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CN101616909A - 作为Rho-激酶抑制剂的被取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物 - Google Patents

作为Rho-激酶抑制剂的被取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物 Download PDF

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CN101616909A CN200780048547A CN200780048547A CN101616909A CN 101616909 A CN101616909 A CN 101616909A CN 200780048547 A CN200780048547 A CN 200780048547A CN 200780048547 A CN200780048547 A CN 200780048547A CN 101616909 A CN101616909 A CN 101616909A
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Abstract

本发明涉及式(I)的6－取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物，其可用于治疗和/或预防与Rho－激酶和/或Rho－激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化相关的疾病，还涉及包含这类化合物的组合物。

Description

作为Rho-激酶抑制剂的被取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
本发明涉及权利要求中所述的新的异喹啉和异喹啉酮衍生物、它们的制备和它们在治疗和/或预防与Rho-激酶抑制和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化抑制相关的疾病的用途。
小GTPase RhoA经激动剂刺激而活化，导致RhoA从无活性的GDP-结合形式转化为活性GTP-结合形式，随后结合并活化Rho-激酶。已知两种同工型Rho-激酶1和Rho-激酶2。Rho-激酶2在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达。Rho-激酶2经活性GTP-结合的RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷酸化介导的肌球蛋白轻链磷酸酶活性抑制以及由此肌球蛋白调节轻链活性的上调而钙敏感化(Uehata等人，Nature 1997，389，990-994)。
已知Rho-激酶参与血管收缩，包括肌源紧张和平滑肌过收缩的发生(Gokina等人，J.Appl.Physiol.2005，98，1940-8)、支气管平滑肌收缩(Yoshii等人，Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.20，1190-1200)、哮喘(Setoguchi等人，Br J Pharmacol.2001，132，111-8；Nakahara等人，Eur J 2000，389，103)和慢性阻塞性肺病(COPD，Maruoka，Nippon Rinsho，1999，57，1982-7)、高血压、肺动脉高压(Fukumoto等人，Heart，91，391-2，2005，Mukai等人，Nature 1997，389，990-4)与眼高压和眼内压调节(Honjo等人，Invest.Ophthalmol.Visual Sci.2001，42，137-144)、内皮功能障碍(Steioff等人，Eur.J.Pharmacol.2005，512，247-249)、绞痛(Masumoto等人，Circ 2002，105，1545-47，Shimokawa等人，JCP，2002，40，751-761)、肾病包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭和周围动脉闭塞疾病(PAOD)(Wakino等人，Drug News Perspect.2005，18，639-43)、心肌梗死(Demiryurek等人，Eur J Pharmacol.2005，527，129-40，Hattori等人，Circulation，2004，109，2234-9)、心脏肥大和衰竭(Yamakawa等人，Hypertension 2000，35，313-318，Liao等人，Am J Physiol Cell Physiol.2006，290，C661-8，Kishi等人，Circ 2005，111，2741-2747)、冠心病、动脉粥样硬化、再狭窄(Pacaud等人，Arch.Mal.Coeur 2005，98，249-254，Retzer等人，FEBS Lett 2000，466，70，Negoro等人，Biochem Biophys ResCommun 1999，262，211)、糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖利用和代谢综合征(Sandu等人，Diabetes 2000，49，2178，Maeda等人，Cell Metab.2005，2，119-29)、性功能障碍、例如阴茎勃起障碍(Chitaley等人，Nature Medicine2001，7，119-122)、视网膜病、炎症、免疫疾病、AIDS、骨质疏松、内分泌功能障碍、例如醛固酮过多症、中枢神经系统障碍如神经元变性和脊髓损伤(Hara等人，JNeurosurg 2000，93，94)、脑缺血(Uehata等人，Nature 1997，389，990；Satoh等人，Life Sci.2001，69，1441-53；Hitomi等人，Life Sci 2000，67，1929；Yamamoto等人，J Cardiovasc Pharmacol.2000，35，203-11)、脑血管痉挛(Sato等人，Circ Res 2000，87，195；Kim等人，Neurosurgery 2000，46，440)、疼痛、例如神经病性疼痛(Tatsumi等人，Neuroscience 2005，131，491；Inoue等人，Nature medicine 2004，10，712)、消化道细菌感染(WO98/06433)、癌症发生和进展、其中Rho激酶抑制已经显示抑制肿瘤细胞生长和转移的瘤形成(Itoh等人，Nature Medicine 1999，5，221；Somlyo等人，Res Commun 2000，269，652)、血管生成(Uchida等人，Biochem BiophysRes 2000，269，633-40；Gingras等人，Biochem J 2000，348，273)、血管平滑肌细胞增殖和运动(Tammy等人，Circ.Res.1999，84，1186-1193；Tangkijvanich等人，Atherosclerosis 2001，155，321-327)、内皮细胞增殖、内皮细胞收缩和运动(Oikawa等人，Biochem Biophys.Res.Commun.2000，269，633-640)、应力纤维形成(Kimura等人，Science 1997，275，1308-1311；Yamashiro等人，J.Cell Biol.2000，150，797-806)、血栓形成病症(Kikkawa等人，FEBS Lett.2000，466，70-74；Bauer等人，Blood 1999，94，1665-1672，Klages等人，J Cell Biol 1999，144，745；Retzer等人，CellSignal 2000，12，645)和白细胞聚集(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000，403：203-8；Sanchez-Madrid等人，J Immunol.2003，171：1023-34，Sanchez-Madrid等人，J Immunol.2002，168：400-10)和骨吸收(Chellaiah等人，J Biol Chem.2003，278：29086-97)。Na/H交换转运系统活化(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000，403：203-8)、阿尔茨海默病(Zhou等人，Science 2003，302，1215-1217)、内收蛋白活化(Fukata等人，J.Biol.Chem.，1998，273，5542-5548)以及SREB(甾醇应答元件结合蛋白)信号传导及其对脂质代谢的影响(Lin等人，Circ.Res.，92，1296-304，2003)。
因此，对Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化具有抑制效果的化合物可用于治疗和/或预防涉及Rho-激酶作为主要或次级病因的心血管和非心血管疾病，如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰竭(终端器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛例如神经病性疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病如骨质疏松、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发生和进展例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其转移。
WO 01/64238描述了可用作神经保护剂的任选被
-(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-、-(CH2)0-6-S-(CH2)0-6-或-(CH2)0-6-连接的杂环基取代的异喹啉-5-磺酰胺衍生物。
WO 2004/106325(Schering AG)描述了在异喹啉环1位携带醚或酯基的Rho-激酶抑制剂法舒地尔的前药。
WO 2001/039726概括描述了可用于治疗微生物感染的-O-(C0-C10)烷基-杂芳基取代的环己基衍生物。
JP 10087629A描述了可用于治疗由幽门螺旋杆菌(Heliobacter pylori)引起的疾病如胃炎癌症或溃疡的异喹啉衍生物。该异喹啉衍生物可被OH在1位取代，优选被X-[(C1-C6)亚烷基)]0-1-Y5-取代，其中X可以是氧且Y可以是芳基或杂环基。
Hagihara等人(Bioorg.Med.Chem.1999，7，2647-2666)公开了用于治疗由幽门螺旋杆菌所引起的感染的6-苄氧基-异喹啉。
US 5,480,883概括公开了作为EGF和/或PDGF受体抑制剂、可用于抑制细胞增殖的式“Ar I-X-Ar II”化合物，其中X可以是(CHR1)m-Z-(CHR1)n，例如Z-CH2，其中Z可以是O，R1是氢或烷基，ArI可尤其是任选取代的异喹啉酮，Ar II可尤其是任选取代的C3-7单环饱和杂环系统。
WO 2005/030791(Merck & Co.)概括公开了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉酮衍生物，其任选在6位被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，且R43是例如任选地被NR51R52所取代的(C3-C10)环烷基，其中R51和R52可以是氢、(C1-C6)烷基等；或R43是基团R81，定义为具有1、2、3或4个杂原子的4-6元不饱和或饱和单环杂环；且在4位被直接键合的任选取代的芳基或杂芳基取代。
WO 2005/030130(Merck & Co.)概括公开了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉酮衍生物，其可以在1位被羟基取代且在6位任选被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，且R43是例如任选地被NR51R52所取代的(C3-C10)环烷基，其中R51和R52可以是氢、(C1-C6)烷基等；或R43是基团R81，定义为具有1、2、3或4个杂原子的4-6元不饱和或饱和单环杂环；且在4位被直接键合的任选取代的芳基或杂芳基取代。
WO 03/053330(Ube)概括描述了作为Rho-激酶抑制剂的下式的异喹啉酮衍生物。
Figure G2007800485477D00041
WO 00/24718(Akzo)尤其描述了用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的1-氨基-异喹啉衍生物，其被基团-O-(CH2)m-E-D-J在6位取代，其中m是1或2且E、D、J如在该申请中所定义。
EP-A-1541559(Asahi)概括描述了作为Rho-激酶抑制剂的且在5位被基团R3所取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物。
本发明的一个实施方案是式(I)化合物，或它们的立体异构形式和/或它们的互变异构形式和/或它们的可药用盐
Figure G2007800485477D00051
其中
R1是H、OH或NH2；
R2是氢、卤素或(C1-C6)烷基；
R3是
H、
卤素、
(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-R’、
OH、
O-R”、
NH2、
NHR”、
NR”R”或
NH-C(O)-R”；
R4是
H、
卤素、
羟基、
CN、
(C1-C6)烷基、
R’、
(C1-C6)亚烷基-R’；
R5是
H、
卤素、
CN、
NO2、
(C1-C6)烷基、
(C2-C6)链烯基、
R’、
(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、
(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、
CH(OH)-(C1-C6)烷基、
NH2、
NH-R’、
NH-SO2H、
NH-SO2-(C1-C6)烷基、
NH-SO2-R’、
NH-C(O)-(C1-C6)烷基、
NH-C(O)-R’、
C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
C(O)OH或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6是
H、
R’、
(C1-C8)烷基、
(C1-C6)亚烷基-R’、
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-O-R’、
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)OR’、
C(O)(C1-C6)烷基、
C(O)R’、
C(O)NH-(C1-C6)烷基、
C(O)NHR’、
C(O)N[(C1-C6)烷基]R’
C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’或
