mol)，在室温搅拌反应混合物过夜。之后用二氯甲烷稀释反应物，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(38mg)，所述化合物在下一步骤中被直接使用。MS(ESI(+)m/z)：869.45(M+H+)。
步骤2：1-((1-(反式-4-羟基环己基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸乙酯
在20mL小瓶中加入1-((1-(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸乙酯(30mg，0.00003mol)、乙醇(1.20mL，0.0206mol)和氯化氢(300μL，0.01M)。使混合物回流，维持回流1小时。浓缩反应混合物，得到呈现褐色的残余物，直接通过HPLC纯化，将产物馏分冷冻干燥后得到4.5mg标题化合物，是白色固体，为二TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.92(宽单峰，1H)，9.71(宽单峰，1H)，8.70(m，2H)，7.96(s，1H)，7.73-7.44(m，5H)，7.27(m，1H)，4.70(m，1H)，4.31(s，2H)，3.97(m，5H)，3.33(m，1H)，2.82(m，1H)，2.44(m，1H)，2.47-2.30(m，9H)，2.01-1.67(m，8H)，1.13-1.0(m，2H)。MS(ESI(+)m/z)：624.39(M+H+)。
实施例7
4-(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-5-((4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己醇
步骤1：N-(1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-5-((4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺
在20mL小瓶中加入1-环己基-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(36mg，0.000050mol)、1-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪(14mg，0.000074mol)和二氯甲烷(2mL，0.03mol)。在该混合物中加入乙酸(100μL，0.002mol)，随后搅拌5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(31mg，0.00015mol)。允许反应在室温进行过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到33mg的标题化合物，所述化合物被直接用于下一步骤。MS(ESI(+)m/z)：903.57(M+H+)。
步骤2：(反式)-4-(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-5-((4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己醇
在20mL的小瓶中加入N-(1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-5-((4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺(31mg，0.000034mol)、乙醇(1.20mL)和0.01M氯化氢(300μL)。使反应混合物回流，维持回流1小时。浓缩反应混合物，得到呈现褐色的残余物，通过HPLC纯化，得到8.3mg的标题化合物，为二TFA盐，是白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.90(宽单峰，1H)，8.77(m，1H)，8.69(m，3H)，7.98(s，1H)，7.59-7.27(m，8H)，7.19(m，1H)，4.69(m，1H)，4.01(m，5H)，3.66(m，1H)，2.80(m，4H)，2.47-2.20(m，11H)，2.20-1.92(m，4H)，1.36(m，2H)。
MS(ESI(+)m/z)：658.54(M+H+)。
实施例8
(1-环己基-2-(5-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇
步骤1：(1-环己基-2-(5-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇
在小微波管中加入(2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇(52.4mg，0.0000918mol)、3-(甲氧基甲基)苯基硼酸(25.1mg，0.000151mol)和(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)合二氯甲烷(1∶1)(16.2mg，0.0000198mol)。用氩气冲洗所述管，将内容物溶解在1，4-二噁烷(1.5mL)和2M碳酸钠(150μL)中。于120℃将反应混合物用微波处理10分钟。通过注射过滤器过滤冷却的反应混合物，用甲醇洗涤过滤物3次。浓缩合并的洗脱液，得到58mg粗产物，该粗产物被直接用于下一步骤。MS(ESI(+)m/z)：612.36(M+H+)。
步骤2：{1-环己基-2-[5-(3-(甲氧基甲基)-苯基)-1H-吲唑-3-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲醇
在带有隔片盖子的20mL小瓶中加入{1-环己基-2-[5-(3-(甲氧基甲基)-苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲醇(58mg，0.000095mol)、乙醇(6.0mL)和HCl(2.0mL，0.065M)。将混合物回流1.5小时。浓缩混合物，将残余物溶解在大约1.5mL的DMSO中，通过HPLC纯化。将产物馏分冷冻干燥，得到11.9mg标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.28(宽单峰，1H)，9.17(宽单峰，1H)，8.19(s，1H)，7.65(m，3H)，7.47-7.06(m，6H)，4.92(m，1H)，4.84(s，1H)，3.49(s，3H)，2.22(m，1H)，1.97(m，2H)，1.35(m，2H)，1.24(m，6H)，0.94(m，4H)。
MS(ESI(+)m/z)：482.30(M+H+)。
实施例9
(2-(5-(3-氨基苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇
使用实施例8中描述的方法制备标题化合物，但用3-氨基苯基硼酸替换3-(甲氧基甲基)苯基硼酸。1H NMR(MeOD-d4，300MHz)
Figure A20078004137900481
8.19(s，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.62-7.30(m，6H)，7.14(d，J＝6.9Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.25(m，1H)，2.38-2.27(m，3H)，2.06-1.19(m，9H)。MS(ESI(+)m/z)：453.33(M+H+)。
