CN101613365B - 基于季戊四醇的复合脂质及其制备方法 - Google Patents
基于季戊四醇的复合脂质及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101613365B CN101613365B CN2009100725382A CN200910072538A CN101613365B CN 101613365 B CN101613365 B CN 101613365B CN 2009100725382 A CN2009100725382 A CN 2009100725382A CN 200910072538 A CN200910072538 A CN 200910072538A CN 101613365 B CN101613365 B CN 101613365B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pentaerythritol
- lipid
- conh
- preparation
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims 11
- -1 compound lipid Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 claims description 32
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 26
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)triethoxysilane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCN WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 10
- SJECZPVISLOESU-UHFFFAOYSA-N 3-trimethoxysilylpropan-1-amine Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCN SJECZPVISLOESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 8
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims 3
- AZQGFVRDZTUHBU-UHFFFAOYSA-N isocyanic acid;triethoxy(propyl)silane Chemical compound N=C=O.CCC[Si](OCC)(OCC)OCC AZQGFVRDZTUHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VKSCZTWQDPUHIK-UHFFFAOYSA-N isocyanic acid;trimethoxy(propyl)silane Chemical compound N=C=O.CCC[Si](OC)(OC)OC VKSCZTWQDPUHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940059574 pentaerithrityl Drugs 0.000 description 54
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 16
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanic acid Natural products OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 13
- 0 CC(C)(CC(C)(C)C(OCC(C*)(C*)C*)=O)C(N*)=O Chemical compound CC(C)(CC(C)(C)C(OCC(C*)(C*)C*)=O)C(N*)=O 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical compound N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- JMFBXUMHVSZUKY-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropyl(triethoxy)silane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCBr JMFBXUMHVSZUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 7
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GLISZRPOUBOZDL-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropyl(trimethoxy)silane Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCBr GLISZRPOUBOZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L [dibutyl(dodecanoyloxy)stannyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[Sn](CCCC)(CCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- IEMGZWPLOHPOIA-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCN(CCCCCCCCCCCCCCCC)C(CCC(OCC(CO)(CO)CO)=O)O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN(CCCCCCCCCCCCCCCC)C(CCC(OCC(CO)(CO)CO)=O)O IEMGZWPLOHPOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049994 Chloroplast Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700022034 Opsonin Proteins Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
