CN101613346B - A环上取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途 - Google Patents
A环上取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101613346B CN101613346B CN 200910099042 CN200910099042A CN101613346B CN 101613346 B CN101613346 B CN 101613346B CN 200910099042 CN200910099042 CN 200910099042 CN 200910099042 A CN200910099042 A CN 200910099042A CN 101613346 B CN101613346 B CN 101613346B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ring
- xanthine oxidase
- formula
- preparation
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 title claims abstract description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 title claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 33
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 abstract description 11
- -1 ethoxyformyl methyl Chemical group 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 8
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 8
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 6
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 4
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N (R)-rosmarinic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N 0.000 description 2
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000071493 Iris tectorum Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 206010046337 Urate nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 230000007760 free radical scavenging Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 2
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLGFIVUFZRGQRP-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-8-oxoguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1NC(=O)N2 CLGFIVUFZRGQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 description 1
- 241000208838 Asteraceae Species 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 108010085330 Estradiol Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010057573 Flavoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003983 Flavoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020524 Hydronephrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical group [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000678 Mycotoxin Toxicity 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N Rosmarinsaeure Natural products OC(=O)[C@H](Cc1cccc(O)c1O)OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2 ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N S-deoxo-amaninamide Natural products CCC(C)C1NC(=O)CNC(=O)C2Cc3c(SCC(NC(=O)CNC1=O)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N4CC(O)CC4C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)N2)[nH]c5ccccc35 RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001509 