实施例10
2-(5-(2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-N-环戊基-1-(反式-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤1：2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
将2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯(212.9mg，0.0002866mol)和1N氢氧化钾在甲醇(10.0mL)中的混合物于80℃加热6小时。用乙酸乙酯(60mL)稀释冷却的反应混合物，用60mL的1N HCl、60mL水和60mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且浓缩。通过硅胶色谱(使用20-35％EtOAc/己烷(+1％AcOH))进行纯化。
MS(ESI(+)m/z)：714.28和716.28(M+H+)。
步骤2：2-[5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基]-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸环戊酰胺
将N，N-二异丙基乙胺(19.6μL，0.000112mol)加至2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(26.8mg，0.0000375mol)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(19.2mg，0.0000750mol)和1-羟基苯并三唑(10.1mg，0.0000750mol)在四氢呋喃(0.40mL)中的溶液中。在室温搅拌混合物20分钟。然后加入环戊胺(0.000112mol)，搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，用硫酸镁干燥，通过快速色谱纯化。MS(ESI(+)m/z)：781.46和783.48(M+H+)。
步骤3：1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-N-环戊基-2-(5-(2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将以下混合物于120℃加热4小时，所述化合物包括(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)合二氯甲烷(1∶1)(1.9mg，0.0000023mol)、50μL的0.20M 2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸环戊酰胺(0.0000116mol)在二噁烷中的溶液和92μL的0.25M 2-甲氧基苯基硼酸(3.54mg，0.0000233mol)在二噁烷中的溶液以及29μL的2.0M碳酸钠在水中的溶液。冷却反应混合物，加入2mL的H2O，随后用2mL的二氯甲烷萃取三次。浓缩合并的有机相，通过快速色谱(使用50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI(+)m/z)：809.6(M+H+)。
步骤4：2-(5-(2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-N-环戊基-1-(反式-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-N-环戊基-2-(5-(2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(15mg，0.000018mol)、HCl(300μL，0.01M)和乙醇(1.2mL)的混合物于78℃加热回流2小时。浓缩混合物，通过HPLC纯化。冷冻干燥产物馏分，得到标题化合物。MS(ESI(+)m/z)：565.10(M+H+)。
实施例11
1-(4-羟基-环己基)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺
按照实施例10中描述的方法和步骤得到标题化合物，但用异戊胺替换环戊胺，用2-三氟甲氧基苯基硼酸替换2-甲氧基苯基硼酸。
MS(ESI(+)m/z)：621.48(M+H+)。
实施例12：
1-(4-羟基-环己基)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸环戊酰胺
按照实施例10中描述的方法和步骤得到标题化合物，但用2-三氟甲氧基苯基硼酸替换2-甲氧基苯基硼酸。MS(ESI(+)m/z)：619.44(M+H+)。
实施例13
{1-(4-羟基-环己基)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-(吡咯烷-1-基)-甲酮
按照实施例10中描述的方法和步骤得到标题化合物，但用吡咯烷替换环戊胺。MS(ESI(+)m/z)：551.55(M+H+)。
实施例14
1-(4-羟基-环己基)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-基氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺
按照实施例10中描述的方法和步骤得到标题化合物，但用异戊胺替换环戊胺。MS(ESI(+)m/z)：567.27(M+H+)。
实施例15
N-(1-环己基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺
步骤1：1-(4-氟-3-硝基-苄基)-哌啶
将4-氟-3-硝基-苯甲醛(3.39g，0.0200mol)溶解在二氯甲烷(100mL)和乙酸(3.50mL，0.0616mo1)中，冷却混合物至-10℃。然后历时10分钟将哌啶(2.4mL，0.024mol)加至冷却的混合物中。三乙酰氧基硼氢化钠(17.0g，0.0802mol)被一次性加入。于0℃搅拌18小时后，将反应混合物倒入1N HCl水溶液和冰的混合物中。除去有机相，通过加入NaOH颗粒，使水层变为碱性。用二氯甲烷萃取水层两次，用硫酸镁干燥，过滤，且浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷中，通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)纯化，随后通过制备型HPLC进一步纯化，得到2.69g的1-(4-氟-3-硝基-苄基)-哌啶，为TFA盐。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.101，m，1H；7.902，m，1H；7.403，m，1H；7.243，m，1H；4.231，s，2H；3.583，m，2H；2.631，m，2H；2.082-1.794，m，5H；1.410，m，1H。MS(ESI(+)m/z)：238.65(M+H+)。
步骤2：N-环己基-2-硝基-4-(哌啶-1-基甲基)苯胺