基于季戊四醇的复合脂质及其制备方法,它属于生物医用材料领域。本发明解决了现有脂质制备的脂质体存在稳定性差的缺点。本发明所述复合脂质的结构式为:
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域,具体涉及以季戊四醇为骨架、含有脂肪链和硅氧烷基的复合脂质及其制备方法。
背景技术
脂质体是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体,为多层囊泡结构,每层均为类脂双分子膜,层间和脂质体内核为水相,双分子膜为油相。脂质体自20世纪70年代开始作为药物载体应用以来,由于具有制备简单,无毒性,无免疫原性反应,在体内的可降解性,并且易于实现靶向性,提高和延长药物疗效,缓和毒性,避免耐药性和改变给药途径等方面的优点而备受关注;它同时具有亲水性和疏水性,对所载药物具有广泛的适用性,既可以包裹水溶性药物又可以包裹脂溶性药物。水溶性药包裹在脂质体的水层结构中,而脂溶性药物或两亲性药物则被包裹在脂质脂基部分或脂质双分子层中。1988年,第一个脂质体药物在美国进入临床试验,至今脂质体作为一种药物载体已经实现了商业化。在近五年内,美国FDA已批准了五种脂质体类药物,还有很多项目处于临床试验阶段。
现有脂质体大多采用磷脂质制备,这类脂质体与血浆蛋白、调理素、抗体等各种物质的静电,疏水性和范德瓦耳斯相互作用导致了脂质体的去稳定化,导致脂质体通常在达到它们的目标之前从循环系统中被快速清除。另外,在生产包埋某些药物的脂质体方面业已产生了困难,这是因为所述药物与脂质体的磷脂的相互作用。例如,蒽环霉素表现出对磷脂双层的表面活性剂或去污剂样作用,导致泄漏并且产生脂质体不稳定性。因此,对内循环环境和/或它的内含物(如药物)不稳定的脂质体会在到达肿瘤位点之前过早泄漏抗肿瘤剂,从而产生严重的毒副作用。由于体内稳定性和贮存稳定性欠佳等缺点,限制了脂质体制剂的临床应用和工业化生产,尽管研究了几十年但开发的脂质体药物制剂仍然很少。因此,稳定性差是脂质体商品化过程中亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有脂质制备的脂质体存在稳定性差的缺点;而提供了基于季戊四醇的复合脂质及其制备方法。本发明的脂质可通过水解和缩合得到表面具有硅酸盐网络结构的相应脂质体(称之为瓷质体);制得的脂质体具有稳定性高、生物相容性好、低毒甚至无毒,且药物不易渗漏优点。
本发明中基于季戊四醇的复合脂质的结构式为:其中R1为C6~C18烷基,R2为C6~C18烷基,R3表示CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3、CO(CH2)5N(CH2)2(CH2)3Si(X)3Y或CONH(CH2)3Si(X)3,以上所述m等于2或3,X为乙氧基或甲氧基,Y表示卤代基;制备方法是按下述步骤进行的:一、将烷基胺和溴代烷加热回流5天制得二、再将与丁二酸酐或戊二酸酐亲核反应得到然后与过量4~6倍的季戊四醇酯化反应得到三、再将与异氰酸丙基三乙氧基硅烷或异氰酸丙基三甲氧基硅烷亲核反应2~3天得到R3=CONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质,或者将先与6-溴己酰氯进行酯化反应,然后与二甲胺气体的饱和四氢呋喃溶液亲核反应后再与溴丙基三乙氧基硅烷或溴丙基三甲氧基硅烷亲核反应得到R3=CO(CH2)5N(CH2)2(CH2)3Si(X)3Y的基于季戊四醇的复合脂质,或者将与丁二酸酐(或戊二酸酐)亲核反应后再与氨丙基三乙氧基硅烷或氨丙基三甲氧基硅烷缩合反应脱水得到R3=CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质。
本发明的基于季戊四醇的复合脂质另一种结构式为:其中R4表示C6~C18烷基,R5表示CONH(CH2)3Si(X)3、CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3或CO(CH2)5N(CH2)2(CH2)3Si(X)3Y,其中m等于2或3,X为乙氧基或甲氧基,Y表示卤代基;其制备方法是按下述步骤进行的:一、在碱性条件下,将季戊四醇与3倍量的溴代烷亲核取代反应6小时得到二、再将与异氰酸丙基三乙氧基硅烷或异氰酸丙基三甲氧基硅烷亲核反应2~3天得到R5=CONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质,或者将先与6-溴己酰氯进行酯化反应,然后与二甲胺气体的饱和四氢呋喃溶液亲核反应后再与溴丙基三乙氧基硅烷或溴丙基三甲氧基硅烷亲核反应得到R5=CO(CH2)5N(CH2)2(CH2)3Si(X)3Y的基于季戊四醇的复合脂质,或者将与丁(或戊)二酸酐亲核反应后再与氨丙基三乙氧基硅烷或氨丙基三甲氧基硅烷缩合反应脱水得到R5=CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质。
本发明脂质制备的脂质体大小均匀,且表面具有硅酸盐网络结构,提高了其稳定性;向脂质体溶液中加入表面活性剂Triton X-100(TX-100)测试脂质体粒径的变化,并与磷脂质(DSPC)制成的传统脂质体在同等条件下粒径变化的比较来考察瓷质体的稳定性,当加入至30倍量的TX-100水溶液后,本发明脂质制备的脂质体(瓷质体)的大小基本保持不变,而DSPC制成的传统脂质体在加入5倍量的TX-100水溶液后,其粒径明显减小,说明其囊泡结构已被破坏,从而证明本发明脂质制备的脂质体具有比传统脂质体更好的稳定性。
本发明脂质制备的脂质体的包封率在95.4%~98.7%,并且表面具有硅酸盐网络结构,因此药物不易泄漏。本发明的方法的工艺简单,促进临床应用和工业化生产;本发明脂质制备的表面具有硅酸盐网络结构的脂质体比现有脂质体更稳定,在作为各类药物、染料、量子点、磁性纳米粒子和DNA等的载体方面将具有较好的应用前景。
附图说明
图1是具体实施方式十制备的脂质使用薄膜水化法所制备的瓷质体的透射电镜图;图2是具体实施方式十制备的脂质使用薄膜水化法所制备的瓷质体的粒径分布图;图3为具体实施方式十八制备的脂质使用薄膜水化法所制备的瓷质体的透射电镜图;图4为具体实施方式十八制备的脂质使用薄膜水化法所制备的瓷质体的粒径分布图;图5为具体实施方式十九制备的脂质使用薄膜水化法所制备的瓷质体的透射电镜图;图6为具体实施方式十九制备的脂质使用薄膜水化法所制备的瓷质体的粒径分布图;图7为瓷质体的红外光谱图,图7中1表示具体实施方式十脂质制备瓷质体的红外光谱,2表示具体实施方式十八脂质制备瓷质体的红外光谱,3表示具体实施方式十九脂质制备瓷质体的红外光谱。
具体实施方式
通过下述具体实施方式将有助于理解本发明,但并不限制本发明的内容。
具体实施方式一:本实施方式的基于季戊四醇的复合脂质的结构式为:其中R1为C6~C18烷基,R2为C6~C18烷基,R3表示CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3、CO(CH2)5N(CH2)2(CH2)3Si(X)3Y或CONH(CH2)3Si(X)3,以上所述m等于2或3,X为乙氧基或甲氧基,Y表示卤代基。