acute urate nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N alpha-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N carbon tetrachloride Substances ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical class COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008563 guizhi decoction Substances 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002636 mycotoxin Substances 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000004144 purine metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N rosemarinic acid Natural products C([C@H](C(=O)O)OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N rosmarinic acid Natural products OC(=O)C(Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=Cc2ccc(O)c(O)c2)C=O TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000032895 transmembrane transport Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 208000019808 uric acid nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005502 α-amanitin Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及A环上取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途，具体而言，本发明涉及一个A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚类衍生物的制备及其用于制备防治由黄嘌呤氧化酶引起的相关疾病药物的医药用途。药效学试验证实：该化合物具有清除自由基活性、抑制黄嘌呤氧化酶活性，可以预期发展成为防治由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物用途。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和医药技术领域。具体而言，本发明涉及一个式(I)所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚及其制备方法和医药用途。该化合物具有清除DPPH(1，1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl)自由基活性和抑制黄嘌呤氧化酶活性，可以预期发展成为防治由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物用途。
背景技术
黄嘌呤氧化酶(EC1.2.3.2，简称为XO)是嘌呤分解代谢过程中的一种很重要的酶，催化由黄嘌呤形成尿酸以及次黄嘌呤形成黄嘌呤的氧化过程。它是一种含钼的黄素蛋白，也能催化醛类的氧化反应，与多种疾病如痛风、肾石症等密切相关。近期研究还证实其与肝炎等肝脏疾病也有强的关联[赵远红等，黄嘌呤氧化酶与肝病的关系的探讨，中西医结合肝病杂志，2005年3期]。
痛风是一种慢性代谢紊乱疾病，它的主要特点是体内尿酸盐生成过多或肾脏排泄尿酸减少，从而引起血液中尿酸盐浓度升高，临床上称为高尿酸血症。尿酸是嘌呤代谢的终末产物，而嘌呤是由人体细胞分解代谢产生的。血尿酸升高到一定程度后就会在组织，尤其是关节及肾脏中沉积而引起关节炎的反复发作。严重者会造成关节活动障碍或畸形，临床上称为痛风性关节炎。尿酸在肾脏沉积后形成尿酸性肾结石及肾实质损害，临床上称为尿酸性肾病，又叫痛风性肾病，可引起肾绞痛发作、血尿、肾盂积水及肾功能损害，严重者可发生肾功能衰竭及尿毒症，是导致痛风病人死亡的主要原因之一。在治疗上，秋水仙碱有显效，但毒副作用也较大；甾体类抗炎药物如保泰松、及羟基保泰松虽能抗炎并促进尿酸排出，但同时也对胃肠和白细胞以及肝肾功能等造成损害。中医常使用之当归拈痛汤、痛风丸、白虎加桂枝汤或四妙丸等，对该顽疾也无法取得非常满意的疗效。
现代医学理论证实：痛风病的重要致病因素之一便是黄嘌呤氧化酶。此酶是体内核酸代谢的一个重要酶，能催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸和超氧阴离子，若机体不能及时清除产生的尿酸，使尿酸结晶盐在关节处沉积，就会引起痛风；产生过多的超氧阴离子也可引起多组织受损，因此测定化合物对黄嘌呤氧化酶XO的作用对发现新的XO抑制剂和其抗氧化作用有重要意义。由此机制研发出的药物如别嘌醇(allopurinol)，该药为治疗痛风病的一线用药，能有效抑制XO而使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化成尿酸，其本身则在人体中逐渐氧化并生成可以顺利通过尿排出的水溶性的异黄嘌呤。故可迅速降低血尿酸浓度，抑制痛风石及肾尿酸结石形成，并促进痛风石溶解。
由此可见，从天然产物以及其衍生物中发现新型黄嘌呤氧化酶抑制剂先导化合物也是开发治疗痛风病新药的重要任务[尚雁君，朱大元等，迷迭香酸对黄嘌呤氧化酶的抑制作用，第二军医大学学报，2006年，2期；汪峰，赵昱等，“Preparation of Ferulic Acid Derivatives and Evaluation of Their XanthineOxidase Inhibition Activity”，Natural Product Research，2007，21(3)，196-202]。
