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CN101595102B - 二芳基醚脲化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物

Description

二芳基醚脲化合物
技术领域
本发明涉及二芳基醚脲化合物及此类化合物的医药学上可接受的盐。本发明还涉及制备此类化合物的方法、用于其制备的中间产物、含有此类化合物的组合物及此类化合物于治疗与脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性相关的疾病或病状中的用途。
现有技术
脂肪酸酰胺代表具有不同细胞效应及生理学效应的生物活性脂质家族。通过被称作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的酶将脂肪酸酰胺水解为其相应脂肪酸。FAAH是负责水解许多初级及次级脂肪酸酰胺(包括神经调节化合物大麻素及油酰胺)的哺乳动物整合膜丝氨酸水解酶。已展示大麻素(花生四烯酰乙醇酰胺)具有大麻素类止痛特性且由经刺激的神经元释放。大麻素的效应及内源含量随疼痛刺激而增加，这暗示其用于抑制疼痛神经传递及行为止痛的作用。能升高大脑大麻素含量的FAAH抑制剂已在疼痛、炎症、焦虑症及抑郁症的动物模型中证明功效，从而支持了上述观点。Lichtman，A.H.等人(2004)，J.Pharmacol.Exp.Ther.311，441-448；Jayamanne，A.等人(2006)，Br.J.Pharmacol.147，281-288；Kathuria，S.等人(2003)，Nature Med.，9，76-81；Piomelli D.等人(2005)，Proc.Natl.Acad.Sci...102，18620-18625。
本发明化合物为FAAH的抑制剂且因此适用于治疗广泛范围的病症，尤其是疼痛。可以用本发明化合物治疗的其他病状为尿失禁、膀胱过动症(overactive bladder)、呕吐、认知病症、焦虑症、抑郁症、睡眠障碍、饮食障碍、运动障碍、青光眼、牛皮癣、多发性硬化症、脑血管病症、脑损伤、胃肠病症、高血压或心血管疾病。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物
Figure G2007800389592D00021
其中：
各R1独立地为氢、-OH、卤素、卤烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NH2、-NHC(O)C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基、-NHC(O)C3-C6环烷基、-NHC1-C6烷基、CN、-C(O)NR′R″或-C(O)C1-C6烷基；其中各R1-C1-C6烷基可选地被-O-C1-C6烷基或1至3个-OH取代基取代；
R′及R″独立地选自H或C1-C6烷基；
R2为芳基、杂芳基、-C(O)-芳基或-C(O)-杂芳基；
各R3独立地为氢、卤素、卤烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基、-S-C3-C6环烷基及-O-C3-C6环烷基；所述R3-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基、-S-C3-C6环烷基及-O-C3-C6环烷基可选地被1至4个卤素、卤烷基、-O-卤烷基、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代基取代；
R4为氢、-C1-C6烷基、苯基、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基或卤素；所述R4-C1-C6烷基、苯基及-(CH2)0-3-C3-C6环烷基可选地被1至4个卤素、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代基取代；
X为N、C或CH；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；且
Ar为芳基、-CH2-芳基或杂芳基，其中所述芳基、-CH2-芳基及杂芳基各自独立地可选地被1至4个选自下列基团的取代基取代：氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基、卤素、卤烷基、-O-卤烷基、-C(O)C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、CN、芳基、杂环基或杂芳基；Ar上的所述-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S-C1-C6烷基、芳基、-CH2-芳基、杂环基及杂芳基取代基各自独立地可选地被1至4个-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-OH或卤素取代基取代；
或其医药学上可接受的盐。
本发明还提供化合物的独立的组，各化合物都是式I定义的，其中Ar选自吡啶、嘧啶、苯基、苄基、喹唑啉、吡啶并[2，3-d]嘧啶、喹喔啉、苯并噻唑或噻二唑的组，其各自如上所述可选地被取代且R1、R2、R3、R4、X、m及n如上所述。这些组中的每一个为化合物及其医药学上可接受的盐形式的亚组，其中R2选自吡啶、异恶唑、吡嗪、哒嗪、苯并异恶唑、苯基、吡咯并[2，3-b]吡啶、苯并三唑、吡唑、三唑、噻二唑或噻唑的组，其各自如以上关于式I所述可选地被取代。
一个化合物组为下述这些以式I定义的化合物，其中Ar为苯基、嘧啶基、吡啶基、苯并噻唑；且R2为异恶唑、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基；m为0、1或2；n为0至2；且X为C或CH；或其医药学上可接受的盐。此组为满足以下条件的化合物：其中Ar经1至3个选自卤烷基、-O-卤烷基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基、卤素或CN的基团取代，或其医药学上可接受的盐。
本发明还部分针对包含治疗有效量的本文的化合物及其医药学上可接受的盐的药物组合物。应了解本文中所提及的一种或多种化合物包括本文中描述及/或明确指定的那些化合物，包括属于式I及式II内的化合物及本文中明确指定的化合物。
本发明还部分针对通过向有此需要的受检者施用治疗有效量的一种或多种本文化合物及其医药学上可接受的盐来治疗受检者体内FAAH介导的疾病或病状的方法，FAAH介导的疾病或病状包括急性疼痛、慢性疼痛、神经痛、伤害感受性疼痛、炎性疼痛、尿失禁、膀胱过动症、呕吐、认知病症、焦虑症、抑郁症、睡眠障碍、饮食障碍、运动障碍、青光眼、牛皮癣、多发性硬化症、脑血管病症、脑损伤、胃肠病症、高血压或心血管疾病。
具体实施方式
定义及缩写
本申请使用以下所提供的定义。一些化学式中可包括短划线(″-″)来指示原子之间的键或指示连接点。
被″取代″的基团是指一个或多个氢原子经一个或多个非氢原子或基团置换的那些基团。
″烷基″是指一般具有指定数目碳原子的直链或支链饱和烃基(即C1-C6烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2，2，2-三甲基乙-1-基、正己基等等。
″烯基″是指具有一个或多个不饱和碳-碳双键且具有指定数目碳原子的直链或支链烃基(即C2-C6烯基)。烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基等等。
″炔基″是指具有一个或多个碳-碳三键且具有指定数目碳原子的直链或支链烃基(即C2-C6炔基)。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基等等。
″烷酰基″是指烷基-C(O)-，其中烷基如上所定义。烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等等。
″烷氧基″是指烷基-O-基团，其中可为直链或支链的烷基部分具有1至6个碳原子。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基等等。″烯氧基″及″炔氧基″分别指烯基-O-及炔基-O-，其中烯基部分及炔基部分具有2至6个碳原子且其各自可为直链或支链。
″烷氧羰基″是指烷基-O-C(O)-、烯基-O-C(O)-、炔基-O-C(O)-，其中烷基、烯基及炔基如上所定义。烷氧羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、仲戊氧羰基等等。
″卤基″或″卤素″可互换使用且为氟、氯、溴及碘。术语″卤烷基″或″-O-卤烷基″分别指经一个或多个卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。实例包括-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF3、-O-CF3及-OCH2-CF3。
″环烷基″是指一般具有指定数目的构成环的碳原子的饱和单环或双环状烃环(即C3-C7环烷基)。环烷基可包括一个或多个取代基。适用的取代基包括如上所定义的烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基及卤基及羟基、巯基、硝基及氨基。单环状环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其类似基团。双环状环烷基的实例包括双环[1.1.0]丁基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.0]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.1.1]辛基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[4.3.0]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[4.2.2]癸基、双环[4.3.1]癸基、双环[4.4.0]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、双环[4.3.2]十一烷基、双环[4.3.3]十二烷基等等。
″环烯基″是指一般具有指定数目的构成环的碳原子的具有一个或多个碳-碳双键的单环或双环状烃环(即C3-C7环烷基)。适用的取代基包括如上所定义的烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基及卤基及羟基、巯基、硝基及氨基等等。
″环烷酰基″及″环烯酰基″分别指环烷基-C(O)-及环烯基-C(O)-。环烷酰基的实例包括环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基、环己酰基、环庚酰基、1-环丁烯酰基、2-环丁烯酰基、1-环戊烯酰基、2-环戊烯酰基、3-环戊烯酰基、1-环己烯酰基、2-环己烯酰基、3-环己烯酰基等等。
″环烷氧基″及″环烷氧羰基″分别指环烷基-O-及环烯基-O及环烷基-O-C(O)-及环烯基-O-C(O)-，其中环烷基及环烯基如上所定义。提及环烷氧基及环烷氧羰基一般包括指定数目的碳原子，但排除羰基碳。环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、1-环丁烯氧基、2-环丁烯氧基、1-环戊烯氧基、2-环戊烯氧基、3-环戊烯氧基、1-环己烯氧基、2-环己烯氧基、3-环己烯氧基及其类似物。环烷氧羰基的实例包括环丙氧羰基、环丁氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰基、1-环丁烯氧羰基、2-环丁烯氧羰基、1-环戊烯氧羰基、2-环戊烯氧羰基、3-环戊烯氧羰基、1-环己烯氧羰基、2-环己烯氧羰基、3-环己烯氧羰基等等。
″芳基″及″亚芳基″是指单环或双环状单价及二价芳族碳环基，诸如苯基、联苯基或萘基。
″杂芳基″及″亚杂芳基″分别指含有1至4个选自O、S或N的环杂原子的单价或二价芳基。单环状(及单价)芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1-恶-2，3-二唑基、1-恶-2，4-二唑基、1-恶-2，5-二唑基、1-恶-3，4-二唑基、1-噻-2，3-二唑基、1-噻-2，4-二唑基、1-噻-2，5-二唑基、1-噻-3，4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基及其类似基团。以-CH2-芳基定义的基团包括苄基及-CH2-萘基。
杂芳基及亚杂芳基亦包括双环状基团、三环状基团，其包括至少一个环为芳族环的稠环系统。多环状(及单价)芳基的实例包括芘基、咔唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[4，3-d]吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吲嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡咯并[1，2-b]吡啶基及咪唑并[1，2-c]吡啶基。其他实例包括喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呔嗪基、1，6-萘啶基、1，7-萘啶基、1，8-萘啶基、1，5-萘啶基、2，6-萘啶基、2，7-萘啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡嗪并[2，3-b]吡嗪基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡恶噻基、啡恶嗪基、吖啶基、吖辛因基、4aH-咔唑基、色满基、色满烯基、吲哚烯基、吲哚啉基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、嘧啶基、喋啶基、呔嗪基、嘌呤基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶并嘧啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻嗯基、吨基(xanthenyl)等等。
芳基、亚芳基、杂芳基及亚杂芳基可包括一个或多个取代基。适用的取代基包括如上所定义的烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、环烷氧基、烷酰基、环烷酰基、环烯酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基及卤基及羟基、巯基、硝基、氨基、烷胺基等等。
″杂环″及″杂环基″分别指具有3至7个或7至11个环成员的饱和或部分不饱和或双环状环。这些基团具有由碳原子及1至4个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子组成的环成员，且可包括上述任何单环状杂环稠合至苯环的任何双环状基团。氮及硫杂原子可可选地被氧化。适用的取代基包括如上所定义的烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、环烷氧基、烷酰基、环烷酰基、环烯酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基及卤基及羟基、巯基、硝基、氨基、烷胺基等等。
杂环的实例包括环氧乙烷基、环硫杂乙烷基(thiaranyl)、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吖丁啶基、四氢噻吩基、四氢吡喃、四氢硫吡喃、1，4-二氧杂环己烷基、1，4-氧硫杂环己烷基、1，4-二噻烷基、1，4-吖噻烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、1，4-二氧杂环庚烷基、1，4-氧硫杂环庚烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-二硫杂环庚烷基、1，4-硫氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、咔啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋吖基、咪唑啶基、咪唑啉基、吗啉基、八氢异喹啉基、恶唑啶基、恶唑啶基、异恶唑啶基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、4H-喹嗪基、奎宁环基(quinuclidinyl)、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻二唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并恶唑基、噻吩并咪唑基、三嗪基、1，2，4-三唑基及1，2，5-三唑基。
″杂芳基″及″亚杂芳基″分别指如上所定义的单价及二价芳族杂环或杂环基。杂芳基及亚杂芳基分别表示芳基及亚芳基的子集。
″芳基羰基″及″杂芳基羰基″分别指芳基-C(O)-及杂芳基-C(O)，其中芳基及杂芳基如上所定义。实例包括苯基羰基、咪唑-2-基-甲基羰基等等。
″受检者″是指哺乳动物，包括人类。″治疗″是指逆转、缓解、抑制该术语所应用的病症或病状的进程或预防该术语所应用的病症或病状，或逆转、缓解、抑制该病症或病状的一种或多种症状的进程或预防该病症或病状的一种或多种症状。″治疗有效量″是指可用于治疗受检者的化合物的量，该量尤其可视受检者体重及年龄及给药途径而定。″赋形剂″或″佐剂″是指医药制剂中不是活性医药成分(API)的任何物质。″药物组合物″是指一种或多种药物物质与一种或多种赋形剂的组合。″药品″、″药物剂型″、″剂型″、″最终剂型″及其类似术语是指向需要治疗的受检者施用的药物组合物且一般可呈片剂、胶囊、液体溶液或悬浮液、贴片、膜及其类似物的形式。
表1缩写清单
缩写    说明
ACN     乙腈
ADP     二磷酸腺苷
API     活性医药成分
Boc     叔丁氧羰基
DCM     二氯甲烷
DMF     二甲基甲酰胺
DMSO    二甲亚砜
缩写         说明
EDTA         乙二胺四乙酸
Et           乙基
EtOAc        乙酸乙酯
EtOH         乙醇
h            小时
Ki           酶抑制的平衡解离常数
kinact       在无限抑制剂浓度下酶失活的一级速率常数
kinact/Ki    作为不可逆抑制剂的抑制效能量度的二级速率常数(M-1s-1)
Me           甲基
MeOH         甲醇
min          分钟
NMP          N-甲基吡咯烷酮
PG           保护基
PGLA         聚(DL-乳酸-共乙醇)酸
PPTS         对甲苯磺酸吡啶盐
RT           室温(大约20℃至25℃)
s            秒
TBS          叔丁基二甲基硅烷基
TBDPS        叔丁基二苯基硅烷基
THF          四氢呋喃
THP          四氢吡喃基
TIPS         三异丙基硅烷基
wt％         重量(质量)百分比
本发明涉及式I、式II及式III的化合物、以下明确命名的化合物及其医药学上可接受的盐，此类化合物有效抑制FAAH的活性。本发明还涉及制备此类化合物、医药学上可接受的盐的物质及方法、含有其的药物组合物及其用于治疗诸如疼痛、抑郁症或焦虑症的多种病症的用途。
本发明还提供式II化合物：
其中：
R2为含有氮环杂原子且视情况具有选自O或N的第二环杂原子的5或6元杂环；
各R1独立地为氢、卤素、卤烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、-NH2、-NHC(O)C1-C6烷基、-NHC(O)C3-C6环烷基、-NHC1-C6烷基、CN或-C(O)C1-C6烷基；
各R3独立地为氢、卤素、卤烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基、-S-C3-C6环烷基及-O-C3-C6环烷基；所述-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基、-S-C3-C6环烷基及-O-C3-C6环烷基可选地被1至4个卤素、卤烷基、-O-卤烷基、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代基取代；
R4为氢、-C1-C6烷基、苯基、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基或卤素；所述-C1-C6烷基、苯基及-(CH2)0-3-C3-C6环烷基可选地被1至4个卤素、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代基取代；
各R5独立地为氢、卤素、卤烷基、-O-卤烷基、-C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基、CN、芳基及杂芳基；所述-C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-C3-C6环烷基、芳基及杂芳基各自独立地可选地被1至4个-C1-C6烷基、-OH或卤素取代基取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4且
Z1及Z2独立地选自N、C或CH；
或其医药学上可接受的盐。
式II包括如下化合物及其医药学上可接受的盐的独立组，其中R2选自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑及异恶唑。在以R2定义表示的这些组中的每一个中，R1、R3、R4、R5、Z1、Z2、m、n及p如关于式II所定义。这些组中的每一个包括由Z1及Z2定义且可选地被(R5)p取代的6元环选自苯基、吡啶或嘧啶的亚组。式II定义内的这些组及亚组中的每一个包括R4为H或-C1-C6烷基；且R3为H或-C1-C6烷基的化合物；或其医药学上可接受的盐的亚组。
另外提供式III化合物：
Figure G2007800389592D00111
其中：
各R1独立地为氢、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)；
R2为异恶唑环或含有1或2个氮环杂原子的6元芳族杂环；
各R3独立地为氢、卤素、-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基或-O-C1-C6烷基；
R4为氢、-C1-C6烷基、苯基或卤素；
各R5独立地为氢、卤素、卤烷基、-O-卤烷基、-C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基、CN、芳基及杂芳基；所述-C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基、芳基及杂芳基各自独立地可选地被1至4个-C1-C6烷基、-OH或卤素取代基取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4且
Z1及Z2独立地选自N、C或CH；
或其医药学上可接受的盐。
式III化合物中以R2表示的6元芳族杂环的实例为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基及嘧啶基。式III化合物包括满足以下条件的那些化合物：其中Z1为N；Z2为CH；p为1；R5为CF3；R1为氢；且R2选自吡啶、哒嗪、吡嗪及嘧啶；或其医药学上可接受的盐。
另外提供式IV化合物：
Figure G2007800389592D00121
其中：
各R1独立地为氢、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)；
R2为吡啶、吡嗪、哒嗪或嘧啶；
各R3独立地为氢、卤素、-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6环烷基或-O-C1-C6烷基；
R4为氢、-C1-C6烷基、苯基或卤素；
R5为氢、卤素、卤烷基、-C1-C6烷基或-(CH2)0-3-C3-C6环烷基；且该-C1-C6烷基可选地被1至4个-OH取代基取代且-(CH2)0-3-C3-C6环烷基可选地被1至4个卤素或-OH取代基取代；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
Z1选自N或CH；
或其医药学上可接受的盐。
式IV化合物包括R5选自氢、卤素、-C1-C6烷基、-CF3或-C3-C6环烷基的那些化合物；或其医药学上可接受的盐。还包括R5选自氢、卤素、-C1-C6烷基、-CF3或环丙基的那些化合物；或其医药学上可接受的盐。
可使用本文中的化合物(包括式I及式II的化合物)及其医药学上可接受的盐来治疗疼痛(包括神经痛、伤害感受性疼痛及炎性疼痛)；尿失禁；膀胱过动症；呕吐；运动障碍；青光眼；牛皮癣；多发性硬化症；脑血管病症；脑损伤；胃肠病症；高血压；心血管疾病；及中枢神经系统病症，包括焦虑症、抑郁症、睡眠障碍及饮食障碍。
生理性疼痛为被设计来警示来自外部环境的潜在有害刺激的危险的重要保护机制。该系统经由特定初级感觉神经元的组来操作且由有害刺激物经由外周转导机制活化(综述请参见Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164)。这些感觉纤维称作疼痛感受器且在特征上为具有慢传导速度的小直径轴突。疼痛感受器编码有害刺激物的强度、持续时间及品质且通过其至脊髓的形貌组织投影来编码刺激物的定位。疼痛感受器存在于疼痛神经纤维上，其中存在两种主要类型，A-Δ纤维(有髓鞘)及C纤维(无髓鞘)。疼痛感受器输入产生的活性在背角中复杂处理后直接或经由脑干传导中继核传递至腹侧丘脑且接着传递至皮质，于皮质中产生疼痛的感觉。
疼痛一般可归类为急性或慢性疼痛。急性疼痛突然开始且较短暂(通常十二周或更短)。其通常与诸如特定损伤的特定诱因相关且通常较急剧及严重。它是可发生于由手术、牙科处理、拉伤或扭伤产生的特定损伤后的疼痛种类。急性疼痛一般不导致任何持续性心理反应。对比而言，慢性疼痛为通常持续三月以上且导致严重心理及情感问题的长期疼痛。慢性疼痛的常见实例为神经痛(例如疼痛糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛)、腕隧道症候群、背部疼痛、头痛、癌症痛、关节炎痛及慢性手术后疼痛。
当由于疾病或创伤发生身体组织实质损伤时，疼痛感受器活化的特征受到改变且于环绕损伤的外周局部及疼痛感受器终止的中心存在感觉。这些效应导致疼痛感觉提高。在急性疼痛中，这些机制可适用于促进保护行为，这些保护行为可更好地导致发生修复处理。通常期望损伤治愈后敏感性恢复正常。然而，在许多慢性疼痛状态下，过敏性持续远长于治愈过程且其通常由于神经系统损伤导致。该损伤通常导致与适应不良及异常活性相关的感觉神经纤维异常(Woolf & Salter，2000，Science，288，1765-1768)。
在患者症状中以不适及异常敏感性为特征时存在慢性疼痛。患者倾向于十分不同且可呈现各种疼痛症状。此类症状包括：1)可为钝痛、灼痛或刺痛的自发性疼痛；2)对有害刺激的夸大疼痛反应(痛觉过敏)；及3)由正常无害刺激产生的疼痛(异常疼痛——Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。尽管患有各种形式的急性及慢性疼痛的患者可能具有类似的症状，但潜在机制可能不同且因此可能需要不同治疗策略。因此亦可根据不同病理生理学将疼痛分为许多不同亚型，包括伤害感受性疼痛、炎性疼痛及神经痛。
伤害感受性疼痛由组织损伤或由可能引起损伤的强刺激诱发。疼痛传入神经通过损伤部位的疼痛感受器转导刺激而活化，且活化脊髓中其终止水平上的神经元。其接着经脊髓束上行传递至感知疼痛的大脑(Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。疼痛感受器的活化使两种类型的传入神经纤维活化。有髓鞘A-Δ纤维快速传递且负责急剧及刺痛感觉，而无髓鞘C纤维以较慢速率传递且传送钝痛或酸痛。中等至重度急性伤害感受性疼痛为因中枢神经系统创伤、拉伤/扭伤、烧伤、心肌梗塞及急性胰腺炎导致的疼痛、术后疼痛(任何类型的外科程序后的疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌症痛及背部疼痛的主要特性。癌症痛可为慢性疼痛，诸如肿瘤相关疼痛(例如骨胳疼痛、头痛、面部疼痛或内脏疼痛)或与癌症疗法相关的疼痛(例如化学疗法后症候群、慢性手术后疼痛症候群或辐射后症候群)。癌症痛亦可响应于化学疗法、免疫疗法、激素疗法或放射线疗法而发生。背部疼痛可归因于椎间盘突出或断裂或腰小面关节、髂关节、脊椎旁肌肉或后纵韧带异常。背部疼痛可自然消退但对于一些患者，当其持续超过12周时，则变为可特别使患者衰弱的慢性病状。
目前将神经痛定义为神经系统中由原发性病变或功能障碍启始或引起的疼痛。神经损伤可由创伤及疾病引起且因此术语‘神经痛’涵盖具有不同病源学的许多病症。其包括(但不限于)外周神经病、糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背部疼痛、癌症神经病、HIV神经病、幻肢痛、腕隧道症候群、中风后中枢性疼痛及与慢性酒精中毒、甲状腺功能低下、尿毒症、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、癫痫症及维生素缺乏相关的疼痛。神经痛因为其不具有保护作用而为病理性疼痛。其通常恰恰在原始诱因消散后出现，通常持续数年，显著降低患者的生活品质(Woolf及Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神经痛的症状难以治疗，因为其通常甚至在具有相同疾病的患者之间也是不同的(Woolf & Decosterd，1999，Pain Supp.，6，S141-S147；Woolf及Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。其包括连续的自发性疼痛，及爆发性或异常诱发的疼痛，诸如痛觉过敏(对有害刺激的敏感性增加)及异常疼痛(对正常无害刺激敏感)。
炎性过程为一系列响应组织损伤或外来物质存在而活化的复杂的生物化学及细胞事件，其导致肿胀及疼痛(Levine及Taiwo，1994，Textbook ofPain，45-56)。关节炎痛为最常见的炎性疼痛。类风湿性疾病为发达国家最常见的慢性炎性病状中的一种且类风湿性关节炎为残疾的常见诱因。类风湿性关节炎的确切病源学未知，但目前的假说提出遗传及微生物因素可能都较为重要(Grennan & Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。据估计几乎有1千6百万美国人具有症状性骨关节炎(OA)或退化性关节病，其中大多数在60岁以上且预期此数字随着人口年龄增加将增加至4千万，使其成为具有重大影响的公共健康问题(Houge及Mersfelder，2002，AnnPharmacother.，36，679-686；McCarthy等人，1994，Textbook of Pain，387-395)。多数具有骨关节炎的患者由于相关疼痛而寻求医治。关节炎对心理及生理功能具有显著影响且已知为余生残疾的最主要诱因。强直性脊椎炎也是引起脊柱及骶髂关节的关节炎的类风湿性疾病。其可为终生发作的间歇性背部疼痛或者侵袭脊柱、周边关节及其他身体器官的严重慢性疾病等各种不同的病症。
另一种类型的炎性疼痛为内脏疼痛，其包括与炎性肠病(IBD)相关的疼痛。内脏疼痛为与内脏(包括腹腔的器官)相关的疼痛。这些器官包括性器官、脾及消化系统的部分。可将与内脏相关的疼痛分为消化内脏疼痛及非消化内脏疼痛。引起疼痛的常见肠胃(GI)病症包括功能性肠病(FBD)及炎性肠病(IBD)。此类GI病症包括目前仅受到适度控制的广泛范围的疾病病况，此类疾病病况就FBD而言包括胃-食道逆流、消化不良、肠急躁症(IBS)及功能性腹部疼痛症候群(FAPS)，且就IBD而言，包括克罗恩氏病(Crohn′s disease)、回肠炎及溃疡性结肠炎，它们都定期产生内脏疼痛。其他类型的内脏疼痛包括与痛经、膀胱炎及胰腺炎相关的疼痛及骨盆疼痛。
应注意一些类型的疼痛具有多种病源学且因此可归类于一个以上的区域，例如背部疼痛及癌症痛既具有伤害感受性组分又具有神经性组分。
其他类型的疼痛包括：
由肌肉-骨胳病症产生的疼痛，包括肌痛、肌肉纤维疼痛、脊椎炎、血清反应阴性(非类风湿性)关节病、非关节风湿病、营养不良、肝糖病、多发性肌炎及脓性肌炎；心脏及血管疼痛，包括由心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象(Raynaud′s phenomenon)、硬皮病及骨骼肌肉局部缺血引起的疼痛；头痛，诸如偏头痛(包括伴有先兆的偏头痛及不伴有先兆的偏头痛)、丛集性头痛、紧张型头痛、混合型头痛及与血管病症相关的头痛；及口面疼痛，包括牙痛、耳痛、灼口症候群及颞下颌肌筋膜疼痛。
如上所述，本文中的化合物及其医药学上可接受的盐可用于治疗CNS病症，包括精神分裂症及其他精神病症、情感障碍、焦虑症、睡眠障碍及认知病症，诸如谵妄、痴呆及遗忘症。这些病症的诊断标准可见于常称作DSM手册的美国精神医学学会的精神障碍诊断及统计手册(AmericanPsychiatric Association′s Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第4版，2000)中。
为本发明公开的目的，精神分裂症及其他精神病症包括精神分裂症样疾病、分裂情感性精神病、妄想症、暂时性精神病、共享型精神病、归因于一般医学病状的精神病症及物质诱发的精神病症，以及药物诱发的运动障碍，诸如精神抑制药诱发的帕金森病(neuroleptic-induced Parkinsonism)、精神抑制药恶性症候群、精神抑制药诱发的急性肌张力障碍、精神抑制药诱发的急性静坐不能、精神抑制药诱发的迟发性运动不能及药物诱发的姿势性颤抖。
情感障碍包括抑郁症，诸如重型抑郁症、心境恶劣症、经前烦躁症、轻型抑郁症、再发性短期抑郁症、精神分裂症的精神病发作后抑郁症及伴有精神分裂症的重型抑郁期；双极症，诸如I型双极症、II型双极症、情感回环及伴有精神分裂症的双极症；归因于一般医学病状的情感障碍；及物质诱发的情感障碍。
焦虑症包括惊恐发作、畏旷症、不伴有畏旷症的恐慌症、不伴有惊恐症病史的畏旷症、特定恐惧症、社交恐惧症(社交焦虑症)、强迫症、创伤后压力症、急性压力症、全身性焦虑症、归因于一般医学病状的焦虑症、物质诱发的焦虑症及混合型焦虑-抑郁症。
睡眠障碍包括原发性睡眠障碍，诸如睡眠异常(原发性失眠症、原发性嗜眠症、发作性睡病、呼吸相关睡眠障碍、昼夜节律性睡眠障碍、睡眠剥夺、腿不宁症候群及周期性肢体运动)及类睡症(梦魇症、夜惊症、梦游症、快速眼动期睡眠行为障碍及睡眠麻痹)；与另一种精神病症相关的睡眠障碍，包括与精神分裂症、抑郁症或焦虑症相关的失眠症或与双极症相关的嗜眠症；归因于一般医学病状的睡眠障碍；及物质诱发的睡眠障碍。
谵妄、痴呆及遗忘症及其他认知病症包括归因于一般医学病状的谵妄、物质诱发的谵妄及归因于多种病源学的谵妄；阿兹海默氏型痴呆(dementia of the Alzheimer′s type)、血管型痴呆、归因于一般医学病状的痴呆、归因于人类免疫缺乏病毒疾病的痴呆、归因于头部创伤的痴呆、归因于帕金森氏病的痴呆、归因于亨廷顿氏病(Huntington′s disease)的痴呆、归因于皮克氏病(Pick′s disease)的痴呆、归因于克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)的痴呆、归因于其他一般医学病状的痴呆、物质诱发的持久性痴呆、归因于多种病源学的痴呆；归因于一般医学病状的遗忘症及物质诱发的持久性遗忘症。
物质诱发的病症是指那些由使用、滥用一种或多种药物或毒素，对一种或多种药物或毒素依赖或自一种或多种药物或毒素戒断而产生的那些症状，此类药物或毒素尤其包括酒精、安非他明(amphetamine)或类似作用的拟交感神经药、咖啡碱、大麻、可卡因、迷幻药、吸入剂、烟碱、类鸦片、苯环己哌啶或类似作用的芳基环己胺及镇静剂、催眠药或抗焦虑剂。
尿失禁包括归因于不能限制或控制泌尿系统排泄的非自主或偶然尿失禁。尿失禁包括混合型尿失禁、夜间遗尿、溢流型尿失禁、压力性失禁、暂时性尿失禁及急迫性尿失禁。
式I化合物(包括由式II表示的化合物及以上明确指定的化合物)可形成医药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物及水合物。此类盐包括酸加成盐(包括二酸)及碱盐。
医药学上可接受的酸加成盐包括衍生自无机酸(诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸及亚磷酸)的盐以及衍生自有机酸(诸如脂肪单羧酸及脂肪二羧酸、经苯基取代烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族磺酸及芳族磺酸等)的盐。此类盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、苯扎盐、盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、氢碘酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及羟萘甲酸盐。
医药学上可接受的碱盐包括衍生自碱(包括金属阳离子，诸如碱金属阳离子或碱土金属阳离子)以及胺的盐。合适金属阳离子的实例包括钠离子(Na+)、钾离子(K+)、镁离子(Mg2+)、钙离子(Ca2+)、锌离子(Zn2+)及铝离子(Al3+)。合适胺的实例包括精氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、甘氨酸、赖氨酸、N-甲基葡萄胺、乙醇胺、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇及普鲁卡因(procaine)。关于适用的酸加成盐及碱盐的论述参见S.M.Berge等人，″Pharmaceutical Salts，″66 J.Pharm.Sci.，1-19(1977)；亦参见Stahl及Wermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(2002)。