本实施方式脂质制备的脂质体大小均匀,且表面具有硅酸盐网络结构,提高了其稳定性;向脂质体溶液中加入表面活性剂Triton X-100(TX-100)测试脂质体粒径的变化,并与DSPC制成的传统脂质体在同等条件下粒径变化的比较来考察瓷质体的稳定性,当加入至30倍量的TX-100水溶液后,本发明瓷质体的大小基本保持不变,而DSPC制成的传统脂质体在加入5倍量的TX-100水溶液后,其粒径明显减小,说明其囊泡结构已被破坏,从而证明本实施方式的瓷质体具有比传统脂质体更好的稳定性。本实施方式的脂质制备的脂质体的包封率在95.4%~98.7%。
具体实施方式二:本实施方式与具体实施方式一不同的是:所述的卤代基为Cl、Br或I。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三:本实施方式与具体实施方式一或二不同的是:R1为正己基、正辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基。其它与具体实施方式一或二相同。
具体实施方式四:本实施方式与具体实施方式一、二或三不同的是:R2为正己基、正辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基。其它与具体实施方式一、二或三相同。
具体实施方式五:具体实施方式一所述的基于季戊四醇的复合脂质的制备方法是按下述步骤进行的:一、将烷基胺和溴代烷加热回流5天制得二、再将与丁二酸酐或戊二酸酐亲核反应得到然后与过量4~6倍的季戊四醇酯化反应得到三、再将与异氰酸丙基三乙氧基硅烷或异氰酸丙基三甲氧基硅烷亲核反应2~3天得到R3=CONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质,或者将先与6-溴己酰氯进行酯化反应,然后与二甲胺气体的饱和四氢呋喃溶液亲核反应后再与溴丙基三乙氧基硅烷或溴丙基三甲氧基硅烷亲核反应得到R3=CO(CH2)5N(CH2)2(CH2)3Si(X)3Y的基于季戊四醇的复合脂质,或者将与丁二酸酐(或戊二酸酐)亲核反应后再与氨丙基三乙氧基硅烷或氨丙基三甲氧基硅烷缩合反应脱水得到R3=CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质;其中R1为C6~C18烷基,R2为C6~C18烷基,R3表示CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3、CO(CH2)5N(CH2)2(CH2)3Si(X)3Y或CONH(CH2)3Si(X)3,以上所述m等于2或3,X为乙氧基或甲氧基,Y表示卤代基。
具体实施方式六:本实施方式中基于季戊四醇的复合脂质的结构式为:其中R1为C6~C18烷基,R2为C6~C18烷基,R1=R2,R3表示CONH(CH2)3Si(X)3,m等于2或3,X是乙氧基或甲氧基,Y表示Cl、Br或I;其制备方法如下:一、在95℃条件下,将摩尔比为1∶2的烷基胺和溴代烷以碳酸钾为催化剂,在乙醇溶剂中加热回流5天制得二、再将与丁二酸酐或戊二酸酐加入四氢呋喃溶剂中,室温下搅拌两天得到(亲核反应),与丁二酸酐或戊二酸酐的摩尔比为1∶1.2,然后与过量4~6倍的季戊四醇在二甲亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)中,以二环己基碳二亚胺(DCC)作缩合剂,以4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化剂在40℃下搅拌1天(酯化反应)得到三、在氯仿或二氯甲烷溶剂中,以二月桂酸二丁基锡作催化剂,与异氰酸丙基三乙氧基硅烷或者异氰酸丙基三甲氧基硅烷按1∶3的摩尔比在50℃条件下亲核反应2~3天得到R3为CONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质,制备路线如式I所示。
式I中的L表示可离去基团。
具体实施方式七:本实施方式与具体实施方式六不同的是:R1与R2不同,在95℃条件下,与Z-R2按1∶2的摩尔比,以碳酸钾为催化剂,在乙醇溶剂中加热回流5天制得Z表示溴代基。其它步骤和参数与具体实施方式六相同。
具体实施方式八:本实施方式基于季戊四醇的复合脂质的结构式为:其中R1为C6~C18烷基,R2为C6~C18烷基,R3表示CO(CH2)5N(CH2)2(CH2)3Si(X)3Y;制备方法如下:在氯仿或二氯甲烷溶剂中,以有机碱(如三乙胺、吡啶或DMAP)作催化剂,先与6-溴己酰氯按1∶3.5的摩尔比进行酯化反应,再与二甲胺气体的饱和四氢呋喃溶液亲核反应后再与溴丙基三乙氧基硅烷或溴丙基三甲氧基硅烷按1∶4的摩尔比进行亲核反应得到R3=CO(CH2)5N(CH2)2(CH2)3Si(X)3Y的基于季戊四醇的复合脂质。
本实施方式所述的制备方法可按具体实施方式六或七的方法制备。
具体实施方式九:本实施方式基于季戊四醇的复合脂质的结构式为:其中R1为C6~C18烷基,R2为C6~C18烷基,R3表示CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3;制备方法如下:先与丁二酸酐(或戊二酸酐)按1∶6的摩尔比进行亲核反应后所得物质再与氨丙基三乙氧基硅烷或氨丙基三甲氧基硅烷按1∶4.5的摩尔比在DCC或EDC催化下室温搅拌24小时缩合反应脱水得到R3=CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质。
具体实施方式十:本实施方式中基于季戊四醇的复合脂质C71H144N4O18Si3的制备方法是按下述方法制备的:在电磁搅拌下,向100毫升两颈圆底烧瓶中加入(0.24g,0.35mmol),异氰酸丙基三乙氧基硅烷(0.26g,1.05mmol)和催化剂二月桂酸二丁基锡(0.069g,0.105mmol),氮气保护下将上述混合物置于40℃油浴中加热48小时,减压除去反应溶剂,粗产物用硅胶柱层析方法分离提纯得基于季戊四醇的复合脂质(无色油状物),产率32%。
本实施方式制得复合脂质C71H144N4O18Si3:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:062(t,J=8.1Hz,6H,SiCH2CH2CH2NH),0.88(t,J=6.6Hz,6H,NCH2CH2(CH2)13CH3),1.18~1.62(m,89H,NCH2CH2(CH2)13CH3andCH3CH2OSi and SiCH2CH2CH2NH and NCH2CH2(CH2)13CH3),2.60~2.75(m,4H,COCH2CH2CO),3.13~3.16(m,10H,SiCH2CH2CH2NH andNCH2CH2(CH2)13CH3),3.85~3.78(m,18H,CH3CH2OSi),4.13~4.08(m,8H,COOCH2),5.30(s,3H,NH).MS:理论值1426.18,实验值[M]+:1427.0;[M+Na]+:1448.8。