C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
R7是
H、
卤素、
CN、
NO2、
(C1-C6)烷基、
O-(C1-C6)烷基、
(C2-C6)链烯基、
R’、
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、
(C1-C6)亚烷基-R’、
CH(OH)-(C1-C6)烷基、
NH2、
NH-R’、
NH-SO2H、
NH-SO2-(C1-C6)烷基、
NH-SO2-R’、
SO2-NH2、
SO2-NHR’、
NH-C(O)-(C1-C6)烷基、
NH-C(O)-R’、
C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
C(O)OH或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
n是1、2、3或4；
m是1、2、3、4或5；且
L是O或O-(C1-C6)亚烷基；
其中
R’是
(C3-C8)环烷基、
(C5-C10)杂环基、
(C6-C10)芳基；
R”是
(C3-C8)环烷基、
(C5-C10)杂环基、
(C6-C10)芳基、
(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-R’、
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-O-R’或
(C1-C6)亚烷基-NRxRy；且
其中Rx和Ry相互独立地是
(C1-C6)烷基、
(C5-C10)杂环基、
(C6-C10)芳基、
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、
(C1-C4)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、
(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、
(C1-C4)亚烷基-N[(C6-C10)芳基]2或
(C1-C4)亚烷基-N[(C5-C10)杂环基]2；
其中在残基R4、R5、R6、R7和R8中烷基、亚烷基或环烷基可以任选地被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONHCH3或CON(CH3)2取代一次或多次；
其中在残基R2至R8中烷基或亚烷基可以任选地被卤代一次或多次；
其中在残基R3至R8中(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基未被取代或被独立地选自以下的适合的基团取代一次或多次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，或O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被独立地选自以下的基团取代1至3次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基或O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O在邻位取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8元环；
且其中(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的芳基或杂环基取代基可以不进一步被包含芳基或杂环基的基团取代；
且其中，如果m是3，则R6不是H、(C5-C10)杂环基或(C6-C10)芳基；且其中，如果m是3且R6是选自以下的残基：
(C1-C8)烷基、
(C3-C8)环烷基、
(C1-C6)亚烷基-R’、
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-O-R’、
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’或
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
则在所述残基中的烷基、亚烷基或环烷基被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONHCH3或CON(CH3)2取代一次或多次、优选1至3次。
在本发明优选的实施方案中R1是H，该化合物因此由式(II)表征
Figure G2007800485477D00111
在另一个实施方案中R1是OH，该化合物由此由式(III)表征
Figure G2007800485477D00112
式(III)化合物具有式(III`)的互变异构形式
Figure G2007800485477D00113
该互变异构形式也是本发明的一个实施方案。
在进一步的实施方案中R1是NH2且该化合物具有下式(IV)结构
Figure G2007800485477D00121
R1优选地是H或OH。
R3优选地是H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”。更优选地，R3是H或NHR”。最优选地，R3是H、NH-(C5-C6)杂环基或NH-苯基，尤其优选地是H、NH-包含一个或多个N原子的(C5-C6)杂芳基或NH-苯基。
最尤其优选地，R3是H。
R3取代基的实例是
优选地，R4是H、卤素或(C1-C6)烷基。更优选地，R4是H、卤素或(C1-C4)烷基。最优选地，R4是H。
优选地，R5是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。更优选地，R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。最优选地，R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基。尤其优选地，R5是H、卤素、苯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基。最尤其优选的R5是H、卤素、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。
R5的实例是氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基、腈、硝基、(对甲氧基)-苯基、N-苯胺、苄基、2-丙烯基、仲丁烯基、环丙基、四唑、氨基、4-甲氧基-苯胺或N-乙酰基，优选地是氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。更优选地，R5是H、卤素、甲基或乙基，最优选的R5是H。
优选地，R6是H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2或C(O)(C1-C6)亚烷基-R’。
在进一步优选的实施方案中R6是H、(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)-(C5-C10)杂环基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基或C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
在更进一步优选的实施方案中R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基、(C5-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)-(C5-C10)杂环基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基或C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
在更优选的实施方案中R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基或C(O)(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基。
在还更优选地的实施方案中R6是
H，
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基；
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基；
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中杂环基未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次、优选1或2次；
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中芳基未被取代或被卤素、(C1-C4)烷基、特别是CH3或CF3、O-(C1-C4)烷基、特别是OCH3、SO2-(C1-C4)烷基、特别是S(O)2CH3或SO2CF3、或SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、特别是SO2-N＝CH-N(CH3)2取代一次或多次、优选1-3次；
C(O)(C1-C6)烷基，优选C(O)(C1-C4)烷基，
C(O)(C3-C6)环烷基，
C(O)-(C5-C6)杂环基，其中杂环基未被取代；
C(O)(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中杂环基未被取代；或
C(O)(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中芳基未被取代或被卤代一次或多次、优选1-3次；
其中：
(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷基未被取代或被独立地选自OH、卤素、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2的基团取代1-3次、优选1或2次，
(C1-C4)亚烷基未被取代或被氨基或被N(CH3)2取代一次且(C3-C8)环烷基未被取代或被NH2取代一次。
在另一个尤其优选的实施方案中R6是
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)(C1-C6)烷基，优选C(O)(C1-C4)烷基，
C(O)(C3-C6)环烷基，其中环烷基未被取代或被NH2取代一次，
C(O)-(C5-C6)杂环基，其中杂环基未被取代；
C(O)(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中杂环基未被取代；
C(O)(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中芳基未被取代或被卤代一次或多次、优选1-3次；
其中：
(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷基未被取代或被独立地选自OH、卤素、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2的基团取代1-3次、优选1或2次，
(C1-C4)亚烷基未被取代或被氨基、NH(CH3)或N(CH3)2取代一次；或者是
(C1-C6)烷基，其中烷基被氨基取代一次。
更优选R6是
C(O)(C1-C6)烷基，优选C(O)(C1-C4)烷基，
其中烷基未被取代的或优选地被独立地选自OH、卤素、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2的基团取代1-3次、优选1或2次，最优选1次；
C(O)-(C5-C6)杂环基，其中杂环基未被取代；
C(O)-(C3-C6)环烷基，其中环烷基未被取代或被氨基取代，或
C(O)(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中芳基是苯基，其未被取代或被卤代-次或多次、优选1-3次、更优选1次，且其中亚烷基未被取代或优选地被氨基、NH(CH3)或N(CH3)2取代一次。
尤其优选的R6是H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。在还更尤其优选的实施方案中R6是H、优选未被取代的(C1-C6)烷基或优选未被取代的(C3-C8)环烷基。最优选的R6是H。
在式(I)化合物的实施方案中R6不是叔丁氧羰基。
作为这些实施方案的实例，R6是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、丁基、戊基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或选自以下的取代基：
Figure G2007800485477D00161
Figure G2007800485477D00171
其它的R6实例是
Figure G2007800485477D00172
星号(＊)表示该键连接于环的N原子。
优选地，R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’或(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基。更优选地，R7是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基或(C5-C6)杂芳基。最优选地，R7是H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、丙基、苯基、腈、环丙基、噻吩基或乙烯基，尤其最优选R7是H、氟、氯、溴、甲基、丙基或甲氧基。最优选的R7是H。
R8优选地是H、卤素或(C1-C4)烷基。更优选地，R8是H、Cl、F、甲基或乙基。最优选的R8是H。
优选地，R2是H、卤素或(C1-C4)烷基。优选地，R2是H或(C1-C2)烷基。更优选的R2是H、甲基或乙基。最优选的R2是H。R2可以键合于环的任何碳原子上，包括连接基团L所键合的位置。
优选地，n是1、2或3。更优选地，n是1或2。最优选的n是1。
优选地，m是2、3或4。更优选的m是3。在另一个实施方案中m是1、2、4或5。
连接基团L可经由环碳原子键合于环的任何位置。在优选的实施方案中，m是3且L连接于哌啶环的4位
Figure G2007800485477D00181
或L连接于哌啶环的3位
Figure G2007800485477D00182
在尤其优选地的实施方案中，L连接于哌啶环的4位。
在进一步优选的实施方案中，L是O-亚甲基、O-亚乙基或优选O。在另一个优选的实施方案中L是O-亚甲基或O。更优选地，m是3且L是O-亚甲基、O-亚乙基或O，其连接于哌啶环的4位。
在残基R2至R8中烷基或亚烷基可以任选地被卤代一次或多次。优选地烷基或亚烷基被选自氯或溴的卤素取代1-3次，但可以被氟代一次或多次，例如被全氟代。优选地卤素是氟。更优选的烷基或亚烷基不被卤代。
在残基R4、R5、R6、R7和R8中烷基、亚烷基或环烷基可任选地被独立地选自OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONHCH3或CON(CH3)2的基团取代一次或多次。