水飞蓟素已在临床上广泛应用，在中国商品名为利肝隆，其重要成分之一水飞蓟宾是黄酮木脂素化合物，存在于菊科植物水飞蓟的种子中。三十多年的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(参阅Flora K.等人，Am.J.Gastroenterol，1998，93，139-143；Saller R.等人，Drugs，2001，61(14)，2035-2063)。水飞蓟素中水飞蓟宾含量最多，活性也相对最高，故关于水飞蓟宾之药效学研究最为广泛。国家药品监督管理局制订的国家药品标准水飞蓟素一栏中，要求含水飞蓟素以水飞蓟宾计算，不得少于68％。该天然药物作用主要有以下几点：(一)抗自由基活性：水飞蓟素对于由四氯化碳CCl4，半乳糖胺、醇类和其他肝毒素造成的肝损害具有保护作用。1990年Lotteron等人报道了在小鼠肝微粒体内，水飞蓟素能减少由CCl4代谢引起的体外脂质过氧化及由还原型辅酶单独引起的过氧化作用，这些都表明水飞蓟素为链中断抗氧化剂或为自由基清除剂。(二)保护肝细胞膜：通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜。还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽和α-鹅膏蕈碱等与肝细胞上特异受体的结合，抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运，中断其肝肠循环，从而增强肝细胞膜对于多种损害因素的抵抗力。(三)促进肝细胞的修复和再生：水飞蓟宾进入细胞后可以与雌二醇受体结合，并使之激活，活化的受体可以增强肝细胞核内RNA聚合酶1的活性，使RNA转录增强，促进酶及蛋白质的合成，并间接促进DNA的合成，有利于肝细胞的修复和再生。(四)抗肿瘤作用：各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌呤，造成DNA损伤，进而引起肿瘤，水飞蓟宾作为一个有效的抗自由基物质也显示了预防和治疗肿瘤的作用。
水飞蓟宾类化合物具有确切的疗效，但是由于其生物利用度上的一些不足限制了该药物的市场。因此，以水飞蓟宾为代表的黄酮木脂素类化合物引起了越来越多的关注，如杨雷香，赵昱等的报道显示其制备出的一系列水飞蓟宾类衍生物也具有强效的抗氧化活性(“Synthesis and Antioxidant PropertiesEvaluation of Novel Silybin Analogue”，Journal of Enzyme Inhibition andMedicinal Chemistry，2006，21(4)，399-404.)。
本发明的目的在于对水飞蓟宾类化合物进行合成和结构改造，以期寻找对黄嘌呤氧化酶更强抑制作用的水飞蓟宾衍生物。我们设计合成了A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚衍生物，并以其对清除DPPH自由基能力和抑制黄嘌呤氧化酶能力作为药效学筛选模型，对其抗氧化和抑制黄嘌呤氧化酶效能进行评估，以期筛选出能够有效抑制黄嘌呤氧化酶XO、防治痛风病的先导化合物。由此完成了本发明。
发明内容
本发明提供了一种具有式(I)所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐：
本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法，其特征是：水飞蓟宾在碱及微量的碘化钾催化下，与卤代乙酸乙酯反应制备而得；其中碱是无机碱或有机碱，优选无机碱；卤代乙酸乙酯优选氯乙酸乙酯。
本发明的另一目的是提供了A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐用于清除自由基、抑制黄嘌呤氧化酶的医药用途，及其用于制备防治由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物用途。
本发明的再一个目的是提供了一种抗氧化、抑制黄嘌呤氧化酶、防治痛风病的药物或药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的式(I)所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐和可药用辅料。
本发明有益之处在于：提供了具有清除DPPH自由基、抑制黄嘌呤氧化酶等活性的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚。该化合物具有用于制备防治痛风病的药物的用途及成药潜力，为开发治疗痛风病创新药物提供了一种新的物质基础，具有潜在的社会效益和经济效益。本发明之水飞蓟宾醚衍生物来源于天然药物母体，经一步合成法而得。其制备方法简单易行，成本低，污染小，利于节能减排条件下的大规模生产，产业化前景十分明确。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质，下面首先用实施例的形式说明式(I)化合物的制备过程，实施例给出了化合物的部分物化及波谱学数据。其中，OEt是指乙氧基。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例1：式(I)化合物A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚的制备
0.48克水飞蓟宾和0.11克碳酸钾及微量的碘化钾颗粒于氩气保护下置于干燥的三颈反应瓶中，溶于10毫升DMF中，搅拌20分钟。缓慢滴加0.11毫升(0.12克)氯乙酸乙酯，搅拌10分钟。室温下反应0.5小时。静置冷却，加入15毫升蒸馏水，醋酸乙酯萃取3次(每次20毫升)，合并有机层，20毫升蒸馏水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得棕黄色粗品，经200～300目硅胶(20克)柱层析，石油醚∶醋酸乙酯＝3∶1洗脱，得到黄色晶体0.14克。收率24％。