可使用若干种方法来制备医药学上可接受的盐。举例而言，可使化合物与适当酸或碱反应产生所需盐。亦可使化合物的前驱物与酸或碱反应以移除酸或碱不稳定保护基或打开前驱物的内酯或内酰胺基团。此外，可经由以适当酸或碱处理或经由与离子交换树脂接触而将化合物的盐转化为另一种盐。反应后，接着可通过过滤(若其自溶液中沉淀)或通过蒸发回收盐来分离盐。盐的离子化程度可为从完全离子化至几乎不离子化的不同程度。
本文的化合物及其医药学上可接受的盐可以完全非晶形至完全结晶的固体状态存在。其亦可以非溶剂化及溶剂化形式存在。术语″溶剂化物″描述包含化合物及一种或多种医药学上可接受的溶剂分子(例如EtOH)的分子复合物。术语″水合物″为溶剂为水的溶剂化物。医药学上可接受的溶剂化物包括溶剂可经同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的那些溶剂化物。
目前公认用于有机化合物的溶剂化物及水合物的分类系统为在分离部位、通道及金属离子配位的溶剂化物及水合物之间区分的系统。参见例如K.R.Morris(H.G.Brittain编)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。分离部位溶剂化物及水合物是指溶剂(例如水)分子通过有机化合物的介入而彼此不直接接触的溶剂化物及水合物。在通道溶剂化物中，溶剂分子位于晶格通道中，于其中它紧靠其他溶剂分子。在金属离子配位的溶剂化物中，溶剂分子与金属离子键结。
当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有与湿度无关的明确化学计量。然而，当溶剂化物或水结合较弱时(如在通道溶剂化物及吸湿性化合物中)，水或溶剂含量将视湿度及干燥条件而定。在这些情况下，非化学计量是通常的状态。
本文的化合物及其医药学上可接受的盐亦可以多组分复合物(除盐及溶剂化物以外)形式存在，其中化合物及至少一种其他组分以化学计量或非化学计量的量存在。此类型的复合物包括笼形物(药物为主的包合复合物)及共晶体。后者通常定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子组分的结晶复合物，但亦可为中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶、通过从溶剂中再结晶或通过一起物理研磨组分而制备。参见例如O.Almarsson及M.J.Zaworotko，Chem.Commun.，17：1889-1896(2004)。对于多组分复合物的一般综述参见J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.64(8)：1269-88(1975)。
″前药″是指当在活体内代谢时经历转化成为具有所需药理学活性的化合物的化合物。如(例如)H.Bundgaar，Design of Prodrugs(1985)中所述可通过以″前取代基″(pro-moieties)置换存在于药理学活性化合物中的适当官能基而制备前药。前药的实例包括式I、式II化合物、以上明确指定的化合物及医药学上可接受的盐的酯、醚或酰胺衍生物。对于前药的进一步论述参见(例如)T.Higuchi及V.Stella″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″ACS Symposium Series 14(1975)及E.B.Roche编，Bioreversible Carriers inDrug Design(1987)。
″代谢物″是指施用药理学活性化合物后体内形成的化合物。实例包括分别具有甲基、烷氧基、叔胺基、仲胺基、苯基及酰胺基的式I、式II化合物、以上明确指定的化合物及其医药学上可接受的盐的羟甲基、羟基、仲胺基、伯胺基、酚及羧酸衍生物。
可通过公知技术(诸如层析及分步结晶)来分离几何(顺/反)异构体。
″互变异构体″是指可经由低能垒相互转化的结构异构体。互变同分异构性(互变异构性)可呈质子互变异构性的形式，其中化合物含有(例如)亚氨基、酮基或肟基；或呈化合价互变异构性的形式，其中化合物含有芳族片段。
本文所述的化合物亦包括所有医药学上可接受的同位素变化形式，其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于自然界通常可见的原子质量的原子置换。适用于包涵在本文的化合物及其医药学上可接受的盐中的同位素包括(例如)氢的同位素，诸如2H及3H；碳的同位素，诸如11C、13C及14C；氮的同位素，诸如13N及15N；氧的同位素，诸如15O、17O及18O；硫的同位素，诸如35S；氟的同位素，诸如18F；氯的同位素，诸如36Cl及碘的同位素，诸如123I及125I。使用同位素变化形式(例如氘，2H)可提供由更高代谢稳定性产生的特定治疗优点，例如增加的活体内半衰期或降低的剂量要求。此外，所公开化合物的特定同位素变化形式中可并入放射性同位素(例如氚，3H或14C)，其可适用于药物及/或底物组织分布研究。以正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O及13N)取代可适用于检查基质受体占有率的正电子发射断层摄影术(PET)研究。以同位素标记的化合物可通过类似于本申请说明书中其他处所述的那些方法使用适当经同位素标记试剂替代未经标记试剂来制备。
本文中的化合物及其医药学上可接受的盐可以其结晶或非晶形形式、前药、代谢物、水合物、溶剂化物、复合物及互变异构体形式以及其所有经同位素标记的化合物形式给药。其可单独给药或彼此组合给药或与一种或多种不同于本文中所述或明确指定的化合物及其医药学上可接受的盐的药理学活性化合物组合给药。一般而言，一种或多种此类化合物以联合一种或多种医药学上可接受的赋形剂的药物组合物(或制剂)形式给药。赋形剂的选择视特定给药模式、赋形剂对溶解度及稳定性的效应及剂型性质而定。适用的药物组合物及其制备方法可见于(例如)A.R.Gennaro(编)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)中。
本文中的化合物及其医药学上可接受的盐可经口给药。经口给药可包括吞服，在该情况下化合物经由胃肠道进入血流。或者或此外，经口给药可包括粘膜给药(例如口腔、舌下、舌上给药)以使得化合物经由口腔粘膜进入血流。
适用于经口给药的制剂包括固体、半固体及液体系统，诸如片剂；含有多种微粒或纳米微粒、液体或粉末的软胶囊或硬胶囊；可经液体填充的含片；口嚼剂；凝胶；快速分散剂型；膜；胚珠(ovule)；喷雾剂；及口腔或粘膜粘附贴片。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。这些制剂可用作软或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂且通常包含载剂(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适油)及一种或多种乳化剂、悬浮剂或此两者。液体制剂亦可通过将固体(例如来自药囊)复原而制备。
本文的化合物及其医药学上可接受的盐亦可用于快速溶解、快速崩解剂型，诸如描述于Liang及Chen，Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)：981-986(2001)中的那些剂型。
对于片剂剂型而言，视剂量而定，活性医药成分(API)可占剂型的约1wt％至约8wt％或更通常占剂型的约5wt％至约60wt％。除API以外，片剂还可包括一种或多种崩解剂、粘合剂、稀释剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及味觉遮蔽剂。崩解剂的实例包括乙醇酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、C1-6烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉及褐藻酸钠。一般而言，崩解剂将占剂型的约1wt％至约25wt％或占约5wt％至约20wt％。
粘合剂一般是用来向片剂制剂赋予粘附品质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、喷雾干燥单水合物、无水物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢二钙。
片剂亦可包括表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80；及助流剂，诸如二氧化硅及滑石。当存在时，表面活性剂可占片剂的约0.2wt％至约5wt％，且助流剂可占片剂的约0.2wt％至约1wt％。片剂亦可含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂可占片剂的约0.25wt％至约10wt％或占约0.5wt％至约3wt％。
片剂掺合物可直接压缩或通过滚筒压制来压缩以形成片剂。或者片剂掺合物或掺合物部分可在制片之前经湿式造粒、干式造粒或熔融式造粒、熔融凝结或挤压。若需要，在掺合之前，可通过筛检或研磨或通过此两者将一种或多种组分依尺寸分级。最终剂型可包含一个或多个层且可为经包衣、未经包衣或经囊封。例示性片剂可含有高达约80wt％的API、约10wt％至约90wt％的粘合剂、约0wt％至约85wt％的稀释剂、约2wt％至约10wt％的崩解剂及约0.25wt％至约10wt％的润滑剂。关于掺合、粒化、研磨、筛检、制片、包衣的论述以及制备药品的替代技术的描述参见A.R.Gennaro(编)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)；H.A.Lieberman等人(编)，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1-3卷(第2版，1990)；及D.K.Parikh & C.K.Parikh，Handbook ofPharmaceutical Granulation Technology，第81卷(1997)。
可供人类或兽医使用的可消耗口用膜为可快速溶解或粘膜粘附的可溶于水或遇水膨胀的柔韧薄膜剂型。除API以外，典型膜还包括一种或多种成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改质剂及溶剂。其他膜成分可包括抗氧化剂、着色剂、调味剂及风味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、缓和剂、膨化剂、消泡剂、表面活性剂及味觉遮蔽剂。制剂的一些组分可执行一种以上的功能。
除剂量要求以外，膜中API的量还可视其溶解度而定。若可溶于水，则API通常占膜中非溶剂组分(溶质)的约1wt％至约80wt％或占膜中溶质的约20wt％至约50wt％。较不可溶的API可占较大组合物比例，通常高达膜中非溶剂组分的约88wt％。
成膜聚合物可选自天然多醣、蛋白质或合成水胶体且通常占膜的约0.01wt％至约99wt％或约30wt％至约80wt％。
膜剂型通常通过蒸发干燥涂布于可剥衬底支撑物或纸上的含水薄膜来制备，其可于干燥烘箱或遂道(例如组合涂布干燥装置)、冻干设备或真空烘箱中进行。
用于经口给药的适用固体制剂可包括立即释放制剂及经修饰释放制剂。经修饰释放制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化释放。关于合适经修饰释放制剂的一般描述参见美国专利第6,106,864号。关于其他适用释放技术(诸如高能分散液及渗透及包衣颗粒)的详述，参见Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2)：1-14。式I、式II化合物、以上明确指定的化合物及其医药学上可接受的盐亦可直接施用至受检者的血流、肌肉或内部器官中。适用于非经肠给药的技术包括静脉内、关节内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内及皮下给药。适用于非经肠给药的装置包括针式注射器(包括显微针注射器)、无针注射器及输液装置。
非经肠制剂通常为可含有诸如盐、碳水化合物的赋形剂及缓冲剂(例如约3至约9的pH值)的水溶液。然而，对于一些应用而言，可将式I、式II化合物、以上明确指定的化合物及其医药学上可接受的盐更合适地配制为无菌非水性溶液或待与合适媒剂(诸如无菌、无热原质水)联合使用的干燥形式。无菌条件下非经肠制剂的制备(例如通过冻干)可使用标准医药技术容易地实现。
可经由适当配制技术(诸如引入溶解度增强剂)来增加用于制备非经肠溶液的化合物的溶解度。可将用于非经肠给药的制剂配制为立即释放或经修饰释放形式。经修饰释放制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化释放。因此，可将式I、式II化合物、以上明确指定的化合物及其医药学上可接受的盐配制为悬浮液、固体、半固体或摇变减粘液体以供植入式药物储槽给药，用来提供活性化合物的经修饰释放。这些制剂的实例包括药物涂布支架及包含负载药物的公聚(DL-乳酸-乙醇酸)(PGLA)微球体的半固体及悬浮液。
亦可对皮肤或粘膜进行本文中的化合物及其医药学上可接受的盐的局部给药、皮内给药或经皮给药。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、粉剂、敷料、发泡体、膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。亦可使用脂质体。典型载剂可包括酒精、水、矿物油、液体石蜡油、白色石蜡油、甘油、聚乙二醇及丙二醇。典型制剂亦可包括穿透增强剂。参见例如Finnin and Morgan，J.Pharm.Sci.88(10)：955-958(1999)。
局部给药的其他方式包括电穿孔、离子导入疗法、超声药物透入疗法、超声电渗法及显微针或无针注射传递。可将用于局部给药的制剂配制为如上所述的立即释放或经修饰释放形式。
本文中的化合物及其医药学上可接受的盐通常亦可以干粉、气溶胶喷雾剂或滴鼻剂的形式通过鼻内或吸入给药。可使用吸入器来施用干粉，干粉包含单独的API；API与稀释剂(诸如乳糖)的粉末掺合物；或包括API及磷脂(诸如磷脂酰胆碱)的混合组分颗粒。对于鼻内使用而言，粉末可包括生物粘附剂，例如聚葡萄胺糖或环糊精。可使用加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器以自溶液或悬浮液产生气溶胶喷雾，该溶液或悬浮液包含API；一种或多种用于分散、溶解API或扩展API释放的药剂(例如具有或不具有水的EtOH)；用作推进剂的一种或多种溶剂(例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及可选的表面活性剂，诸如三油酸脱水山梨糖醇酯、油酸或低聚乳酸。可使用利用电流体动力的雾化器来产生精细雾状物。
在用于干粉或悬浮液制剂之前，通常将药品粉碎为适用于通过吸入传递的粒度(通常以体积计90％的颗粒具有小于5微米的最大尺寸)。这可通过任何适当的缩减粒度法达成，该缩减粒度法诸如螺旋喷射研磨、流体化床喷射研磨、超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、发泡药及滤筒(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)可经配制以含有活性化合物、合适粉末基质(诸如乳糖或淀粉)及效能改进剂(诸如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水乳糖或单水合物。其他合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
用于利用电流体动力来产生精细雾化物的雾化器中的合适溶液制剂每次致动(actuation)可含有约1μg至约20mg的API且致动体积可自约1μL至约100μL不等。典型制剂可包含一种或多种式I、式II化合物、以上明确指定的化合物及其医药学上可接受的盐、丙二醇、无菌水、EtOH及NaCl。可代替丙二醇使用的替代溶剂包括甘油及聚乙二醇。
用于吸入给药、鼻内给药或此两者的制剂可配制为使用例如PGLA的立即释放或经修饰释放形式。可向意欲用于吸入/鼻内给药的制剂中添加合适调味剂，诸如甲醇及左薄荷脑；或甜味剂，诸如糖精或糖精钠。
在干粉吸入剂及气溶胶的情况下，剂量单位由定量传递的阀来决定。通常该单位的配置可以施用含有约10μg至约1000μg API的剂量或″喷出量″。总每日剂量通常在约100μg至约10mg的范围内，其可以单一剂量或更通常在一天内分割成小剂量施用。
活性化合物可(例如)以栓剂、子宫托或灌肠剂形式经直肠或经阴道施用。可可脂为传统栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。用于直肠或阴道给药的制剂可配制为如上所述的立即释放或经修饰释放形式。
本文中的化合物及其医药学上可接受的盐亦可以通常在等张、经调节pH值、无菌生理食盐水中的微米化悬浮液或溶液液滴的形式直接对眼或耳施用。适用于对眼及耳施用的其他制剂包括软膏、凝胶、生物可降解植入物(例如可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)、非生物可降解植入物(例如聚硅氧)、糯米纸囊剂、晶状体及微粒或小泡系统(诸如囊泡或脂质体)。制剂可包括一种或多种聚合物及防腐剂，诸如氯化苯甲烃铵。典型聚合物包括交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)及杂多醣聚合物(例如结冷胶)。这些制剂亦可通过离子导入疗法传递。用于对眼或耳施用的制剂可配制为如上所述的立即释放或经修饰释放形式。
如上所述，本文中的化合物及其医药学上可接受的盐及其医药活性复合物、溶剂化物及水合物可彼此组合或与一种或多种其他活性医药活性化合物组合以治疗各种疾病、病状及病症。在这些情况下，活性化合物可组合成如上所述单一剂型或可呈适用于共同施用组合物的试剂盒形式提供。试剂盒包含(1)两种或两种以上不同药物组合物，其中至少一种含有式I化合物；及(2)用于分开保有两种药物组合物的装置，诸如分开的瓶或分开的箔封包。该试剂盒的一实例为用于包装片剂或胶囊的常见发泡包装。该试剂盒适用于施用不同类型的剂型(例如经口及非经肠)或适用于以分离的给药时间间隔施用不同药物组合物或适用于彼此滴定不同药物组合物。为有助于患者顺应性，试剂盒通常包含给药说明且可提供记忆辅助物。
对于向人类患者给药而言，本文所主张及公开的化合物的总每日剂量通常视给药途径而定在约0.1mg至约3000mg的范围内。举例而言，经口给药可需要约1mg至约3000mg的总每日剂量，而静脉内给药可仅需要约0.1mg至约300mg的总每日剂量。总每日剂量可以单一或分开剂量施用且可根据医师判断在以上所给出的典型范围以外。尽管这些剂量基于具有约60kg至约70kg体重的平均人类受检者，但医师将能够确定用于体重在此重量范围以外的患者(例如婴儿)的适当剂量。
可将本文所主张及公开的化合物与一种或多种其他医药活性化合物组合以治疗一种或多种相关病症，这些医药活性化合物可选自：
类鸦片止痛剂，例如吗啡碱(morphine)、海洛英(heroin)、二氢吗啡酮(hydromorphone)、氧化吗啡酮(oxymorphone)、左啡诺(levorphanol)、莱瓦洛芬(levallorphan)、美沙酮(methadone)、麦啶(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、氧可酮(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、丙氧芬(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布啡(nalbuphine)或戊唑星(pentazocine)；
非类固醇抗炎药(NSAID)，例如乙酰胺苯酚(acetaminophen)、阿司匹灵(aspirin)、双氯芬酸(diclofenac)、地夫西纳(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奥色拉秦(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)或佐美酸(zomepirac)；
巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、酚巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、塞米乐(theamylal)或硫喷妥(thiopental)；
具有镇静作用的苯并二氮杂卓，例如氯二氮环氧化物(chlordiazepoxide)、氯氮(clorazepate)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、替马西泮(temazepam)或三唑仑(triazolam)；
具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明(pyrilamine)、丙美沙嗪(promethazine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)或氯环秦(chlorcyclizine)；
镇静剂，诸如格鲁米特(glutethimide)、甲丙胺酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；
骨胳肌肉松弛剂，例如氯苯胺丁酸(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或邻甲苯海拉明(orphrenadine)；
NMDA受体拮抗剂，例如右甲吗喃(dextromethorphan)((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷)或其代谢物右羟吗喃(dextrorphan)((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷)、氯胺酮(ketamine)、美金刚(memantine)、吡咯并喹啉奎宁(pyrroloquinolincquinine)、顺-4-(膦酸基甲基)-2-哌啶甲酸、布地品(budipine)、EN-3231(MorphiDex，吗啡碱与右甲吗喃的组合制剂)、托吡酯(topiramatc)、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗剂的培净福太(perzinfotel)，该NR2B拮抗剂例如艾芬地尔(ifenprodil)、曲索罗地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
α-肾上腺素能，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可乐定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、右美托咪定(dexmetatomidine)、莫达非尼(modafinil)或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰胺基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
三环抗抑郁剂，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；
镇痉剂，例如痛痉宁(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡美替(topiratmate)或丙戊酸钠(valproate)；
速激肽(NK)拮抗剂，尤其为NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮杂环辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、兰比特(lanepitant)、达比特(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；
蕈毒碱拮抗剂，例如氧基羟丁宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、曲司氯铵(tropsium chloride)、达非那新(darifenacin)、素立芬新(solifenacin)、替米维林(temiverine)及异丙托铵(ipratropium)；
COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依托昔布(etoricoxib)或卢米罗可(lumiracoxib)；
煤焦油止痛剂，尤其为扑热息痛(paracetamol)；
精神抑制药，诸如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奋乃静(perphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)、美索达嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索拉非尼(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、彼非普诺(bifeprunox)、阿莫沙平(asenapine)、鲁沙西酮(lurasidone)、胺磺必利(amisulpride)、拨拉派瑞酮(balaperidone)、派林多(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、麦林耐坦(meclinertant)、Miraxion或沙立佐坦(sarizotan)；
香草精类受体(VR1；亦称作瞬时受体电位通道，TRPV1)促效剂(例如树脂氟瑞辛(resinferatoxin))或拮抗剂(例如卡沙辛平(capsazepine))；
β-肾上腺素能，诸如普萘洛尔(propranolol)；
局部麻醉剂，诸如美西律(mexiletine)；
皮质类固醇，诸如地塞米松(dexamethasone)；
5-HT受体促效剂或拮抗剂，尤其为5-HT1B/1D促效剂，诸如依来曲普坦(eletriptan)、舒马普坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)或利扎曲普坦(rizatriptan)；
5-HT2A受体拮抗剂，诸如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
胆碱能(烟碱)止痛剂，诸如伊普尼宁(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱或烟碱部分促效剂，诸如瓦伦尼克林(varenicline)；
Tramadol
PDEV抑制剂，诸如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′：6，1]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或他达那非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代基-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
α-2-Δ配位体，诸如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、3-甲基加巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]恶二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸及(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；
作为促效剂或拮抗剂的大麻素受体(CB1，CB2)配位体，诸如利莫纳班(rimonabant)；
代谢型谷氨酸亚型1受体(mGluR1)拮抗剂；
血清素再吸收抑制剂，诸如舍曲林(sertraline)、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、正氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西它普兰(citalopram)、西它普兰代谢物去甲基西它普兰、依地普兰(escitalopram)、d，l-氟苯丙胺(d，l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)及曲唑酮(trazodone)；
去甲肾上腺素(正肾上腺素)再吸收抑制剂，诸如麦普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(buproprion)、丁胺苯丙酮代谢物羟基丁胺苯丙酮、诺米芬辛(nomifensine)及维洛沙嗪(viloxazine)(Vivalan
Figure G2007800389592D00311
)，尤其为选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，诸如瑞波西汀(reboxetine)，尤其为(S，S)-瑞波西汀；
双重血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，诸如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛两汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)及丙咪嗪(imipramine)；
诱导性氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂，诸如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代基-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶腈；2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯甲腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫化物；
乙酰基胆碱酯酶抑制剂，诸如多奈哌齐(donepezil)；
前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，诸如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
白三烯B4拮抗剂，诸如1-(3-联苯-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870、
5-脂肪加氧酶抑制剂，诸如齐留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、1，4-苯醌(CV-6504)；
钠通道阻断剂，诸如利多卡因(lidocaine)；
5-HT3拮抗剂，诸如昂丹司琼(ondansetron)；或
抗神经生长因子(NGF)抗体。
本文中的化合物及其医药学上可接受的盐一般可使用下面描述的技术制备。除非另外指定，否则起始物质及试剂可由市售来源获得或可使用文献方法制备。
在以下的一些反应流程及实例中，某些化合物可使用保护基制备，这些保护基防止其他反应性部位处的不合乎需要的化学反应。保护基亦可用以增强化合物的溶解度或以其他方式修改化合物的物理特性。关于保护基策略的论述，安置及移除保护基的物质及方法的描述，及常见官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛及其类似物)的适用保护基的汇编，参见T.W.Greene及P.G.Wuts，Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)及P.Kocienski，Protective Groups(2000)。
一般而言，整个说明书中所述的化学反应可使用大体上化学计量的量的反应物进行，尽管某些反应可能受益于使用过量的一种或多种反应物。此外，整个说明书中所公开的许多反应可在约室温及环境压力下进行，但视反应动力学、产率及其类似因素而定，一些反应可在高压下进行或采用较高(例如回流条件)或较低(例如-70℃至0℃)温度。本申请说明书中对化学计量范围、温度范围、pH值范围等的任何提及，无论其是否明确使用词″范围″，都包括提到的端点。
许多化学反应还可采用一种或多种相容的溶剂，其可影响反应速率及产率。视反应物的性质而定，一种或多种溶剂可为极性质子溶剂(包括水)、极性非质子溶剂、非极性溶剂或一些组合。代表性溶剂包括饱和脂族烃(例如正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷)；芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)；卤化烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-丁氧基)-乙醇)；醚(例如二乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、1，2-二甲氧基-乙烷、1，2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氢呋喃、1，4-二恶烷)；酮(例如丙酮、甲基乙基酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮的溶剂(例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫的溶剂(例如二硫化碳、二甲亚砜、四氢-噻吩-1，1-二氧化物)；及含磷的溶剂(例如六甲基磷酸三酰胺)。
可如下所述制备本发明的化合物。在随后的反应流程及论述中，Ar、X、m、n、p、R1、R2、R3、R4及R5如上文所定义。
流程A
Figure G2007800389592D00341
式Ia化合物可根据流程A制备。式2化合物与式3a氨基甲酸苯酯的反应提供式Ia化合物。该反应可在诸如二甲亚砜(DMSO)或乙腈的极性非质子溶剂中进行。反应温度可自约环境温度变化至约60℃。反应亦可使用式2化合物的三氟乙酸盐或盐酸盐在诸如三乙胺或二异丙基乙基胺的碱存在下进行。或者，式2化合物与式3b的氨基甲酸酯(R＝Me或Et)在微波辐射下的反应提供式Ia化合物。反应可在诸如乙腈的溶剂中进行。反应亦可使用式2化合物的三氟乙酸盐或盐酸盐在诸如三乙胺或二异丙基乙基胺的碱存在下进行。此外，式Ia化合物可通过使式2化合物与式3c异氰酸酸反应来制备。反应通常在环境温度下于诸如二氯甲烷的溶剂中进行。反应亦可使用式2化合物的三氟乙酸盐或盐酸盐在诸如三乙胺或二异丙基乙基胺的碱存在下进行。或者，可使式2化合物与碳酰氯在0℃下，在诸如三乙胺或二异丙基乙基胺的碱及诸如二氯甲烷的溶剂存在下反应产生式2的氯甲酸酯衍生物，式2的氯甲酸酯衍生物可以粗物质形式分离且与式3d的胺在诸如三乙胺或二异丙基乙基胺的碱及诸如4-(二甲氨基)-吡啶的催化剂存在下于诸如乙腈、二氯甲烷及二氯乙烷的合适溶剂中反应。反应温度可自约环境温度变化至约70℃。
流程B
式2化合物可根据流程B制备。合成以使式6的酚经式ArZ的缺电子芳基卤化物(其中Z为F、Cl)亲核性芳族取代以形成式7或8的二芳基醚而开始。此反应优选地在诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙基胺的碱存在下进行。所使用的溶剂可为二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、二恶烷或两种或两种以上此类溶剂的组合。使用公知方法(例如使用亚硫酰氯)将式7化合物的羟基转化为离去基团(L)以提供相应式9化合物，其中L为卤素，诸如溴、碘或氯。或者，式8化合物可在苄基位置经溴化(N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰、CCl4)以提供式9化合物，其中L＝Br。接着使所得式9化合物与亚磷酸三乙酯反应得到相应式10的膦酸盐。该反应可单独进行或于诸如甲苯、二甲苯或氯苯的溶剂中进行。反应温度可自约环境温度变化至约所使用溶剂的回流温度。该反应优选以式9化合物(其中L＝Cl或Br)在回流亚磷酸三乙酯中进行。将式10化合物以1-Boc-4-哌啶酮在碱存在下进行Horner-Wadsworth-Emmons烯化作用提供式11化合物。此反应在诸如叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、二异丙基酰胺钾、双(三甲基硅烷基)酰胺锂、双(三甲基硅烷基)酰胺钾、双(三甲基硅烷基)酰胺钠或丁基锂的碱存在下进行。反应可在诸如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、二恶烷、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)的溶剂中进行，且反应温度可自约环境温度变化至约所使用溶剂的回流温度。亦可使用诸如15-冠-5醚的添加剂来帮助促进反应。使用公知方法(例如使用于二恶烷中的HCl，于乙醇或三氟乙酸中的乙酰氯)使式11化合物去保护以提供相应式2化合物，式2化合物可以游离碱或相应盐(盐酸盐或三氟乙酸盐)形式分离。
流程C
Figure G2007800389592D00361
流程C说明用于制备式11化合物的方法。使式12化合物(其中PG为四氢吡喃基(THP)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、三异丙基硅烷基(TIPS)或叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS))与亚磷酸三乙酯反应得到如流程B所述的式13的膦酸盐。式13化合物以N-Boc-4-哌啶酮在碱存在下进行的Homer-Wadsworth-Emmons烯化作用提供如流程B中所述的式14化合物。可使用公知方法(诸如以于四氢呋喃中的氟化四丁基铵处理)使式14化合物(其中PG为叔丁基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基(TIPS)或叔丁基二苯基硅烷基)去保护以产生式15化合物。可使用公知方法(诸如以于乙醇中的PPTS(对甲苯磺酸吡啶)或对甲苯磺酸处理)使式14化合物(其中PG为四氢吡喃基(THP))去保护得到相应式15化合物。使式15的酚经式ArZ(其中Z为F、Cl)的缺电子芳基卤化物亲核性芳族取代提供如流程B中所述的式11的二芳基醚。或者，使式15的酚与式ArB(OH)2的硼酸进行铜(II)促进的偶合提供式11的二芳基醚。优选地，该反应在环境温度下以一(1)当量乙酸铜(II)及5-10当量三乙胺在具有4