如果被取代，取代基的数目优选地在1、2、3或4之间，更优选地是1或2，还更优选地是1。优选地，亚烷基或环烷基不被取代。更优选地，烷基、亚烷基或环烷基不被取代。优选地，在R4、R5、R7和R8中烷基、亚烷基或环烷基不被取代。更优选地，在R4、R5、R6、R7和R8中烷基、亚烷基或环烷基不被取代。
在本发明的优选的实施方案中，式(I)化合物中所含的一个或多个或所有基团可以彼此独立地具有任意以上所述的优选、更优选或最优选的基团定义或任意一个或一些由基团定义所涵盖的并在以上示出的具体表示，优选的定义、更优选或最优选和/或具体表示的所有组合是本发明的主题。此外，就所有优选实施方案而言，本发明包括式(I)化合物的所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物和它们的可药用盐。
在如上所述示例取代基中的术语“＊-”表明了取代基被连接的位置，例如对于R3取代基
Figure G2007800485477D00191
且m是3且R1是H，其表示下式化合物
Figure G2007800485477D00192
一个优选的实施方案是式(I)化合物，或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐，其中：
R1是H或OH；
R2是氢、卤素或(C1-C6)烷基；
R3是H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”；
R4是H、卤素或(C1-C6)烷基；
R5是H、(C1-C6)烷基、卤素、CN、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基；
R6是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、C(O)(C1-C4)烷基或(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、
C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基或C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
m是2、3或4，
n是1、2或3，且
L是O、O-亚甲基或O-亚乙基。
进-步优选的实施方案是式(I)化合物，或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐，其中：
R1是H或OH；
R2是H或(C1-C4)烷基；
R3是H、卤素或NHR”，其中R”如上文所定义；
R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5是H、(C1-C6)烷基、卤素、(C2-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基；
R6是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)-(C5-C10)杂环基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C5-C10)杂环基或C(O)(C1-C3)亚烷基--(C6-C10)芳基；
R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
m是2、3或4；
n是1、2或3；且
L是O。
尤其优选的实施方案是式(I)化合物，或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐，其中：
R1是H或OH；
R2是H、(C1-C4)烷基；
R3是H、NH-(C5-C6)杂芳基或NH-苯基；
R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5是H、(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基；
R6是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’；C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C5-C10)杂环基或C(O)(C1-C3)亚烷基-(C6-C10)芳基。
R7是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基、(C5-C6)杂芳基；
R8是H、卤素或(C1-C4)烷基；
m是3；
n是1；且
L是O。
在一个实施方案中，式(I)化合物不是
(2S)-1-叔丁氧羰基-2-(2-(1-氨基-异喹啉-6-氧基)乙基)-哌啶或
(2S)-1-叔丁氧羰基-2-(2-(1-氨基-异喹啉-6-氧基)乙基)-吡咯烷。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，其中：
R1是NH2或OH；R3和R8是H；当R1是NH2时，R4是H或当R1是OH时，R4是H或溴；R5是H；R7是H或甲基；m是2、3或4；L是O；
R6不是H、吡咯基、甲基、羟丙基或苯基甲基，其中苯基未被取代或被甲磺酰基、甲基、氟或甲氧基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及选自以下的式(I)化合物：
8.7-氯-6-[1-(2-甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
10.6-[1-(2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
11.6-[1-(2-氨基-丙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
12.6-[1-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
13.6-[I-((S)-2-氨基-丁酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
14.6-[1-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
15.7-氯-6-[1-((S)-吡咯烷-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
16.7-氯-6-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
17.6-[1-((S)-2-氨基-丙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
18.6-[1-((S)-2-氨基-2-苯基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
19.6-[1-(1-氨基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
20.6-[1-((S)-2-氨基-戊酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
22.6-{1-[(S)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌啶-4-基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
23.6-{1-[(S)-2-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-哌啶-4-基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
24.6-[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
25.6-[1-((R)-2-氨基-戊酰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
26.6-[1-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
27.6-{1-[(S)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-哌啶-4-基氧基}-2H-异喹啉-1-酮，
28.6-[1-(2-甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
29.6-[1-((S)-吡咯烷-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
30.6-[1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
31.6-[1-((S)-2-氨基-丁酰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
32.6-[1-((S)-2-氨基-丙酰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
34.6-[1-((R)-2-氨基-丙酰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
35.6-[1-((S)-2-氨基-2-苯基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
36.6-[1-((S)-2-氨基-己酰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
37.6-[1-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
38.6-{1-[(S)-2-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-哌啶-4-基氧基}-2H-异喹啉-1-酮，
39.6-[1-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，或
40.6-[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及选自以下的式(I)化合物：
41.[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯，
42.[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酸，
43.2-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺，
44.2-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N-乙基-乙酰胺，
45.2-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺，或
46.2-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N-丙基-乙酰胺，
或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及选自以下的式(I)化合物：
52.6-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
53.6-((R)-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
54.6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
55.6-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
56.6-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
57.6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
58.6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
59.6-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-4，7-二甲基-2H-异喹啉-1-酮，
60.4，7-二甲基-6-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
61.4，7-二甲基-6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
62.4，7-二甲基-6-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
64.6-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
66.6-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
67.6-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
68.6-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
69.7-甲基-6-((R)-1-吡咯烷-3-基甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
70.7-甲基-6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，或
71.7-甲基-6-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
更优选地
55.6-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
56.6-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
57.6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
58.6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
59.6-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-4，7-二甲基-2H-异喹啉-1-酮，
60.4，7-二甲基-6-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
61.4，7-二甲基-6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
62.4，7-二甲基-6-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
66.6-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
67.6-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