,EtO表示乙氧基。
采用本实施方式脂质体(瓷质体)的制备:取2mg的基于季戊四醇的复合脂质放置于20mL的圆底烧瓶中,加入5mL氯仿溶解,然后减压缓慢旋蒸使其在烧瓶内壁形成薄膜,35℃真空干燥箱中干燥以完全除去氯仿;再往形成薄膜的烧瓶中加入不同pH的水溶液使溶液浓度为0.5mmol/L。用探头式超声仪超声5min得到有一定浑浊度的溶液,室温下放置12小时即可得到瓷质体的水溶液。用DSC仪器及TEM仪器分别检测其大小和形貌。具体透射电镜如附图1所示,粒径如图2及表1所示。
由图1可见本实施方式脂质制备的瓷质体粒径基本在150nm左右。由图2和表1可见其平均粒径为143nm,粒径分布较窄,多分散指数为0.237。
表1:
次数 | 有效粒径(nm) | 半宽数(nm) | 多分散性 | 基线指数 |
1 | 145.9 | 77.7 | 0.283 | 8.3 |
2 | 141.1 | 72.9 | 0.267 | 4.5 |
3 | 143.3 | 71.4 | 0.248 | 0.1 |
4 | 146.0 | 73.0 | 0.250 | 1.4 |
5 | 141.5 | 59.8 | 0.179 | 8.6 |
6 | 140.5 | 67.30 | 0.229 | 5.5 |
平均 | 143.0 | 70.3 | 0.243 | 4.7 |
标准误差 | 1.0 | 2.5 | 0.015 | 1.4 |
综合结果 | 143.0 | 69.7 | 0.237 | 5.6 |
具体实施方式十一:本实施方式中基于季戊四醇的复合脂质的结构式为:其中R4表示C6~C18烷基,R5表示CONH(CH2)3Si(X)3、CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3或CO(CH2)5N(CH2)2(CH2)3Si(X)3Y,其中m等于2或3,X是可水解基团,可水解基团为乙氧基或甲氧基,Y表示卤代基。
本实施方式脂质制备的脂质体大小均匀,且表面具有硅酸盐网络结构,提高了其稳定性;向脂质体溶液中加入表面活性剂Triton X-100(TX-100)测试脂质体粒径的变化,并与DSPC制成的传统脂质体在同等条件下粒径变化的比较来考察瓷质体的稳定性,当加入至30倍量的TX-100水溶液后,本发明瓷质体的大小基本保持不变,而DSPC制成的传统脂质体在加入5倍量的TX-100水溶液后,其粒径明显减小,说明其囊泡结构已被破坏,从而证明本实施方式的瓷质体具有比传统脂质体更好的稳定性。本实施方式脂质制备的脂质体的包封率在95.4%~98.7%。
具体实施方式十二:本实施方式与具体实施方式十一不同的是:所述的卤代基为Cl、Br或I。其它与具体实施方式十一相同。
具体实施方式十三:本实施方式与具体实施方式十一或十二不同的是:R4为正己基、正辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基。其它与具体实施方式十一或十二相同。
具体实施方式十四:具体实施方式十一所述的基于季戊四醇的复合脂质的制备方法是按下述步骤进行的:一、在碱性条件下,将季戊四醇与3倍量的溴代烷亲核取代反应6小时得到,二、再将与异氰酸丙基三乙氧基硅烷或异氰酸丙基三甲氧基硅烷亲核反应2~3天得到R5=CONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质,或者将先与6-溴己酰氯进行酯化反应,然后与二甲胺气体的饱和四氢呋喃溶液亲核反应后再与溴丙基三乙氧基硅烷或溴丙基三甲氧基硅烷亲核反应得到R5=CO(CH2)5N(CH2)2(CH2)3Si(X)3Y的基于季戊四醇的复合脂质,或者将与丁二酸酐(或戊二酸酐)亲核反应后再与氨丙基三乙氧基硅烷或氨丙基三甲氧基硅烷缩合反应脱水得到R5=CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质;其中R4为C6~C18烷基,R5表示CONH(CH2)3Si(X)3、CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3或CO(CH2)5N(CH2)2(CH2)3Si(X)3Y,X是可水解基团,可水解基团为乙氧基或甲氧基,Y表示卤代基,m等于2或者3。
具体实施方式十五:本实施方式中基于季戊四醇的复合脂质的结构式为:其中R4表示C6~C18烷基,R5=CONH(CH2)3Si(X)3,其中m等于2或3,X为乙氧基或甲氧基,Y为Cl、Br或I;其制备方法如下:一、将季戊四醇与3倍量的溴代烷在碱性条件下亲核取代反应6小时得到二、在氯仿或二氯甲烷溶剂中,以二月桂酸二丁基锡作催化剂,与异氰酸丙基三乙氧基硅烷或者异氰酸丙基三甲氧基硅烷按1∶1的摩尔比在50℃条件下亲核反应2~3天得到R5为CONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质制备路线如式II所示。
式II中的L表示可离去基团。
具体实施方式十六:本实施方式中基于季戊四醇的复合脂质的结构式为:其中R4表示C6~C18烷基,R5=CO(CH2)5N(CH2)2(CH2)3Si(X)3Y,其中m等于2或3,X为乙氧基或甲氧基,Y为Cl、Br或I;制备方法如下:在氯仿或二氯甲烷溶剂中,以有机碱(如三乙胺、吡啶或DMAP)作催化剂,先与6-溴己酰氯按1∶1.5的摩尔比进行酯化反应,再与二甲胺气体的饱和四氢呋喃溶液亲核反应后再与溴丙基三乙氧基硅烷或溴丙基三甲氧基硅烷按1∶4的摩尔比进行亲核反应得到R5=CO(CH2)5N(CH2)2(CH2)3Si(X)3Y的基于季戊四醇的复合脂质。
具体实施方式十七:本实施方式中基于季戊四醇的复合脂质的结构式为:其中R4表示C6~C18烷基,R5=CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3,其中m等于2或3,X为乙氧基或甲氧基,Y为Cl、Br或I;制备方法如下:先与丁二酸酐(或戊二酸酐)按1∶2的摩尔比进行亲核反应后所得物质再与氨丙基三乙氧基硅烷或氨丙基三甲氧基硅烷按1∶1.5的摩尔比在DCC或EDC催化下室温搅拌24小时缩合反应脱水得到R5=CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质。
具体实施方式十八:本实施方式中基于季戊四醇的复合脂质C63H129NO8Si的制备方法是按下述方法制备的:在电磁搅拌下,向100毫升两颈圆底烧瓶中加入(0.25g,0.31mmol),用CH2Cl2(20mL)溶解,再依次往反应瓶中加入异氰酸丙基三乙氧基硅烷(0.073g,0.31mmol)和二月桂酸二丁基锡(0.039g,0.062mmol),氮气保护下将上述混合物置于50℃油浴中加热48小时,减压除去反应溶剂,粗产物用硅胶柱层析方法分离提纯得基于季戊四醇的复合脂质,产率81%.