将1-(4-氟-3-硝基-苄基)-哌啶TFA盐(2.69g，0.00764mol)、环己胺(3.87mL，0.0339mol)和N，N-二异丙基乙胺(6.00mL，0.0344mol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(8.00mL，0.103mol)中。将混合物分配到四个小瓶中，将每个小瓶于300瓦特和130℃用微波处理7分钟。用乙酸乙酯稀释合并的反应混合物，用5％柠檬酸和饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到3.40g标题化合物，为柠檬酸盐。MS(ESI(+)m/z)：317.95(M+H+)。
步骤3：N1-环己基-4-(哌啶-1-基甲基)苯-1，2-二胺
将呈柠檬酸盐的N-环己基-2-硝基-4-(哌啶-1-基甲基)苯胺(3.40g，0.00681mol)溶解在乙醇(65mL)中。向其中加入5％Pd/C(406mg)。用氢气冲洗溶液三次，然后在大气压下在氢气气囊下氢化1小时。过滤混合物，浓缩至干，得到N1-环己基-4-(哌啶-1-基甲基)苯-1，2-二胺，其被直接用在下一步骤中。
步骤4：1-环己基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
在搅拌下历时1小时将来自步骤3的N1-环己基-4-(哌啶-1-基甲基)苯-1，2-二胺在甲醇(200mL)中的溶液滴加至5M溴化氰在乙腈(3.2mL)和水(100mL)中的混合物中。在4.5小时总反应时间后，将混合物蒸发至干。通过制备型HPLC色谱纯化残余物，得到2.23g标题化合物，为二TFA盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)
Figure A20078004137900511
：11.300，s(br)，1H；8.199，s(br)，2H；7.551-7.401，m，3H；4.098，m，1H；3.577，m，2H；2.642，m，2H；2.197-1.769，14H；1.607-1.212，m，4H。MS(ESI(+)m/z)：312.90(M+H+)。
步骤5：5-溴-N-(1-环己基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺
将1-环己基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(420mg，0.00134mol)、5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(916mg，0.00202mol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(xantphos)(237mg，0.000410mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(147mg，0.000160mol)和磷酸钾(510mg，0.00240mol)在1，4-二噁烷(6.0mL)中的混合物用氩气冲洗。将混合物于300瓦特和130℃用微波处理15分钟。过滤反应混合物，浓缩，且通过制备型HPLC纯化，得到582mg的5-溴-N-(1-环己基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺，为二TFA盐。1H NMR(300MHz，CDCl3)
Figure A20078004137900521
11.076，s(br)，1H；8.145-6.680，m，6H；5.795-5.497，m，2H；4.211，m，1H；3.843-3.455，m，4H；2.889-2.555，m，2H；2.295-1.143，m，20H，1.048-0.817，m，2H；-0.075，s，9H。
MS(ESI(+)m/z)：636.90(M+H+)。
步骤6：N-(1-环己基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺
用氩气冲洗呈二TFA盐的5-溴-N-(1-环己基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺(204mg，0.000235mol)、4-甲氧基吡啶-3-基-硼酸(63mg，0.00041mol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)合二氯甲烷(1∶1)(27mg，0.000033mol)和0.75mL2.0M碳酸钠在1，4-二噁烷(3.0mL)中的混合物，且密封。于110℃将混合物加热3小时，用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到N-(1-环己基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺，其被直接用在下一步骤中。
步骤7：(1-环己基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-[5-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基]-胺
将N-(1-环己基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺(来自步骤6)溶解在乙醇(6.0mL)中。在该溶液中加入12M HCl(2.0mL)，于100℃将混合物加热1小时。蒸发混合物至干，通过制备型HPLC纯化残余物，得到36mg(2步得率为20％)的标题化合物，为二TFA盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.266，s(br)，1H；8.807-8.662，m，2H；7.944，s(br)，1H；7.762-7.437，m，5H；7.261，m，1H；4.723，m，1H；4.310，m，2H；4.045，s，3H；3.399-3.251，m，2H；2.954-2.687，m，2H；2.482-2.186，m，2H；1.969-1.229，m，15H。LCMS m/z＝536.09M+H。
实施例16
(1-环己基-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇
步骤1：(4-(环己基氨基)-3-硝基-苯基)甲醇
将(4-氟-3-硝基苯基)甲醇(1.00g，0.0058mol)、N，N-二异丙基乙胺(2.036mL，0.0117)和环己胺(2.005mL，0.0175mol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.46mL)中的混合物置于微波小瓶中，充分混合内容物，然后于130℃用微波处理7分钟。将得到的凝胶状物溶解在乙酸乙酯中，然后用5％柠檬酸、盐水洗涤，干燥，且浓缩，得到标题化合物。
步骤2：(3-氨基-4-(环己基氨基)苯基)甲醇
向(4-(环己基氨基)-3-硝基-苯基)甲醇(1.46g，0.0058mol)在乙醇(35mL，0.6mol)中的溶液中加入5％Pd/C(0.20g，0.00009mol)。用氢气冲洗混合物，然后在室温在1大气压的氢气下搅拌2小时。浓缩反应混合物，通过快速色谱(梯度为40至100％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到1.010g的标题化合物。MS(ESI(+)m/z)：220.48(M+H+)。
步骤3：(2-氨基-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇
将(3-氨基-4-(环己基氨基)苯基)甲醇(1.010g，0.004584mol)在甲醇(100mL)中的溶液历时1小时滴加至溴化氰(1.4mL，0.5M在乙腈中)和水(50mL)的混合物中。3小时后，浓缩混合物，通过制备型HPLC(历时20分钟使用5-50％梯度)纯化残余物。浓缩产物馏分得到1.117g的标题化合物的TFA盐，为白色粉末。MS(ESI(+)m/z)：245.75(M+H+)。
步骤4：5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
向(2-氨基-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇(0.650g，0.00265mol)和1H-咪唑(0.4149g，0.006094mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.4393g，0.002914mol)，将混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥且浓缩。将残余物吸收在含0.1％三乙胺的二氯甲烷中，通过快速色谱(梯度为0-10％甲醇)纯化。浓缩产物馏分，得到539mg产物。MS(ESI(+)m/z)：360.08(M+H+)。
步骤5：[5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基]-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-2-基]-胺
将5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(425mg，0.00118mol)、5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(850mg，0.0019mol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(169mg，0.000292mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(132mg，0.000144mol)和磷酸钾(518mg，0.00244mol)在1，4-二噁烷(6.0mL)中的混合物于300瓦特和130℃用微波处理15分钟。过滤反应混合物，浓缩，通过快速色谱纯化，得到448mg的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.930，m，1H；7.628，m，1H；7.460，m，1H；7.233，m，2H；7.020，m，2H；5.625，m，1H；4.728，m，1H；3.692，m，1H；2.415-1.211，m，10H；0.936，s，9H；-0.100，s，6H。
LCMS m/z＝684.00/685.96M+H。
步骤6：[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-2-基]-[5-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基]-胺
将[5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基]-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-2-基]-胺(448mg，0.000654mol)、4-甲氧基吡啶-3-基-硼酸(188mg，0.00123mol)、(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)合二氯甲烷(1∶1)(83mg，0.00010mol)、1.5mL2.0M碳酸钠在1，4-二噁烷(6.0mL)中的混合物用氩气冲洗，密封，于110℃用微波处理2小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，所述化合物被直接使用在下一步骤中。
步骤7：(1-环己基-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇
将[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-2-基]-[5-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基]-胺(来自步骤6)和12M HCl(2.0mL)在乙醇(6.0mL)中的混合物于100℃加热1小时。蒸发混合物至干，然后通过制备型HPLC纯化两次，得到4.1mg的标题化合物，为TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
Figure A20078004137900551
8.820-8.642，m，2H；8.024，m，1H；7.810，m，1H，7.723-7.578，m，3H；7.471，m，1H，7.239，m，1H；5.778，m，1H；4.738，m，2H；4.096，m，1H，4.020，s，3H；2.718，m，1H；2.718，m，1H；2.365-2.165，m，2H；2.079-1.841，m，3H；1.767-1.618，m，1H；1.575-1.348，m，3H。LCMS m/z＝469.00M+H。
实施例17
4-{5-(羟基甲基)-2-[5-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基]-苯并咪唑-1-基}-环己醇
步骤1：4-反式-(4-(羟基甲基)-2-硝基苯基氨基)环己醇
将(4-氟-3-硝基苯基)甲醇(2.00g，0.0117mol)、N，N-二异丙基乙胺(4.07mL，0.0234mol)和反式-4-氨基环己醇(2.02g，0.018mol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.92mL)中的混合物等分到4个微波小瓶中，充分混合内容物。将混合物于130℃用微波处理7分钟。将凝胶状产物溶解在乙酸乙酯中，用5％柠檬酸、饱和碳酸氢盐和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到标题化合物，其被直接用于下一步骤中。MS(ESI(+)m/z)：266.75(M+H+)。
步骤2：4-反式-(2-氨基-4-(羟基甲基)苯基氨基)环己醇
向4-反式-(4-(羟基甲基)-2-硝基苯基氨基)环己醇(2.98g，0.0112mol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入5％Pd/C(0.50g，0.0002mol)。用氢气冲洗混合物，然后在室温在氮气下搅拌2小时。浓缩反应混合物，通过快速色谱(使用10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物。浓缩产物馏分，得到1.59g标题化合物。
MS(ESI(+)m/z)：236.23(M+H+)。
步骤3：4-反式-(2-氨基-5-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己醇