式(I)化合物2，3-二氢-2-[2，3-二氢-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-羟甲基-1，4-苯并二氧六环-6-]-7-(乙氧甲酰基甲氧基)-3，5，-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮：Rf(氯仿∶乙酸乙酯∶甲酸＝25∶1∶0.25)＝0.26；1H NMR(400MHz，氘代二甲亚砜)：δ1.29(三重峰，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，3.76(单峰，3H，OCH3)，3.98(多重峰，1H，H-23a)，4.06(多重峰，1H，H-23b)，4.23(多重峰，1H，H-10)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H，CH2CH3)，4.36(1H，H-3)，4.82(单峰，2H，H-1′，OCH2CO)，4.89(双峰，J＝7.6Hz，1H，H-11)，6.05(单峰，1H，H-6)，6.21(单峰，1H，H-8)，6.82～8.05(多重峰，6H，Ar-H)，12.24(单峰，1H，5-OH)；电喷雾质谱ESI-MS 569[M+1]+。
本发明中所制备得到的式(I)化合物或其可药用盐具有重要的生理活性，该化合物被发现具有很强的清除DPPH自由基能力和抑制黄嘌呤氧化酶能力，说明其可以预期用于制备有效抑制黄嘌呤氧化酶、防治痛风病的药物的用途。
本发明的式(I)化合物或其可药用盐可以与药学上常用的辅料或载体结合，可以用于制备上述抗氧化、抑制XO、减缓痛风病的药物和药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂等剂型。
本发明的式(I)化合物或其可药用盐还可以与现已上市的其他抗氧化、抑制黄嘌呤氧化酶XO的药物联合使用，或与现已上市的消炎镇痛类药物联合使用，还可与促排尿酸药物联合使用，得到防治痛风病的药物组合物。例如式(I)化合物可与别嘌醇、秋水仙碱、保泰松、羟基保泰松、消炎痛、布洛芬、炎痛喜康、萘普生、ACTH及强的松、羧苯磺胺、苯磺唑酮或苯溴马龙等联合使用或者制成药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂等剂型。
本发明中所述剂型如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂和外用搽剂以及各种缓释、控释剂型及纳米制剂均可以根据现已公认的药剂学常识经由常规制备而得，在这些公知知识和技术基础上制备出的含有本发明权利要求化合物或其可药用盐的药物或药物组合物之其他剂型都在本发明的保护范围内。
为了更好地理解本发明的实质，下面继续用药理相关实施例的形式描述式(I)化合物对DPPH自由基(1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH)的清除能力和对黄嘌呤氧化酶的抑制能力试验之结果，说明其在制药领域中的用途以及用于制备防治相关疾病药物的根据。药理相关实施例给出了化合物的部分活性数据。
必须说明，本发明列举的所有实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例2：式(I)化合物体外清除二苯基苦基苯肼自由基(1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH)的活性试验
2.1试验原理：DPPH是一种在体外可以稳定存在的芳基自由基，广泛用于评估化合物的抗氧化活性，化合物清除DPPH自由基能力反映了该化合物对具有芳基、稳定或非酶依赖性质的自由基的清除能力。DPPH易溶于甲醇，溶液呈深紫色，在517nm处有最大吸收，若该自由基被待测化合物捕获，则在517nm处的吸光度就会下降，吸光度降低越多，其清除DPPH自由基的能力也越强。
2.2实验材料与样品
2.2.1实验试剂：
2.2.1.1吩嗪硫酸甲酯(phenazine methosulfate，PMS)、硝基四氮唑兰(nitrobluetetrazolium，NBT)、菲咯嗪(ferrozine)购自Sigma公司；
2.2.1.2槲皮素(quercetin)由浙江大学药学院中药与天然药物研究室实验室提供(纯度为99％)；
2.2.1.3Tris碱，DMEM培养基购自Gibco公司；
2.2.1.4NADH(还原型辅酶I)和3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)购自Amresco公司；
2.2.1.5其它试剂均为国产分析纯试剂，购自杭州华东医药试剂有限公司。
2.2.2仪器：
2.2.2.1酶标仪：Synergy-HT型，BIO-TEK公司；
2.2.2.2立式自动电热压力蒸汽灭菌器：LDZX-40BI型，上海申安医疗器材厂；
2.2.2.3紫外分光光度计：UV-1201型，北京瑞利分析仪器公司；
2.2.2.4超纯水系统：UPWS-I-60D型，杭州永洁达净化科技有限公司；
2.2.2.5除菌过滤器：Sterifil500型，Millipore公司；
2.2.2.6气浴恒温振荡器：THZ-C，江苏省金坛市医疗仪器厂。
2.3实验方法：
2.3.1DPPH(1.0毫摩尔/升)试剂配制：称取DPPH4.0毫克溶于10毫升甲醇中，4℃储存。
2.3.2化合物清除DPPH自由基的检测：在250微升反应体系中含有各种不同浓度的式(I)化合物25微升，DPPH(0.4毫克/毫升)的甲醇溶液40微升及甲醇溶液185微升，37℃水浴反应30分钟后，在517nm处测定吸光度。槲皮素和水飞蓟宾作为阳性对照药物。
2.4试验结果：见表一。
表一
2.5结论：
试验结果表明，式(I)化合物具有明确的DPPH自由基清除作用，其在40微克/毫升浓度时对DPPH自由基的清除率为46.82％，虽弱于阳性对照药物槲皮素(87.42％)，但高出水飞蓟宾三倍以上。故而说明：式(I)化合物属于较为强效清除DPPH自由基的抗氧化物质。该结论也预示了此A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚化合物在制备清除自由基引发之疾病包括痛风病之药物的用途。