本实施方式制得复合脂质C63H129NO8Si:1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.63(t,J=8.2Hz,2H,SiCH2CH2CH2NH),0.88(t,J=6.6Hz,9H,CH3),1.20~1.26(m,87H,SiOCH2CH3),1.47~1.65(m,8H,SiCH2CH2CH2NH andOCH2CH2(CH2)13CH3),3.16(t,J=5.1Hz,2H,SiCH2CH2CH2NH),3.15~3.19(m,12H,CH2OCH2),3.83(q,J=7.0Hz,6H,SiOCH2CH3),4.10(s,2H,COOCH2CCH2O),4.83(s,1H,NH).MS理论值:1056.7,实验值[M]+:1057.4.
本实施方式脂质制备瓷质体方法与采用具体实施方式十相同的制备,具体透射电镜如附图3所示,粒径如图4及表2所示。
由图3可见本实施方式脂质制备瓷质体的粒径基本在200nm左右。由图4和表2可见其平均粒径为196nm,粒径分布较窄,多分散指数为0.243。
表2
次数 | 有效粒径(nm) | 半宽数(nm) | 多分散性 | 基线指数 |
1 | 190.0 | 79.8 | 0.176 | 0.0 |
2 | 195.9 | 95.8 | 0.239 | 2.5 |
3 | 195.9 | 103.1 | 0.277 | 0.0 |
4 | 194.1 | 80.1 | 0.170 | 9.9 |
5 | 186.2 | 76.0 | 0.167 | 2.3 |
6 | 202.2 | 106.5 | 0.277 | 3.6 |
平均 | 194.0 | 90.2 | 0.218 | 3.1 |
标准误差 | 2.3 | 5.4 | 0.022 | 1.5 |
综合结果 | 195.9 | 96.6 | 0.243 | 3.4 |
具体实施方式十九:本实施方式中基于季戊四醇的复合脂质C66H133NO9Si的制备方法是按下述方法制备的:
步骤一、在电磁搅拌下,向50毫升圆底烧瓶中加入(0.17g,0.21mmol)和丁二酸酐(0.042g,0.42mmol),用CH2Cl2(20mL)溶解,再往反应瓶中依次加入DMAP(0.028g,0.21mmol)和三乙胺(0.084g,0.84mmol),将上述混合物置于30℃油浴中加热5天。减压浓缩反应液,所得粗产物用硅胶柱层析分离提纯得基于季戊四醇的复合脂质中间体C57H112O7(白色固体),产率70%。
本实施方式制得复合脂质中间体C57H112O7:1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.90(t,J=6.6Hz,9H,CH3),1.25~1.52(m,86H,OCH2CH2(CH2)13CH3andNCH2CH2(CH2)13CH3and COOCH2CCH2O),2.85~2.89(m,4H,COCH2CH2CO),3.33~3.37(m,12H,HOCH2CCH2O and OCH2CH2(CH2)13CH3),4.15(s,1H,OH).MS理论值:909.49,实验值[M]+:910.1。
步骤二、在电磁搅拌下,向50毫升圆底烧瓶中加入(0.255g,0.28mmol),用CH2Cl2(20mL)溶解,再往反应瓶中DCC(0.069g,0.336mmol),室温搅拌15分钟后,再加入氨丙基三乙氧基硅烷(0.093g,0.42mmol),室温下再搅拌1天。减压浓缩,所得粗产物用硅胶柱层析分离提纯得基于季戊四醇的复合脂质(白色固体),产率50%。
本实施方式制得复合脂质C66H133NO9Si:1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.64(t,J=8.2Hz,2H,SiCH2CH2CH2NH),0.88(t,J=6.7Hz,9H,CH3),1.16~1.32(m,87H,OCH2CH2(CH2)13CH3and SiOCH2CH3),1.43~1.68(m,8H,OCH2CH2(CH2)13CH3and SiCH2CH2CH2NH),2.45(t,J=7.1Hz,2H,COCH2CH2CO),2.67(t,J=7.1Hz,2H,COCH2CH2CO),3.20~3.37(m,14H,SiCH2CH2CH2NH and COOCH2CCH2O and OCH2CH2(CH2)13CH3),3.83(q,J=7.0Hz,6H,SiOCH2CH3),4.12(s,2H,COOCH2CCH2O).MS理论值:1112.8,实验值[M]+:1113.5。
本实施方式脂质制备瓷质体方法与采用具体实施方式十相同的制备,具体透射电镜如附图5所示,粒径如图6及表3所示。
由图5可见本实施方式脂质制备瓷质体的粒径基本在200nm左右。由图6和表3可见其平均粒径为216nm,粒径分布较窄,多分散指数为0.222。
表3