68.6-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
69.7-甲基-6-((R)-1-吡咯烷-3-基甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
70.7-甲基-6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，或
71.7-甲基-6-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。
在另一个实施方案中本发明涉及选自以下的式(I)化合物：
72.6-[1-((S)-2-氨基-丙基)-哌啶-3-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
73.6-[1-((S)-2-氨基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-5-氟-4-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
74.6-[1-((R)-2-氨基-3-羟基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，或
75.6-[1-((R)-2-氨基-3-羟基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-5-氟-4-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。(编号响应于化合物/实施例号)
如在本发明任意实施方案中，在含有本发明化合物优选的、更优选的、最优选的或示例性定义的前述实施方案中，一个或多个或所有基团可具有任意上述优选的、更优选的、最优选的定义或任意一个或一些由其定义所涵盖的并在以上示出的具体表示。
异喹啉取代基取代形式依据IUPAC规则编号：
Figure G2007800485477D00261
以下所有对“式(I)化合物”的称谓指的是如上所述的式(I)、(II)、(III)、(III′)和(IV)的化合物，以及它们的可药用盐和/或它们的立体异构形式、多晶型物和溶剂合物。还包括本文所述的生理学功能衍生物。
式(I)化合物的可药用盐意指它们的有机和无机盐，如Remington′sPharmaceutical Sciences(第17版，1418页(1985))所述。由于物理和化学稳定性和溶解度，对于酸性基团尤其优选钠、钾、钙和铵盐；对于碱性基团尤其优选马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、甲基磺酸、盐酸、硫酸、磷酸或羧酸或磺酸的盐，例如作为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐，和氨基酸、天然碱或羧酸的盐。由能够成盐的式(I)化合物、包括它们的立体异构形式制备可药用的盐以本身已知的方式进行。式(I)化合物与碱性试剂形成稳定的碱金属、碱土金属或任选取代的铵盐，碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物和氨或有机碱，例如三甲基胺或三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨丁三醇，或其他碱性氨基酸例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸。当式(I)化合物具有碱性基团时，也可以与强酸制备稳定的酸加成盐。适合的本发明化合物的可药用酸加成盐是无机酸和有机酸的盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。
与不可药用的阴离子的盐例如三氟乙酸盐同样属于本发明范围内，作为有用的中间体用于制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗应用，例如体外应用。
本文使用的术语“生理学功能衍生物”指的是本发明式(I)化合物的任意生理学耐受衍生物，例如N-氧化物，其在施用于哺乳动物、例如人时能够(直接或间接)形成式(I)化合物或其活性代谢物。
生理学功能衍生物包括本发明化合物的前体药物，如例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。这些前体药物可在体内代谢为本发明化合物。这些前体药物本身可以有活性或无活性。
本发明涉及立体异构形式的式(I)、(II)、(III)或(III′)化合物，其包括外消旋物、外消旋混合物、纯对映体和非对映体及其混合物。
本发明化合物也可以以各种多晶型的形式存在，例如作为无定形和晶体多晶型形式。所有本发明化合物的多晶型形式属于本发明的范围内并且是本发明的另一方面。
如果基团或取代基在式(I)化合物中可以出现一次或一次以上，它们可以全部彼此独立地具有所示含义并且可以相同或不同。
术语(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷基和相应的亚烷基取代基应理解为烃基，其分别可以是线性即直链的或是支链的并具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。这在烷基作为另一基团取代基时也适用，例如在烷氧基(O-烷基)、S-烷基或-O(C1-C6)亚烷基-O-、烷氧基羰基或芳基烷基中。烷基的实例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、所有这些基团的n-异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。如果没有另外说明，烷基或亚烷基可以被卤代一次或多次，例如烷基可以被氟代，例如全氟代。卤代烷基的实例有CF3和CH2CF3、OCF3、SCF3或-O-(CF2)2-O-。
链烯基为例如乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。
炔基为例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。
卤素意指氟、氯、溴或碘。
(C3-C8)环烷基是含有3、4、5、6、7或8个环碳原子的环状烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环辛基，其也可以被取代和/或含有1或2个双键(不饱和环烷基)，例如环戊烯基或环己烯基可以经由任意碳原子被键合。
(C6-C10)芳基意指芳族环或包含两个稠合或以其他方式连接的芳族环的环系，例如苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或β-四氢萘酮-、茚满基-或茚满-1-酮基。优选的(C6-C10)芳基是苯基。
(C5-C10)杂环基意指其中一个或多个碳原子可以被一个或多个杂原子(例如1、2或3个氮原子、1或2个氧原子、1或2个硫原子或不同杂原子组合)替代的单-或双环环系。杂环基可以键合于任意位置，例如1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。(C5-C10)杂环基可以是(1)芳族的[＝杂芳基]或(2)饱和的或(3)混合芳族/饱和的杂环基。
适合的(C5-C10)杂环基包括吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吗啉基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、呋喃基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、苯并吡喃-2-酮基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、高吗啉基、高哌嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、脯氨酰基(prolinyl)、蝶啶基、purynyl、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶酮基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。吡啶基代表2-、3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。还包括这些化合物的相应N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
(C5-C10)杂环基的取代可出现在游离碳原子上或氮原子上。
(C5-C10)杂环基的优选实例是吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、四唑基和三唑基。
(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基未被取代或如果没有另外指出则被独立选自以下的适合的基团取代一次或多次、优选是1-3次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基；SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被独立地选自以下的基团取代1-3次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O在邻位取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8元环。(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的芳基或杂环基取代基可以不被含芳基或杂环基的基团进一步取代。
(C6-C10)芳基优选的取代基是(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-苯基、苯基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)-(C1-C4)烷基、卤素、NO2、SO2NH2、CN、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、NH-SO2-(C1-C4)烷基、NH2、NH-C(O)-(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基-OH、C(O)N[(C1-C4)烷基]2、CONH(C1-C6)烷基、C(O)NH2、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可以进一步被(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基取代1-3次(优选是1次)，或可以被O-(C1-C4)亚烷基-O在邻位取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8-元环。(C6-C10)芳基更优选的取代基是卤素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1-C4)烷基、尤其NH-C(O)-CH3、C(O)-(C1-C4)烷基、尤其C(O)-CH3、(C1-C4)烷基、尤其CH3或CF3、O-(C1-C4)烷基、尤其O-CH3、SO2-NH2、SO2-(C1-C4)烷基、尤其SO2-CH3或SO2-CF3、或SO2-N＝CH-N[(C1-C4)烷基]2、尤其SO2-N＝CH-N[(CH3)2。
在单取代的苯基中取代基可以位于2-位、3-位或4-位，其中3-位和4-位是优选的。如果苯基具有两个取代基，它们可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在具有三个取代基的苯基中取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。
以上涉及苯基的描述相应地适用于衍生自苯基的二价基团，即可以未被取代的亚苯基或被取代的1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基。以上描述还相应地适用于芳基亚烷基中的芳基亚基团。也可以未被取代或在芳基亚基团以及亚烷基亚基团被取代的芳基亚烷基的实例是苄基、1-苯基亚乙基、2-苯基亚乙基、3-苯基亚丙基、4-苯基亚丁基、1-甲基-3-苯基-亚丙基。
(C5-C10)杂环基优选的取代基是(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-苯基、卤素、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C4)烷基]2或(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可以进一步被(C1-C4)烷基、O-(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基取代，或可以被O-(C1-C4)亚烷基-O在邻位取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8元环。(C5-C10)杂环基的更优选的取代基是(C1-C4)烷基、卤素或苯基，其中苯基可以进一步被卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基取代1-3次、优选1次。
(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的一般和优选取代基可以与以上所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n、m和L的一般和优选定义组合。
本发明因此还涉及用作药物(或药剂)的式(I)化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前体药物、式(I)化合物和/或它们可药用盐和/或它们的前体药物在制备用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化相关疾病的药物中的用途，即用于治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰竭(终端器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、例如神经病性疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病如骨质疏松、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发生和进展、例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其转移。
本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其含有有效量的至少一种式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体，即一种或多种可药用的载体物质(或介质)和/或添加剂(或赋形剂)。