将4-反式-(2-氨基-4-(羟基甲基)苯基氨基)环己醇(1.59g，0.00673mol)在甲醇(200mL，4mol)中的溶液历时1小时滴加至5M溴化氰在乙腈(2.0mL)和水(70mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌3小时，然后浓缩。通过制备型HPLC(2-35％梯度历时20分钟)纯化残余物。浓缩产物馏分，得到1.38克标题化合物TFA盐，为白色粉末。MS(ESI(+)m/z)：261.69(M+H+)。
步骤4：1-(4-反式-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.0g，0.0069mol)加至4-反式-(2-氨基-5-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己醇(0.855g，0.00327mol)和咪唑(0.74g，0.011mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中，将混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且浓缩。将残余物溶解在含0.1％三乙胺的二氯甲烷中，且通过快速色谱(梯度为0-10％甲醇)纯化。浓缩产物馏分，得到1.7g标题化合物。
MS(ESI(+)m/z)：490.14(M+H+)。
步骤5：5-溴-N-(1-(4-反式-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺
将1-(4-反式-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(850mg，0.0017mol)、5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(200mg，0.0028mol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(248mg，0.000429mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(194mg，0.000212mol)和磷酸钾(760mg，0.00358mol)在1，4-二噁烷(8.8mL)中的混合物在300瓦特和130℃用微波处理15分钟。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢盐和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且浓缩。将残余的油状物溶解在二氯甲烷中，通过快速色谱进行色谱纯化，得到700mg的标题化合物。MS(ESI(+)m/z)：815.89(M+H+)。
步骤6：[1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[5-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基]-胺
将5-溴-N-(1-(4-反式-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺(505mg，0.000620mol)、4-甲氧基吡啶-3-基-硼酸(133mg，0.000870mol)和(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)合二氯甲烷(1∶1)(80mg，0.000098mol)的混合物溶解在1，4-二噁烷(8.0mL)中。在搅拌下在该溶液中加入2.0M碳酸钠的水(2.0mL)溶液。用氩气冲洗混合物，密封，于110℃加热1.5小时。然后用二氯甲烷稀释混合物，用水、饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，且浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到165mg的标题化合物。MS(ESI(+)m/z)：843.12(M+H+)。
步骤7：4-(5-(羟基甲基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己醇
将(1-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-(5-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-胺(165mg，0.000196mol)溶解在乙醇(6.0mL)中。在该溶液中加入12M HCl(2.0mL)，于100℃将反应混合物搅拌1.5小时。蒸发反应混合物至干，通过制备型HPLC纯化残余物，得到17.1mg标题化合物，为TFA盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
Figure A20078004137900571
13.212，s(br)，1H；8.783，m，1H；8.692，s，1H；8.065，s，1H；7.773，m，1H；7.717-7.584，m，3H；7.478，s，1H；7.224，m，1H；；4.761，m，1H；4.555，s，2H；4.040，s，3H；3.723，m，1H；2.422-2.287，m，2H；2.068-1.898，m，4H；1.517-1.351，m，2H。MS(ESI(+)m/z)：485.07(M+H+)。
可通过下述实施例中描述的方法评价式(I)化合物调节IRAK蛋白活性的能力。
实施例18
IRAK4TR-FRET测定
材料
生物素化的IRAK1肽(IRAK1AA358-389，
GLARFSRFAGSSPSQSSMVARTQTVRGTLA[SEQ ID NO：1]，N-末端为生物素，C-末端为酰胺)是由Advanced ChemTech(Louisville，KY)合成的，链霉亲和素别藻蓝蛋白(SA-APC)是从ProZyme(San Leandro，CA)得到的，多克隆抗磷酸苏氨酸抗体是从Cell Signaling Technologies，Inc.(Danvers，MA)得到的，LANCE Eu-W1024抗兔IgG和LANCE 10×检测缓冲液是从PerkinElmer(Wellesley，MA)得到的，SuperBlok的TBS溶液是从Pierce(Rockford，IL)得到的，ATP是从Invitrogen(Carlsbad，CA)购买的，以及DMSO是从FisherScientific(Fairlawn，NJ)得到的。
IRAK4构建体CH373是在Biogen Idec合成的。它的氨基酸序列是MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMGDRTLMTPVQNLEQSYMPPDSSSPENKSLEVSDTRFHSFSFYELKNVTNNFDERPISVGGNKMGEGGFGVVYKGYVNNTTVAVKKLAAMVDITTEELKQQFDQEIKVMAKCQHENLVELLGFSSDGDDLCLVYVYMPNGSLLDRLSCLDGTPPLSWHMRCKIAQGAANGINFLHENHHIHRDIKSANILLDEAFTAKISDFGLARASEKFAQTVMTSRIVGTTAYMAPEALRGEITPKSDIYSFGVVLLEIITGLPAVDEHREPQLLLDIKEEIEDEEKTIEDYIDKKMNDADSTSVEAMYSVASQCLHEKKNKRPDIKKVQQLLQEMTAS[SEQ ID NO：2]。
测定