次数 | 有效粒径(nm) | 半宽数(nm) | 多分散性 | 基线指数 |
1 | 216.0 | 91.8 | 0181 | 5.3 |
2 | 217.4 | 102.4 | 0.222 | 4.3 |
3 | 214.3 | 112.1 | 0.274 | 0.1 |
4 | 217.7 | 103.1 | 0.224 | 4.0 |
5 | 206.2 | 99.1 | 0.231 | 2.8 |
6 | 219.1 | 105.3 | 0.231 | 0.0 |
平均 | 215.1 | 101.8 | 0.227 | 2.8 |
标准误差 | 1.9 | 2.7 | 0.012 | 0.9 |
综合结果 | 215.9 | 101.8 | 0.222 | 2.2 |
具体实施方式二十:本实施方式考察所形成瓷质体1、2和3的稳定性,具体方法如下:分别将具体实施方式十、十八、十九对应的复合脂质C71H144N4O18Si3、C63H129NO8Si、C66H133NO9Si制备成瓷质体1、瓷质体2、瓷质体3,通过向脂质体溶液中加入不同比例的表面活性剂Triton X-100(TX-100),测定脂质体粒径的变化,并与DSPC制成的传统脂质体在同等条件下粒径变化的比较来考察瓷质体的稳定性,结果如表4所示,当加入至30倍量的TX-100水溶液后,瓷质体的大小基本保持不变,而DSPC制备的传统脂质体在加入5倍量的TX-100水溶液后,其粒径明显减小,说明其囊泡结构已被破坏,从而证明瓷质体具有比传统脂质体更好的稳定性。
表4瓷质体的稳定性
具体实施方式二十一:本实施方式中基于季戊四醇的复合脂质C70H144NO8Si+的制备方法是按下述步骤制备的:步骤一、在电磁搅拌下,向50毫升圆底烧瓶中依次加入(0.65g,0.80mmol),二氯甲烷(20mL),DMAP(0.10g,0.8mmol)和三乙胺(0.162g,1.6mmol),将上述溶液冷却至0℃,再逐滴加入6-溴己酰氯(0.27g,1.2mmol)的二氯甲烷溶液(8mL),0℃下搅拌1小时,再于室温下搅拌16小时后减压浓缩,所得粗产物用硅胶柱层析分离提纯得基于季戊四醇的复合脂质中间体C55H117BrO5(无色油状物),所述的中间体C55H117BrO5,产率56%。
本实施方式制得复合脂质中间体C55H117BrO5:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.88(t,J=7.2Hz,9H,CH3),1.26~1.45(m,78H,OCH2CH2(CH2)13CH3)1.45~1.52(m,8H,OCH2CH2(CH2)13CH3and BrCH2CH2CH2),1.84~1.91(m,4H,BrCH2CH2CH2CH2CH2CO),2.31(t,J=7.4Hz,2H,BrCH2CH2CH2CH2CH2CO),3.33~3.37(m,12H,COOCH2CCH2O and OCH2CH2(CH2)13CH3),3.40(t,J=7.6Hz,2H,BrCH2),4.11(s,2H,COOCH2).MS理论值:986.46,实验值[M]+:986.0,988.0。
步骤二、在电磁搅拌下,将(0.45g,0.46mmol)加入经二甲胺气体饱和的四氢呋喃(40mL)溶液中,于室温下搅拌3天,后通入空气将未反应的二甲胺气体除去,再减压除去溶剂四氢呋喃,所得固体用氯仿(20mL)溶解,后依次用饱和氯化钠水溶液,4%的碳酸氢钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,所得粗产物经硅胶柱层析分离提纯得基于季戊四醇的复合脂质中间体C61H123NO5(白色固体),产率70%。
本实施方式制得复合脂质中间体C61H123NO5:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.88(t,J=7.1Hz,9H,CH3),1.26~1.47(m,78H,OCH2CH2(CH2)13CH3)1.48~1.64(m,12H,OCH2CH2(CH2)13CH3and NCH2CH2CH2CH2),2.26(s,6H,N(CH3)2),2.32(t,J=7.2Hz,2H,NCH2CH2CH2CH2CH2CO),2.46(t,J=7.1Hz,2H,NCH2CH2CH2CH2CH2CO),3.33~3.40(m,12H,COOCH2CCH2O andOCH2CH2(CH2)13CH3),4.10(s,2H,COOCH2).MS理论值:950.63,实验值[M]+:951.7。
步骤三、在电磁搅拌下,往50毫升的圆底烧瓶中依次加入(0.282g,0.316mmol),干燥的DMF溶剂(25mL),溴丙基三乙氧基硅烷(0.516g,1.264mmol),将上述混合物在氮气保护下室温搅拌5天,减压除去溶剂,所得粗产物经硅胶柱层析分离提纯得基于季戊四醇的复合脂质C70H144NO8Si+(无色油状物),产率41%.