药物可口服施用，例如以丸剂、片剂、喷涂片(lacquered tablets)、包衣片、颗粒、硬和软明胶胶囊、溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂或气雾混合物形式。但是，施用也可以如下进行：经直肠、例如以栓剂形式，或经胃肠外、例如经静脉内、肌肉内或皮下以注射溶液或输注溶液、微囊、植入剂或植入棒形式，或经皮或局部、例如以软膏、溶液或酊剂形式，或以其他途径、例如以气雾剂或鼻喷雾剂形式。
根据本发明的药物制剂以本身已知且为本领域技术人员熟悉的方式制备，除了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或其前体药物外，还使用可药用惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的制备而言，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的载体物质有例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。适合于制备溶液剂例如注射溶液或乳剂或糖浆剂的载体物质有例如水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适合用于微囊、植入剂或植入棒的载体物质有例如羟基乙酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5至约90％重量的式(I)化合物和/或其可药用盐和/或其前体药物。药物制剂中的式(I)活性成分和/或其可药用盐和/或其前体药物的量通常约0.5至约1000mg、优选约1至约500mg。
除了式(I)活性成分和/或其可药用盐和载体物质外，药物制剂可含有一种或多种添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、获得储库效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有两种或多种式(I)化合物和/或其可药用盐。在药物制剂含有两种或更多种式(I)化合物时，对各个化合物的选择可依据药物制剂的特定总体药理学性质。例如，作用持续时间较短的高度强效化合物可以与功效较低的长效化合物组合。就式(I)化合物中取代基选择而言所允许的灵活性使得能够对化合物的生物学和物理化学性质进行众多控制，由此能够选择这类所需化合物。此外，除了至少一种式(I)化合物和/或其可药用盐外，药物制剂还可含有一种或多种其他治疗或预防活性成分。
当使用式(I)化合物时，剂量可在宽限度内变化，且按照常规和如医生已知，剂量应适合于每种个例的个体情况。其取决于例如所应用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、施用方式和方案或所治疗的是急性还是慢性病症或是否进行预防。适合的剂量可利用医学领域已知的临床方法建立。一般而言，在重约75kg的成人中获得所需结果的日剂量是约0.01至约100mg/kg、优选约0.1至约50mg/kg、特别约0.1至约10mg/kg(每种情况下以mg/kg体重计)。特别在施用较大量的情况下，日剂量可以分为若干份、例如2、3或4部分施用。通常取决于个体行为，可能有必要向上或向下偏离所指示的日剂量。
此外，式(I)化合物可用作用于制备其他化合物的合成中间体、特别是可由式I化合物获得、例如通过引入取代基或修饰官能团获得的其他药学活性成分。
一般而言，在偶联反应中所获得产物中可能仍然存在的保护基随后通过标准方法除去。例如，作为氨基保护形式的叔丁基保护基、特别是叔丁氧羰基可通过用三氟乙酸处理而脱保护即转化为氨基。如已经解释的，偶联反应后还可能由适合的前体基团生成官能团。此外，向式(I)化合物的可药用盐或前体药物的转化可以随后通过已知方法进行。
一般而言，对含有式(I)终产物或中间体的反应混合物进行处理，如果需要，将产物通过本领域技术人员已知的常规方法纯化。例如，所合成化合物可利用熟知的方法如结晶、色谱或反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或基于例如化合物大小、电荷或疏水性的其他分离方法纯化。类似地，熟知的方法如氨基酸序列分析、NMR、IR和质谱法(MS)可用于表征本发明化合物。
异喹啉类和异喹啉酮类化合物可经由多种方法合成。以下通用方案阐释一些可能获得异喹啉酮类的方法，但并不限制本发明。
Figure G2007800485477D00341
方案1：
可使适当取代的醛、例如被连接于适合位置的、彼此独立地为氢、烷基、烷氧基或卤化物的X或Y取代的醛与适合的化合物如氨基乙醛的缩醛例如在溶剂如THF、氯仿或甲苯中、在甲苯磺酸或另一种适合的酸催化下反应，得到其中Q’可以是例如甲基或乙基的亚胺(ii)，其然后可通过不同方法环化为异喹啉(iii)。例如这可通过适合的路易斯酸如四氯化钛、卤化铁、卤化铝等的路易斯酸催化、在环境至100℃的温度进行，或通过适合的还原剂如硼氢化钠的作用还原亚胺为相应的胺、通过与适合的酰氯反应转化胺为酰胺或磺酰胺、随后通过适合的路易斯酸的作用环化为异喹啉。然后，异喹啉自身(iii)可通过适合的氧化剂如过氧化氢、间氯过苯甲酸等的作用在室温或升高的温度转化为相应的N-氧化物(iv)。N-氧化物(iv)然后可通过与试剂如磷酰氯在有或没有五氯化磷存在下反应而转化为1-氯-异喹啉衍生物(v)。该衍生物(v)然后可通过与各种醇Q-OH如甲醇、乙醇或苄醇在适合的碱如氢化钠存在下、在适合的溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等中反应而转化为适合的1-烷氧基-衍生物。或者，(v)可通过与试剂如乙酸铵反应而直接转化为异喹啉酮衍生物(vii)。
Figure G2007800485477D00351
方案2：
或者，异喹啉可如下获得：使适合的其中Z是例如H或烷基如甲基或乙基的3-甲酰化或乙酰化氟苯(viii)与试剂如膦酸乙酸三乙酯(triethylphosphono acetate)在适合的碱如氢化钠存在下反应，得到相应的肉桂酸酯，其随后通过适合的碱如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂的作用、在适合的溶剂中裂解，得到酸(ix)。(ix)然后可通过已知方法转化为相应的酰氯，其可通过与叠氮化钠在适合的溶剂如醚、氯仿或丙酮中、在有或没有水存在下反应而转化为酰基叠氮。然后，可将相应的叠氮化物通过在适合的溶剂如二苯基甲烷或二苯醚中、在适合的温度反应而转化为异喹啉酮(x)。
Figure G2007800485477D00352
方案3：
以上获得的6-氟-异喹啉酮类、例如(vi)可与适合的其中P是例如氢、烷基或保护基如Boc的P-取代的氨基醇在碱如DBU、碳酸铯或氢化钠存在下反应，得到相应的烷氧基取代的衍生物(xi)。最后，该转化可以已经在合成早期阶段进行(例如通过适合的中间体反应)。应当理解：在未保护的异喹啉酮的情况下，这可能需要在异喹啉酮部分的氮或氧上通过适合的方法如与适当取代的烷基或苄基卤在碱存在下反应而进行保护。通过使用氟代异喹啉如(iii)在如(vi)至(xi)的转化所描述的反应中，可以获得异喹啉衍生物，在此特定情况下，OQ等于H。依据下文所述的方法可以修饰这类衍生物的氨基。
然后可使经由该方法获得的产物如(xi)释放，或者如果存在适合的氨基官能团，则使其与适合的醛或酮在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下、在适合的溶剂中、在吸水剂如分子筛或适合的原酸酯存在下反应。该氨基可能必须在初始步骤释放，例如在酸性条件下除去Boc-基团。此外，氨基可以在碱如三乙胺或Hünig碱存在时通过与适合的酰基氯反应或在碱如三乙胺或Hünig碱和偶联试剂如EDC、PyBOP或TOTU存在时与适合的羧酸反应而被酰化。
在使用保护的异喹啉酮类的情况下，需要裂解所用保护基团以释放所需异喹啉酮(xii)。但是，该释放可在还原胺化步骤之前或之后进行，这取决于所用醛/酮的性质和所用保护基。
异喹啉酮衍生物如(xii)可作为游离碱或各种盐获得，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐或富马酸盐。通过使所得的盐经离子交换色谱处理或例如通过碱水溶液处理、随后用适合的有机溶剂如甲基叔丁基醚、氯仿、乙酸乙酯或异丙醇/二氯甲烷混合物萃取、随后蒸发至干，可使其转化为相应的游离碱。
如上所述用于制备异喹啉酮衍生物的通用方法可容易地调整以制备式(I)化合物。在以下实施例中，更为详细地阐述本发明化合物的制备。
因此，以下实施例是本发明的一部分，意欲阐述而非限制本发明。
应当理解：未实质性影响本发明各实施方案活性的变化包括在本文所公开的本发明范围内。
LC/MS-方法：
方法A：
固定相：Col YMC Jsphere 33 x 2
梯度：ACN+0.05％TFA:H2O+0.05％TFA
        5∶95(0分钟)至95∶5(3.4分钟)至95∶5(4.4分钟)
流速    1mL/分钟
方法B：
固定相：Col YMC Jsphere 33 x 2
梯度：  ACN+0.05％TFA:H2O+0.05％TFA
        5∶95(0分钟)至95∶5(2.5分钟)至95∶5(3.0分钟)
流速    1mL/分钟
方法C：
固定相：Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2
梯度：  ACN:H2O+0.05％TFA
        4∶96(0分钟)至95∶5(2.0分钟)至95∶5(2.4分钟)
流速    1mL/分钟
方法D：
固定相：Col YMC Jsphere 33 x 2.1
梯度：  Grad ACN+0.08％FA:H2O+0.1％FA(甲酸)
        5∶95(0分钟)至95∶5(2.5分钟)至95∶5(3分钟)
流速    1.3mL/分钟
方法E：
固定相：Col YMC Jsphere 33 x 2
梯度：  ACN+0.05％TFA:H2O+0.05％TFA
        5∶95(0分钟)至95∶5(2.5分钟)至95∶5(3.2分钟)
流速    1.3mL/分钟
方法F：
固定相：Col YMC-Pack Pro C18 RS 33 x 2.1
梯度：  Grad ACN+0.1％FA:H2O+0.1％FA(甲酸)
        5∶95(0分钟)至95∶5(2.5分钟)至95∶5(3分钟)
流速    1.3mL/分钟
(3-氯-4-氟-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(1)
Figure G2007800485477D00381
在室温下，将100g(0.63mol)的3-氯-4-氟-苯甲醛溶于300ml甲苯并加入66.3g(0.63mol)的2-氨基乙醛缩二甲醇。加入12.0g(0.06mol)对甲苯磺酸单水合物后，将该反应在迪安斯达克装置中加热3小时。然后将该溶液冷却至室温并用饱和的NaHCO3-溶液和水洗涤两次。用甲苯萃取该水溶液。经MgSO4干燥合并的有机层并蒸发。将得到的亚胺-中间体直接溶于300mL的乙醇并每次少量分批加入11.93g(0.32mol)的硼氢化钠。搅拌过夜后，加入10mL乙酸并在真空下除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤两次。经MgSO4干燥后蒸发溶剂，得到147.0g黄色油状的粗品产物，其未经进一步纯化地使用。Rt＝0.81分钟(方法C)。实测质量：248.2(M+H+)。
N-(3-氯-4-氟-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基苯磺酰胺(2)
Figure G2007800485477D00382
将147.0g(3-氯-4-氟-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(1，粗品产物)溶于540ml二氯甲烷/吡啶(8∶1)。在0℃加入145.8g(1.04mol)对甲苯磺酰氯在200ml二氯甲烷中的溶液。5小时后在室温下加入另外的20ml吡啶、29.16g(0.15mol)对甲苯磺酰氯和催化量的DMAP。将该溶液在室温下搅拌7小时然后再回流4小时。再次加入29.16g(0.15mol)对甲苯磺酰氯和催化量的DMAP并将该混合液搅拌过夜。后处理时，将该溶液用2N HCl洗涤两次并用饱和的NaHCO3溶液洗涤两次。经MgSO4干燥有机层并蒸发。最后经硅胶色谱(庚烷/乙酸乙酯4∶1)得到155g黄色油状的标题化合物。Rt＝1.80分钟(方法B)。实测质量：370.2(M-OMe-)。
7-氯-6-氟-异喹啉(3)
Figure G2007800485477D00391
将343.6g(2.54mol)的AlCl3悬浮于1.1l的二氯甲烷并用机械搅拌器搅拌30分钟。向该悬浮液中，加入204g(0.51mol)(N-(3-氯-4-氟-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基苯磺酰胺(2)的溶液并将该混合液在室温下搅拌5小时。放置过夜后，将该反应悬浮液倾在冰上，分离有机层并用二氯甲烷将水相萃取两次。用1N NaOH和饱和的NaHCO3溶液将合并的有机层洗涤两次，经MgSO4干燥并蒸发。经硅胶色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化得到的粗品产物，得到61.3g的标题化合物。Rt＝0.73分钟(方法B)。实测质量：182.1(M+H+)。
7-氯-6-氟-异喹啉2-氧化物(4)
Figure G2007800485477D00392
将25g(137.7mmol)7-氯-6-氟-异喹啉(3)溶于500ml的二氯甲烷中。在室温下加入50.9g(206.5mmol)的3-氯-过苯甲酸(70％)并在室温下将该混合液搅拌直至完全转化。后处理时，滤出沉淀并用二氯甲烷洗涤。用NaHCO3溶将滤液洗涤两次。分离各层并用二氯甲烷将水相洗涤两次。经MgSO4干燥有机相并蒸发。由此得到的固体物质(18.4g)未经进一步纯化地使用。Rt＝0.87分钟(方法C)。实测质量：198.1/200.1(M+H+)。
1，7-二-氯-6-氟-异喹啉(5)
Figure G2007800485477D00393
将2.6g(12.0mmol)7-氯-6-氟-异喹啉2-氧化物(4)在40mL POCl3中回流加热4小时。混合物已经冷却至室温后，将其倾至冰上。水溶液用二氯甲烷萃取三次。经MgSO4干燥合并的有机层并蒸发，得到2.91g标题化合物，其未经进一步纯化地使用。Rt＝2.34分钟(方法A)。实测质量：216.0/218.0(M+H+)。
4-(1-苄氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6)
Figure G2007800485477D00401
将289.8mg(1.44mmol)4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于10ml二甲基乙酰胺中并加入57.6mg(1.44mmol)氢化钠(60％)。将该反应混合液在室温下搅拌。30分钟后加入310mg(1.44mmol)的1，7-二氯-6-氟-异喹啉(5)在3ml的二甲基乙酰胺中的溶液，并在室温下将该混合液搅拌1小时至完全转化。然后加入155.7mg(1.44mmol)的苄醇，接着加入57.6mg(1.44mmol)的氢化钠(60％)并在室温下继续搅拌。为达完全转化，两小时和静置过夜后，两次加入0.5当量苄醇和氢化钠。后处理时，蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤两次，经MgSO4干燥并蒸发。经制备型HPLC完成最终纯化。