实施例3：式(I)化合物2，3-二氢-2-[2，3-二氢-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-羟甲基-1，4-苯并二氧六环-6-]-7-(乙氧甲酰基甲氧基)-3，5，-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮对黄嘌呤氧化酶XO的抑制作用试验
3.1实验材料与样品
3.1.1试验动物：SD(sprague-dawley)大鼠于浙江大学实验动物中心购得。合格证号：SCXK(浙2007-0029)。
3.1.2实验试剂：
3.1.2.1吩嗪硫酸甲酯(phenazine methosulfate，PMS)、硝基四氮唑兰(nitrobluetetrazolium，NBT)、黄嘌呤、菲咯嗪(ferrozine)购自Sigma公司；
3.1.2.2Triton X-100购自Gibco公司；
3.1.2.3阳性对照药物：别嘌醇，泰州美通药业有限公司；
3.1.2.4磷酸二氢钾、磷酸氢二钾及其它试剂均为国产分析纯(杭州华东试剂公司)。
3.1.3仪器：
3.1.3.1酶标仪：Synergy-HT型，BIO-TEK公司；
3.1.3.2立式自动电热压力蒸汽灭菌器：LDZX-40BI型，上海申安医疗器材厂；
3.1.3.3紫外分光光度计：UV-1201型，北京瑞利分析仪器公司；
3.1.3.4超纯水系统：UPWS-I-60D型，杭州永洁达净化科技有限公司；
3.1.3.5除菌过滤器：Sterifil500型，Millipore公司；
3.1.3.6气浴恒温振荡器：THZ-C，江苏省金坛市医疗仪器厂；
3.1.3.7玻璃匀浆器：国产。
3.2实验方法：
3.2.1取SD大鼠，断头处死，迅速取出肝脏至预冷的磷酸缓冲液(100毫摩尔/升，pH 8.75)中，去除血管，剪碎后用磷酸缓冲液1∶1(w/v)稀释后在冰上直接匀浆，于-20℃保存，用前用磷酸缓冲液(1∶7)稀释，4℃条件下离心(8000rpm/10分钟)，取上清作为酶原。
3.2.2化合物对XO的抑制作用测定采用酶联免疫ELISA法：样品孔中加入底物黄嘌呤(0.1毫克/毫升，600微升)，酶(30微升)，式(I)化合物用二甲亚砜溶解，用磷酸缓冲液稀释，每孔30微升，使其终浓度为40微克/毫升、20微克/毫升和10微克/毫升，加入硝基兰四氮唑和吩嗪甲硫酸酯(30微升)，最后加入Triton X-100(0.4％，10微升)，在37℃中水浴保温2小时，于550nm波长下比色测定。化合物对黄嘌呤氧化酶抑制率由样品OD值对于空白和对照OD值计算。
黄嘌呤氧化酶抑制率(％)＝[(OD标准管-OD空白管)-(OD样品管-OD样品空白管)]/(OD标准管-OD空白管)×100％。
3.3实验结果：
式(I)化合物在40微克/毫升时对黄嘌呤氧化酶抑制率为58.77％，半数抑制浓度IC50＝7.08×10-5摩尔/升；而阳性对照别嘌醇40微克/毫升时抑制率为89.2％，半数抑制浓度IC50＝3.34×10-5摩尔/升。
3.4结论：
式(I)化合物对黄嘌呤氧化酶有强效的抑制活性，其对黄嘌呤氧化酶抑制率活性与阳性药物别嘌醇相近。说明该化合物具有进一步发展成为疗效确切的黄嘌呤酶抑制剂和防治痛风病药物的潜能。
在上述说明书阐述本发明时，提供药理相关实施例的目的是举例说明本发明的实际操作过程和本发明的意义。在进入本发明权利要求和其等同物范围内时，本发明的实际应用包括所有一般变化、配合，或改进。
Claims (4)
1.一种具有式（I）所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐； 式（I）。
2.根据权利要求1的式（I）所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐用于制备抑制黄嘌呤氧化酶的药物的用途。
3.根据权利要求1的式（I）所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐用于制备防治痛风病的药物的用途。
4.一种抗氧化、抑制黄嘌呤氧化酶、防治痛风病的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1的式（I）所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐和可药用辅料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910099042 CN101613346B (zh) | 2009-06-04 | 2009-06-04 | A环上取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910099042 CN101613346B (zh) | 2009-06-04 | 2009-06-04 | A环上取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101613346A CN101613346A (zh) | 2009-12-30 |
| CN101613346B true CN101613346B (zh) | 2012-12-05 |
Family
ID=41493253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200910099042 Expired - Fee Related CN101613346B (zh) | 2009-06-04 | 2009-06-04 | A环上取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101613346B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101829101B (zh) * | 2010-05-25 | 2012-05-23 | 大理学院 | A环取代水飞蓟宾酯用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1990485A (zh) * | 2005-12-26 | 2007-07-04 | 浙江海正天华新药研发有限公司 | 一类新型的水飞蓟宾类黄酮木脂素及其制备方法和用途 |