将5μL的浓度为50μM或者以下的测试化合物在1％(v/v)DMSO中的溶液加到96孔1/2面积黑色聚苯乙烯板(Costar 3694)的孔中。反应孔中的最终浓度为10μMATP、0.5nM IRAK4CH373、1.6μM IRAK1肽、1％DMSO、50mMHEPES、60mM NaCl、1mM MgCl2、2mM DTT、5mM MnCl2、0.01％BSA和0.01％Tween-20。反应体积为45μL。将反应混合物在室温温育30分钟，然后通过添加5μL的100mM EDTA进行终止。
检测：将各25μL的以下两种溶液加到每个孔中，所述一种溶液含有160nM SA-APC、1×LANCE检测缓冲液和1％Superblock的TBS溶液，以及所述另一种溶液含有100nM多克隆抗p-Thr(磷酸苏氨酸)、20nM Eu-抗兔IgG、1×LANCE检测缓冲液和1％Superblock的TBS溶液。板用金属箔盖子覆盖，且在室温温育至少30分钟。板在Analyst AD，LJL BioSystems，ID1615上读数。推荐的设置是：类型为MultiMethod；名称为HTRF-EuK；板格式为LJL HE 96A Black PS；Z高度为2mm；原始单位为计数；比例为受体/供体；受体为HRTF(Packard)受体；激发为铕FRET 330nm；发射为FRET受体665nm；供体为HRTF(Packard)供体；激发为铕FRET 330nm；发射为FRET螯合供体；闪烁/孔(flashes/well)为100；积分时间为400μs；之间间隔为1×10ms闪烁；闪烁后延迟为50μs。测量总信号的对照孔仅含有1％(v/v)DMSO(没有任何测试化合物)。测量背景信号的对照孔含有1％(v/v)DMSO/50mM EDTA。
式(I)化合物通常表现出低于20μM的IC50值；一些所述化合物表现出低于1μM的IC50值；并且本发明的实施例化合物的IC50值低于10nM。
其它实施方案
应该理解的是，虽然已经结合对本发明的详细描述而对本发明进行了描述，但是前面的描述意在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围是由所附权利要求书的范围限定的。其它方面、优点和修改是在本发明的范围内的。
序列表
<110>比奥根艾迪克MA公司(Biogen Idec MA Inc.)
<120>作为白细胞介素-1受体相关激酶调节剂的吲唑衍生物
<130>124269-00465
<140>60/842801
<141>2007-09-06
<160>2
<170>PatentIn version 3.4
<210>1
<211>30
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成得到的序列
<220>
<221>肽
<222>(1)..(29)
<220>
<221>肽
<222>(1)..(30)
<400>1
Gly Leu Ala Arg Phe Ser Arg Phe Ala Gly Ser Ser Pro Ser Gln Ser
1               5                   10                  15
Ser Met Val Ala Arg Thr Gln Thr Val Arg Gly Thr Leu Ala
            20                  25                  30
<210>2
<211>357
<212>PRT
<213>人类
<400>2
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr
1               5                   10                  15
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Gly Asp Arg Thr Leu Met
            20                  25                  30
Thr Pro Val Gln Asn Leu Glu Gln Ser Tyr Met Pro Pro Asp Ser Ser
        35                  40                  45
Ser Pro Glu Asn Lys Ser Leu Glu Val Ser Asp Thr Arg Phe His Ser
    50                  55                  60
Phe Ser Phe Tyr Glu Leu Lys Asn Val Thr Asn Asn Phe Asp Glu Arg
65                  70                  75                  80
Pro Ile Ser Val Gly Gly Asn Lys Met Gly Glu Gly Gly Phe Gly Val
                85                  90                  95
Val Tyr Lys Gly Tyr Val Asn Asn Thr Thr Val Ala Val Lys Lys Leu
            100                 105                 110
Ala Ala Met Val Asp Ile Thr Thr Glu Glu Leu Lys Gln Gln Phe Asp
        115                 120                 125
Gln Glu Ile Lys Val Met Ala Lys Cys Gln His Glu Asn Leu Val Glu
    130                 135                 140
Leu Leu Gly Phe Ser Ser Asp Gly Asp Asp Leu Cys Leu Val Tyr Val
145                 150                 155                 160
Tyr Met Pro Asn Gly Ser Leu Leu Asp Arg Leu Ser Cys Leu Asp Gly
                    165                 170                 175
Thr Pro Pro Leu Ser Trp His Met Arg Cys Lys Ile Ala Gln Gly Ala
                180                 185                 190
Ala Asn Gly Ile Asn Phe Leu His Glu Asn His His Ile His Arg Asp
            195                 200                 205
Ile Lys Ser Ala Asn Ile Leu Leu Asp Glu Ala Phe Thr Ala Lys Ile
        210                 215                 220
Ser Asp Phe Gly Leu Ala Arg Ala Ser Glu Lys Phe Ala Gln Thr Val
225                 230                 235                 240