Figure G2007800389592D00362
分子筛的诸如二氯甲烷的溶剂中进行(Tetrahedron Let.1998，39，2937)。
流程D
Figure G2007800389592D00371
式Ia化合物亦可根据流程D制备。可使用公知方法(例如使用在二恶烷中的HCl，在乙醇或三氟乙酸中的乙酰氯)移除式14化合物的Boc保护基来提供相应哌啶，在流程A所述的条件下以式3化合物处理该相应哌啶得到式16的脲。可使用公知方法(诸如以在四氢呋喃中的氟化四丁基铵处理)使式16化合物(其中PG为叔丁基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基)去保护以产生式17化合物。在类似于流程B中所述的条件下使式17的酚经式ArZ(其中Z为F、Cl)的缺电子芳基卤化物亲核性芳族取代提供式Ia的二芳基醚。或者，在类似于流程C中所述的条件下，使式17的酚与式ArB(OH)2的硼酸进行铜(II)促进的偶合提供式Ia的二芳基醚。
流程E
Figure G2007800389592D00381
流程E说明用于制备式11化合物的另一方法。所需中间产物可如下制备。以四溴化碳及三苯膦处理N-Boc-4-哌啶酮得到式18的二溴烯烃。选择性还原此类溴化物中的一种提供式19a的溴烯烃化合物。以正丁基钾金属化式18化合物，随后以式R4-I的烷基卤化物终止反应提供式19b化合物(Org.Lett.2004，6，4467)。中间产物式21的硼酸酯可通过二硼酸的四甲基乙二醇酯与式20化合物的钯催化交叉偶合反应来制备(J.Org.Chem.1995，60，7508)。中间产物式22的硼酸可通过以高碘酸钠及HCl水溶液处理式21化合物来制备(J.Org.Chem.2001，66，7148)。
可使式19化合物与式21硼酸酯或式22硼酸在钯催化的Suzuki交叉偶合条件下反应(Chem.Rev.1995，95，2457)得到相应式11化合物。举例而言，偶合可在诸如含水碳酸钠、氢氧化钠或乙氧化钠的碱存在下于诸如THF、二恶烷、乙二醇二甲基醚、乙醇或苯的溶剂中使用催化量的四(三苯膦)-钯(O)来进行。反应温度可自约环境温度变化至约所使用溶剂的回流温度。
流程F
Figure G2007800389592D00391
或者，式11化合物可根据流程F制备。将式11a化合物溴化，随后以诸如叔丁醇钾或氢氧化钠的碱处理提供式11b化合物。可在类似于流程E中所述的条件下，使式11b化合物与式R4B(OH)2的硼酸在钯催化的Suzuki交叉偶合条件下反应得到相应式11化合物。
实例
以下实例意欲说明本发明的特定实施例且不意欲限制权利要求的范围。
在以下实例中获得化合物的1H核磁共振(NMR)谱。特征化学位移(δ)以自四甲基硅烷向低磁场移动的百万分率(ppm)表示，使用主峰名称的公知缩写，其包括s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)及br(宽峰)。使用电喷雾(ES)或大气压化学电离(APCI)来记录质谱。常见溶剂使用以下缩写：CDCl3(氘氯仿(deuterochloroform))、DMSO-d6(氘二甲亚砜(deuterodimethylsulfoxide))、CD3OD(氘甲醇(deuteromethanol))及THF-d8(氘四氢呋喃(deuterotetrahydrofuran))。
实例1a
合成N-吡啶-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
吡啶-3-基氨基甲酸苯酯
在-10℃下经10min的时间向3-氨基吡啶(51.7g，0.549摩尔)于THF(900mL)中的搅拌溶液中连续添加吡啶(52.1g，0.659摩尔)，随后经20min的时间逐滴添加氯甲酸苯酯(90g，0.575摩尔)。使反应温度增加至5℃。添加期间形成沉淀。在其后3h中将所得悬浮液在达到环境温度的温度下搅拌。使反应混合物在水(2L)与EtOAc(1.5L)之间分配。以EtOAc(1L)萃取含水部分。将合并的有机部分干燥(MgSO4)且于真空中浓缩为潮湿固体残余物。将其悬浮于EtOAc∶乙醚(1∶1，600mL)中。将所得悬浮液在-10℃下搅拌2h且过滤。将固体以EtOAc∶乙醚(1∶1，100mL)冲洗且在抽吸下挤压干燥。在35℃下于真空中进一步干燥7h提供104g(88％)产物。分析，C12H10N2O2的计算值：C，67.28；H，4.71；N，13.08。实验值：C，67.15；H，4.76；N，12.87。
步骤1
[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲醇
将3-羟甲基-苯酚(5.00g，40.3mmol，来自Lancaster Synthesis)、2-氯-5-三氟甲基-吡啶(7.31g，40.3mmol，来自TCI America)及碳酸钾(6.96g，50.3mmol)悬浮于二甲亚砜(80mL)中且加热至95℃。搅拌16h后，在65℃下于真空中蒸馏出溶剂，且将残余物于水与庚烷/乙酸乙酯(1∶1)之间分配。分离有机层且再次以庚烷/乙酸乙酯(1∶1)萃取含水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤且浓缩得到残余物。将残余物以硅胶层析(10-60％，EtOAc∶庚烷)纯化以提供呈浅黄色油状的所需产物(5.70g，53％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.73(s，2H)7.02(dt，J＝8.66，0.57Hz，1H)7.04-7.11(m，J＝8.06，2.40，0.50，0.50Hz，1H)7.15-7.19(m，1H)7.25(ddd，J＝8.39，1.60，0.80Hz，1H)7.42(t，J＝7.87Hz，1H)7.90(ddd，J＝8.67，2.55，0.50Hz，1H)8.43(td，J＝1.68，0.84Hz，1H)。
步骤2
2-(3-氯甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶
将于二氯甲烷(46mL)中来自步骤1的[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲醇(4.68g，17.4mmol)冷却至0℃且以亚硫酰氯(1.40mL，19.1mmol)逐滴处理。使反应混合物温至环境温度且将其搅拌30min。添加甲苯(10mL)且通过蒸发浓缩混合物以形成残余物。再次自甲苯中蒸发残余物且将其在高度真空下干燥以提供呈油状的所需产物(4.88g，98％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.60(s，2H)7.03(d，J＝8.70Hz，1H)7.11(ddd，J＝8.09，2.35，0.94Hz，1H)7.20(t，J＝2.03Hz，1H)7.26-7.31(m，1H)7.42(t，J＝7.88Hz，1H)7.91(dd，J＝8.67，2.53Hz，1H)8.44(dd，J＝1.51，0.90Hz，1H)。
步骤3
[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-膦酸二乙酯
将来自步骤2的2-(3-氯甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶(4.88g，17.0mmol)以亚磷酸三乙酯(4.36mL，25.4mmol)单独处理且加热至150℃。6h后，将反应混合物冷却，再以0.5ml亚磷酸三乙酯(2.9mmol)处理且再加热至150℃。6h后，将反应混合物自加热移除且在搅拌下以庚烷(约60mL)缓慢处理以提供白色固体。经过滤收集固体，将其以庚烷洗涤且在45℃下于真空烘箱中干燥16h以提供白色粉末(5.99g，91％产率)。MS(APCI)M+1＝390.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，J＝7.02Hz，6H)3.18(d，J＝21.83Hz，2H)3.99-4.10(m，4H)7.01(d，J＝8.58Hz，1H)7.03-7.08(m，1H)7.12(q，J＝2.21Hz，1H)7.19-7.24(m，1H)7.38(t，J＝7.90Hz，1H)7.90(dd，J＝8.58，2.53Hz，1H)8.43(dd，J＝1.66，0.88Hz，1H)。
步骤4
4-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-亚苄基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤3的[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-膦酸二乙酯(2.3g，6.0mmol)与1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷(15-冠-5醚，0.03mL，0.15mmol)于THF(10mL)中组合。将混合物冷却至0℃且添加氧化钠(240mg，于矿物油中的60％分散液，6.0mmol)。使反应物温至室温，将其搅拌30分钟且接着冷却回0℃。添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，6.0mmol)于THF(6mL)中的溶液且将反应物温至室温。16小时后，添加水且分离各层。以EtOAc(2×200mL)萃取含水层且将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩为稠油。以热异丙基醚(45mL)处理油状物提供呈白色固体状的标题化合物(1.88g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.46(s，9H)2.34(td，J＝5.85，1.18Hz，2H)2.46(td，J＝5.87，1.07Hz，2H)3.37-3.44(m，2H)3.45-3.57(m，2H)6.41(s，1H)6.92-7.04(m，2H)7.06-7.17(m，2H)7.31-7.54(m，1H)8.08(ddd，J＝8.74，2.59，0.56Hz，1H)8.42(td，J＝1.73，0.90Hz，1H)。
步骤5
2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐
将来自步骤4的4-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-亚苄基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.35g，3.11mmol)溶解于CH2Cl2(30mL)中且以于二乙醚中的HCl(10mL，2.0M，20mmol)处理。16小时后，将反应物于真空中浓缩以形成残余物且将残余物悬浮于乙腈(10mL)中以产生固体。过滤固体提供呈白色固体状的标题化合物(1.1g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.62(td，J＝6.11，0.91Hz，2H)2.67-2.81(m，2H)3.14-3.21(m，2H)3.22-3.29(m，2H)6.56(s，1H)6.99-7.09(m，2H)7.10-7.18(m，2H)7.42(t，J＝7.91Hz，1H)8.09(ddd，J＝8.74，2.60，0.33Hz，1H)8.41(td，J＝1.63，0.74Hz，1H)。
步骤6
将2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(800mg，2.16mmol，来自步骤5)、吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(508mg，2.37mmol)及二异丙基乙基胺(0.75mL，4.52mmol)于乙腈(10mL)中组合且在室温下搅拌。16小时后，浓缩反应物形成残余物且将残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层分离、以5％NaOH(水溶液)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物以热异丙基醚处理且由异丙基醚/甲醇纯化提供呈白色固体状的标题化合物(574mg)。MS(APCI 10V)AP+455.3，376.2，335.2，AP-453.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.46(td，J＝5.86，0.97Hz，2H)2.58(td，J＝5.82，1.16Hz，2H)3.51-3.60(m，2H)3.61-3.70(m，2H)6.46(s，1H)6.98-7.07(m，2H)7.09-7.19(m，2H)7.34(ddd，J＝8.41，4.81，0.65Hz，1H)7.40(td，J＝7.69，0.74Hz，1H)7.91(ddd，J＝8.38，2.58，1.44Hz，1H)8.08(ddd，J＝8.73，2.61，0.55Hz，1H)8.16(dd，J＝4.84，1.06Hz，1H)8.43(td，J＝1.74，0.91Hz，1H)8.58(d，J＝1.88Hz，1H)。
实例1b
大规模合成N-吡啶-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1：制备[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲醇
向5-三氟甲基-2-氯-吡啶(150.0g，0.826mol)于DMF(1.9L)中的溶液中添加3-羟基-苯基-甲醇(112.5g，0.906mol)及碳酸钾(171.0g，1.237mol)。以100mL DMF将固体洗涤至烧瓶中。将经搅拌混合物加热至95-105℃历时5h。使其冷却至环境温度且接着将其倾入5L搅拌的冰水中。将混合物以乙醚∶己烷(2∶1，1.5L，1.0L)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥且于真空中浓缩至干燥得到产物(222.5g，100％)。
步骤2：制备2-(3-氯甲基-苯氧基)-5-三氟甲基吡啶
在-5℃下经25min的时间向[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲醇(281.0g，1.044摩尔)于二氯甲烷(2.0L)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(136.6g，1.148mol)。添加若干分钟后，分离白色物质，但其于若干分钟后进入溶液中。将反应物在环境温度下搅拌1h且接着于真空中浓缩至接近干燥(357g)。将200mL甲苯添加至残余物中且将溶液在真空中再次浓缩至接近干燥。添加200mL甲苯且过滤出一些固体(～8g)。将滤液在真空中浓缩为～390g深黄色液体。
步骤3：制备[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-膦酸二乙酯
将含有一些甲苯的2-(3-氯甲基-苯氧基)-5-三氟甲基吡啶(～298g，～1.036mol)于亚磷酸三乙酯(267.0g，1.551mol)中的溶液加热至135℃-140℃历时7h。在～110℃下开始沸腾且持续整个反应。使溶液留置于环境温度下过夜且其固化。使固体悬浮于乙醚∶己烷(1∶2，450mL)中且将悬浮液在环境温度下搅拌3h且过滤。将固体以乙醚∶己烷(1∶2，150mL)冲洗且在抽吸下挤压干燥。在32℃下于真空中进一步干燥7h提供286.3g(71％-自粗氯化物2个步骤)产物。将滤液在真空中浓缩以移除低沸点溶剂。添加亚磷酸三乙酯(36.0g，0.217mol)且将溶液加热至130℃历时2h。将反应物冷却至100℃且缓慢添加300mL庚烷。分离固体。随着温度降至～30℃，添加150mL乙醚。使所得悬浮液留置于环境温度下过夜且过滤。将固体以乙醚∶庚烷(1∶2，75mL)冲洗且在抽吸下挤压干燥。在32℃下于真空中进一步干燥7h提供额外35.7g(9％)产物。总产量＝322g(80％)。C17H19F3N04P(389.31)的分析计算值：C，52.45；H，4.92；N，3.60；F，14.64；P，7.96。实验值：C，52.73；H，5.04；N，3.58；F，14.35；P，7.74；氯化物，＜0.10％。
步骤4：制备4-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-亚苄基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-10℃下经5min的时间向[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-膦酸二乙醚(155.7g，0.40mol)于四氢呋喃(800mL)中的搅拌混合物中逐滴添加于四氢呋喃(420.0mL，0.42mol)中的1.0M tBuOK。添加期间使温度升至-3℃。将所得红色混合物在-6℃与-10℃之间搅拌2.5h。经5min的时间逐滴添加4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯(79.7g，0.40mol)于四氢呋喃(300mL)中的溶液。使温度升至2℃。在其后16h中将所得红色混合物在达到21℃的温度下搅拌。TLC显示产物不存在膦酸盐。将混合物倾入3.5L搅拌冰水中。将所得悬浮液在环境温度下搅拌2.5h且接着连续以1.0L及0.6L份的二氯甲烷萃取。将合并的萃取物以500mL盐水洗涤，经硫酸镁干燥且于真空中浓缩为稠半固体残余物。添加250mL甲基叔丁基醚。将所得悬浮液在-10℃下搅拌2h且过滤。在25℃下于真空中干燥66h提供85g(49％)产物。将滤液在真空中浓缩为潮湿固体残余物。将其溶解于100mL甲基叔丁基醚中。向搅拌悬浮液中添加300mL庚烷且将所得悬浮液在-10℃下搅拌2h。过滤出固体，以50mL甲基叔丁基醚∶庚烷(1∶3)冲洗且在抽吸下挤压干燥。在34℃下于真空中进一步干燥6h提供额外34.2g(19.5％)产物。总产量＝119.2g(68.5％)。
步骤5：制备2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐
在0℃至-5℃下经20min的时间向4-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-亚苄基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(312g，0.718mol)于乙酸乙酯(2.8L)中的混合物中连续添加于二恶烷(800mL，3.2mol)中的4.0M氯化氢。未注意到显著温度变化。在其后17h中将所得悬浮液在达到22℃的温度下搅拌。过滤悬浮液。将固体以EtOAc(500mL)洗涤且在抽吸下挤压至尽可能的干燥。在33℃下，将潮湿固体于真空中干燥7h以提供225g(84％)产物。
步骤6：制备N-吡啶-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
向2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶(80.0g，0.216mol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(48.6g，0.227mol)于乙腈(650mL)中的混合物中逐滴添加二异丙基乙基胺(55.8g，0.432mol)。搅拌～45min后形成溶液。将略微混浊的溶液在环境温度下搅拌18h。TLC显示显著的产物点，其具有痕量两种起始物质及两种其他快速移动点。将溶液在真空中浓缩为粘性油状物。将其于二氯甲烷(600mL)与水(500mL)之间分配。将含水层以200mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层以连续份的500mL 5％氢氧化钠及200mL水洗涤，接着经硫酸镁干燥且在真空中浓缩为139.5g粘性油状物。将其溶解于350mL温(50℃)甲基叔丁基醚中。溶液形成后不久固体开始分离。将结晶混合物保持在-10℃下历时4h且过滤。将固体以60mL甲基叔丁基醚冲洗且在抽吸下挤压干燥。在28℃下于真空中进一步干燥16h且接着在35℃下历时6h提供93.2g(95％)产物。
实例2
合成N-(3，4-二甲基异恶唑-5-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
根据实例1步骤6的程序，使用2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(150mg，0.40mmol，来自实例1步骤5)及3，4-二甲基异恶唑-5-基氨基甲酸苯酯(94mg，0.40mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由5-氨基-3，4-二甲基异恶唑制备)提供标题化合物(187mg)。MS(APCI 10V)AP+473.3，AP-471.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.83(s，3H)2.18(s，3H)2.41-2.49(m，2H)2.53-2.62(m，2H)3.49-3.57(m，2H)3.58-3.66(m，2H)6.46(s，1H)6.97-7.05(m，2H)7.10-7.20(m，2H)7.40(tt，J＝7.64，0.76Hz，1H)8.08(dd，J＝8.65，2.51Hz，1H)8.33-8.51(m，J＝2.31，1.33，0.88，0.74Hz，1H)。
实例3
合成N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
根据实例1步骤6的程序，使用2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(150mg，0.40mmol，来自实例1步骤5)及6-甲基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(92mg，0.40mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由3-氨基-6-甲基吡啶制备，3B Medical Systems，Inc.)提供标题化合物(184mg)。MS(APCI 10V)AP+469.3，AP-467.2，448.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.41-2.44(m，2H)2.46(s，3H)2.58(td，J＝5.80，0.83Hz，2H)3.51-3.57(m，2H)3.60-3.67(m，2H)6.45(s，1H)6.97-7.05(m，2H)7.09-7.17(m，2H)7.20(d，J＝8.50Hz，1H)7.40(td，J＝7.70，0.78Hz，1H)7.77(dd，J＝8.37，2.52Hz，1H)8.08(ddd，J＝8.71，2.56，0.50Hz，1H)8.42(d，J＝0.54Hz，1H)8.43(s，1H)。
实例4
合成N-吡嗪-2-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
根据实例1步骤6的程序，使用2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(150mg，0.40mmol，来自实例1步骤5)及吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯(261mg，1.2mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由氨基吡嗪制备)提供标题化合物(24mg)。MS(APCI 10V)AP+456.2，376.2，335.2，AP-454.2，435.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.43-2.50(m，2H)2.56-2.62(m，2H)3.54-3.61(m，2H)3.64-3.70(m，2H)6.46(s，1H)6.98-7.05(m，2H)7.10-7.17(m，2H)7.40(td，J＝7.72，0.67Hz，1H)8.06-8.11(m，1H)8.16(d，J＝2.68Hz，1H)8.28(dd，J＝2.68，1.54Hz，1H)8.43(ddd，J＝2.56，1.71，0.85Hz，1H)9.04(d，J＝1.56Hz，1H)。
实例5a
合成N-哒嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
将2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(500mg，1.35mmol，来自实例1步骤5)、哒嗪-3-基氨基甲酸乙酯(248mg，1.48mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由3-氨基哒嗪制备)及三乙胺(0.376mL，2.7mmol)于乙腈(4.5mL)中组合且在180℃下于微波中加热40分钟。将反应混合物冷却至rt且浓缩以形成残余物。将残余物经硅胶层析(于CH2Cl2中50-100％EtOAc)纯化以提供标题化合物(340mg)。MS(APCI 10V)AP+456.2，376.2，335.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.54(dt，J＝50.71，5.84Hz，4H)3.64(dt，J＝36.50，5.84Hz，4H)6.47(s，1H)6.96-7.07(m，2H)7.08-7.20(m，2H)7.40(td，J＝7.72，0.52Hz，1H)7.59(dd，J＝9.13，4.62Hz，1H)8.08(dd，J＝8.67，2.68Hz，1H)8.13(d，J＝8.92Hz，1H)8.43(dt，J＝1.79，0.81Hz，1H)8.79(d，J＝4.19Hz，1H)。
实例5b
大规模合成N-哒嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
向2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(37.1g，0.10mol，参见实例1b步骤5)与哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(21.5g，0.10mol，参见实例39步骤1及2)于乙腈(400mL)中的混合物中逐滴添加二异丙基乙基胺(25.8g，0.20mol)。搅拌2h后形成溶液。将略微混浊的溶液在环境温度下搅拌17h。将其倾入2.5L搅拌冰水中。搅拌所得混合物1h。过滤出固体，以300mL水冲洗且在抽吸下挤压干燥。将其溶解于400mL二氯甲烷中。使用分液漏斗移除水且接着将溶液经硫酸镁干燥且于真空中浓缩至～50mL。将粘性溶液以65mL乙酸乙酯且接着以85mL甲基叔丁基醚稀释。形成溶液且接着固体开始分离。将结晶混合物保持在-10℃下历时2h且过滤。将固体以EtOAc∶MTBE(40mL)冲洗且在抽吸下挤压干燥。在40℃下于真空中进一步干燥7h提供30.3g(66％)产物。将母液于真空中浓缩为19g粘性油状物。将其溶解于15mL乙酸乙酯中。将溶液以60mL甲基叔丁基醚稀释，接种且保持在5℃下历时18h。过滤出结晶同体，以10mL甲基叔丁基醚冲洗且在抽吸下挤压干燥。获得9.0g(20％)额外产物。总产量＝39.3g(86％)。
实例6
合成N-2，1-苯并异恶唑-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
根据实例1步骤6的程序，将2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(150mg，0.40mmol，来自实例1步骤5)与苯并[c]异恶唑-3-基氨基甲酸苯酯(113mg，0.40mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由3-氨基-2，1-苯并异恶唑制备)组合提供标题化合物(168mg)。MS(APCI 10V)AP+495.2，376.2，335.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.56(dt，J＝50.88，5.69Hz，4H)3.66(dt，J＝37.31，5.71Hz，4H)6.48(s，1H)6.98-7.07(m，2H)7.13(ddd，J＝8.75，0.68，0.56Hz，1H)7.16(d，J＝7.77Hz，1H)7.30(ddd，J＝8.05，6.80，1.16Hz，1H)7.41(t，J＝7.99Hz，1H)7.49-7.66(m，2H)7.85(dt，J＝8.13，1.03Hz，1H)8.09(ddd，J＝8.72，2.67，0.38Hz，1H)8.43(td，J＝1.82，0.93Hz，1H)。
实例7
合成N-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
以二异丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)处理2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.371g，1.00mmol)(来自实例1步骤5)及5-甲基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.274g，1.2mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由3-氨基-5-甲基吡啶制备)于DMSO(2.5mL)中的溶液且将混合物加热至60℃。4h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将有机层合并且以盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩以形成残余物。将残余物经硅胶层析(二氯甲烷中，10％于MeOH中的1N NH3)纯化以提供呈白色发泡体状的标题化合物(300mg，64％)。MS(APCI 10V)AP+458.16；1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.29(s，3H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)6.38(s，1H)7.03(m，2H)7.13(d，J＝7.80Hz，1H)7.21(d，J＝8.58Hz，1H)7.4(dd，J＝7.8Hz，2Hz，1H)7.70(s，1H)7.96(d，J＝2Hz，1H)8.20(dd，J＝8.8Hz，2.5Hz，1H)8.41(d，J＝2.2Hz，1H)8.55(s，1H)8.64(s，1H)。
实例8
合成N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯
将3-氨基-5-甲氧基-吡啶(5.00g，40.3mmol)溶解于THF(80mL)中，冷却至0℃，以吡啶(4.07mL，50.4mmol)，随后以氯甲酸苯酯(5.32mL，42.3mmol)处理。使反应混合物经若干小时缓慢温至RT且再搅拌12h。使混合物在水与EtOAc之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤且浓缩得到呈浅红色固体状的产物(9.45g，96％)，其在未经纯化下使用。
步骤2
将2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.371g，1.00mmol)(来自实例1，步骤5)及6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.244g，1.00mmol，来自步骤1)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二异丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)处理且加热至50℃。3h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(二氯甲烷中，10％于MeOH中的1N NH3)纯化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶体状的标题化合物(280mg，58％)。MS(APCI 10V)AP+485.30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.46(t，J＝5.46Hz，2H )3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)3.76(s，3H)6.38(s，1H)6.69(d，J＝8.77Hz，1H)7.03(m，2H)7.12(d，J＝7.80Hz，1H)7.21(d，J＝8.60Hz，1H)7.4(dd，J＝8.5Hz，1Hz，1H)7.73(dd，J＝8.9Hz，2.7Hz，1H)8.14(d，J＝2.5Hz，1H)8.20(dd，J＝8.77Hz，2.5Hz，1H)8.49(s，1H)8.55(d，J＝2.5Hz，1H)。
实例9
合成N-(吡啶-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
将2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.371g，1.00mmol，来自实例1步骤5)及吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(0.254g，1.2mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由2-氨基吡啶制备)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二异丙基乙基胺(0.155g，1.2mmo1)处理且加热至60℃。4h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩为白色固体。以二乙醚研磨提供呈白色固体状的标题化合物(280mg，58％)。MS(APCI 10V)AP+455.21；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.45(t，J＝5.46Hz，2H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)6.37(s，1H)6.92(dq，J＝5.07Hz，1.1Hz，1H)7.03(m，2H)7.11(d，J＝7.60Hz，1H)7.2(d，J＝8.77Hz，1H)7.39(dt，J＝7.6Hz，2Hz，1H)7.64(dt，J＝7.22Hz，1.7Hz，1H)7.70(d，J＝1.7Hz，1H)8.20(m，2H)8.55(s，1H)9.14(s，1H)。
实例10
合成N-苯基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
将2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.371g，1.00mmol)(来自实例1，步骤5)及异氰酸苯酯(0.143g，1.2mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液以二异丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)处理且在RT下搅拌18h。将反应混合物与10％K2CO3一起搅拌1h且接着在再以二氯甲烷(200mL)稀释后分溶。将合并的有机层以盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(二氯甲烷中，1％于MeOH中的1N NH3)纯化以在以二乙醚研磨后提供呈白色固体状的标题化合物(100mg，22％)。MS(APCI 10V)AP+454.28；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.29(s，3H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)6.37(s，1H)6.89(t，J＝8.60Hz，1H)7.03(m，2H)7.12(d，J＝7.60Hz，1H)7.19-7.22(m，3H)7.38(d，J＝7.8Hz，1H)7.41(d，J＝8.77Hz，2H)8.20(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)8.50(s，1H)8.55(s，1H)。
实例11
合成N-(6-氰基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐
以二异丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)处理2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.371g，1.00mmol)(来自实例1步骤5)及6-氰基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.286g，1.00mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由3-氨基-6-氰基吡啶制备)于DMSO(2.5mL)中的溶液且将其加热至50℃。3h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩以形成残余物。将残余物经硅胶层析(二氯甲烷中，10％于MeOH中的1N NH3)纯化以于浓缩纯级份后提供油状物。将此油状物溶解于20mL二乙醚中且以1mL于二乙醚中的1N HCl处理。经过滤收集所得固体以提供标题化合物(270mg，56％)。MS(APCI 10V)AP+480.20；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(t，J＝5.46Hz，2H)2.46(t，J＝5.46Hz，2H+DMSO)3.49(t，J＝5.46Hz，2H)3.56(t，J＝5.46Hz，2H)6.39(s，1H)7.03(m，2H)7.12(d，J＝7.80Hz，1H)7.21(d，J＝8.80Hz，1H)7.4(dd，J＝8.5Hz，1Hz，1H)7.84(d，J＝8.75Hz，1H)8.10(dd，J＝8.57Hz，2.2Hz，1H)8.20(dd，J＝9.24Hz，3Hz，1H)8.55(s，1H)8.8(d，J＝2.3Hz，1H)9.29(s，1H)。
实例12
合成N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
以二异丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)处理2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.371g，1.00mmol)(来自实例1步骤5)及5-甲氧基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯(0.254g，1.2mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由2-氨基-5-甲氧基吡嗪制备)于DMSO(2.5mL)中的溶液且将其加热至60℃。4h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩为白色固体。以二乙醚研磨提供呈白色固体状的标题化合物(365mg，75％)。MS(APCI 10V)AP+486.25；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(t，J＝5.46Hz，2H)2.44(t，J＝5.46Hz，2H)3.47(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)3.83(s，3H)6.37(s，1H)7.02-7.05(m，2H)7.11(d，J＝7.8Hz，1H)7.21(d，J＝8.57Hz，1H)7.39(dt，J＝7.6Hz，2Hz，1H)7.99(d，J＝1.6Hz，1H)8.21(dd，J＝9.2Hz，2.7Hz，1H)8.53(m，2H)9.18(s，1H)。
实例13
合成N-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苯酯
向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(0.50g，3.7mmol，参见Synthesis，2005，第15号，2503-2506)于THF(4mL)及CH3CN(6mL)中的溶液中相继缓慢添加吡啶(0.36mL，4.4mmol)及氯甲酸苯酯(0.49mL，3.8mmol)。将反应物搅拌过夜。使混合物在水与EtOAc之间分配。再次以EtOAc萃取含水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。经层析纯化(0-100％EtOAc/己烷)提供呈白色固体状的所需产物(0.213g，23％)。MS M+1：254.15。
步骤2
向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苯酯(0.150g，0.60mmol，来自步骤1)于DMSO(5mL)中的溶液中添加2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.22g，0.60mmol)(来自实例1，步骤5)，随后添加三乙胺(0.17mL，1.2mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却且添加EtOAc(30mL)。将有机层以水、饱和NH4Cl及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。经管柱层析(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化得到发泡体。添加二乙醚且形成沉淀，将沉淀经过滤收集得到标题化合物(208mg)。MS(M+1)：494.19；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.38-11.40(m，1H)8.54-8.56(m，1H)8.46-8.49(m，1H)8.20(dd，1H)8.15(d，1H)7.92-7.94(m，1H)7.34-7.42(m，2H)7.21(d，1H)7.11-7.15(m，1H)7.02-7.06(m，2H)6.37-6.40(m，1H)6.31-6.34(m，1H)3.55(t，2H)3.47(t，2H)3.28-3.30(m，1H)2.50-2.51(m，1H)2.34(t，2H)。
实例14
合成N-1H-1，2，3-苯并三唑-6-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基氨基甲酸苯酯
向1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-胺(1.85g，13.8mmol，Alfa Aesar)于THF(10mL)及CH3CN(8mL)中的溶液中相继缓慢添加吡啶(1.34mL，16.6mmol)及氯甲酸苯酯(2.27mL，14.5mmol)。将反应物搅拌过夜。浓缩反应物得到油状物，将油状物于CH2Cl2与水之间分配。将有机层使用SPE相分离器干燥且浓缩得到固体。将其溶解于CH2Cl2中且过滤沉淀得到所需产物(2.0g，57％)，该产物在未经纯化下使用。MS M+1：256.06。
步骤2
向1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基氨基甲酸苯酯(0.15g，0.62mmol，来自步骤1)于DMSO(5mL)中的溶液中添加2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.23g，0.62mmol)(来自实例1，步骤5)，随后添加三乙胺(0.16mL，1.2mmol)。将反应物在60℃下搅拌过夜。使反应物冷却且添加EtOAc(30mL)。将有机层以水、饱和NH4Cl及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。经管柱层析(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化得到呈发泡体状的所需化合物(144mg)。MS(M+1)：495.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76-8.80(m，1H)8.54-8.56(m，1H)8.20(dd，1H)8.01-8.04(m，1H)7.76-7.82(m，1H)7.37-7.42(m，2H)7.21(d，1H)7.13(d，1H)7.02-7.05(m，2H)6.37-6.40(m，1H)3.56(t，2H)3.48(t，2H)3.28-3.30(m，1H)2.50-2.51(m，1H)2.33-2.38(m，2H)。
实例15
合成N-{[4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-甲酰胺
步骤1
吡啶甲酰基氨基甲酸苯酯
将吡啶甲酰胺(0.500g，16mmol)溶解于THF(25mL)中且冷却至-10℃。向溶液中逐滴添加二异丙基酰胺锂(5.1mL，于庚烷/THF/乙基苯中2.0M，10mmol)。将所得混合物在-10℃下搅拌15分钟，接着以THF(5mL)中氯甲酸苯酯(1.69mL，12.3mmol)处理。20分钟后，使反应物温至室温且搅拌3小时，于该时间以饱和氯化铵水溶液终止反应。将混合物以EtOAc萃取且将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(庚烷中20-50％EtOAc)纯化以提供所需产物(0.504g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.18-7.26(m，3H)7.34-7.41(m，2H)7.54(ddd，J＝7.63，4.78，1.23Hz，1H)7.92(td，J＝7.74，1.70Hz，1H)8.28(dt，J＝7.82，1.09Hz，1H)8.62(ddd，J＝4.77，1.67，0.93Hz，1H)10.47(s，1H)。
步骤2
将吡啶甲酰基氨基甲酸苯酯(145mg，0.599mmol，来自步骤1)、2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(175mg，0.472mmol)(来自实例1，步骤5)及二异丙基乙基胺(0.16mL，0.92mmol)于乙腈(5mL)中组合且温至50℃。3小时后，将混合物冷却至室温且浓缩以形成残余物。将残余物经硅胶层析(CH2Cl2中20-75％EtOAc)纯化以提供标题化合物(0.152g)。MS APCI M+483.1，376.1，335.1；M-481.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.45-2.72(m，4H)3.64(m，4H)6.47(s，1H)6.96-7.06(m，2H)7.08-7.20(m，2H)7.40(td，J＝7.65，0.91Hz，1H)7.63(ddd，J＝7.63，4.76，1.23Hz，1H)8.02(td，J＝7.75，1.69Hz，1H)8.08(ddd，J＝8.71，2.55，0.61Hz，1H)8.18(dt，J＝7.86，1.08Hz，1H)8.42(td，J＝1.72，0.80Hz，1H)8.67(ddd，J＝4.76，1.69，0.95Hz，1H)。
实例16
合成6-甲基-N-{[4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-甲酰胺
将2-甲基吡啶甲酰基氨基甲酸苯酯(150mg，0.585mmol，根据实例15步骤1中的程序由6-甲基-吡啶-2-甲酰胺制备)、2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(175mg，0.472mmol)(来自实例1，步骤5)及二异丙基乙基胺(0.16mL，0.92mmol)于乙腈(5mL)中组合且温至50℃。3小时后，将混合物冷却至室温且浓缩。将残余物经硅胶层析(CH2Cl2中10-75％EtOAc)纯化以提供标题化合物(0.197g)。MS APCIM+497.2，376.12，335.12；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.61(s，3H)2.46-2.70(m，4H)3.64(m，4H)6.47(s，1H)6.96-7.06(m，2H)7.08-7.19(m，2H)7.40(td，J＝7.69，0.73Hz，1H)7.50(dd，J＝7.80，0.46Hz，1H)7.88(t，J＝7.71Hz，1H)7.98(ddd，J＝7.74，0.99，0.50Hz，1H)8.08(ddd，J＝8.73，2.48，0.66Hz，1H)8.42(td，J＝1.75，0.87Hz，1H)。
实例17
合成4-[3-(苄氧基)亚苄基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺
步骤1
(3-苄氧基-苄基)-膦酸二乙酯
将1-苄氧基-3-溴甲基-苯(4.95g，17.9mmol)以亚磷酸三乙酯(3.2mL，18.7mmol)处理且加热至150℃。3小时后，使反应物冷却至室温且浓缩得到标题化合物，该标题化合物在未经进一步纯化下使用(5.9g)。
步骤2
4-(3-苄氧基-亚苄基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实例1，步骤4中的程序，使用(3-苄氧基-苄基)-膦酸二乙酯(1.0g，3.0mmol，来自步骤1)及4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.5mmol)得到标题化合物(534mg)。
步骤3
4-(3-苄氧基-亚苄基)-哌啶三氟乙酸盐
将来自步骤2的4-(3-苄氧基-亚苄基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(534mg，1.4mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中且以三氟乙酸(1.05mL，14.1mmol)处理。2小时后，将溶液浓缩以提供标题化合物，该标题化合物在未经进一步纯化下使用(550mg)。
步骤4
根据实例1步骤6的程序，使用4-(3-苄氧基-亚苄基)-哌啶三氟乙酸盐(550mg，1.4mmol，来自步骤3)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(331mg，1.55mmol)以提供标题化合物(530mg)。MS(APCI 10V)AP+400.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.40-2.46(m，2H)2.46-2.52(m，2H)3.48-3.54(m，2H)3.60-3.66(m，2H)5.08(s，2H)6.40(s，1H)6.76-6.89(m，3H)7.22(t，J＝8.09Hz，1H)7.26-7.46(m，5H)7.86-7.95(m，J＝8.36，2.48，1.45，0.89Hz，1H)8.16(dd，J＝4.81，1.40Hz，1H)8.58(d，J＝2.53Hz，1H)。
实例18
合成N-2，1-苯并异恶唑-3-基-4-[3-(4-氟苯氧基)亚苄基]哌啶-1-甲酰胺
步骤1
[3-(4-氟-苯氧基)-苄基]-膦酸二乙酯
根据实例17步骤1中的程序，由3-(4-氟苯氧基)苄基溴(1.0g，3.6mmol)起始产生标题化合物(1.2g)。
步骤2
4-[3-(4-氟-苯氧基)-亚苄基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实例1，步骤4中的程序，使用[3-(4-氟-苯氧基)-苄基]-膦酸二乙酯(1.2g，3.5mmol)(步骤1)及4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(707mg，3.55mmol)产生标题化合物(1.05g)。
步骤3
4-[3-(4-氟-苯氧基)-亚苄基]-哌啶盐酸盐
将4-[3-(4-氟-苯氧基)-亚苄基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，2.74mmol)(步骤2)溶解于CH2Cl2(20mL)中且以于二乙醚中的HCl(8.2mL，16.4mmol)处理。16小时后，浓缩溶液且将残余物悬浮于二乙醚中。过滤所得固体以提供呈盐酸盐形式的标题化合物(774mg)。
步骤4
根据实例1步骤6的程序，使用4-[3-(4-氟-苯氧基)-亚苄基]-哌啶盐酸盐(200mg，0.625mmol)(步骤3)及苯并[c]异恶唑-3-基氨基甲酸苯酯(175mg，0.688mmol)以提供标题化合物(275mg)。MS(APCI 10V)AP+444.2，284.2，AP-442.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.46-2.52(m，2H)2.57-2.63(m，2H)3.56-3.62(m，2H)3.66-3.72(m，2H)6.39(s，1H)6.78-6.87(m，2H)6.91-6.96(m，J＝7.93，1.25，0.68，0.57Hz，1H)6.97-7.07(m，4H)7.25-7.31(m，2H)7.47(dt，J＝8.41，0.77Hz，1H)7.50-7.55(m，1H)7.71(s，1H)8.09(d，J＝7.90Hz，1H)。
实例19
合成N-(3，4-二甲基异恶唑-5-基)-4-[3-(4-氟苯氧基)亚苄基]哌啶-1-甲酰胺
根据实例1步骤6的程序，使用4-[3-(4-氟-苯氧基)-亚苄基]-哌啶盐酸盐(200mg，0.625mmol，来自18，步骤3)及3，4-二甲基异恶唑-5-基氨基甲酸苯酯(160mg，0.40mmol)以提供标题化合物(196mg)。MS(APCI10V)AP+422.2，284.2，AP-420.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.83(s，3H)2.18(s，3H)2.42(td，J＝5.76，1.10Hz，2H)2.51(td，J＝5.88，1.13Hz，2H)3.47-3.52(m，2H)3.57-3.63(m，2H)6.40(s，1H)6.77-6.84(m，2H)6.94-6.98(m，J＝7.78，1.45，0.77，0.77Hz，1H)6.98-7.03(m，2H)7.05-7.13(m，2H)7.29(t，J＝7.85Hz，1H)。
实例20
合成4-[3-(4-氟苯氧基)亚苄基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺
根据实例1步骤6的程序，使用4-[3-(4-氟-苯氧基)-亚苄基]-哌啶盐酸盐(200mg，0.625mmol，来自实例18，步骤3)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(147mg，0.688mmol)以提供标题化合物(238mg)。MS(APCI 10V)AP+404.3，AP-402.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.43(td，J＝5.79，1.10Hz，2H)2.52(td，J＝5.89，1.01Hz，2H)3.51-3.55(m，2H)3.60-3.66(m，2H)6.40(s，1H)6.78-6.84(m，2H)6.95-6.98(m，J＝7.67，1.53，0.75，0.75Hz，1H)6.98-7.04(m，2H)7.05-7.15(m，2H)7.30(t，J＝7.77Hz，1H)7.34(ddd，J＝8.41，4.84，0.76Hz，1H)7.91(ddd，J＝8.38，2.60，1.45Hz，1H)8.16(dd，J＝4.85，1.46Hz，1H)8.58(dd，J＝2.62，0.67Hz，1H)。
实例21
合成N-(5-苯基-吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
将2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.371g，1.00mmol)(来自实例1，步骤5)及5-苯基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯(0.291g，1.00mmol)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二异丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)处理且加热至60℃。3h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(二氯甲烷中，10％于MeOH中的1N NH3)纯化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶体状的标题化合物(200mg，37％)。MS(APCI 10V)AP+532.25；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.50(t，J＝5.46Hz，2H)6.37(s，1H)6.69(d，J＝8.77Hz，1H)7.01-7.03(m，2H)7.10(d，J＝7.81Hz，1H)7.19(d，J＝8.59，Hz，1H)7.35-7.39(m，2H)7.43-7.47(m，2H)8.02(dd，J＝7.03Hz，1.95Hz，2H)8.17(dd，J＝8.78Hz，2.15Hz，1H)8.53(d，J＝2.5Hz，1H)8.85(s，1H)9.04(s，1H)9.63(s，1H)。
实例22
合成N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯
将2-氨基-5-甲基-吡嗪(2.00g，21.25mmol)溶解于THF(80mL)中，冷却至0℃且以吡啶(1.77g，22.3mmol)处理，随后逐滴添加于THF(30mL)中的氯甲酸苯酯(3.49g，22.3mmol)。搅拌3h后，添加100mL MeCN且于真空中将反应混合物缩减至100mL的体积。通过过滤收集呈白色晶体状的标题化合物(2.5g，55％)且该标题化合物在未经进一步纯化下使用。
步骤2
将2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.371g，1.00mmol)(来自实例1，步骤5)及5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯(0.214g，1.00mmol，来自步骤1)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二异丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)处理且加热至60℃。3h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(二氯甲烷中，5％于MeOH中的1N NH3)纯化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶体状的标题化合物(200mg，37％)。MS(APCI 10V)AP+470.22；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(t，J＝5.46Hz，2H)2.37(s，3H)2.44(t，J＝5.46Hz，2H)3.48(t，J＝5.46Hz，2H)3.55(t，J＝5.46Hz，2H)6.37(s，1H)7.02-7.04(m，2H)7.11(d，J＝7.81Hz，1H)7.21(d，J＝8.57，Hz，1H)7.39(t，J＝8.77Hz，1H)8.15(s，1H)8.19(dd，J＝8.58Hz，2.14Hz，1H)8.54(s，1H)8.89(s，1H)9.04(s，1H)9.36(s，1H)。
实例23
合成N-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
6-甲氧基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯
将2-氨基-6-甲氧基-吡嗪(1.00g，8mmol)溶解于1∶2 THF∶MeCN的混合物(30mL)中，冷却至0℃且以吡啶(0.664g，8.3mmol)处理，随后逐滴添加于THF(10mL)中的氯甲酸苯酯(1.3g，8.3mmol)。搅拌18h后，通过过滤收集所得白色固体(1.3g，68％)且该白色固化在未经进一步纯化下使用。
步骤2
将2-(3-哌啶-4-亚基-甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.371g，1.00mmol)(来自实例1，步骤5)及6-甲氧基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯(0.245g，1.00mmol，来自步骤1)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二异丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)处理且加热至60℃。3h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。使残余物于己烷与乙醚的1∶1混合物中结晶以提供呈白色晶体状的标题化合物(310mg，69％)。MS(APCI 10V)AP+486.20；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(t，J＝5.46Hz，2H)2.44(t，J＝5.46Hz，2H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.55(t，J＝5.46Hz，2H)3.86(s，3H)6.37(s，1H)7.02-7.04(m，2H)7.10(d，J＝7.62Hz，1H)7.20(d，J＝8.60，Hz，1H)7.38(t，J＝8.77Hz，1H)7.81(s，1H)8.20(dd，J＝8.59Hz，2.14Hz，1H)8.55(s，1H)8.58(s，1H)9.25(s，1H)。
实例24
合成N-(3-甲基吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
3-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯
以于THF(10mL)中的氯甲酸苯酯(1.3g，1.44mmol)逐滴处理2-氨基-3-甲基-吡嗪(1.50g，1.37mmol)于1∶2 THF∶MeCN混合物(30mL)及吡啶(0.664g，1.44mmol)中的溶液。搅拌18h后，将反应混合物于真空中浓缩为固体且该固体在未经进一步纯化下使用。
步骤2
将2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.510g，1.37mmol)(来自实例1，步骤5)及3-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯(0.315g，1.37mmol，来自步骤1)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二异丙基乙基胺(0.170g，1.6mmol)处理且加热至60℃。3h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(二氯甲烷中，10％于MeOH中的1N NH3)纯化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶体状的标题化合物(100mg，15％)。MS(APCI 10V)AP+470.22；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(s，3H)2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.45(t，J＝5.46Hz，2H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)6.39(s，1H)7.02-7.04(m，2H)7.12(d，J＝7.60Hz，1H)7.21(d，J＝8.20，Hz，1H)7.39(t，J＝8.01Hz，1H)8.20(dd，J＝5.28Hz，2.74Hz，2H)8.22(d，J＝2.54，Hz，1H)8.54(s，1H)9.12(s，1H)。
实例25
合成N-(哒嗪-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
哒嗪-4-基氨基甲酸苯酯
以于THF(10mL)中的氯甲酸苯酯(1.3g，27.6mmol)逐滴处理4-氨基哒嗪(2.5g，26.3mmol)于1∶1 THF∶MeCN混合物(20mL)及吡啶(2.18g，27.6mmol)中的溶液。搅拌18h后，将所得固体收集且干燥以提供标题化合物(2g，37％)。
步骤2
将2-(3-哌啶-4-亚基-甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.371g，1.00mmol)(来自实例1，步骤5)及哒嗪-4-基氨基甲酸苯酯(0.215g，1.00mmol，来自步骤1)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二异丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)处理且加热至60℃。3h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。使残余物于己烷与乙醚的1∶1混合物中结晶以提供呈白色晶体状的标题化合物(335mg，73％)。MS(APCI10V)AP+456.16；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(t，J＝5.46Hz，2H)2.44(t，J＝5.46Hz，2H+DMSO)3.49(t，J＝5.46Hz，2H)3.56(t，J＝5.46Hz，2H)6.39(s，1H)7.03-7.04(m，2H)7.12(d，J＝7.81Hz，1H)7.21(d，J＝8.79Hz，1H)7.39(t，J＝8.77Hz，1H)7.74(dd，J＝5.86Hz，2.73Hz，1H)8.20(dd，J＝8.60Hz，2.15Hz，1H)8.54(s，1H)8.58(s，1H)8.85(d，J＝5.86Hz，1H)9.20(s，1H)9.25(d，J＝2.93Hz，1H)。
实例26
合成N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯
以于THF(10mL)中的氯甲酸苯酯(1.65g，10.5mmol)逐滴处理3-氨基-6-甲氧基哒嗪(1.25g，10.0mmol)于1∶1 THF∶MeCN混合物(20mL)及吡啶(0.83g，1.5mmol)中的溶液。搅拌3h后，将所得固体收集且干燥以提供标题化合物(2g，81％)。
步骤2
将2-(3-哌啶-4-亚基-甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.371g，1.00mmol)(来自实例1，步骤5)及6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.215g，1.00mmol，来自步骤1)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二异丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)处理且加热至60℃。3h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。使残余物于己烷与乙醚的1∶1混合物中结晶以提供呈白色晶体状的标题化合物(365mg，75％)。MS(APCI 10V)AP+486.19；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(t，J＝5.46Hz，2H)2.44(t，J＝5.46Hz，2H+DMSO)3.48(t，J＝5.46Hz，2H)3.55(t，J＝5.46Hz，2H)3.93(s，3H)6.37(s，1H)7.02-7.04(m，2H)7.11(d，J＝9.37Hz，2H)7.21(d，J＝8.79Hz，1H)7.39(t，J＝8.77Hz，1H)7.86(d，J＝9.57Hz，1H)8.19(dd，J＝8.59Hz，2.54Hz，1H)8.54(s，1H)9.60(s，1H)。
实例27
合成N-(6-氯吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
6-氯吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯
以于THF(10mL)中的氯甲酸苯酯(2.54g，16.2mmol)逐滴处理2-氨基-6-氯吡嗪(2.0g，15.44mmol)于1∶1 THF∶MeCN混合物(20mL)及吡啶(1.28g，16.2mmol)中的溶液。搅拌18h后，将所得固体收集且干燥以提供标题化合物(2g，53％)。
步骤2
将2-(3-哌啶-4-亚基-甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(0.370g，1.00mmol)(来自实例1，步骤5)及6-氯吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯(0.262g，1.00mmol，来自步骤1)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二异丙基乙基胺(0.170g，1.6mmol)处理且加热至60℃。3h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(二氯甲烷中，5％于MeOH中的1N NH3)纯化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶体状的标题化合物(175mg，36％)。MS(APCI 10V)AP+490.13；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(s，3H)2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.45(t，J＝5.46Hz，2H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)6.39(s，1H)7.02-7.04(m，2H)7.12(d，J＝7.60Hz，1H)7.21(d，J＝8.20，Hz，1H)7.39(t，J＝8.01Hz，1H)8.20(dd，J＝5.28Hz，2.74Hz，2H)8.25(s，1H)9.0(s，1H)9.90(s，1H)。
实例28
合成4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(6-溴吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
6-溴吡啶-3-基氨基甲酸苯酯
向冷却至0℃的2-溴-5-氨基吡啶(3.0g，17.3mmol)于THF(44mL)中的溶液中添加吡啶(1.8mL，21.7mmol)，随后添加氯甲酸苯酯(2.3mL，18.2mmol)。形成沉淀且将反应物在0℃下搅拌1h。将反应物在RT下搅拌过夜且以1N HCl终止反应。以EtOAc萃取混合物。将有机层以水、NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩得到呈米色固体状的标题化合物(4.81g，94％产率)。
步骤2
向6-溴吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(1.03g，3.5mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(1.3g，3.51mmol)，随后添加三乙胺(0.98mL，7.01mmol)。将反应物在60℃下搅拌过夜且接着使其冷却至RT。使反应混合物于EtOAc与水之间分配。将有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。经硅胶管柱层析(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化提供呈油状的标题化合物，使该标题化合物于泵上起泡(1.76g，94％产率)。MS(APCI 10V)AP+2535.08；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.46(t，2H)2.59(t，2H)3.50(t，2H)3.59(t，2H)6.40(s，1H)6.47(br.s.，1H)6.97-7.03(m，3H)7.08(d，1H)7.36-7.41(m，2H)7.87-7.92(m，2H)8.20(d，1H)8.43(d，1H)。
实例29
合成4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(2-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺(PF-04551858)
向2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(0.150g)及三乙胺(0.124mL，2.20当量)于二氯甲烷(2mL，0.2M)中的溶液中添加异氰酸4-氟苯酯(0.050mL，1.1当量)。将反应物在室温下搅拌18h。添加水且以二氯甲烷萃取混合物(2次)。将合并的有机萃取物以水及盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。经硅胶层析(0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化残余物得到呈白色固体状的标题化合物(0.172g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.47(2H，t，J＝6.0Hz)，2.61(2H，t，J＝5.6Hz)，3.52(2H，t，J＝6.0Hz)，3.61(2H，t，J＝5.8Hz)，6.41(1H，s)，6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，6.94-7.05(5H，m)，7.07-7.12(2H，m)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.10(1H，td，J＝8.2，1.7Hz)，8.44(1H，dd，J＝1.6，0.8Hz)。
实例30