本实施方式制得复合脂质C70H144NO8Si+:1H NMR(CDCl3,400MHz):d=0.59(t,J=7.8Hz,2H,SiCH2),0.88(t,J=6.6Hz,9H,OCH2CH2(CH2)13CH3),1.25~1.43(m,89H,NCH2CH2(CH2)13CH3,N+CH2CH2CH2CH2CH2CO,CH3CH2OSi),1.73~1.81(m,12H,OCH2CH2(CH2)13CH3,CH2CH2CH2N+CH2CH2CH2CH2CH2CO),2.33(t,J=7.0Hz,2H,N+CH2CH2CH2CH2CH2CO),3.24~3.26(m,4H,CH2CH2N+CH2CH2),3.31(s,6H,CH2N+(CH3)2CH2),3.37~3.39(m,6H,OCH2CH2(CH2)13CH3),3.79~3.83(m,12H,CH3CH2OSi,CCH2O),4.01(s,1H,COOCH2).
具体实施方式二十二:本实施方式中基于季戊四醇的复合脂质C80H156N4O21Si3的制备方法是按下述步骤制备的:步骤一,在电磁搅拌下,向50毫升圆底烧瓶中加入(0.50g,0.73mmol)和丁二酸酐(0.438g,4.38mmol),用CH2Cl2(25mL)溶解,再往反应瓶中依次加入DMAP(0.089g,0.73mmol)和三乙胺(0.293g,2.92mmol),将上述混合物置于30℃油浴中加热4天。减压浓缩反应液,所得粗产物用硅胶柱层析分离提纯得基于季戊四醇的复合脂质中间体C53H93NO15(白色固体),产率75%。
本实施方式制得复合脂质中间体C53H93NO15:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.88(t,J=6.7Hz,6H,NCH2CH2(CH2)13CH3),1.26~1.52(m,56H,NCH2CH2(CH2)13CH3,NCH2CH2(CH2)13CH3),2.61~2.72(m,4H,NCOCH2CH2CO),2.73~2.82(m,12H,COCH2CH2COOH),3.20~3.21(m,4H,NCH2),4.00(s,CCH2COO).MS理论值:984.30,实验值[M]+:985.4。
步骤二,在电磁搅拌下,向50毫升圆底烧瓶中加入(0.30g,0.305mmol),用CH2Cl2(20mL)溶解,再往反应瓶中DCC(0.075g,0.366mmol),室温搅拌15分钟后,再加入氨丙基三乙氧基硅烷(0.308g,1.38mmol),室温下再搅拌1天。减压浓缩,所得粗产物用硅胶柱层析分离提纯得基于季戊四醇的复合脂质C80H156N4O21Si3(无色油状物),产率53%。
本实施方式制得复合脂质C80H156N4O21Si3:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:062(t,J=8.0Hz,6H,SiCH2CH2CH2NH),0.88(t,J=6.6Hz,6H,NCH2CH2(CH2)13CH3),1.20~1.61(m,89H,NCH2CH2(CH2)13CH3andCH3CH2OSi,SiCH2CH2CH2NH,NCH2CH2(CH2)13CH3),2.45~2.75(m,12H,COCH2CH2CO),3.13~3.30(m,10H,SiCH2CH2CH2NH andNCH2CH2(CH2)13CH3),3.78~3.83(m,18H,CH3CH2OSi),4.02(s,8H,CCH2OCO).MS理论值:1594.37,实验值[M]+:1595.4.
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的基于季戊四醇的复合脂质,其特征在于R1为正己基、正辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基。
3.权利要求2所述的基于季戊四醇的复合脂质,其特征在于R2为正己基、正辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基。
4.如权利要求1所述基于季戊四醇的复合脂质的制备方法,其特征在于基于季戊四醇的复合脂质的结构式为R1为C6~C18烷基,R2为C6~C18烷基,R3表示CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3或CONH(CH2)3Si(X)3,以上所述m等于2或3,X为乙氧基或甲氧基;其制备方法是按下述步骤进行的:一、将烷基胺和溴代烷加热回流5天制得二、再将与丁二酸酐或戊二酸酐亲核反应得到然后与过量4~6倍的季戊四醇酯化反应得到三、再将与异氰酸丙基三乙氧基硅烷或异氰酸丙基三甲氧基硅烷亲核反应2~3天得到R3=CONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质,或者将与丁二酸酐或戊二酸酐亲核反应后再与氨丙基三乙氧基硅烷或氨丙基三甲氧基硅烷缩合反应脱水得到R3=CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质。
6.根据权利要求5所述的基于季戊四醇的复合脂质,其特征在于R4为正己基、正辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基。
7.如权利要求5所述基于季戊四醇的复合脂质的制备方法,其特征在于基于季戊四醇的复合脂质的结构式为:R4表示C6~C18烷基,R5表示CONH(CH2)3Si(X)3或CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3,其中m等于2或3,X为乙氧基或甲氧基,其制备方法是按下述步骤进行的:一、在碱性条件下,将季戊四醇与3倍量的溴代烷亲核取代反应6小时得到二、再将与异氰酸丙基三乙氧基硅烷或异氰酸丙基三甲氧基硅烷亲核反应2~3天得到R5=CONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质,或者将与丁二酸酐或戊二酸酐亲核反应后再与氨丙基三乙氧基硅烷或氨丙基三甲氧基硅烷缩合反应脱水得到R5=CO(CH2)mCONH(CH2)3Si(X)3的基于季戊四醇的复合脂质,步骤一中所述的中R4表示C6~C18烷基。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2009100725382A CN101613365B (zh) | 2009-07-17 | 2009-07-17 | 基于季戊四醇的复合脂质及其制备方法 |
PCT/CN2010/075269 WO2011006453A1 (zh) | 2009-07-17 | 2010-07-19 | 基于季戊四醇的复合脂质、其中间体、制备方法和用途 |
US13/384,032 US8729257B2 (en) | 2009-07-17 | 2010-07-19 | Hybrid lipid compounds based on pentaerythritol, intermediates, preparation methods and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2009100725382A CN101613365B (zh) | 2009-07-17 | 2009-07-17 | 基于季戊四醇的复合脂质及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101613365A CN101613365A (zh) | 2009-12-30 |
CN101613365B true CN101613365B (zh) | 2012-02-08 |
Family
ID=41493272