Met Thr Ser Arg Ile Val Gly Thr Thr Ala Tyr Met Ala Pro Glu Ala
                245                 250                 255
Leu Arg Gly Glu Ile Thr Pro Lys Ser Asp Ile Tyr Ser Phe Gly Val
            260                 265                 270
Val Leu Leu Glu Ile Ile Thr Gly Leu Pro Ala Val Asp Glu His Arg
        275                 280                 285
Glu Pro Gln Leu Leu Leu Asp Ile Lys Glu Glu Ile Glu Asp Glu Glu
    290                 295                 300
Lys Thr Ile Glu Asp Tyr Ile Asp Lys Lys Met Asn Asp Ala Asp Ser
305                 310                 315                 320
Thr Ser Val Glu Ala Met Tyr Ser Val Ala Ser Gln Cys Leu His Glu
                325                 330                 335
Lys Lys Asn Lys Arg Pro Asp Ile Lys Lys Val Gln Gln Leu Leu Gln
            340                 345                 350
Glu Met Thr Ala Ser
        355

Claims (56)

1.式(I)的化合物
Figure A2007800413790002C1
其中
R1是任选取代的脂肪族基团、任选取代的环脂肪族基团、任选取代的杂环脂肪族基团、任选取代的芳基或者任选取代的杂芳基；
R2是H、任选取代的脂肪族基团、任选取代的环脂肪族基团、任选取代的杂环脂肪族基团、任选取代的芳基或者任选取代的杂芳基；
a、a’、b和c各自独立地是N或C(R3)；
R3、R5和R6各自独立地是H、任选取代的脂肪族基团、任选取代的烷氧基、酰基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、胍基、脒基、羧基、磺基、巯基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基团、酰氨基、硫酰胺基团、脲基团、硫脲基团、氨甲酰基、环脂肪族基团、环烷基氧基、杂环脂肪族基团、杂环烷基氧基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳酰基；
R4是H；
K是-O-、-S(O)i-、-N(RX’)-、-C(O)-或-C(RX’)(RY’)-；
J是化学键、-O-、-S(O)i-、-N(RX’)-、亚烷基、-C(O)-、-C(O)-O-、-CO-N(RX’)-、-(CH2)p-N(RX’)-或-N(RX’)-C(O)-；
RX’和RY’各自独立地是H或任选取代的脂肪族基团；
n是0、1、2或3；
i是0、1或2；
p是1、2、3或4；并且
条件是当R1是未取代的烷基且J是-O-时，那么R2是H、任选取代的脂肪族基团、任选取代的芳基或未取代的杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中K是-N(RX’)-。
3.权利要求2的化合物，其中RX’是H。
4.权利要求1的化合物，其中R1是任选取代的脂肪族基团。
5.权利要求4的化合物，其中R1是任选用卤素、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基取代的烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是任选取代的环脂肪族基团。
7.权利要求6的化合物，其中R1是任选用羟基、卤素、酰氨基、氨基、烷氧基、氰基、羧基、任选取代的脂肪族基团、任选取代的环脂肪族基团或任选取代的杂环脂肪族基团取代的环烷基。
8.权利要求6的化合物，其中R1是任选取代的二环脂肪族基团。
9.权利要求1的化合物，其中R1是任选取代的杂环脂肪族基团。
10.权利要求1的化合物，其中R1是任选取代的芳基。
11.权利要求1的化合物，其中R1是任选取代的杂芳基。
12.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1是环己基、苯基或烷基，所述基团中的每个任选被卤素、羟基、氨基、烷氧基、酰氨基、烷氧基或烷基取代。
13.权利要求1至4中任一项的化合物，其中J是化学键、-O-、-N(RX’)-、亚烷基、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(RX’)-、-(CH2)p-N(RX’)-或-N(RX’)-C(O)-。
14.权利要求13的化合物，其中J是-C(O)-。
15.权利要求13的化合物，其中J是-CH2-。
16.权利要求13的化合物，其中J是化学键或亚烷基。
17.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的(环烷基)烷基或任选取代的(杂环烷基)烷基。
18.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2-J-是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的(环烷基)烷基或任选取代的(杂环烷基)烷基。
19.权利要求18的化合物，其中R2-J-是H、HO-CH2-、(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)甲基-、CH3CH2O-C(O)-、吗啉代甲基、环戊基氨基羰基、异戊基氨基羰基、哌啶基甲基或吡咯烷羰基。
20.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R5是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
21.权利要求20的化合物，其中R5是任选用1个到3个以下取代基取代的杂芳基，所述取代基为烷基、烷氧基、氨基、羧基、酰氨基、卤素或氰基。
22.权利要求21的化合物，其中R5是任选用烷基、烷氧基、氨基、酰氨基、卤素或氰基取代的吡啶基。
23.权利要求22的化合物，其中R5是4-甲氧基吡啶-3-基。
24.权利要求21的化合物，其中R5是任选用烷基、烷氧基、氨基、卤素或氰基取代的芳基。
25.权利要求24的化合物，其中R5是任选用烷基、烷氧基、氨基、卤素或氰基取代的苯基。
26.权利要求25的化合物，其中R5是3-(甲氧基甲基)苯基、2-甲氧基苯基或2-三氟甲氧基苯基。
27.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R5是用-N(RX’)(RY’)、-N(RX’)-C(O)-RY’或-N(RX’)-S(O)2-RY’取代的苯基。
28.权利要求27的化合物，其中R5是3-氨基苯基。
29.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R5是溴。