合成4-(3-(5-氰基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
将2-(3-哌啶-4-亚基-甲基-苯氧基)-5-氰基吡啶三氟乙酸盐(0.280g，0.72mmol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.154g，0.72mmol)于DMSO(2.0mL)中的溶液以二异丙基乙基胺(0.170g，1.6mmol)处理且加热至60℃。3h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(二氯甲烷中，5％于MeOH中的1N NH3)纯化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶体状的标题化合物(155mg，52％)。MS(APCI 10V)AP+412.16；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.45(t，J＝5.46Hz，2H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)6.39(s，1H)7.02-7.04(m，2H)7.12(d，J＝7.60Hz，1H)7.21(d，J＝8.20，Hz，1H)7.25-7.27(m，1H)7.39(t，J＝8.01Hz，1H)7.83(dd，J＝5.28Hz，2.74Hz，2H)8.10(d，J＝2.86Hz，1H)8.25(s，1H)8.30(s，1H)8.8(m，1H)8.75(s，1H)。
实例31
合成N-(吡啶-3-基)-4-(3-{[苯基-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
2-(3-哌啶-4-亚基-甲基-苯氧基)-苯
将4-(3-羟基亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.73mmol)、苯基硼酸(418mg，3.43mmol)、乙酸铜(314mg，1.73mmol)、三乙胺(1.21mL，1.8mmol)及4
Figure G2007800389592D00651
粉末状筛(300mg)于二氯甲烷(15mL)中的浆料在环境温度下搅拌18h。将反应混合物再以溶剂稀释且过滤以移除固体物质，连续以1N NaOH及盐水洗涤，且经Na2SO4干燥以提供棕色油状物。将此物质经管柱层析(1∶4 乙酸乙酯∶庚烷)纯化以提供中间产物经Boc保护的物质(190mg，33％)。将此物质溶解于二氯甲烷(20mL)中且在环境温度下与三氟乙酸(1mL)一起搅拌3d。将反应物浓缩为发泡体，将该发泡体溶解于甲苯中且再蒸发得到用于下一反应的标题化合物。
步骤2
将2-(3-哌啶-4-亚基-甲基-苯氧基)-苯(0.068g，0.26mmol，来自步骤1)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.100g，0.47mmol)于DMSO(2.0mL)中的溶液以二异丙基乙基胺(0.170g，1.6mmol)处理且加热至60℃。3h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以1N NaOH及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(于乙酸乙酯中10％甲醇)纯化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶体状的标题化合物(40mg，40％)。MS(APCI 10V)AP+386.11；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(t，J＝5.46Hz，2H)2.41(t，J＝5.46Hz，2H)3.43(t，J＝5.46Hz，2H)3.53(t，J＝5.46Hz，2H)6.35(s，1H)6.80(s，1H)6.83(dd，J＝8.19Hz，2.14Hz，1H)7.00(m，3H)7.12(t，J＝7.39Hz，1H)7.23(dd，J＝8.38Hz，4.68Hz，2H)7.31-7.39(m，4H)7.84(dd，J＝8.39Hz，3.9Hz，1H)8.10(d，J＝4.67Hz，1H)8.60(s，1H)8.70(s，1H)。
实例32
合成N-(哒嗪-3-基)-4-(3-{[苯基-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
将2-(3-哌啶-4-亚基-甲基-苯氧基)-苯(0.068g，0.26mmol，来自步骤1)及哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.100g，0.47mmol)于DMSO(2.0mL)中的溶液以二异丙基乙基胺(0.170g，1.6mmol)处理且加热至60℃。3h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以1N NaOH及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(于乙酸乙酯中10％甲醇)纯化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶体状的标题化合物(45mg，50％)。MS(APCI 10V)AP+387.11；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(t，J＝5.46Hz，2H)2.41(t，J＝5.46Hz，2H)3.43(t，J＝5.46Hz，2H)3.53(t，J＝5.46Hz，2H)6.34(s，1H)6.79(d，J＝1.76Hz，1H)6.83(dd，J＝7.41Hz，2.54Hz，1H)7.00(m，3H)7.12(t，J＝2.14Hz，1H)7.31-7.39(m，4H)7.52(dd，J＝8.97Hz，4.68Hz，1H)7.96(d，J＝9.16Hz，1H)8.80(d，J＝4.72，1H)9.84(s，1H)。
实例33
合成4-{3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺
步骤1
3-(5-溴吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇
将3-羟甲基-苯酚(3.205g，25.82mmol)、5-溴-2-氟吡啶(5.00g，28.4mmol)及碳酸铯(9.26g，28.4mmol)悬浮于DMSO(40mL)中且加热至100℃。搅拌16h后，将反应混合物于水(400mL)与乙酸乙酯(400mL)之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经二氧化硅快速层析(10-60％，EtOAc∶庚烷)纯化以提供呈透明油状的所需产物(5.71g，79％产率)。MS(APCI)M+1＝280.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.82(s，1H)4.70(s，2H)6.84(dd，J＝8.58，0.58Hz，1H)7.00-7.06(m，1H)7.13(t，J＝1.75Hz，1H)7.17-7.23(m，1H)7.38(t，J＝7.80Hz，1H)7.76(dd，J＝8.77，2.53Hz，1H)8.20(dd，J＝2.63，0.49Hz，1H)。
步骤2
5-溴-2-(3-(氯甲基)苯氧基)吡啶
将于二氯甲烷(30mL)中的3-(5-溴吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇(3.00g，10.7mmol)冷却至0℃且以亚硫酰氯(0.86mL，11.8mmol)逐滴处理。使反应混合物温至环境温度且将其搅拌1h。添加甲苯(5mL)且通过蒸发浓缩混合物。再次自甲苯中蒸发残余物且将其在高度真空下干燥以提供呈白色半固体状的所需产物(3.09g，97％产率)。MS(APCI)M+1＝300.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.64(s，2H)6.93(dd，J＝8.68，0.68Hz，1H)7.07(ddd，J＝8.19，1.17，0.97Hz，1H)7.15-7.21(m，1H)7.24-7.30(m，1H)7.40(t，J＝7.90Hz，1H)7.94(dd，J＝8.77，2.53Hz，1H)8.19(dd，J＝2.53，0.58Hz，1H)。
步骤3
3-(5-溴吡啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯
将来自步骤2的5-溴-2-(3-(氯甲基)苯氧基)吡啶(3.08g，10.3mmol)以亚磷酸三乙酯(2.65mL，15.5mmol)单独处理且加热至150℃。5h后，将反应混合物自加热浴移除且以庚烷缓慢处理直至自溶液中沉淀出油状物。添加乙酸乙酯直至混合物变均匀。再次缓慢添加庚烷(在较冷的温度下)直至形成白色沉淀。添加更多庚烷且搅拌15min后，过滤沉淀以形成白色固体(3.35g，81％产率)。MS(APCI)M+1＝400.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，J＝7.02Hz，6H)3.17(d，J＝21.64Hz，2H)3.98-4.08(m，4H)6.84(d，J＝8.77Hz，1H)7.00-7.05(m，1H)7.08(q，J＝2.21Hz，1H)7.15-7.20(m，1H)7.35(t，J＝7.90Hz，1H)7.77(dd，J＝8.58，2.53Hz，1H)8.21(d，J＝2.73Hz，1H)。
步骤4
4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤3的3-(5-溴吡啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯(2.00g，5.00mmol)与1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷(15-冠-5醚，0.025mL，0.13mmol)于THF(7mL)中组合。将混合物冷却至0℃且添加氢化钠(210mg，于矿物油中的60％分散液，5.25mmol)。使反应物温至室温，将其搅拌30min且接着冷却回0℃。添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，5.25mmol)丁THF(4mL)中的溶液且将反应物温至室温。16h后，添加额外量的氢化钠(匙尖)且将混合物再搅拌6h。添加水且以乙酸乙酯萃取混合物两次。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩为黄色油状物。将此物质白热异丙基醚/庚烷中结晶。倾析上清液且将固体以庚烷洗涤且于真空中干燥以提供呈灰白色固体状的标题化合物(1.37g，62％产率)。MS(APCI)M-100＝345.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)2.30-2.37(m，2H)2.44-2.50(m，2H)3.38-3.44(m，2H)3.48-3.54(m，2H)6.35(s，1H)6.85(dd，J＝8.77，0.58Hz，1H)6.94-7.00(m，2H)7.03-7.07(m，1H)7.35(t，J＝7.80Hz，1H)7.78(dd，J＝8.67，2.63Hz，1H)8.23(dd，J＝2.53，0.58Hz，1H)。
步骤5
5-溴-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸盐
将来自步骤4的4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.36g，3.05mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)中且以三氟乙酸(6mL)处理。2h后，添加甲苯且将反应物于真空中浓缩。再次自甲苯中蒸发后，将残余物于真空中干燥以提供呈橘黄色油状的标题化合物(2.08g，以3当量三氟乙酸计的定量产率)。将此物质溶解于乙腈(0.33mmol/mL)中且用于下一步骤。
步骤6
将于乙腈(3mL)中的5-溴-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸盐(1mmol，来自步骤5)以吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(236mg，1.10mmol)及二异丙基乙胺(0.52mL，3.00mmol)处理且在室温下搅拌。2h后，将反应物浓缩且将残余物经硅胶快速层析(0-7％乙醇(含有11％NH4OH水溶液)∶二氯甲烷)纯化以提供呈白色发泡体状的标题化合物(0.340g，73％)。MS(APCI)M+1＝465.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.07(br.s，1H)2.44-2.50(m，2H)2.57-2.63(m，2H)3.50-3.56(m，2H)3.60-3.66(m，2H)6.40(s，1H)6.78(s，1H)6.86(dd，J＝8.77，0.58Hz，1H)6.96-7.02(m，2H)7.04-7.09(m，1H)7.23-7.27(m，1H)7.37(t，J＝7.90Hz，1H)7.78(dd，J＝8.58，2.53Hz，1H)8.02-8.07(m，1H)8.23(dd，J＝2.63，0.68Hz，1H)8.27(dd，J＝4.68，1.36Hz，1H)8.49(d，J＝2.34Hz，1H)。
实例34
合成4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
将于乙腈(3mL)中的5-溴-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸盐(1mmol，来自步骤5)以哒嗪-3-基氨基甲酸乙酯(184mg，1.10mmol)及二异丙基乙胺(0.52mL，3.00mmol)处理且于微波中加热至180℃历时40min。将反应物混合物浓缩且将残余物经硅胶快速层析(0-6％乙醇(含有11％NH4OH水溶液)∶二氯甲烷)纯化以提供浅黄色发泡体(168mg，36％产率)。MS(APCI)M+1＝466.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.48(t，J＝5.46Hz，2H)2.58-2.65(m，2H)3.60(t，J＝5.75Hz，2H)3.65-3.74(m，2H)6.42(s，1H)6.86(dd，J＝8.67，0.49Hz，1H)6.96-7.03(m，2H)7.07(d，J＝7.60Hz，1H)7.38(t，J＝7.80Hz，1H)7.44(dd，J＝9.16，4.48Hz，1H)7.79(dd，J＝8.77，2.53Hz，1H)8.24(dd，J＝2.53，0.39Hz，1H)8.26-8.37(m，1H)8.79(b r.s，1H)。
实例35
合成4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(3，4-二甲基异恶唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺
以3，4-二甲基异恶唑-5-基氨基甲酸苯酯(100mg，0.467mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194中所述的程序由3，4-二甲基异恶唑-5-胺制备)及二异丙基乙基胺(0.305mL，1.75mmol)处理于乙腈(1.75mL)中的5-溴-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸盐(0.584g，来自步骤5)且将其在室温下搅拌。2h后，浓缩反应物且经硅胶快速层析(0-6％乙醇(含有11％NH4OH水溶液)∶二氯甲烷)纯化残余物以提供透明油状物，将透明油状物自异丙基醚/二氯甲烷中蒸发且自二乙醚/二氯甲烷中再次蒸发得到呈白色发泡体状的标题化合物(0.200g，96％产率)。MS(APCI)M+1＝483.1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.89(s，3H)2.20(s，3H)2.43-2.49(m，2H)2.56-2.62(m，2H)3.45-3.52(m，2H)3.56-3.62(m，2H)6.41(br.s，1H)6.61(br.s，1H)6.86(dd，J＝8.68，0.49Hz，1H)6.95-7.02(m，2H)7.04-7.09(m，1H)7.37(t，J＝7.90Hz，1H)7.79(dd，J＝8.58，2.53Hz，1H)8.22-8.24(m，1H)。
实例36
合成4-(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)苯基)甲醇
将3-羟基苄基醇(1.50g，12.1mmol)及2-氯-5-溴嘧啶(2.57g，13.3mmol)悬浮于DMSO(20mL)中，以碳酸铯(4.35g，13.4mmol)处理且加热至110℃。16h后，将反应混合物冷却且于水(200mL)与庚烷∶乙酸乙酯(1∶1，200mL)之间分配。分离有机层且再次以庚烷：乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经二氧化硅快速层析(20-70％，EtOAc∶庚烷)纯化以提供呈浅黄色油状的标题化合物(0.790g，23％产率)。MS(APCI)M+1＝281.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.74(s，2H)7.08-7.14(m，1H)7.20-7.23(m，1H)7.25-7.30(m，1H)7.43(t，J＝7.80Hz，1H)8.57(s，2H)。
步骤2
5-溴-2-(3-(氯甲基)苯氧基)嘧啶
将于二氯甲烷(9mL)中的(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)苯基)甲醇(0.790g，2.81mmol)冷却至0℃且以亚硫酰氯(0.215mL，2.95mmol)逐滴处理。使反应混合物温至环境温度且将其搅拌1h。添加甲苯(5mL)且浓缩混合物得到呈半固体状的标题化合物(0.815g，97％产率)。MS(APCI)M+1＝299.0。
步骤3
3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯
将5-溴-2-(3-(氯甲基)苯氧基)嘧啶(810mg，2.70mmol)以亚磷酸三乙酯(1mL，2.2mmol)处理且加热至150℃。16h后，将反应混合物自加热移除且添加乙酸乙酯(约3mL)随后添加庚烷。随着反应混合物冷却，形成油状沉淀。通过添加乙酸乙酯使混合物均匀。逐滴添加庚烷直至白色固体沉淀。再添加庚烷且将固体过滤，以庚烷洗涤且于真空中干燥以提供呈白色固体状的标题化合物(0.737g，68％产率)。MS(APCI)M+1＝401；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，J＝6.92Hz，6H)3.18(d，J＝21.64Hz，2H)3.98-4.10(m，4H)7.06-7.11(m，1H)7.15(q，J＝2.01Hz，1H)7.20-7.26(m，1H)7.35-7.42(m，1H)8.56(s，2H)。
步骤4
4-(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤3的3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯(0.700g，1.74mmol)及1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷(15-冠-5醚，0.017mL，0.087mmol)悬浮于THF(2mL)中。将混合物冷却至0℃且添加氢化钠(84mg，于矿物油中的60％分散液，2.1mmol)。使反应物温至室温，将其搅拌30min且接着冷却回0℃。添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.452g，2.27mmol)于THF(1.5mL)中的溶液且将反应物温至室温。40h后，添加水且以乙酸乙酯萃取混合物两次。将合并的有机层以水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩为橘黄色油(约1g)。将此物质经二氧化硅快速层析(10-40％EtOAc∶庚烷)纯化以提供标题化合物(0.285g，37％产率)。MS(APCI)M-100＝346；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)2.30-2.37(m，2H)2.43-2.52(m，2H)3.37-3.45(m，2H)3.48-3.55(m，2H)6.36(s，1H)6.99-7.07(m，2H)7.11(d，J＝7.80Hz，1H)7.39(t，J＝7.90Hz，1H)8.58(s，2H)。
步骤5
5-溴-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)嘧啶三氟乙酸盐
将4-(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.285g，0.629mmol)悬浮于二氯甲烷(4mL)中且以三氟乙酸(2mL)处理。将反应混合物在周围室温下搅拌3h。添加甲苯且将反应物于真空中浓缩。再次自甲苯中蒸发后，将残余物于真空中干燥以提供呈橘黄色油状的标题化合物(0.385g，以2.3当量三氟乙酸计的定量产率)。将此物质溶解于乙腈(3mL)中且用于下一步骤。
步骤6
以吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(75mg，0.35mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194中所述的程序由3-氨基吡啶制备)及二异丙基乙基胺(0.192mL，1.10mmol)处理于乙腈(1.5mL)中的5-溴-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)嘧啶三氟乙酸盐(0.315g，来自步骤5)且将其在室温下搅拌。72h后，将反应物浓缩且将残余物经硅胶快速层析(0-10％乙醇(含有11％NH4OH水溶液)∶二氯甲烷)纯化以提供呈白色发泡体状的标题化合物(0.114g，78％产率)。MS(APCI)M+1＝466；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.48(t，J＝5.36Hz，2H)2.61(t，J＝5.36Hz，2H)3.55-3.63(m，2H)3.66-3.73(m，2H)6.41(s，1H)7.01-7.09(m，2H)7.12(d，J＝7.80Hz，1H)7.40(t，J＝7.80Hz，1H)7.43-7.48(m，1H)7.89(br.s.，1H)8.21(d，J＝4.29Hz，1H)8.48(d，J＝8.97Hz，1H)8.58(s，2H)8.88(br.s，1H)。
实例37
合成4-(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
将于乙腈(1.5mL)中的5-溴-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)嘧啶三氟乙酸盐(0.315mmol，来自步骤5)以哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(75mg，0.35mmol)及二异丙基乙胺(0.192mL，1.10mmol)处理且在环境温度下搅拌72h。将反应混合物浓缩且将残余物经硅胶快速层析(0-10％乙醇(含有11％NH4OH水溶液)∶二氯甲烷)纯化以提供呈白色发泡体状的标题化合物(0.099g，67％产率)。MS(APCI)M＝466.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.50(t，J＝5.56Hz，2H)2.63(t，J＝5.65Hz，2H)3.59-3.67(m，2H)3.73(t，J＝4.39Hz，2H)6.44(s，1H)7.02-7.09(m，2H)7.12(d，J＝7.60Hz，1H)7.41(t，J＝7.90Hz，1H)7.49(dd，J＝9.06，4.58Hz，1H)8.41-8.50(m，1H)8.59(s，2H)8.78(br.s，1H)。
实例38
合成4-(3-(5-环丙基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
4-(3-(5-环丙基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下向4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例33，步骤4)(1.64g，3.68mmol)于甲苯(12mL)及水(0.6mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(410mg，4.77mmol)、磷酸钾(2.24g，12.9mmol)、三环己膦(103mg，0.367mmol)及乙酸钯(41.2mg，0.184mmol)。将混合物在80℃下加热过夜。将反应物冷却至RT且添加水。将混合物以乙酸乙酯萃取且将有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。经硅胶管柱层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化得到呈油状的标题化合物，使该标题化合物于真空泵上固化(1.3g，87％产率)。
步骤2
5-环丙基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸盐
向4-(3-(5-环丙基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.861mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL，25.8mmol)。将反应物在RT下搅拌过夜。浓缩反应物得到油状物。添加CH2Cl2且再次浓缩混合物得到呈油状的标题化合物(253mg，70％产率)。
步骤3
向5-环丙基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸盐(125mg，0.408mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(87.4mg，0.408mmol)，随后添加三乙胺(0.12mL，0.82mmol)。将反应物加热至60℃过夜且接着使其冷却至RT。使反应混合物于EtOAc与水之间分配。将有机层干燥且浓缩。经硅胶管柱层析纯化(0-5％MeOH/CH2Cl2)提供呈白色发泡体状的标题化合物(101mg，58％产率)。MS(APCI 10V)AP+2427.07；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.61-0.66(m，2H)0.93-0.99(m，2H)1.55(s，1H)1.81-1.89(m，1H)2.45(t，2H)2.58(t，2H)3.50(t，2H)3.60(t，2H)6.38(s，1H)6.44(s，1H)6.80(d，1H)6.94(br.s.，1H)6.96-7.01(m，2H)7.20-7.23(m，1H)7.29-7.35(m，2H)7.99-8.01(m，1H)8.26(d，1H)8.42(d，1H)。
实例39
合成4-(3-(5-环丙基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
哒嗪-3-胺
向6-氯哒嗪-3-胺(19.2g，148mmol)于EtOH(500mL)中的溶液中添加1940碳上10％Pd催化剂(未经还原，55％水)。添加三乙胺(50mL)且将混合物于500psi/摩尔下氢化历时1.9h。将反应物过滤且以NH4Cl水溶液洗涤乙醇。浓缩有机层得到呈白色固体状的标题化合物(11g，78％产率)。MS(APCI 10V)AP+196.2。
步骤2
哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯
向哒嗪-3-胺(5g，50mmol)于THF(50mL)及CH3CN(70mL)中的悬浮液中相继缓慢添加吡啶(5.10mL，63.1mmol)及氯甲酸苯酯(6.95mL，55.2mmol)。将反应物搅拌过夜。将反应物过滤以移除沉淀。将滤液浓缩且接着溶解于以水洗涤的CH2Cl2。将有机层使用SPE相分离器干燥且浓缩。将残余物经硅胶管柱层析(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化。首先洗脱出不合乎需要的副产物，随后浓缩标题化合物得到白色固体(7.5g，70％产率)。MS(APCI 10V)AP+1216.12；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.20-7.24(m，2H)7.25-7.28(m，1H)7.39-7.44(m，2H)7.64-7.69(m，1H)8.05(dd，1H)8.94(dd，1H)11.34(s，1H)。
步骤3
向5-环丙基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸盐(0.972g，3.17mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.751g，3.49mmol)，随后添加三异丙基乙基胺(2.76mL，15.9mmol)。将反应物在室温下搅拌3d。浓缩反应混合物且经硅胶管柱层析(0-15％EtOH/CH2Cl2)纯化残余物以提供呈白色发泡体状的标题化合物(1.19g)。以数滴甲醇进行从热二异丙基醚中的再结晶，提供呈灰白色固体状的标题化合物(0.857g，63％产率)。MS(APCI 10V)AP+2428.09；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.61-0.67(m，2H)0.93-0.99(m，2H)1.82-1.90(m，1H)2.45(t，2H)2.59(t，2H)3.54(t，2H)3.64(t，2H)6.39(s，1H)6.79-6.82(m，1H)6.92-6.96(m，1H)6.96-7.01(m，2H)7.30-7.35(m，2H)7.38-7.42(m，1H)7.73(br.s.，1H)8.01(d，1H)8.29(d，1H)8.82(d，1H)。
实例40
合成4-(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇
将3-羟甲基-苯酚(3.69g，29.7mmol)、2-氟-6-甲基-吡啶(3.00g，27mmol)及碳酸铯(9.68g，29.7mmol)悬浮于二甲亚砜(25mL)中且加热至110℃。搅拌16h后，将反应物于水(250mL)与乙酸乙酯(250mL)之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。经硅胶层析(10-50％，EtOAc∶庚烷)纯化残余物以提供呈灰白色固体状的标题化合物(3.72g，64％产率)。
步骤2
2-(3-(氯甲基)苯氧基)-6-甲基吡啶
将于二氯甲烷(50mL)中来自步骤1的(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇(3.7g，17mmol)冷却至0℃且以亚硫酰氯(1.50mL，20.6mmol)逐滴处理。使反应混合物温至环境温度且将其搅拌3h。添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)且将混合物在RT下搅拌5min。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤且通过蒸发浓缩以提供呈油状的标题化合物(4.0g，99％产率)。
步骤3
3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯
将来自步骤2的2-(3-(氯甲基)苯氧基)-6-甲基吡啶(4.0g，17mmol)以亚磷酸三乙酯(3.67mL，21.4mmol)单独处理且加热至150℃。16h后，将反应混合物冷却至室温且在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(30-60％，EtOAc∶CH2Cl2)纯化以提供呈稠油状的标题化合物(4.7g，82％产率)。
步骤4
4-(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤3的3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯(4.7g，14mmol)与1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷(15-冠-5醚，0.05mL，0.28mmol)于THF(150mL)中组合。添加氢化钠(617mg，于矿物油中的60％分散液，15.4mmol)。将反应物搅拌30min且接着添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.07g，15.4mmol)于THF(15mL)中的溶液。16h后，添加水且分离各层。以EtOAc(2×200mL)萃取含水层且将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(10-30％，EtOAc∶庚烷)纯化以提供呈稠油状的标题化合物(4.4g，83％产率)。
步骤5
2-甲基-6-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶盐酸盐
将来自步骤4的4-(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.3g，11mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)中且以于二恶烷中的HCl(20mL，4.0M，80mmol)处理。16h后，将反应物在真空中浓缩以提供呈白色固体状的标题化合物(4.0g)。
步骤6
将2-甲基-6-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶盐酸盐(500mg，1.42mmol，来自步骤5)、吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(333mg，1.56mmol)及三乙胺(0.79mL，5.66mmol)于乙腈(10mL)中组合且在室温下搅拌。16h后，浓缩反应物形成残余物且将残余物于EtOAc与水之间分配。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。经硅胶层析(0-5％(8∶1EtOH∶浓NH4OH)∶CH2Cl2)纯化残余物以提供呈发泡体状白色固体状的标题化合物(399mg)。MS(APCI 10V)AP+401.5，281.2 1H NMR(400MHz，CD3OD)dppm 2.42(s，3H)2.45(td，J＝5.74，1.04Hz，2H)2.56(td，J＝5.80，1.15Hz，2H)3.51-3.58(m，2H)3.61-3.67(m，2H)6.44(s，1H)6.64(d，J＝8.24Hz，1H)6.91-6.97(m，2H)6.99(d，J＝7.19Hz，1H)7.07(d，J＝7.65Hz，1H)7.29-7.40(m，2H)7.63-7.74(m，1H)7.90(ddd，J＝8.38，2.53，1.39Hz，1H)8.16(dd，J＝4.79，1.40Hz，1H)8.58(d，J＝2.31Hz，1H)。
实例41
合成4-(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
将2-甲基-6-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶盐酸盐(500mg，1.42mmol，来自实例40步骤5)、哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(335mg，1.56mmol)及三乙胺(0.79mL，5.66mmol)于乙腈(10mL)中组合且在室温下搅拌。16h后，浓缩反应物形成残余物且将残余物于EtOAc与水之间分配。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。经硅胶层析(0-5％(8∶1EtOH∶浓NH4OH)∶CH2Cl2)纯化残余物以提供呈发泡体状白色固体状的标题化合物(336mg)。MS(APCI 10V)AP+402.0，281.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.42(s，3H)2.46(td，J＝5.84，0.80Hz，2H)2.58(td，J＝5.78，1.13Hz，2H)3.52-3.63(m，2H)3.63-3.72(m，2H)6.45(s，1H)6.65(dt，J＝8.21，0.69Hz，1H)6.90-6.97(m，2H)6.99(dt，J＝7.16，0.48Hz，1H)7.04-7.11(m，J＝8.10，1.21，0.84，0.63Hz，1H)7.36(dd，J＝8.86，7.71Hz，1H)7.59(dd，J＝9.11，4.65Hz，1H)7.68(dd，J＝8.08，7.52Hz，1H)8.12(d，J＝8.87Hz，1H)8.79(d，J＝3.90Hz，1H)。
实例42
合成4-(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇
将3-羟甲基-苯酚(3.69g，29.7mmol)、2-氟-3-甲基-吡啶(3.00g，27mmol)及碳酸铯(9.68g，29.7mmol)悬浮于二甲亚砜(25mL)中且加热至110℃。搅拌16h后，将反应物于水(250mL)与乙酸乙酯(250mL)之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(10-50％，EtOAc∶庚烷)纯化以提供呈稠油状的标题化合物(3.33g，57％产率)。
步骤2
2-(3-(氯甲基)苯氧基)-3-甲基吡啶
将于二氯甲烷(50mL)中来自步骤1的(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇(3.3g，15mmol)冷却至0℃且以亚硫酰氯(1.34mL，18.4mmol)逐滴处理。使反应混合物温至环境温度且将其搅拌3h。添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)且将混合物在RT下搅拌5min。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤且通过蒸发浓缩以提供呈油状的标题化合物(3.6g，99％产率)。
步骤3
3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯
将来自步骤2的2-(3-(氯甲基)苯氧基)-3-甲基吡啶(3.6g，15mmol)以亚磷酸三乙酯(3.3mL，19.3mmol)单独处理且加热至150℃。16h后，将反应混合物冷却至室温且在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(30-60％，EtOAc∶CH2Cl2)纯化以提供呈稠油状的标题化合物(4.3g，83％产率)。
步骤4
4-(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤3的3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯(4.3g，13mmol)与1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷(15-冠-5醚，0.05mL，0.28mmol)于THF(150mL)中组合。添加氢化钠(564mg，于矿物油中的60％分散液，14.1mmol)。将反应物搅拌30min且接着添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.81g，14.1mmol)于THF(15mL)中的溶液。16h后，添加水且分离各层。以EtOAc(2×200mL)萃取含水层且将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(10-30％，EtOAc∶庚烷)纯化以提供呈稠油状的标题化合物(3.9g，80％产率)。
步骤5
3-甲基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶盐酸盐
将来自步骤4的4-(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.9g，10mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)中且以于二恶烷中的HCl(20mL，4.0M，80mmol)处理。16h后，将反应物在真空中浓缩以提供呈白色固体状的标题化合物(3.6g)。
步骤6
将3-甲基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶盐酸盐(500mg，1.42mmol，来自步骤5)、吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(333mg，1.56mmol)及三乙胺(0.79mL，5.66mmol)于乙腈(10mL)中组合且在室温下搅拌。16h后，浓缩反应物形成残余物且将残余物于EtOAc与水之间分配。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。经硅胶层析(0-5％(8∶1EtOH∶浓NH4OH)∶CH2Cl2)纯化残余物以提供呈发泡体状白色固体状的标题化合物(445mg)。MS(APCI 10V)AP+401.4，281.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.33(s，3H)2.44(td，J＝5.81，1.29Hz，2H)2.57(td，J＝5.92，1.22Hz，2H)3.50-3.57(m，2H)3.61-3.68(m，2H)6.44(s，1H)6.83-6.94(m，2H)7.00-7.09(m，2H)7.28-7.41(m，2H)7.64-7.74(m，J＝7.28，2.03，1.07，1.07Hz，1H)7.87-7.96(m，2H)8.16(dd，J＝4.80，1.44Hz，1H)8.58(dd，J＝2.60，0.72Hz，1H)。
实例43
合成4-(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
将3-甲基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶盐酸盐(500mg，1.42mmol，来自实例42步骤5)、哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(335mg，1.56mmol)及三乙胺(0.79mL，5.66mmol)于乙腈(10mL)中组合且在室温下搅拌。16h后，浓缩反应物形成残余物且将残余物于EtOAc与水之间分配。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。经硅胶层析(0-5％(8∶1EtOH∶浓NH4OH)∶CH2Cl2)纯化残余物以提供呈白色发泡体状的标题化合物(380mg)。MS(APCI 10V)AP+402.0，281.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm2.33(s，3H)2.46(td，J＝5.86，0.80Hz，2H)2.59(td，J＝5.71，0.82Hz，2H)3.52-3.62(m，2H)3.64-3.71(m，2H)6.44(s，1H)6.84-6.94(m，2H)7.03(d，J＝7.24Hz，1H)7.05(d，J＝7.33Hz，1H)7.34(dd，J＝8.78，7.66Hz，1H)7.59(dd，J＝9.15，4.67Hz，1H)7.66-7.73(m，1H)7.87-7.96(m，J＝4.96，1.22，0.55，0.55Hz，1H)8.12(d，J＝8.97Hz，1H)8.78(d，J＝4.26Hz，1H)。
实例44
合成4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇
将3-羟甲基-苯酚(5.04g，40.6mmol)、2-氟-5-甲基-吡啶(4.1g，37mmol)及碳酸铯(15.0g，46.1mmol)悬浮于二甲亚砜(50mL)中且加热至110℃。搅拌16h后，将反应物于水(500mL)与乙酸乙酯(500mL)之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(10-20％，EtOAc∶庚烷)纯化以提供呈稠油状的标题化合物(4.2g，53％产率)。
步骤2
2-(3-(氯甲基)苯氧基)-5-甲基吡啶
将于二氯甲烷(25mL)中来自步骤1的(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇(1.9g，8.8mmol)冷却至0℃且以亚硫酰氯(0.773mL，10.6mmol)逐滴处理。使反应混合物温至环境温度且将其搅拌3h。添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)且将混合物在RT下搅拌5min。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤且通过蒸发浓缩以提供呈油状的标题化合物(2.1g，99％产率)。
步骤3
3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯
将2-(3-(氯甲基)苯氧基)-5-甲基吡啶(2.0g，8.8mmol)以亚磷酸三乙酯(1.89mL，11mmol)单独处理且加热至150℃。16h后，将反应混合物冷却至室温且在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤且浓缩得到残余物。将残余物经硅胶层析(10-75％，EtOAc∶CH2Cl2)纯化以提供呈稠油状的标题化合物(1.75g，59％产率)。
步骤4
4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤3的5-(3-甲基吡啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯(1.75g，5.22mmol)与1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷(15-冠-5醚，0.02mL，0.10mmol)于THF(5mL)中组合。添加氢化钠(230mg，于矿物油中的60％分散液，5.74mmol)。将反应物搅拌30min且接着添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.14g，5.74mmol)于THF(5mL)中的溶液。16h后，添加水且分离各层。以EtOAc(2×200mL)萃取含水层且将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(0-30％，EtOAc∶庚烷)纯化以提供呈稠油状的标题化合物(1.24g，62％产率)。
步骤5
5-甲基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶盐酸盐
将来自步骤4的4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.24g，3.26mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中且以于二恶烷中的HCl(3.26mL，4.0M，13mmol)处理。16h后，将反应物在真空中浓缩以提供呈白色固体状的标题化合物(1.48g)。
步骤6
将5-甲基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶盐酸盐(150mg，0.473mmol，来自步骤5)、吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(101mg，0.473mmol)及二异丙基乙基胺(0.20mL，1.15mmol)于乙腈(5mL)中组合且在室温下搅拌。16h后，浓缩反应物且经硅胶层析(50-100％EtOAc∶CH2Cl2)纯化残余物以提供呈发泡体状白色固体状的标题化合物(86mg)。MS APCI M+401.2，281.2M-399.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.29(s，3H)2.45(td，J＝5.89，1.17Hz，2H)2.56(td，J＝5.78，1.23Hz，2H)3.51-3.57(m，2H)3.61-3.67(m，2H)6.43(s，1H)6.83-6.87(m，1H)6.90-6.95(m，J＝5.12，2.53，1.32，1.32Hz，2H)7.04-7.10(m，1H)7.30-7.39(m，2H)7.66(ddd，J＝8.41，2.49，0.66Hz，1H)7.91(ddd，J＝8.38，2.60，1.44Hz，1H)7.97(td，J＝1.63，0.78Hz，1H)8.16(dd，J＝4.82，1.43Hz，1H)8.58(dd，J＝2.55，0.65Hz，1H)。
实例45
合成4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
将5-甲基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶盐酸盐(507mg，1.6mmol，来自实例44步骤5)、哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(430mg，2.0mmol)及三乙胺(0.892mL，6.4mmol)于乙腈(10mL)中组合且在室温下搅拌。16h后，浓缩反应物且将残余物于EtOAc与水之间分配。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(0-10％，MeOH∶CH2Cl2)纯化以提供呈发泡体状白色固体状的标题化合物(526mg)。MS APCI M+402.1，281.2M-400.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.29(s，3H)2.46(td，J＝5.71，0.93Hz，2H)2.58(td，J＝5.74，1.06Hz，2H)3.52-3.61(m，2H)3.65-3.71(m，2H)6.44(s，1H)6.85(dd，J＝8.41，0.33Hz，1H)6.89-6.96(m，J＝4.21，4.21，2.47，1.01Hz，2H)7.04-7.11(m，J＝7.63，1.41，1.04，0.83Hz，1H)7.31-7.42(m，1H)7.59(dd，J＝9.09，4.70Hz，1H)7.66(ddd，J＝8.39，2.49，0.66Hz，1H)7.97(td，J＝1.63，0.77Hz，1H)8.12(d，J＝9.32Hz，1H)8.79(d，J＝4.37Hz，1H)。
实例46
合成4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(3，4-二甲基异恶唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺
将5-甲基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶盐酸盐(150mg，0.473mmol，来自实例44，步骤5)、3，4-二甲基异恶唑-5-基氨基甲酸苯酯(110mg，0.473mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194中所述的程序由5-氨基-3，4-二甲基异恶唑制备)及二异丙基乙基胺(0.20mL，1.15mmol)于乙腈(5mL)中组合且在室温下搅拌。16h后，浓缩反应物且经硅胶层析(0-30％EtOAc∶CH2Cl2)纯化残余物以提供呈发泡体状白色固体状的标题化合物(86mg)。MS APCI M+419.3，378.2，281.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.83(s，3H)2.18(s，3H)2.29(s，3H)2.43(td，J＝5.86，1.16Hz，2H)2.55(td，J＝5.73，1.20Hz，2H)3.48-3.54(m，2H)3.57-3.65(m，2H)6.44(s，1H)6.82-6.87(m，1H)6.89-6.96(m，2H)7.02-7.11(m，J＝7.60，1.50，1.06，0.74Hz，1H)7.35(dd，J＝8.77，7.65Hz，1H)7.61-7.69(m，J＝8.38，2.46，1.15，0.45Hz，1H)7.96(td，J＝1.60，0.72Hz，1H)。
实例47
合成4-(3-(5-乙氧基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
4-(3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在惰性气氛下，将4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.5g，7.85mmol，来自实例33，步骤4)溶解于甲苯(20mL)及二恶烷(20mL)中。添加双戊酰二硼(2.9g，11.7mmol)及磷酸钾(3.3g，15.7mmol)且使反应混合物脱气30min。添加PdCl2(dppf)2且使反应混合物在110℃下回流24h。将反应混合物浓缩且添加15mL蒸馏水。将混合物以乙酸乙酯(20mL×3次)萃取且将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥。经硅胶管柱层析(2∶5乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物得到标题化合物(3.45g，91％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.57(s，1H)，8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(t，J＝8Hz，1H)，6.99(m，2H)，6.96(s，1H)，6.84(s，1H)，6.33(s，1H)，3.49(m，2H)，3.39(m，2H)，2.46(m，2H)，2.31(m，2H)，1.47(s，9H)，1.33(s，12H)；m/z(493.3，M+H+)。
步骤2
4-(3-(5-羟基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-(3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.45g，7mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加AcOOH(4.6mL，60.67mmol)。使温度温至RT且搅拌反应物3h。在0℃下以Na2SO3溶液终止反应，且将溶液的pH值调节至7-7.5。接着以乙酸乙酯萃取混合物且将有机层经Na2SO4干燥且浓缩至干燥。经硅胶管柱层析(1∶3丙酮∶己烷)纯化残余物得到标题化合物(2.02g，75％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.67(s，1H)，7.72(s，1H)，7.28(m，2H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz)，6.83(s，1H)，6.35(s，1H)，3.41(m，2H)，3.31(m，2H)，2.38(m，2H)，2.27(m，2H)，1.41(s，9H)；m/z(383.1，M+H+)。
步骤3
4-(3-(5-乙氧基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-(3-(5-羟基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.56mmol)于丙酮(5mL)中的搅拌溶液中添加乙基碘(0.304g，1.96mmol)、K2CO3(0.431g，3.12mmol)及18-冠-6醚(0.824g，3.12mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物以水(10mL)稀释且以乙酸乙酯萃取三次。将有机层以清水及盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩至干燥。经硅胶管柱层析(1∶19丙酮∶己烷)纯化残余物得到标题化合物(610mg，95％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.86(d，J＝2.5Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(m，2H)，6.85(d，J＝9Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.02(q，2H，J＝6.8)，3.49(s，2H)，3.38(s，2H)，2.45(s，2H)，2.30(s，2H)，1.47(s 9H)1.40(t，J＝6.92Hz，3H)；m/z(411.51，M+H+)。
步骤4
5-乙氧基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶
在N2气氛下向冷却至0℃的4-(3-(5-乙氧基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.46mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(1.1mL，14.6mmol)。在RT下搅拌所得混合物1h。浓缩溶液且接着以饱和NaHCO3溶液终止反应。将混合物以CH2Cl2萃取且将有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(0.45g，99％)；m/z(311.5，M+H+)。
步骤5
向5-乙氧基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶(0.22g，0.708mmol)于DMSO(4mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.151g，0.708mmol)，随后添加三乙胺(0.265mL，2.12mmol)。在RT下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经硅胶管柱层析(38％丙酮，62％己烷)纯化残余物得到标题化合物(0.17g，55％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.44(d，J＝1.8Hz，1H)，8.25(d，J＝4Hz，1H)，8.0(s，1H)，7.86(d，J＝2.8Hz，1H)，7.23(m，3H)，6.97(d，J＝4.05Hz，3H)，692(d，J＝4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8，1H)，6.38(s，1H)，4.03(t，J＝6.95，2H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，3.49(t，J＝5.6Hz，2H)，2.56(t，J＝5.7Hz 2H)，2.43(t，J＝5.1Hz，2H)，1.40(t，J＝8.25Hz，3H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ157.32，155.27，154.5，151.85，143.96，141.15，128.78，137.64，136.16，133.59，129.42，127.40，126.82，124.83，124.57，123.58，120.54，118.31，112.54，64.62，53.43，45.71，44.71，41.01，35.73，29.14，14.82.；m/z(431.2，M+H+)；HPLC：98.8％。
实例48
合成4-(3-(5-乙氧基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
向5-乙氧基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶(0.22g，0.708mmol)于DMSO(4mL)中的溶液中添加哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.152g，0.708mmol)，随后添加三乙胺(0.265mL，2.12mmol)。在RT下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经硅胶管柱层析(38％丙酮，62％己烷)纯化残余物得到标题化合物(0.225g，73％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.29(s，1H)，7.87(d，J＝3.0Hz，1H)，7.41(d，J＝4.0Hz，1H)，7.34-7.23(m，1H)，6.99-6.93(m，3H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，6.39(s，1H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，3.67(s，2H)，3.57(s，2H)，2.6-2.5(m，2H)，2.47(m，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ157.32，156.79，155.24，151.82，147.4，138.74，137.55，133.57，129.40，127.97，126.82，124.89，124.56，120.55，118.91，112.52，64.61，45.66，44.66，35.78，29.14，14.82.；m/z(432.1，M+H+)；HPLC：98.76％。
实例49
合成4-(3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
4-(3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的4-(3-(5-羟基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g，2.09mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙基碘(548.9mg，2.614mmol)及Cs2CO3(1.3gm，4.18mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物以水(10mL)稀释且以乙酸乙酯萃取三次。将有机层以水及盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩至干燥。经硅胶管柱层析(1∶19丙酮∶己烷)纯化残余物得到标题化合物(360mg，37％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.0(d，J＝7.75Hz，1H)，6.89(m，3H)，6.33(s，1H)，4.33(q，J＝8Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.39(m，2H)，2.45(m，2H)，2.31(m，2H)，1.47(s，9H)；m/z(465.1，M+H+)。
步骤2
2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
在N2气氛下向冷却至0℃的4-(3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.36g，0.77mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加TFA(0.46mL，5.97mmol)。在RT下搅拌所得混合物2h。浓缩溶液且接着以饱和NaHCO3溶液终止反应。将混合物以CH2Cl2萃取且将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(0.282g，99％)。m/z(365.1，M+H+)。
步骤3
向2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.14g，0.38mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.082g，0.38mmol)，随后添加三乙胺(0.235mL，1.692mmol)。在RT下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经硅胶管柱层析(30％丙酮，70％己烷)纯化残余物得到标题化合物(0.13g，70％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.74(s，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝4.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(m，4H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39(s，1H)，4.33(q，J＝7.8Hz，2H)，3.65(m，2H)，3.55(m，2H)，2.60(m，2H)，2.47(m，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ158.96，154.56，154.45，150.43，143.12，140.48，138.89，137.80，136.56，134.41，129.49，127.96，125.08，124.74，123.80，121.02，118.77，112.57，67.33，67.05，45.75，44.70，35.74，29.16；m/z(485.1，M+H+)；HPLC：93.6％。
实例50
合成4-(3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
向2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.2g，0.54mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.118g，0.54mmol)，随后添加三乙胺(0.235mL，1.692mmol)。在RT下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经硅胶管柱层析(30％丙酮，70％己烷)纯化残余物得到标题化合物(0.141g，55％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.75(s，1H)，8.6(s，1H)，7.92(d，J＝2.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.33(m，2H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(m，3H)，6.41(s，1H)，4.35(q，J＝8Hz，2H)，3.74(m，2H)，3.65(m，2H)，2.62(m，2H)，2.48(m，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ158.95，156.57，154.55，150.42，138.82，137.61，134.35，129.50，128.19，127.97，125.07，124.87，124.15，121.03，118.80，112.57，67.60，67.31，67.03，66.74，45.65，44.63，35.75，29.14；m/z(486.1，M+H+)；HPLC：93.7％。
实例51
合成4-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
4-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的4-(3-(5-羟基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.56mmol)于丙酮(5mL)中的搅拌溶液中添加异丙基碘(0.33g，1.96mmol)及K2CO3(0.43g，3.12mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥且添加水(10mL)且以乙酸乙酯萃取混合物三次。将有机层以水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩至干燥。经硅胶管柱层析(1∶19丙酮∶己烷)纯化残余物得到标题化合物(0.5g，75％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.86(d，J＝3.3Hz，1H)，7.28(m，2H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(m，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.45(m，1H)，3.49(m，2H)，3.38(m，2H)，2.45(m，2H)，2.31(m，2H)，1.47(s，9H)，1.33(d，J＝6Hz，6H)；m/z(425.2，M+H+)。
步骤2
5-异丙氧基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶
在N2气氛下向冷却至0℃的4-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.17mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加TFA(0.46mL，5.97mmol)。在RT下搅拌所得混合物2h。浓缩溶液且接着以饱和NaHCO3溶液终止反应。将混合物以CH2Cl2萃取且将有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(0.38g，99％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.94(m，2H)，7.35(m，2H)，7.0(m，2H)，6.90(s，1H)，6.47(s，1H)，4.53(m，1H)，3.50(m，2H)，3.32(m，2H)，2.76(m，2H)，2.65(m，2H)，1.35(d，J＝6Hz，6H)。
步骤3
向5-异丙氧基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶(0.18g，0.55mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.118g，0.55mmol)，随后添加三乙胺(0.235mL，1.692mmol)。在RT下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经硅胶管柱层析(30％丙酮，70％己烷)纯化残余物得到标题化合物(0.22g，89.2％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.46(s，1H)，8.25(d，J＝3.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝3Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.23(m，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(m，2H)，6.85(d，J＝9Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.39(s，1H)，4.45(m，1H)，3.60(m，2H)，3.50(m，2H)，2.58(m，2H)，2.44(m，2H)，1.33(d，J＝6Hz，6H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ157.34，155.19，154.58，150.73，143.84，141.11，138.80，137.68，136.27，135.56，129.41，128.34，127.50，124.80，124.61，123.60，120.61，118.36，112.49，71.68，45.69，44.71，35.73，29.15，21.96；m/z(445.2，M+H+)；HPLC：96.0％。
实例52
合成4-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
向5-异丙氧基-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶(0.18g，0.55mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.118g，0.55mmol)，随后添加三乙胺(0.235mL，1.692mmol)。在RT下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经硅胶管柱层析(30％丙酮，70％己烷)纯化残余物得到标题化合物(0.13g，52.6％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.30(s，1H)，7.86(d，J＝3Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.31(t，J＝8Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.93(m，3H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.45(q，J＝6Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.57(m，2H)，2.6(m，2H)，2.46(m，2H)，1.33(d，J＝6Hz，6H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ157.33，156.57，155.18，150.69，138.70，137.37，135.54，129.41，128.33，128.03，125.0，124.58，120.63，118.43，112.45，71.65，45.64，44.62，35.75，29.13，21.96；m/z(446.2，M+H+)；HPLC：98.5％。
实例53
合成4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇
将3-羟甲基-苯酚(1.0g，8.1mmol)、4-氟苯并三氟化物(1.32g，8.1mmol)及碳酸铯(3.28g，10.1mmol)悬浮于二甲亚砜(15mL)中且加热至110℃。搅拌16h后，将反应物于水(150mL)与乙酸乙酯(150mL)之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(10-40％，EtOAc∶庚烷)纯化以提供呈稠油状的标题化合物(1.32g)。
步骤2
1-(氯甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯
将于二氯甲烷(10mL)中来自步骤1的(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇(1.3g，4.85mmol)冷却至0℃且以亚硫酰氯(0.39mL，5.33mmol)逐滴处理。使反应混合物温至环境温度且将其搅拌16h。通过蒸发浓缩反应物且经硅胶层析(0-20％，EtOAc∶庚烷)纯化残余物以提供呈稠油状的标题化合物(1.34g)。
步骤3
3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄基膦酸二乙酯
将1-(氯甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯(1.3g，4.5mmol)以亚磷酸三乙酯(1.2mL，6.8mmol)单独处理且加热至150℃。16h后，将反应混合物冷却至室温且浓缩得到残余物。将残余物经硅胶层析(0-30％，EtOAc∶CH2Cl2)纯化以提供呈透明油状的标题化合物(1.76g)。
步骤4
4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤3的3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄基膦酸二乙酯(1.7g，4.4mmol)与1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷(15-冠-5醚，0.02mL，0.10mmol)于THF(10mL)中组合。添加氢化钠(195mg，于矿物油中的60％分散液，4.9mmol)。将反应物搅拌30min且接着添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(875mg，4.9mmol)于THF(5mL)中的溶液。16h后，添加水且分离各层。以EtOAc(2×200mL)萃取含水层且将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(10％，EtOAc∶庚烷)纯化以提供呈稠油状的标题化合物(1.75g，92％产率)。
步骤5
4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)哌啶盐酸盐
将来自步骤4的4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.75g，4.0mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)中且以于二恶烷中的HCl(7.0mL，4.0M，28mmol)处理。16h后，将反应物在真空中浓缩以提供呈白色固体状的标题化合物(1.49g)。
步骤6
4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)哌啶盐酸盐(200mg，0.541mmol，来自步骤5)、吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(116mg，0.541mmol)及二异丙基乙基胺(0.20mL，1.15mmol)于乙腈(5mL)中组合且在室温下搅拌。16h后，浓缩反应物且经硅胶层析(50-100％EtOAc∶CH2Cl2)纯化残余物以提供呈白色固体状的标题化合物(214mg)。MS APCI M+454.1，375.1，334.1M-452.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.45(t，J＝5.88Hz，2H)2.52-2.59(m，2H)3.51-3.58(m，2H)3.60-3.67(m，2H)6.44(s，1H)6.90-6.98(m，2H)7.06-7.13(m，J＝8.42Hz，3H)7.34(dd，J＝8.36，4.84Hz，1H)7.36-7.42(m，1H)7.63(d，J＝8.49Hz，2H)7.91(ddd，J＝8.40，2.59，1.45Hz，1H)8.16(dd，J＝4.61，1.10Hz，1H)8.58(d，J＝2.17Hz，1H)。
实例54
合成4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
将4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)哌啶盐酸盐(200mg，0.541mmol，来自实例53，步骤5)、哒嗪-3-基氨基甲酸乙酯(99mg，0.595mmol)及三乙胺(0.15mL，1.08mmol)于乙腈(4.5mL)中组合且于180℃的微波下加热40min。将反应混合物冷却至RT且浓缩。将残余物经硅胶层析(CH2Cl2中50-100％EtOAc)纯化以提供标题化合物(156mg)。MS APCIM+455.2，375.2，334.2M-454.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.46(td，J＝5.81，0.84Hz，2H)2.56(td，J＝5.81，0.84Hz，2H)3.55-3.61(m，2H)3.65-3.70(m，2H)6.44(s，1H)6.91-6.99(m，2H)7.06-7.14(m，J＝8.32Hz，3H)7.35-7.43(m，1H)7.59(dd，J＝9.13，4.68Hz，1H)7.61-7.66(m，J＝9.08Hz，2H)8.12(d，J＝9.30Hz，1H)8.78(d，J＝4.68Hz，1H)。
实例55
合成4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)-N-(3，4-二甲基异恶唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺
4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)哌啶盐酸盐(200mg，0.541mmol，来自实例53，步骤5)、3，4-二甲基异恶唑-5-基氨基甲酸苯酯(126mg，0.541mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194中所述的程序由5-氨基-3，4-二甲基异恶唑制备)及二异丙基乙基胺(0.20mL，1.15mmol)于乙腈(5mL)中组合且在室温下搅拌。16h后，浓缩反应物且经硅胶层析(0-30％EtOAc∶CH2Cl2)纯化残余物以提供呈白色固体状的标题化合物(218mg)。MS APCI M+472.3，431.2，375.3，334.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.83(s，3H)2.18(s，3H)2.44(td，J＝5.77，1.07Hz，2H)2.54(td，J＝5.81，1.16Hz，2H)3.49-3.54(m，2H)3.59-3.63(m，2H)6.44(s，1H)6.90-6.98(m，2H)7.05-7.14(m，3H)7.35-7.44(m，1H)7.59-7.67(m，2H)。
实例56
合成4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
将4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)哌啶盐酸盐(200mg，0.541mmol，来自实例53，步骤5)及6-甲基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(123mg，0.541mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194中所述的程序由3-氨基-6-甲基吡啶制备)及二异丙基乙基胺(0.20mL，1.15mmol)于乙腈(5mL)中组合且在室温下搅拌。16h后，浓缩反应物且经硅胶层析(50-100％EtOAc∶CH2Cl2)纯化残余物以提供呈白色固体状的标题化合物(220mg)。MS APCI M+468.2，375.2，334.1M-466.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm2.41-2.45(m，2H)2.46(s，3H)2.54(td，J＝5.90，1.26Hz，2H)3.50-3.55(m，2H)3.58-3.65(m，2H)6.43(s，1H)6.91-6.96(m，2H)7.06-7.12(m，3H)7.20(d，J＝8.52Hz，1H)7.35-7.42(m，1H)7.59-7.68(m，2H)7.77(dd，J＝8.45，2.62Hz，1H)8.43(d，J＝2.78Hz，1H)。
实例57
合成4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
4-(二溴亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向三苯膦(155.6g，0.59mol)于无水二氯甲烷(870mL)中的搅拌溶液中逐份添加四溴化碳(100.86g，0.304mol)。将混合物在RT下搅拌30min且接着冷却至-78℃。逐滴添加4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30g，0.15mol)于CH2Cl2(90mL)中的溶液且将反应物在-78℃下搅拌30min且接着在RT下搅拌过夜。过滤混合物且将滤液蒸发至干燥。添加二乙醚且再次过滤混合物。蒸发滤液至干燥得到标题化合物(64g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.44(m，4H)，2.46(m，4H)，1.47(s，9H)。
步骤2
4-(溴亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(二溴亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(64g，0.18mol)溶解于甲醇(438mL)及THF(220mL)中且将溶液冷却至0℃。添加氯化铵(77.14g，1.44mol)且搅拌反应物30min。添加锌尘(47.13g，0.72mol)且在RT下搅拌反应混合物2.5h。过滤混合物且将滤液蒸发至干燥。使用230-400筛网硅胶经硅胶层析(己烷中2％乙酸乙酯)纯化残余物得到标题化合物(33g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ5.99(s，1H)，3.40(m，4H)，2.38(m，2H)，2.23(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤3
4-(3-羟基亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(溴亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38g，0.1376mol)于无水THF(380mL)中的溶液中添加3-羟基苯基硼酸(22.77g，0.165mol)、磷酸钾(88.2g，0.415mol)及水(7.6mL)。将混合物以氩脱气。添加1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(11.23g，0.01376mol)且再次使混合物脱气。将反应物加热至50℃历时1.5h且接着使其冷却至RT。添加水且以乙酸乙酯萃取混合物(3次)。将全部有机萃取物以盐水洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发至干燥。使用100-200筛网硅胶经硅胶层析(于己烷中的8％乙酸乙酯)纯化残余物得到标题化合物(26.3g，66％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(d，J＝9Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.30(s，1H)，5.37(bs，1H)，3.49(m，2H)，3.40(m，2H)，2.46(m，2H)，2.31(m，2H)，1.48(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ156.09，155.09，138.87，138.15，129.31，124.58，120.98，115.74，113.54，80.10，45.45，44.57，36.08，29.23，28.50。
步骤4
4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(3-羟基亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.200g)、5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.156g，1.00当量)、碳酸铯(0.450g，2.00当量)及六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(0.019g，0.074当量)于甲苯(3mL，0.2M)中的混合物加热至回流历时12h。再添加催化剂(0.02g)及5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.200g)且再使混合物回流6h。使反应物冷却至室温且经由硅藻土以乙酸乙酯洗涤过滤。添加水且以乙酸乙酯萃取混合物(2次)。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。经硅胶层析(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化残余物得到呈白色固体状的标题化合物(0.141g，47％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(9H，s)，2.32(2H，t，J＝5.6Hz)，2.44(2H，t，J＝5.6Hz)，3.41(2H，t，J＝5.8Hz)，3.50(2H，t，J＝5.8Hz)，6.32(1H，s)，6.87-6.96(2H，m)，7.06(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32-7.39(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，8.46(1H，d，J＝2.7Hz)。
步骤5
5-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐
以氯化氢气体处理4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.140g)于二氯甲烷(5mL，0.06M)中的溶液历时2min。将反应物搅拌2h且接着浓缩得到呈白色发泡体状的标题化合物(0.100g，84％产率)，该标题化合物在未经纯化下使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.50(2H，t，J＝5.8Hz)，2.59(2H，t，J＝5.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.0Hz)，3.10(2H，t，J＝6.0Hz)，6.44(1H，s)，7.01-7.09(2H，m)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.88(1H，d，J＝8.6Hz)，8.52(1H，d，J＝2.7Hz)，8.98(2H，br.s.)。
步骤6
将5-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(0.100g)、哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.070g，1.2当量)及三乙胺(0.083mL，2.2当量)于二甲亚砜(2mL，0.13M)中的溶液加热至65℃历时2h。将反应物冷却至室温。添加水且以乙酸乙酯萃取混合物(3次)。将合并的有机萃取物以水及盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。经硅胶层析(0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化残余物得到呈白色发泡体状的标题化合物(0.089g，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.46(2H，t，J＝5.5Hz)，2.56(2H，t，J＝5.6Hz)，3.60(2H，t，J＝5.8Hz)，3.69(2H，t，J＝5.8Hz)，6.37(1H，s)，6.92(2H，m)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30-7.46(3H，m)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，8.25(1H，d，J＝8.2Hz)，8.45(1H，d，J＝2.5Hz)，8.76(1H，d，J＝1.9Hz)。
实例58
合成4-(3-乙氧基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
3-(羟甲基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯酚
将3，5-二羟基苄基醇(5.0g，40mmol)、2-氯-5-三氟甲基-吡啶(7.13g，39.2mmol)及碳酸钾(6.16g，44.6mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(100mL)中且加热至100℃。搅拌16h后，将反应物冷却至室温且于水(500mL)与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(10-75％，EtOAc：庚烷)纯化以提供呈稠油状的标题化合物(2.32g，20％产率)。
步骤2
(3-乙氧基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇
将在丙酮(10mL)中来自步骤1的3-(羟甲基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯酚(460mg，1.61mmol)以1-碘乙烷(0.143mL，1.77mmol)、碳酸钾(279mg，2.02mmol)及18-冠-6醚(85mg，0.323mmol)处理。将混合物加热至回流历时16h，冷却至室温且在真空中浓缩。经硅胶层析(0-30％EtOAc∶庚烷)纯化残余物以提供标题化合物(357mg，70％产率)。
步骤3
2-(3-(氯甲基)-5-乙氧基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
将于二氯甲烷(3mL)中的来自步骤2的(3-乙氧基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇(350mg，1.12mmol)冷却至0℃且滴加亚硫酰氯(0.122mL，1.68mmol)处理。使反应混合物回温至环境温度且将其搅拌3h。于真空中蒸发混合物以提供呈油状的所需产物。
步骤4
3-乙氧基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯
将来自步骤3的2-(3-(氯甲基)-5-乙氧基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶，在无溶剂下，以亚磷酸三乙酯(0.30mL，1.75mmol)处理且加热至150℃。16h后，将反应混合物冷却且经硅胶层析(0-50％EtOAc∶CH2Cl2)纯化以提供呈稠油状的标题化合物(400mg，82％产率)。
步骤5
4-(3-乙氧基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤4的[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-膦酸二乙酯(395mg，0.911mmol)与1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷(15-冠-5醚，0.003mL，0.0182mmol)于THF(3mL)中组合。添加氢化钠(40mg，于矿物油中的60％分散液，1.0mmol)且搅拌混合物30min。添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.0mmol)于THF(2mL)中的溶液且在室温下搅拌反应物。16h后，添加水且分离各层。以EtOAc萃取含水层且将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以提供呈稠油状的标题化合物(436mg)。
步骤6
2-(3-乙氧基-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐
将来自步骤5的4-(3-乙氧基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(436mg，0.91mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中且以于二恶烷中的HCl(1.5mL，4.0M，3mmol)处理。16h后，将反应物在真空中浓缩以提供呈油状的标题化合物(378mg)。
步骤7
将2-(3-乙氧基-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(378mg，0.91mmol，来自步骤6)、吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(215mg，1.0mmol)及二异丙基乙基胺(0.32mL，1.82mmol)于乙腈(5mL)中组合且在室温下搅拌。16h后，浓缩反应物形成残余物且经硅胶层析(0-5％(8∶1EtOH∶浓NH4OH)∶CH2Cl2)纯化残余物以提供呈发泡体状白色固体状的标题化合物(307mg)。MS(APCI 10V)AP+499.2，379.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.38(t，J＝6.98Hz，3H)2.44(td，J＝5.75，0.97Hz，2H)2.58(td，J＝5.80，1.00Hz，2H)3.51-3.59(m，2H)3.60-3.67(m，2H)4.03(q，J＝7.00Hz，2H)6.41(s，1H)6.57-6.62(m，2H)6.68(t，J＝1.58Hz，1H)7.11(dt，J＝8.74，0.67Hz，1H)7.34(ddd，J＝8.37，4.81，0.76Hz，1H)7.91(ddd，J＝8.37，2.60，1.46Hz，1H)8.08(ddd，J＝8.73，2.59，0.57Hz，1H)8.16(dd，J＝4.81，1.45Hz，1H)8.44(td，J＝1.73，0.88Hz，1H)8.58(dd，J＝2.58，0.71Hz，1H)。
实例59
合成4-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
2-(5-溴-2-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
在RT下向5-溴-2-氯苯酚(1.5g，7.23mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.5g，18.07mmol)，随后添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.3g，7.23mmol)且将混合物在110℃下回流12h。将反应混合物以水终止且以乙酸乙酯萃取三次。将全部有机萃取物以水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(2.6g，100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，7.95(d，J＝6.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.47(d，J＝2Hz，1H)，7.12(m，2H)。
步骤2
4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸
在将反应维持在-70℃下的同时，在N2气氛下向2-(5-溴-2-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(2.6g，7.3mmol)及硼酸三异丙酯(2.0mL，8.76mmol)于甲苯(15mL)及THF(7mL)中的溶液中添加n-BuLi(6.8mL，10.95mmol)。将反应物在-40℃下搅拌1h。使温度逐渐增加至-20℃且接着增加至0℃。将反应以2N HCl终止且使其温至RT。将反应混合物浓缩且以EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(2.8g)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.56(s，1H)，8.29(m，3H)，7.94(s，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.05Hz，2H)；m/z(316.4，M-H-)。
步骤3
4-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸(2.8g，8.82mmol)及4-(溴亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.02g，7.32mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加K3PO4(4.7g，26.63mmol)。在真空下移除烧瓶中的空气且以N2冲洗三次。添加水(0.56mL)且再次以N2冲洗系统。添加PdCl2(dppf)(720.3mg，0.882mmol)且再次以N2冲洗系统两至三次。使反应混合物在50℃下回流1h。将反应混合物浓缩，以水稀释且以EtOAc萃取。将有机萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经管柱层析(2.5％EtOAc-97.5％己烷)纯化残余物得到纯标题化合物(280mg)。1H NMR(500MHz，CDC13)：δ8.43(s，1H)，7.97(d，J＝8.65Hz，1H)，7.70(d，J＝1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.35Hz，1H)，7.32(d，J＝8.35Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，5.99(s，1H)，3.44(m，4H)，2.39(m，2H)，2.24(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤4
2-(2-氯-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
向冷却至0℃的4-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.597mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加TFA(0.46mL，5.97mmol)。在RT下搅拌所得混合物2h。将反应物浓缩且接着于饱和NaHCO3溶液与CH2Cl2之间分配。将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(250mg)。
步骤5
向2-(2-氯-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(250mg，0.677mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(137.9mg，0.643mmol)，随后添加三乙胺(0.24mL，1.69mmol)。在RT下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经管柱层析(30％丙酮-70％己烷)纯化残余物得到纯标题化合物(180mg，54％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，8.41(s，1H)，8.27(s，1H)，8.08(d，J＝7.5Hz，1H)，7.95(d，J＝7Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.18(d，J＝3.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.37(s，1H)，3.64(m，2H)，3.56(m，2H)，2.62(m，2H)，2.49(m，2H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ164.98，154.54，147.45，145.35，145.32，143.84，141.01，138.68，136.94，136.22，136.10，130.79，128.50，127.62，127.07，126.69，123.61，123.45，122.05，121.78，111.19，45.68，44.61，40.91，35.69，29.14，28.47；m/z(489.3，491.1M+H+)；HPLC：96.8％。
实例60
合成4-(4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
5-溴-2-甲基苯酚
将5-氨基-2-甲基苯酚(5g，0.04mol)溶解于HBr(20mL)中且逐滴添加H2O(20mL)以将温度维持在0℃以下。搅拌所得混合物5min且逐滴添加NaNO2(2.76g，0.04mol)于H2O(7.5mL)中的溶液。将混合物在0℃以下搅拌30min。接着逐滴添加冷却至0℃的溴化亚铜(5.73g，0.04mol)于HBr(7.5mL)中的溶液。使所得混合物温至RT且接着回流2h。将反应物冷却且经由硅藻土过滤。将滤液以水稀释且以EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经管柱层析(2.5％EtOAc-97.5％己烷)纯化残余物得到纯标题化合物(1.57g，20％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.97(s，3H)，4.89(s，1H)，2.19(s，3H)。
步骤2
2-(5-溴-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
在RT下，向5-溴-2-甲基苯酚(1.0g，0.005mol)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.38g，0.01mol)。添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(908mg，0.005mol)且使反应物在110℃下回流12h。将反应混合物以水终止且以EtOAc萃取三次。将有机萃取物以水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(1.5g，88％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.42(s，1H)，7.92(d，J＝2.15Hz，1H)，7.32(t，J＝6.451H)，7.23(d，J＝1.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.05Hz，1H)，7.03(d，J＝8.65Hz，1H)，2.12(s，3H)。
步骤3
4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸
在N2气氛下将2-(5-溴-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(1g，0.003mol)及硼酸三异丙酯(0.8mL，0.003mol)溶解于甲苯(20mL)及THF(5mL)中且冷却至-78℃。在将反应维持于-70℃下的同时添加n-BuLi(2.69mL，0.003mol)且接着在-40℃下搅拌反应物1h。使温度逐渐增加至-20℃至0℃且接着以2N HCl终止反应。将反应混合物温至RT，浓缩且以EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(1.13g)。m/z(296.4，298.3，M-H-)。
步骤4
4-(4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸(1.13g，0.0038mol)及4-(溴亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(871mg，0.006mol)于THF(10.5mL)中的溶液中添加K3PO4(2.43g，0.011mol)。将烧瓶置于真空下且以N2冲洗三次。添加水(0.19mL)且再次以N2冲洗系统。添加PdCl2(dppf)(310mg，0.0004mol)且再次以N2冲洗系统两至三次。使反应混合物在50℃下回流1h。将反应混合物浓缩，以水稀释且以EtOAc萃取。将有机萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经管柱层析(2.5％EtOAc-97.5％己烷)纯化残余物得到纯标题化合物(0.50g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.42(s，1H)，7.90(dd，J＝2.25Hz，J＝8.75Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.89(s，1H)，6.31(s，1H)，3.49(t，J＝5.0Hz，2H)，3.40(t，J＝5.5Hz，2H)，2.47(t，J＝5Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.13(s，3H)，1.46(s，9H)。
步骤5
2-(2-甲基-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
在N2气氛下向冷却至0℃的4-(4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g，0.0011mol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中缓慢添加TFA(0.85mL，0.011mol)。在RT下搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩反应物得到标题化合物(440mg)。
步骤6
向2-(2-甲基-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(440mg，0.001mol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(278mg，0.001mol)，随后添加三乙胺(0.4mL，0.003mol)。在RT下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经管柱层析(30％丙酮-70％己烷)纯化残余物得到纯标题化合物(0.310g，50％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.45-8.42(m，2H)，8.26(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(d，J＝7Hz，1H)，7.91(d，J＝9Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.05-6.99(m，2H)，6.91(s，1H)，6.63(s，1H)，6.37(s，1H)，3.62(t，J＝5.5Hz，2H)，3.53(t，J＝11.5Hz，2H)，2.63-2.58(m，2H)，2.46(t，J＝5.5Hz，2H)，2.14(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ165.61，154.45，151.24，145.65，144.06，141.14，137.34，136.77，136.49，136.05，131.34，128.95，127.36，126.42，124.45，123.59，122.18，110.76，45.71，44.60，35.69，29.14，16.09；m/z(469.5，M+H+)；HPLC：98.8％。
实例61
合成4-(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
2-(3-溴-5-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