7-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮-盐酸盐(7)
在室温下将254mg(0.52mmol)的4-(1-苄氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6)在甲醇/2N HCl(1∶1)中搅拌过夜。在真空下除去溶剂并经制备HPLC纯化残余物。蒸发产物级分并溶于2N HCl中。冷冻干燥得到57mg的所需化合物。Rt＝0.95分钟(方法B)。实测质量：279.1(M+H+)。
7-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(7)的酰化反应的通用方法
将0.74mmol的羧酸衍生物溶于10ml的DMF中。加入0.74mmol三乙胺后，在0℃加入0.74mmol的TOTU并将该溶液在室温下搅拌30分钟。然后在0℃将该溶液加入0.74mmol的7-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(7，游离碱)在10ml的DMF中的溶液中。在室温下继续搅拌直至完全转化。为分离，在真空下除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷中。用水洗涤该溶液并经MgSO4干燥。经制备HPLC纯化得到的粗品产物。蒸发产物级分并将残余物溶于2N HCl中。在Boc-保护的产物的情况下，将所述2N HCl溶液在室温下搅拌直至完全裂解掉Boc-基团。水溶液蒸发后，将该化合物溶于水中并冻干得到作为HCl-盐的所需化合物。
以下表1中所述的化合物采用该通用方法得到。
Figure G2007800485477D00421
Figure G2007800485477D00431
Figure G2007800485477D00461
Figure G2007800485477D00471
Figure G2007800485477D00481
Figure G2007800485477D00491
6-[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(40)
在室温下，将140mg(0.35mmol)的2-{2-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异吲哚-1，3-二酮(9)溶于5mL乙醇中并加入30.1mg(0.60mmol)水合肼。2小时后在室温下再加入30.1mg(0.60mmol)水合肼并将该反应混合液加热至80℃。16小时后，在真空下除去溶剂并经制备HPLC纯化粗品产物。蒸发产物级分得到所需化合物，为三氟乙酸盐，将其溶于2N HCl中。在真空下除去溶剂，将残余物溶于水中。冷冻干燥后，分离作为HCl-盐的标题化合物。Rt＝0.91分钟(方法B)。实测质量：336.1(M+H+)。
[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯(41)
Figure G2007800485477D00502
将1.5g(5.38mmol)7-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(7，游离碱)溶于100mL甲醇中。在室温下，加入1.09g(10.8mmol)三乙胺、3.23g(53.8mmol)乙酸、7.63g(33.6mmol)二羟乙酸乙酯和分子筛(4A)，随后加入253.6mg(4.04mmol)氰基硼氢化钠。在室温下搅拌2小时后，过滤该反应混合液并在真空下蒸发滤液。将残余物溶于二氯甲烷中并用1N NaOH和饱和NaCl溶液洗涤。经MgSO4干燥有机层并蒸发。得到的粗品产物未经进一步纯化地使用。
[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酸(42)
Figure G2007800485477D00511
将1.56g(4.27mmol)[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯(41)溶于20mL的甲醇并加入20ml的2N NaOH。在室温下搅拌1小时后，在真空下除去溶剂并将残余物溶于水中。通过加入2NHCl中和水溶液。过滤沉淀物并干燥得到856mg标题化合物。Rt＝0.82分钟(方法B)。实测质量：337.1(M+H+)。
2-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(43)
Figure G2007800485477D00512
使用40％的二甲胺水溶液，依据对2-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(42)所描述的方法合成标题化合物。经制备HPLC最终纯化后，得到三氟乙酸盐，将其溶于2N HCl中。蒸发溶剂并冷冻干燥残余物的水溶液得到作为HCl-盐的标题化合物。Rt＝0.80分钟(方法B)。实测质量：364.1(M+H+)。
2-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N-乙基-乙酰胺(44)
Figure G2007800485477D00513
使用70％的乙胺水溶液，依据对2-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(43)所描述的方法合成标题化合物。经制备HPLC最终纯化后，得到三氟乙酸盐，将其溶于2N HCl中。蒸发溶剂并冷冻干燥残余物的水溶液得到作为HCl-盐的标题化合物。Rt＝0.80分钟(方法C)。实测质量：364.2(M+H+)。
2-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺(45)
Figure G2007800485477D00521
使用40％的甲胺水溶液，依据对2-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(43)所描述的方法合成标题化合物。经制备HPLC最终纯化后，得到三氟乙酸盐，将其溶于2N HCl中。蒸发溶剂并冷冻干燥残余物的水溶液得到作为HCl-盐的标题化合物。Rt＝0.77分钟(方法C)。实测质量：350.2(M+H+)。
2-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N-丙基-乙酰胺(46)
使用丙胺，依据对2-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(43)所描述的方法合成标题化合物。Rt＝0.98分钟(方法B)。
实测质量：378.2(M+H+)。
6-氟-异喹啉酮(47)
Figure G2007800485477D00523
将4.8mL(90.3mmol，1.5当量)的亚硫酰氯分批加入10g(60.2mmol)的3-氟肉桂酸在44mL氯仿和1mL的DMF中的溶液中。将该反应回流加热2.5小时。然后蒸馏溶剂得到11.4g粗品酰基氯，其未经任何进一步的纯化地使用。
将该酰基氯溶于45mL丙酮中。在0℃分批加入8.03g的NaN3(123.5mmol，2当量)。然后将温度保持在5℃以下加入41mL水。将该反应再搅拌1.5h。然后加入55mL氯仿。先用80mL水接着用40mL盐水萃取该混合液。经Na2SO4干燥并过滤后加入14mL二苯醚，并在真空下(不加热)除去大部分的氯仿。应避免完全除去氯仿。
将含有叠氮化物、二苯醚和剩余氯仿的溶液在260℃于15分钟内滴加至10mL三丁基胺在97mL二苯醚中的溶液中。在加入过程中可观察到剧烈反应。将反应物在260℃再搅拌20分钟。冷却至室温后，加入270mL正庚烷。滤出沉淀的产物，用醚洗涤，得到5.65g标题化合物。MS(DCI)实测质量：164.0(M+H+)。
6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(48)
将169μL对-甲氧基苄基氯(1.24mmol，1.1当量)加至200mg 6-氟-异喹啉酮(13)(1.13mmol)和368mg Cs2CO3(1.36mmol，1.2当量)在3mLDMF中的悬液中。将混合物搅拌2小时，然后倾至冰上。过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到300mg标题化合物。LCMS方法B，保留时间1.76分钟，实测质量：284.14[M+H]+
4，7-二甲基-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(49)
以对(48)所述的类似的方式，由3-(3-氟-4-甲基苯基)-丁-2-烯酸起始，得到4，7-二甲基-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(49)。Rt＝1.96分钟(方法B)。实测质量：312.1(M+H+)。
5，6-二氟-2-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-2H-异喹啉-1-酮(50)
以对(48)所述的类似的方式，由3-(2，3-二氟苯基)-丁-2-烯酸起始，得到5，6-二氟-2-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-2H-异喹啉-1-酮(50)。Rt＝1.94分钟(方法B)。实测质量：316.1(M+H+)。
6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(51)
Figure G2007800485477D00543
将117mg(0.58mmol)4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于2mL N，N-二甲基乙酰胺。在氩气氛下，加入63.6mg(2.7mmol)氢化钠，将混合物在室温搅拌。30分钟后，加入150mg(0.53mmol)6-氟-2-(4-甲氧基苄基)-2H-异喹啉-1-酮(14)，将溶液加热至80℃达1小时。将混合物倾入水中，用氯仿萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗制中间体通过制备型HPLC纯化。将被保护的中间体溶于2mL TFA并于微波反应器中加热反应物至150℃达2小时，以除去保护基。将反应混合物用甲醇淬灭，蒸发至干。将剩余的残余物溶于二氯甲烷中，用1N HCl萃取三次，合并水层，用二氯甲烷萃取一次。将合并的水层冷冻干燥，剩余物用水溶解两次，并再次冷冻干燥，得到产物，为HCl盐。所得产物的纯度足够，但最终出现的杂质可通过硅胶色谱或HPLC除去。Rt＝0.75分钟(方法B)。实测质量：245.1(M+H+)。
使用指定原料，以类似的方式制备下列化合物，它们以其HCl盐得到。
Figure G2007800485477D00571
Figure G2007800485477D00581
6-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(66)
Figure G2007800485477D00591
将104mg的60悬浮于2mL干燥的二氯甲烷。加入71μL三乙胺、105μL苯甲醛、26μL乙酸和150mg粉末状分子筛。将该溶液搅拌2小时并加入220mg三乙酰氧基硼氢化钠。将该溶液搅拌3小时。将该反应混合液倾入1N NaOH，用二氯甲烷∶异丙醇(3∶1)萃取水层，并用硫酸钠干燥有机层并蒸发至干。经硅胶色谱纯化得到的物质。Rt＝1.14分钟(方法B)。实测质量：355.1(M+H+)。
6-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(67)
Figure G2007800485477D00592
以对(66)所描述的类似的方式得到6-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(67)。Rt＝1.11分钟(方法B)。实测质量：355.1(M+H+)。
6-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(68)
Figure G2007800485477D00593
a)6-氟-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮
在0℃向10.0g(55.5mmol)3-氟-4-甲基-肉桂酸在80mL丙酮中的溶液中相继加入含6.74g(66.6mmol)三乙胺的10mL丙酮溶液和7.83g(72.2mmol)氯甲酸乙酯。在0至5℃搅拌2小时后，加入4.0g(61.1mmol)叠氮化钠在9.5mL水中的溶液。再搅拌1小时后，将反应混合物倾至200mL冰水上，用氯仿萃取两次。将有机相经硫酸镁干燥，加入40mL二苯醚，小心地在真空中除去氯仿。然后将残余物滴加至50mL已经预热至245℃的二苯醚中。完全加入后，将其在230-250℃再搅拌1小时。冷却至150℃后，将反应混合物倾至270mL庚烷中，进一步在冰浴中冷却后，抽吸过滤沉淀的产物，得到4.1g 6-氟-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
b)6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮
向9.17g(51.8mmol)6-氟-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮在80mL DMF中的溶液中加入20.2g(62.1mmol)碳酸铯，然后加入8.92g(56.9mmol)4-甲氧基苄基氯。在室温搅拌90分钟后，将反应混合物倾至600mL水中，搅拌1小时，然后抽吸过滤沉淀的产物。经色谱(庚烷/乙酸乙酯(80∶20))从母液分离了另外的产物。使合并的产物从乙酸乙酯中重结晶，得到8.39g 6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
c)6-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮
在室温下将58mg(0.51mmol)氮杂环庚烷-4-醇在5ml二甲基乙酰胺中的溶液与45mg(1.52mmol)的80％氢化钠搅拌45分钟。然后加入在二甲基乙酰胺中的150mg(0.51mmol)6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮。将该反应混合液加热至80℃达3天，期间加入额外量的氮杂环庚烷-4-醇和氢化钠直至完全转化为6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮。将该反应混合液缓慢加入10ml水中，经过1小时的搅拌后过滤分离产物，并在真空中干燥过夜。得到82mg的6-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
d)6-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐
将81mg 6-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮溶于0.47三氟乙酸并在150℃在微波炉中加热2小时。然后在真空中蒸馏出过量的三氟乙酸，并用10ml1M盐酸稀释残余物。将水相用二氯甲烷洗涤两次然后冷冻干燥。在异丙醇中搅拌残余物并过滤后得到15mg的6-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，为盐酸盐。Rt＝0.77分钟(方法C)。实测质量：273.2(M+H+)。
7-甲基-6-((R)-1-吡咯烷-3-基甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮(69)
Figure G2007800485477D00611
a)(R)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下将271mg(1.35mmol)(R)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在12ml二甲基乙酰胺中的溶液与121mg(4.0mmol)80％的氢化钠搅拌30分钟。然后加入0.5g(1.68mmol)6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(68，步骤b)在20ml二甲基乙酰胺中的溶液。将该反应混合液在室温下搅拌过夜，此后加入相同量的(R)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和氢化钠使反应完全。再搅拌3小时后，将该反应混合液缓慢加入15ml水中，1小时后过滤分离产物并在真空中干燥过夜。得到0.53g的(R)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
b)7-甲基-6-((R)-1-吡咯烷-3-基甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐
将0.53g(1.1mmol)(R)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯溶于2.5g(22mmol)三氟乙酸中。在室温下1小时后将该混合液在150℃在微波炉中加热2小时。然后在真空中蒸馏掉过量的三氟乙酸，并用10ml1M盐酸稀释残余物。将水相用二氯甲烷洗涤两次，然后将其冷冻干燥，得到0.11g7-甲基-6-((R)-1-吡咯烷-3-基甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮，为盐酸盐。Rt＝0.82分钟(方法B)。实测质量：259.1(M+H+)。
7-甲基-6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(70)
Figure G2007800485477D00621
a)(S)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下将252mg(1.35mmol)(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在12ml二甲基乙酰胺中的溶液与81mg(2.7mmol)80％的氢化钠搅拌30分钟。然后加入0.4g(1.3mmol)6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(68，步骤b)在15ml二甲基乙酰胺中的溶液。将该反应混合液加热至80℃达2小时，期间得到透明溶液。将该反应混合液缓慢加入10ml水中，搅拌30分钟后过滤分离产物，并在真空中干燥过夜。得到0.54g的(S)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
b)7-甲基-6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐
将0.54g(1.2mmol)(S)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯溶于2.7g(23mmol)三氟乙酸中。在室温下1小时后将该混合液在150℃在微波炉中加热2小时。然后在真空中蒸馏掉过量的三氟乙酸并用10ml1M盐酸稀释残余物。将水相用二氯甲烷洗涤两次然后将其冷冻干燥得到0.256g的7-甲基-6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，为盐酸盐。Rt＝0.90分钟(方法B)。实测质量：245.2(M+H+)。
7-甲基-6-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(71)
Figure G2007800485477D00631
a)2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-6-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐
在室温下将125mg(1.0mmol)(R)-3-吡咯烷醇盐酸盐在9ml二甲基乙酰胺中的溶液与61mg(2.0mmol)80％的氢化钠搅拌30分钟。然后加入0.3g(1.0mmol)6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(68，步骤b)在10ml二甲基乙酰胺中的溶液。将该反应混合液在80℃搅拌12小时，此后加入相同量的(R)-3-吡咯烷醇盐酸盐和氢化钠使反应完全。再在80℃加热两天后，将该反应混合液缓慢加入8ml水中并用二氯甲烷萃取。蒸发后将残余物溶于20ml的1M盐酸中，并用乙酸乙酯洗涤。将水相冷冻干燥得到247mg的2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-6-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐。
b)7-甲基-6-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐
将245g的2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-6-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐溶于1.4g三氟乙酸中并将该混合液在150℃在微波炉中加热2小时。然后在真空中蒸馏掉过量的三氟乙酸，并用10ml的1M盐酸稀释残余物。将水相用二氯甲烷洗涤两次，然后将其冷冻干燥，得到134mg的7-甲基-6-((R)-1-吡咯烷-3-基甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐。Rt＝0.92分钟(方法B)。实测质量：245.1(M+H+)。
对还原胺化反应的通用方法：
在室温下将0.243mmol的6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮-盐酸盐(51)或其他适合的胺、0.243mmol醛和0.365mmol三乙胺在3mLHC(OMe)3中搅拌1小时。将该混合液冷却至-10℃，加入1.75mL新制备的含有1.215mmol NaHB(OAc)3和1.215mmol HOAc的DMF溶液。在-10℃继续搅拌30分钟，然后使混合物升温至室温，并置于室温过夜。加入0.5mL水并蒸发混合液，溶于DMF中并经制备HPLC纯化。将纯化的产物溶于1mL含HCl的异丙醇(5-6M)中并搅拌直至Boc或异亚丙基完全除去。加入2mL水，将溶液冷冻干燥，得到产物盐酸盐。
下表中所示的以下化合物以类似于通用方法中所述的方式合成，得到盐酸盐(表4)。
Figure G2007800485477D00651
Rho激酶抑制的测定
为测定Rho-激酶抑制，根据以下方案确定IC50值：
活性人重组ROCK II(N-末端His6-标记的重组人ROCK-II残基11-552)购自Upstate Ltd.，Dundee，UK。肽底物荧光素-AKRRRLSSLRA-COOH购自德国柏林JPT Peptide Technologies。腺苷-5′-三磷酸酯(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲基亚砜(DMSO)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(Hepes)、Brij-35和二硫苏糖醇(DTT)购自德国慕尼黑Sigma-Aldrich。三(羟基甲基)-氨基甲烷(Tris)、氯化镁、NaOH、1M HCl和EDTA购自Merck Biosciences，Darmstadt，德国。“完全的”蛋白酶抑制剂来自德国曼海姆Roche Diagnostics。
在缓冲液1(25mM Tris-HCl pH 7.4、5mM MgCl2、2mM DTT、0.02％(w/v)BSA和3％DMSO)中将测试化合物稀释至适当的浓度。在缓冲液2(25mM Tris-HCl pH 7.4、5mM MgCl2、2mM DTT和0.02％(w/v)BSA)中将ROCK II酶稀释至100ng/ml。在缓冲液2中分别将肽底物和ATP稀释至3μM和120μM。在384-孔小容积微孔板(Greiner，Bio-one，Frickenhausen，德国)中将2μl的化合物溶液与2μl稀释的酶混合，并通过加入2μl含肽底物和ATP的溶液启始激酶反应。在32℃孵育60分钟后，通过加入20μl含100mM Hepes-NaOH pH 7.4、0.015％(v/v)Brij-35、45mM EDTA和0.227％芯片涂层试剂1(Caliper Lifescience Inc，Hopkinton，MA)的溶液使反应停止。然后在Caliper 3000仪器上测定底物肽的磷酸化，基本上依据由Pommereau等人(J.Biomol.Screening 9(5)，409-416，2004)所描述的。分离条件如下：压力-1.3psi，上游电压-1562V，下游电压-500V，取样时间200ms。阳性对照(代替化合物的缓冲液1)和阴性对照(代替化合物的缓冲液1和代替ROCK II的缓冲液2)在各板上平行进行。
在所述试验中，使用如在上述实施例中所得的各自的形式(盐或游离碱)测定了下列产物/化合物并测定了下列活性：
  实施例编号   pIC50
  15   +++++
  11   +++++
  16   +++++
  19   ++++
  22   +++++
  24   +++++
  55   +++++
  46   +++++
  58   +++++
  66   +++++
  67   ++++
  68   +++++
  69   +++++
  70   +++++
  75   ++++
所给出的活性表示为如下IC50的以10为底的负对数(pIC50)：
+：pIC50≤3.0
++：3.0≤pIC50＜4.0
+++：4.0≤pIC50＜5.0
++++：5.0≤pIC50＜6.0
+++++：6.0≤pIC50

Claims (53)

1.式(I)化合物，或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐
Figure A2007800485470002C1
其中：
R1是H、OH或NH2；
R2是H、卤素或(C1-C6)烷基；
R3是
H、
卤素、
(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-R’、
OH、
O-R”、
NH2、
NHR”、
NR”R”或
NH-C(O)-R”；
R4是
H、
卤素、
羟基、
CN、
(C1-C6)烷基、
R’、
(C1-C6)亚烷基-R’；
R5是
H、
卤素、
CN、
NO2、
(C1-C6)烷基、
(C2-C6)链烯基、
R’、
(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、
(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、
CH(OH)-(C1-C6)烷基、
NH2、
NH-R’、
NH-SO2H、
NH-SO2-(C1-C6)烷基、
NH-SO2-R’、
NH-C(O)-(C1-C6)烷基、
NH-C(O)-R’、
C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
C(O)OH或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6是
H、
R’、
(C1-C8)烷基、
(C1-C6)亚烷基-R’、
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-O-R’、
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)OR’、
C(O)(C1-C6)烷基、
C(O)R’、
C(O)NH-(C1-C6)烷基、
C(O)NHR’、
C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、
C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’、
C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
R7是
H、
卤素、
CN、
NO2、
(C1-C6)烷基、
O-(C1-C6)烷基、
(C2-C6)链烯基、
R’、
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、
(C1-C6)亚烷基-R’、
CH(OH)-(C1-C6)烷基、
NH2、
NH-R’、
NH-SO2H、
NH-SO2-(C1-C6)烷基、
NH-SO2-R’、
SO2-NH2、
SO2-NHR’、
NH-C(O)-(C1-C6)烷基、
NH-C(O)-R’、
C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
C(O)OH或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
n是1、2、3或4；
m是1、2、3、4或5；且
L是O或O-(C1-C6)亚烷基；
其中：
R’是
(C3-C8)环烷基、
(C5-C10)杂环基、
(C6-C10)芳基；
R”是
(C3-C8)环烷基、
(C5-C10)杂环基、
(C6-C10)芳基、
(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-R’、
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-O-R’或
(C1-C6)亚烷基-NRxRy；且
其中Rx和Ry相互独立地是
(C1-C6)烷基、
(C5-C10)杂环基、
(C6-C10)芳基、
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、
(C1-C4)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、
(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、