30.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R5是H。
31.权利要求1至4中任一项的化合物，其中n是0。
32.权利要求1至4中任一项的化合物，其中n是1。
33.权利要求1至32中任一项的化合物，其中a、a’、b和c各自独立地是CR3。
34.权利要求33的化合物，其中R3是H。
35.权利要求1至4中任一项的化合物，其中a、a’、b和c中的一个或两个是N。
36.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1是任选用羟基取代的环脂肪族基团；J是-CH2-或-CH2-N(RX’)-；R5是任选取代的苯基或吡啶基；a、a’、b和c各自独立地是CH；且n是0。
37.权利要求36的化合物，其中J是-CH2-；且R2是任选取代的杂环基团，所述杂环基团含有与J相连的至少一个N。
38.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1是任选用羟基取代的环脂肪族基团；J是-C(O)R2-或-CH2-N(RX’)-；R5是任选取代的苯基或吡啶基；a、a’、b和c各自独立地是CH；且n是0。
39.权利要求38的化合物，其中R2是任选取代的杂环基团，所述杂环基团含有与J相连的至少一个N原子。
40.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1是任选用羟基取代的脂肪族基团；R2-J-是H；R5是H或卤素；a、a’、b和c各自独立地是CH；且n是0。
41.权利要求1的化合物，其中K是-NH-；R1是烷基或环己基，所述烷基或环己基任选用羟基取代；J是化学键或-CH2-；R2是烷基、环烷基或杂环烷基；R5是杂芳基或氨基苯基；且n是0。
42.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
(2-(5-(3-氨基苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇；
(1-环己基-2-(5-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇；
4-(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-5-((4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己醇；
1-((2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-(4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸乙酯；
(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇；
N-(1-环己基-5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺；
2-(5-(2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-N-环戊基-1-(4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-(4-羟基环己基)-N-异戊基-2-(5-(2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(1-(4-羟基环己基)-2-(5-(2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
N-环戊基-1-(4-羟基环己基)-2-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-(4-羟基环己基)-N-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-(4-羟基环己基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯；
4-(5-(羟基甲基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己醇；
(1-环己基-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇；
N-(1-环己基-5-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺；
3-(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇；或
3-(2-(5-溴-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇。
43.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体或赋形剂以及权利要求1至42中任一项的化合物。
44.在对象中治疗炎性病症、细胞增殖性失调或免疫失调的方法，所述方法包括给需要这样治疗的对象施用治疗有效量的权利要求1至42中任一项的化合物。
45.在对象中治疗以下疾病的方法，所述疾病为类风湿性关节炎、多发性硬化、败血症、骨关节炎、炎性肠病、骨质疏松症、重症肌无力、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、心脏收缩障碍、I型糖尿病、II型糖尿病、家族性寒冷型自身炎症综合征、变应性疾病、癌症、牛皮癣、哮喘或移植物排斥，所述方法包括给需要这样治疗的对象施用治疗有效量的权利要求1至42中任一项的化合物。
46.在对象中治疗IRAK反应性病症或失调的方法，所述方法包括给需要这样治疗的对象施用治疗有效量的权利要求1至42中任一项的化合物。
47.在对象中治疗由IRAK介导的病症或失调的方法，所述方法包括给需要这样治疗的对象施用治疗有效量的权利要求1至42中任一项的化合物。
48.在对象中治疗由NF-κB介导的病症或失调的方法，所述方法包括给需要这样治疗的对象施用治疗有效量的权利要求1至42中任一项的化合物。
49.权利要求46至48中任一项的方法，其中所述病症或失调选自类风湿性关节炎、炎性肠病、变应性疾病、癌症、牛皮癣、哮喘、多发性硬化、移植物排斥和败血症。
50.权利要求46至49中任一项的方法，其中所述化合物通过口服、肠胃外或局部施用。
51.权利要求46至50中任一项的方法，其中所述化合物与第二种治疗剂组合施用，所述第二种治疗剂选自氨甲蝶呤、柳氮磺吡啶、COX-2抑制剂、羟氯喹、环孢霉素A、D-青霉胺、英夫利昔单抗、依那西普、金诺芬、金硫葡糖、柳氮磺吡啶、柳氮磺吡啶类似物、美沙拉嗪、皮质类固醇、皮质类固醇类似物、6-巯基嘌呤、环孢霉素A、氨甲蝶呤合英夫利昔单抗、干扰素β-1β、干扰素β-1α、硫唑嘌呤、醋酸格拉默、糖皮质激素和环磷酰胺。
52.调节细胞中IRAK的方法，所述方法包括用权利要求1至42中任一项的化合物接触所述细胞。
53.降低细胞中NF-κB激活的方法，所述方法包括用权利要求1至42中任一项的化合物接触所述细胞。
54.调节IRAK的方法，所述方法包括用权利要求1至42中任一项的化合物接触IRAK蛋白。
55.权利要求54的方法，其中所述化合物抑制IRAK。
56.权利要求54的方法，其中所述化合物激活IRAK。
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