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009100725382A Expired - Fee Related CN101613365B (zh) | 2009-07-17 | 2009-07-17 | 基于季戊四醇的复合脂质及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101613365B (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102311454B (zh) * | 2010-07-09 | 2014-06-04 | 哈尔滨工业大学 | 含卟啉环功能基团的复合脂质及其制备方法与用途 |
US8729257B2 (en) | 2009-07-17 | 2014-05-20 | Harbin Institute Of Technology | Hybrid lipid compounds based on pentaerythritol, intermediates, preparation methods and use thereof |
CN102311478B (zh) * | 2010-07-09 | 2013-03-20 | 哈尔滨工业大学 | 含胆固醇基团的复合脂质及其用途 |
CN102344370A (zh) * | 2011-05-31 | 2012-02-08 | 肇庆市森德利化工实业有限公司 | 左旋海松酸硬脂酸季戊四醇酯合成工艺 |
CN105536000B (zh) * | 2015-12-10 | 2018-11-27 | 北京大学 | 一种基于季戊四醇酯的超声造影剂及其制备方法和用途 |
CN107638566B (zh) * | 2017-08-23 | 2020-04-03 | 北京大学 | 一种集近红外荧光成像及化疗/光热治疗于一体的多功能纳米胶囊 |
CN116496193A (zh) * | 2023-03-10 | 2023-07-28 | 圣诺生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种氨基酸脂质形成的纳米递送系统及其应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101109901A (zh) * | 2006-05-26 | 2008-01-23 | 富士胶片株式会社 | 固化性组合物、滤色器、及其制造方法 |
WO2008112150A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Momentive Performance Materials Inc. | Epoxysilanes, processes for their manufacture and curable compositions containing same |
-
2009
- 2009-07-17 CN CN2009100725382A patent/CN101613365B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101109901A (zh) * | 2006-05-26 | 2008-01-23 | 富士胶片株式会社 | 固化性组合物、滤色器、及其制造方法 |
WO2008112150A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Momentive Performance Materials Inc. | Epoxysilanes, processes for their manufacture and curable compositions containing same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101613365A (zh) | 2009-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101613365B (zh) | 基于季戊四醇的复合脂质及其制备方法 | |
US20250114484A1 (en) | Ultrasmall nanoparticles and methods of making and using same | |
US8729257B2 (en) | Hybrid lipid compounds based on pentaerythritol, intermediates, preparation methods and use thereof | |
JP3631755B2 (ja) | ポリオキシエチレン含有脂質二本鎖誘導体 | |
CN103834002B (zh) | 基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药及其制备方法与应用 | |
CN102336802A (zh) | 甘草次酸修饰脂质、肝靶向脂质体、胶束及复合物和制法 | |
CN109350598A (zh) | 糖-聚乙二醇-dspe偶联化合物及其制备方法和应用 | |
CN101270281A (zh) | 一种疏水性染料掺杂二氧化硅纳米粒子的制备方法 | |
JP2002543249A (ja) | 両親媒性シクロデキストリン、組織的系を溶解して疎水性分子を組み込むための、前記シクロデキストリンの調製及び使用 | |
CN114874150A (zh) | 一种双价可电离脂质化合物、组合物及其应用 | |
CN109512785A (zh) | 一种叶酸-Pluronic F87修饰姜黄素纳米脂质体的制备方法 | |
CN108403634B (zh) | 基于Janus分子纳米粒子的水溶性胶束及其制备方法 | |
CN116870177A (zh) | 一种鬼臼毒素修饰的多金属氧酸盐杂化化合物及其制备方法和应用 | |
CN102329335B (zh) | 基于季戊四醇的复合脂质,制备方法及用途 | |
CN108186573A (zh) | 一种以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂及其制备方法 | |
CN114146188A (zh) | 一种修饰型LMSNs纳米药物载体的制备方法 | |
RU2699071C1 (ru) | Новый полиэтиленгликольсодержащий глицеролипид | |
CN102311478A (zh) | 含胆固醇基团的复合脂质及其中间体,制备方法与用途 | |
CN114276404A (zh) | 甘草次酸类甘油磷脂化合物、其分泌型磷脂酶a2敏感性脂质体及其应用 | |
CN108440632B (zh) | 3,7,12-三(三甲胺基)-胆烷酸脑磷脂酰胺制备方法 | |
EP4484413A1 (en) | Dendron-like lipid compound, liposome, lipid complex, and lipid nanoparticle and use thereof | |
CN113698589B (zh) | 一种维生素e琥珀酸酯磷脂化合物及其应用 | |
CN102311454A (zh) | 含卟啉环功能基团的复合脂质及其中间体,制备方法与用途 | |
CN116284197B (zh) | 具有线粒体靶向功能的胆固醇衍生物和脂质体及其制备方法和应用 | |
CN119409962A (zh) | 一种靶向肠系膜淋巴结的口服药物递送系统及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120208 Termination date: 20160717 |