(C1-C4)亚烷基-N[(C6-C10)芳基]2或
(C1-C4)亚烷基-N[(C5-C10)杂环基]2；
其中在残基R4、R5、R6、R7和R8中烷基、亚烷基或环烷基可以任选地被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONHCH3或CON(CH3)2取代一次或多次；
其中在残基R2至R8中烷基或亚烷基可以任选地被卤素取代一次或多次；
其中在残基R3至R8中(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基未被取代或被独立地选自以下的适合的基团取代一次或多次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基；SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基或O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被独立地选自以下的基团取代1-3次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基或O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O在邻位取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8-元环；
且其中(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的芳基或杂环基取代基可以不被含芳基或杂环基的基团进一步取代；并且
其中，如果m是3，则R6不是H、(C5-C10)杂环基或(C6-C10)芳基；且
其中，如果m是3，且R6是选自以下的残基：
(C1-C8)烷基、
(C3-C8)环烷基、
(C1-C6)亚烷基-R’、
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-O-R’、
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’或
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
则在所述残基中烷基、亚烷基或环烷基被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONHCH3或CON(CH3)2取代一次或多次、优选1-3次。
2.依据权利要求1的式(I)化合物，其中R1是H且通过式(II)表征
Figure A2007800485470008C1
3.依据权利要求1的式(I)化合物，其中R1是OH且通过式(III)表征
Figure A2007800485470008C2
4.依据权利要求1或3的式(I)化合物，其中R1是OH且通过式(III′)表征
Figure A2007800485470008C3
5.依据权利要求1的化合物，其中R1是NH2。
6.依据权利要求1至5中任意一项的化合物，其中R3是H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”。
7.依据权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3是H或NHR”。
8.依据权利要求1至7中任意一项的化合物，其中R3是H、NH-(C5-C6)杂环基或NH-苯基。
9.依据权利要求1至8中任意一项的化合物，其中R3是H。
10.依据权利要求1至9中任意一项的化合物，其中R8是H、卤素或(C1-C4)烷基。
11.依据权利要求1至10中任意一项的化合物，其中R8是H、Cl、F、甲基或乙基。
12.依据权利要求1至11中任意一项的化合物，其中R8是H。
13.依据权利要求1至12中任意一项的化合物，其中R4是H、卤素或(C1-C6)烷基。
14.依据权利要求1至13中任意一项的化合物，其中R4是H、卤素或(C1-C4)烷基。
15.依据权利要求1至14中任意一项的化合物，其中R4是H。
16.依据权利要求1至15中任意一项的化合物，其中R5是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。
17.依据权利要求1至16中任意一项的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。
18.依据权利要求1至17中任意一项的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基。
19.依据权利要求1至18中任意一项的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基。
20.依据权利要求1至19中任意一项的化合物，其中R5是H、卤素、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。
21.依据权利要求1至20中任意一项的化合物，其中R5是H、卤素、甲基或乙基。
22.依据权利要求1至21中任意一项的化合物，其中R5是H。
23.依据权利要求1至16中任意一项的化合物，其中R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’或(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基。
24.依据权利要求1至23中任意一项的化合物，其中R7是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基或(C5-C6)杂芳基。
25.依据权利要求1至24中任意一项的化合物，其中R7是H、氟、氯、溴、甲基、丙基、乙基、甲氧基、苯基、腈、环丙基、噻吩基或乙烯基。
26.依据权利要求1至25中任意一项的化合物，其中R7是H、氟、氯、溴、甲基、丙基或甲氧基。
27.依据权利要求1至26中任意一项的化合物，其中R7是H。
28.依据权利要求1至27中任意一项的化合物，其中m是2、3或4。
29.依据权利要求1至28中任意一项的化合物，其中m是3。
30.依据权利要求1至29中任意一项的化合物，其中R2是H、卤素或(C1-C4)烷基。
31.依据权利要求1至30中任意一项的化合物，其中R2是H或(C1-C2)烷基。
32.依据权利要求1至31中任意一项的化合物，其中R2是H、甲基或乙基。
33.依据权利要求1至32中任意一项的化合物，其中n是1、2或3。
34.依据权利要求1至33中任意一项的化合物，其中n是1或2。
35.依据权利要求1至34中任意一项的化合物，其中n是1。
36.依据权利要求1至35中任意一项的化合物，其中：
R6是
H、
(C1-C6)烷基、
R’、
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)芳基、
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、
(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基、
(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)(C1-C6)烷基、
C(O)R’、
C(O)NH-(C1-C6)烷基、
C(O)N[(C1-C6)烷基]2或
C(O)(C1-C6)亚烷基-R’。
37.依据权利要求1至36中任意一项的化合物，其中R6是
H、
(C1-C6)烷基、
(C5-C10)杂环基、
(C3-C8)环烷基、
(C6-C10)芳基、
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)(C1-C6)烷基、
C(O)(C5-C10)杂环基、
C(O)(C3-C8)环烷基
C(O)NH-(C1-C6)烷基、
C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基或
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
38.依据权利要求1至37中任意一项的化合物，其中：
R6是
H、
(C1-C6)烷基、
(C3-C8)环烷基、
(C5-C10)杂环基、
(C5-C10)芳基、
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)(C1-C6)烷基、
C(O)(C3-C8)环烷基、
C(O)-(C5-C10)杂环基、
C(O)NH-(C1-C6)烷基、
C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基或
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
39.依据权利要求1至38中任意一项的化合物，其中
R6是
H、
(C1-C6)烷基、
(C3-C8)环烷基、
(C6-C10)芳基、
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、
(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、
C(O)(C1-C6)烷基、
C(O)(C3-C8)环烷基、
C(O)-(C5-C10)杂环基、
C(O)(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基或
C(O)(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基。
40.依据权利要求1至39中任意一项的化合物，其中：
R6是
H；
(C1-C6)烷基；
(C3-C8)环烷基；
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基；
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中杂环基未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中芳基未被取代或被卤素、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、SO2-(C1-C4)烷基或SO2-N[(C1-C6)烷基]2取代一次或多次；
C(O)(C1-C6)烷基；
C(O)(C3-C6)环烷基；
C(O)-(C5-C6)杂环基，其中杂环基未被取代；
C(O)(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中杂环基未被取代；或
C(O)(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中芳基未被取代或被卤素取代一次或多次；
且其中：
(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷基未被取代或被独立地选自卤素、OH、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2的基团取代1-3次，
(C1-C4)亚烷基未被取代或被氨基或N(CH3)2取代一次，且(C3-C8)环烷基未被取代或被NH2取代一次。
41.依据权利要求1至40中任意一项的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。
42.依据权利要求1至41中任意一项的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。
43.依据权利要求1至42中任意一项的化合物，其中R6是H。
44.依据权利要求1至43中任一项的化合物，其中m是3且L连接于哌啶环的3位或4位。
45.依据权利要求1至44中任一项的化合物，其中m是3且L连接于哌啶环的4位。
46.依据权利要求1至45中任一项的化合物，其中L是O-亚甲基、O-亚乙基或O。
47.依据权利要求1至46中任一项的化合物，其中L是O。
48.依据权利要求1的化合物，其中：
R1是H、OH、NH2；
R2是氢、卤素或(C1-C6)烷基；
R3是H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”；
R4是H、卤素或(C1-C6)烷基；
R5是H、(C1-C6)烷基、卤素、CN、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基；
R6是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基或C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
m是2、3或4；
n是1、2或3；且
L是O、O-亚甲基或O-亚乙基。
49.依据权利要求1的化合物，其中：
R1是H或OH；
R2是H或(C1-C4)烷基；
R3是H、卤素或NHR”，其中R”如上文所定义；
R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5是H、(C1-C6)烷基、卤素、(C2-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基；
R6是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)-(C5-C10)杂环基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基或C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
m是2、3或4；
n是1、2或3；且
L是O。
50.依据权利要求1的化合物，其中：
R1是H或OH；
R2是H、(C1-C4)烷基；
R3是H、NH-(C5-C6)杂芳基或NH-苯基；
R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5是H、(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基；
R6是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C5-C10)杂环基或C(O)(C1-C3)亚烷基-(C6-C10)芳基；
R7是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基、(C5-C6)杂芳基；
R8是H、卤素或(C1-C4)烷基；
m是3；
n是1；且
L是O。
51.至少一种权利要求1至50中任意一项所述的式(I)化合物和/或其可药用盐在制备药物中的用途。
52.至少一种权利要求1至50中任意一项所述的式(I)化合物和/或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰竭(终端器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道细菌感染、脓毒病或癌症发生和进展。
53.药物，其包含有效量的至少一种权利要求1至50任意一项所述的化合物或和/或其可药用盐、生理学耐受赋形剂和载体以及酌情的其他添加剂和/或其他活性成分。
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