| CN1990484A (zh) * | 2005-12-26 | 2007-07-04 | 浙江海正天华新药研发有限公司 | 水飞蓟宾酯类衍生物及其制备方法和用途 |
-
2009
- 2009-06-04 CN CN 200910099042 patent/CN101613346B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1990485A (zh) * | 2005-12-26 | 2007-07-04 | 浙江海正天华新药研发有限公司 | 一类新型的水飞蓟宾类黄酮木脂素及其制备方法和用途 |
| CN1990484A (zh) * | 2005-12-26 | 2007-07-04 | 浙江海正天华新药研发有限公司 | 水飞蓟宾酯类衍生物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 冯玉冰.新型黄酮木脂素和二氢黄酮醇类化合物的合成及抗氧化活性研究.《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)医药卫生科技辑》.2006,(第2006年第09期),1-10. * |
| 邹慧.黄酮木脂素水飞蓟宾类似物的合成及抗氧化活性.《海峡药学》.2008,第20卷(第3期),124-127. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101613346A (zh) | 2009-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100534992C (zh) | 水飞蓟宾酯类衍生物及其制备方法和制备药物的用途 | |
| EP3348557B1 (en) | Imidazo[1,2a]pyridines for treating or preventing hyperuricemia or gout | |
| CN103275051B (zh) | 一种7,3’,4’-三羟基黄酮衍生物及其在制备治疗肝癌药物中的应用 | |
| JPS61268664A (ja) | リポキシゲナ−ゼ阻害組成物 | |
| CN101693037B (zh) | 黄酮苷类化合物在制备治疗疟疾的药物中应用 | |
| CN114315754A (zh) | 一种异羟肟酸类化合物及其用途 | |
| EP3252039B1 (en) | Compound containing indoleacetic acid core structure and use thereof | |
| Li et al. | Baicalin− 2-ethoxyethyl ester alleviates renal fibrosis by inhibiting PI3K/AKT/NF-κB signaling pathway | |
| CN101613346B (zh) | A环上取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途 | |
| CN101570528B (zh) | 甘草素衍生物及其制法和用途 | |
| CN106188209A (zh) | 一种兼具抗肿瘤和抗肿瘤转移活性的二甲双胍偶联物及其应用 | |
| Korthikunta et al. | Design, synthesis, and evaluation of benzofuran-based chromenochalcones for antihyperglycemic and antidyslipidemic activities | |
| CN115490740A (zh) | 具有脂肪酶抑制活性的酚类成分及其制备方法、盐、脂化衍生物、药物和应用 | |
| JPH09507678A (ja) | ５―リポオキシゲナーゼ生合成阻害剤としてのベンゾイソチアゾール類誘導体 | |
| CN107586284A (zh) | 一种2‑芳基苯并呋喃类衍生物在制备痛风药物中的用途 | |
| WO2007060976A1 (ja) | 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物 | |
| CN115057856B (zh) | 3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物及其合成方法与应用 | |
| Sun et al. | Synthesis of bioisosteres of caffeic acid phenethyl ester: 1, 3, 4-oxadiazole derivatives containing a catechol fragment with anti-inflammatory activities in vitro and in vivo | |
| CN111825608A (zh) | 四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物及其用途 | |
| CN116942656B (zh) | 柚皮素衍生物在制备抗胰腺炎药物中的用途 | |
| CN117209464B (zh) | 杨梅素-秋水仙碱新型杂合体及其合成方法与应用 | |
| CN102000061B (zh) | 硝基苯甲酰水飞蓟宾用于制备糖苷酶抑制剂的药物用途 | |
| WO2023035130A1 (zh) | 芦荟松在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的用途 | |
| CN107056707B (zh) | 一种3,4,5-三甲氧基苯类化合物及其在制备抗氧化药物中的应用 | |
| JPH02243625A (ja) | 腫瘍転移抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121205 Termination date: 20140604 |