在RT下，向3-溴-5-甲基苯酚(2.0g，0.0106mol)于DMF(15mL)中的溶液中添加K2CO3(2.93g，0.02mol)。添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.94g，0.0106mol)且使反应物在110℃下回流12h。将反应混合物以水终止且以EtOAc萃取三次。将全部有机萃取物以水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(3g，84.5％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(d，J＝14.95Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.03(d，J＝10Hz，1H)，6.90(s，1H)，2.36(s，3H)。
步骤2
3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸
将2-(3-溴-5-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(2g，0.006mol)及硼酸三异丙酯(1.66mL，0.0072mol)溶解于甲苯(40mL)及THF(20mL)中且冷却至-78℃。在将反应维持在-70℃下的同时，添加n-BuLi(5.38mL，0.006mol)。将反应物在-40℃下搅拌1h。使温度逐渐增加至-20℃至0℃且以2N HCl终止反应。将反应混合物温至RT，浓缩且以EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(2.16g)。
步骤3
4-(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸(2.16g，0.007mol)及4-(溴亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.67g，0.006mol)于THF(20mL)中的溶液中添加K3P04(4.48g，0.02mol)。将烧瓶置于真空下且以N2冲洗三次。添加水(0.36mL)且再次以N2冲洗系统。添加PdCl2(dppf)(571mg，0.0007mol)且再次以N2冲洗系统两至三次。使反应混合物在50℃下回流1h。将反应混合物浓缩，以水稀释且以EtOAc萃取。将有机萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经管柱层析(2.5％EtOAc-97.5％己烷)纯化残余物得到纯标题化合物(0.50g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，7.90(dd，J＝2.07Hz，J＝0.025Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.81(d，J＝18.5Hz，2H)，6.31(s，1H)，3.50(t，J＝5.25Hz，2H)，3.40(t，J＝5.3Hz，2H)，2.47(t，J＝5Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，2H)，1.47(s，9H)。
步骤4
2-(3-甲基-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
在N2气氛下向冷却至0℃的4-(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g，0.0011mol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中缓慢添加TFA(0.85mL，0.011mol)。在RT下搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩溶液得到标题化合物(445mg)。
步骤5
向2-(3-甲基-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(445mg，1.276mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(273mg，1.276mmol)，随后添加三乙胺(0.53mL，3.83mmol)。在RT下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经管柱层析(30％丙酮-70％己烷)纯化残余物得到纯标题化合物(0.350g，58％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.45(m，2H)，8.27(s，1H)，8.01(m，1H)，7.90(m，1H)，7.02(m，1H)，6.92(s，1H)，6.84(d，J＝20Hz，2H)，6.47(s，1H)，6.38(s，1H)，3.16(s，2H)，3.52(s，2H)，2.61(s，2H)，2.47(s，2H)，2.37(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ165.87，154.81，153.01，145.50，143.77，141.29，139.84，138.79，137.99，136.71，127.58，126.93，124.77，123.58，122.62，121.62，120.13，118.82，111.38，45.72，44.70，35.78，29.20，21.45；m/z(469.5，M+H+)；HPLC：98.5％。
实例62
合成4-(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇
在N2气氛下向3-溴-5-(羟甲基)苯酚(3.0g，14.77mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(4.08g，29.55mmol)且搅拌混合物20min。在RT下添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(2.68g，14.77mmol)且接着使反应物在110℃下回流过夜。将反应混合物冷却且添加水。以乙酸乙酯萃取混合物三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥得到标题化合物(5.5g)，该标题化合物在未经纯化下用于下一步骤。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.44(s，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.24(s，1H)，7.19(s，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，4.71(s，2H)；m/z(348，349.9，M+H+)。
步骤2
2-(3-溴-5-(氯甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
向冷却至0℃的(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇(5.5g，15.8mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(3.22mL，44.3mmol)。使反应物温至RT且搅拌2h。接着将反应混合物冷却且添加水。以乙酸乙酯萃取混合物三次。将有机层以饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥得到标题化合物(4.7g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.44(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.29(s，1H)，7.15(s，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，4.54(s，2H)。
步骤3
3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯
将2-(3-溴-5-(氯甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(4.7g，12.82mmol)溶解于亚磷酸三乙酯(18.7mL，107.7mmol)中且在160℃下回流4h。接着将其经硅胶管柱层析(30-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(3.8g，63％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.42(s，1H)，7.91(d，J＝10.75Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.24(s，1H)，7.07(s，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，4.04(q，J＝7.5Hz，4H)，3.14(s，1H)，3.10(s，1H)，1.25(t，J＝7Hz，6H)；m/z(468.1，470.1，M+H+)。
步骤4
4-(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在惰性气氛下向冷却至0℃的氢化钠(0.292g，12.17mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中逐滴添加3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯(3.8g，8.11mmol)于THF(10mL)中的溶液。将反应物在0℃下搅拌30min且接着添加4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.62g，8.11mmol)于THF(10mL)中的溶液。将反应物在RT下搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃且以饱和NH4Cl水溶液终止反应。以乙酸乙酯萃取混合物三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥得到标题化合物(4.22g，100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.44(s，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.18(s，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.28(s，1H)，3.49(m，2H)，3.40(m，2H)，2.44(m，2H)，2.32(m，2H)，1.47(s，9H)；m/z(513.2，515.2，M+H+)。
步骤5
2-(3-溴-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
在0℃下向4-(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.33mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.79mL，23.37mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min且在RT下搅拌1h。将反应混合物以NaHCO3饱和水溶液终止且以CH2Cl2萃取三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥得到标题化合物(1.15g，100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.43(s，1H)，7.93(d，J＝6.75Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.20(s，1H)，7.05(d，J＝8.45Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.39(s，1H)，3.23(m，2H)，3.12(m，2H)，2.75(m，2H)，2.64(m，2H)；m/z(413.2，415.2，M+H+)。
步骤6
将2-(3-溴-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(0.58g，1.4mmol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.3g，1.4mmol)溶解于DMSO(3mL)中。添加三乙胺(0.59mL，4.21mmol)且搅拌反应物过夜。将反应混合物以水稀释且以乙酸乙酯萃取三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。经硅胶管柱层析(己烷中35％丙酮)纯化残余物得到标题化合物(0.5g，67％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.44(s，2H)，8.25(d，J＝4.4Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J＝10.45Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.20(s，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.83(s，1H)，6.34(s，1H)，3.60(m，2H)，3.52(m，2H)，2.56(m，2H)，2.44(m，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ165.16，154.72，153.51，145.38，143.81，141.22，140.33，139.66，136.99，136.36，128.85，127.64，123.63，123.26，122.83，122.48，120.73，111.68，45.59，44.60，35.71，29.29，29.17；m/z(533.2，535.2，M+H+)；HPLC：99.0％。
实例63
合成4-(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
将2-(3-溴-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(0.57g，1.379mmol)及哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.296g，1.38mmol)溶解于DMSO(4mL)中。添加三乙胺(0.57mL，4.13mmol)且搅拌反应物过夜。将反应混合物以水稀释且以乙酸乙酯萃取三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。经硅胶管柱层析(于己烷中37％丙酮)纯化残余物得到标题化合物(0.486g，66％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，8.45(s，1H)，8.27(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝4.75Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.20(s，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.35(s，1H)，3.69(m，2H)，3.60(m，2H)，2.58(m，2H)，2.17(m，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ165.16，156.80，153.50，145.43，140.30，139.57，136.97，128.86，128.09，124.66，123.35，122.86，122.49，122.24，121.98，120.73，111.67，45.55，44.52，35.74，29.29，29.18；m/z(534.1，536.1，M+H+)；HPLC：99.0％。
实例64
合成4-(3-环丙基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
3-环丙基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯
向3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯(0.93g，1.99mmol)及环丙基硼酸(0.204g，2.38mmol)于THF(5.6mL)中的溶液中添加磷酸钾(1.27g，5.99mmol)。通过以氩净化使混合物脱气。向反应混合物中添加PdCl2(dppf)2(162.2mg，0.198mmol)及水(0.11mL)且再次使混合物脱气。将反应物在50℃下加热1h。将反应混合物浓缩且以乙酸乙酯萃取三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2S04干燥且蒸发至干燥。经硅胶管柱层析(己烷中20％乙酸乙酯)纯化残余物得到标题化合物(0.8g，94％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.42(s，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(d，J＝9Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.86(s，1H)，6.73(s，1H)，)，4.02(m，4H)，3.14(s，1H)，3.10(s，1H)，1.87(m，1H)，1.24(m，6H)，0.96(d，J＝8.5Hz，2H)，0.69(d，J＝5Hz，2H)；m/z(430.0，M+H+)。
步骤2
4-(3-环丙基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在惰性气氛下向冷却至0℃的氢化钠(0.11g，4.65mmol)于无水THF(1.5mL)中的悬浮液中添加3-环丙基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苄基膦酸二乙酯(0.8g，1.86mmol)于THF(6mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30min。添加N-Boc哌啶酮(0.37g，1.86mmol)于THF(3mL)中的溶液且在RT下搅拌混合物5h。将反应物冷却至0℃且以饱和氯化铵水溶液终止反应。以乙酸乙酯萃取混合物三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。经硅胶管柱层析(于己烷中10％乙酸乙酯)纯化残余物得到标题化合物(0.408g，46％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.74(s，1H)，6.68(s，1H)，6.30(s，1H)，3.49(m，2H)，3.39(m，2H)，2.45(m，2H)，2.31(m，2H)，1.88(m，1H)，1.46(s，9H)，0.96(d，J＝8.5Hz，2H)，0.69(d，J＝4.5Hz，2H)；m/z(475.1，M+H+)。
步骤3
2-(3-环丙基-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
在0℃下向4-(3-环丙基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.408g，0.859mmol)于无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL，13.05mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min且在RT下搅拌1h。将反应混合物以NaHCO3饱和水溶液终止且以CH2Cl2萃取三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥得到用于下一步骤中的标题化合物(0.270g，84％)。
步骤4
向2-(3-环丙基-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(0.15g，0.401mmol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(85.8mg，0.4mmol)于DMSO(1.5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.55mL，4.0mmol)且搅拌混合物过夜。将反应混合物以水稀释且以乙酸乙酯萃取三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。经硅胶管柱层析(于己烷中38％丙酮)纯化残余物得到标题化合物(0.13g，66％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.77(s，1H)，8.45(s，1H)，8.41(s，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(t，J＝4.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.77(s，1H)，6.70(s，1H)，6.38(s，1H)，3.70(m，2H)，3.60(m，2H)，2.60(m，2H)，2.47(d，2H)，1.87(m，1H)，0.98(d，J＝8Hz，2H)，0.70(d，J＝4.5Hz，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ165.83，156.60，153.17，146.31，145.54，138.65，137.71，136.70，128.20，124.83，123.63，118.77，116.75，111.30，45.64，44.62，35.73，29.21，15.44，9.51；m/z(496.2，M+H+)；HPLC：98.6％。
实例65
合成4-(3-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
1-溴-3-氟-5-甲氧基苯
向冷却至0-5℃的1-溴-3，5-二氟苯(10g，0.052mol)于无水DMF(300mL)中的溶液中添加甲氧化钠(5.60g，0.1036mol)且在RT下搅拌反应混合物24h。以乙酸乙酯萃取反应混合物三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥得到标题化合物(7.5g，71％)。
步骤2
3-溴-5-氟苯酚
在将温度维持在-30℃下的同时，向于惰性气氛下且冷却至-30℃的1-溴-3-氟-5-甲氧基苯(3.0g，0.015mol)于无水CH2Cl2(80mL)中的溶液中逐滴添加21mL于CH2Cl2中的1M BBr3(4.27mL，0.045mol)。在0-5℃下搅拌反应物3h且接着以饱和NaHCO3水溶液终止反应混合物。添加水且以CH2Cl2萃取混合物三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥得到标题化合物(2.54g，91％)。
步骤3
2-(3-溴-5-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
在N2气氛下向3-溴-5-氟苯酚(2.54g，0.013mol)于DMF(12mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.59g，0.026mol)且在RT下搅拌反应物20min。添加2-氯-5-三氟甲基吡啶(2.4g，0.013mol)且使反应混合物在110℃下回流过夜。添加水且以乙酸乙酯萃取混合物三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。经硅胶管柱层析(于己烷中10％乙酸乙酯)纯化残余物得到标题化合物(4.28g，96％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，7.96(dd，J＝2Hz，J＝8.5Hz，1H)，7.16-7.15(m，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89-6.85(m，1H)；m/z(337.9，M+H+)。
步骤4
3-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸
在惰性气氛下将2-(3-溴-5-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(2g，0.005mol)及硼酸三异丙酯(1.6mL，0.007mol)溶解于无水THF(40mL)及甲苯(10mL)中且冷却至-78℃。接着在-78℃下，逐滴添加n-BuLi(4.48mL，0.005mol)。使反应物温至-20℃且添加2N HCl(2mL)且接着使混合物温至RT。将反应混合物浓缩且以乙酸乙酯萃取三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥得到标题化合物(2.71g，70％)；m/z(300.4，M-H-)。
步骤5
4-(3-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(溴亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，0.0039mol)于THF(13mL)中的溶液中添加3-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸(1.4g，4.7mmol)、磷酸钾(2.5g，0.012mol)及H2O(0.23mL)且使用氩使混合物脱气。添加PdCl2(dppf)2(0.32g，0.4mmol)且再次使混合物脱气。将反应物加热至50℃历时1.5h且接着使其冷却至RT。添加水且以乙酸乙酯萃取混合物三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。经硅胶管柱层析(于己烷中2-4％乙酸乙酯)纯化残余物得到标题化合物(0.585g，19％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.65Hz，1H)，6.81-6.75(m，3H)，6.30(s，1H)，3.51(t，J＝5.55Hz，2H)，3.42(t，J＝5.6Hz，2H)，2.47(t，J＝5.55Hz，2H)，2.33(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤6
2-(3-氟-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
向冷却至0℃的4-(3-氟基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(585mg，0.001mol)于无水CH2Cl2(7mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.99mL，0.012mol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min且接着在RT下搅拌1h。将反应混合物以NaHCO3饱和水溶液终止且以CH2Cl2萃取三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥得到标题化合物(469mg，100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.82(m，1H)，8.43(s，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，6.83(q，J＝13.5Hz，2H)，6.43(s，1H)，3.29(s，1H)，3.17(s，1H)，2.85(m，1H)，2.72(s，1H)。
步骤7
将2-(3-氟-5-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(469mg，1.33mmol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(273mg，1.33mmol)溶解于DMSO(4mL)中，且添加三乙胺(0.53mL，3.83mmol)。将反应物搅拌过夜。将反应混合物以水稀释且以乙酸乙酯萃取三次。将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。经硅胶管柱层析(于己烷中35％丙酮)纯化残余物得到标题化合物(500mg，80％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，8.45(s，1H)，8.27(d，J＝4.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(m，3H)，6.71(s，1H)，6.37(s，1H)，3.64(t，J＝5.5Hz，2H)，3.56(t，J＝5.5Hz，2H)，2.63(m，2H)，2.49(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ165.15，163.96，161.99，154.67，153.88，153.79，145.40，143.56，141.00，140.15，140.07，139.38，136.97，136.44，127.78，124.64，123.69，122.49，122.23，121.97，117.60，112.87，112.70，111.71，107.56，107.37，45.59，44.54，35.70，29.18.；m/z(473.4M+H+)；HPLC：96.6％。
实例66
合成4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
4-溴-4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例1，步骤4)(850mg，1.96mmol)于无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(136mg，0.98mmol)。在0℃下向此混合物中添加溴(0.113mL，1.12mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液。在RT下1.5h后，将反应物过滤、浓缩且接着以EtOAc稀释。将有机层以水、0.5M HCl及盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩得到油状物。将残余物经硅胶管柱层析(0-5％，MeOH/CH2Cl2)纯化以提供呈白色发泡体状的标题化合物(895mg，77％产率)。
步骤2
4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(890mg，1.50mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加2N NaOH(3mL)。将反应物在40℃下搅拌14h。浓缩反应物且将残余物溶解于乙酸乙酯中。添加水且使用浓HCl将pH值调节至2。浓缩有机层且经硅胶管柱层析(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物以提供呈白色固体状的标题化合物(425mg，55％产率)。
步骤3
2-(3-(溴(哌啶-4-亚基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶三氟乙酸盐
向4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.42g，0.82mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。浅黄色溶液变为深黄色溶液。将反应物在室温下搅拌5h。浓缩反应物得到呈固体状的标题化合物(235mg，54％产率)。
步骤4
4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
以三乙胺(0.28mL，201mg，1.99mmol)处理2-(3-(溴(哌啶-4-亚基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶三氟乙酸盐(624mg，0.995mmol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(213mg，0.995mmol)于DMSO(5mL)中的溶液且将混合物加热至60℃。4h后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层以盐水洗涤且经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶管柱层析(0-5％，MeOH/CH2Cl2)纯化以提供呈白色发泡体状的标题化合物(329mg，62％产率)。MS(APCI 10V)AP+535.15；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(2H)2.65(2H)3.46(2H)3.63(2H)6.99(d，J＝8.38Hz，1H)7.05(2H)7.12(dd，1H)7.35(1H)7.62(1H)7.87(dd，J＝8.87，2.05Hz，1H)8.13(1H)8.41(1H)8.65(1H)8.93(1H)9.20(1H)。
实例67
合成N-(吡啶-3-基)-4-(1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚乙基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
4-(1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例71，步骤2)(420mg，0.818mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加甲基硼酸(54mg，0.900mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(60mg，0.0818mmol)、碳酸钾(226mg，1.64mmol)及氧化银(379mg，1.64mmol)。将反应物加热至85℃过夜。将反应物冷却且过滤。将滤液以水洗涤且经MgSO4干燥。经硅胶管柱层析纯化(0-5％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(291mg，79％产率)。
步骤2
2-(3-(1-(哌啶-4-亚基)乙基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶三氟乙酸盐
向4-(1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(265mg，0.591mmol)于CH2Cl2(8mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应物在RT下搅拌过夜且浓缩得到油状物。将其再溶解于CH2Cl2中且浓缩得到呈油状的标题化合物(275mg，97％产率)。
步骤3
N-(吡啶-3-基)-4-(1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚乙基)哌啶-1-甲酰胺
向吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(120mg，0.562mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加2-(3-(1-(哌啶-4-亚基)乙基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶三氟乙酸盐(260mg，0.516mmol)，随后添加三乙胺(0.16mL，1.12mmol)。将反应物在60℃下搅拌过夜。添加水且以EtOAc萃取混合物。将经合并的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。经硅胶管柱层析(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物得到呈透明油状的标题化合物(161mg，61％产率)，该标题化合物在高度真空下形成发泡体。MS(APCI 10V)AP+469.18；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.99(s，3H)2.31(t，2H)2.50(t，2H)3.40(t，2H)3.61(t，2H)6.63(br.s.，1H)6.89(t，1H)6.97-7.04(m，3H)7.17-7.22(m，1H)7.37(t，1H)7.89(dd，1H)7.96(dd，1H)8.23(dd，1H)8.41(dd，2H)。
实例68
合成4-(苯基(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
4-(苯基(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例71，步骤2)(91mg，0.18mmol)于无水甲苯(3mL)及乙醇(3mL)中的溶液中添加苯基硼酸(43.7mg，0.358mmol)及2M Na2CO3(0.53mL，1.08mmol)。使此溶液脱气20min且添加Pd(PPh3)4(19mg，10mol％)。将反应物在90℃下加热过夜。将反应物冷却且以EtOAc萃取(3次)。将有机层经MgSO4干燥且浓缩。经硅胶管柱层析纯化(0-5％MeOH/CH2Cl2)得到呈发泡体状的标题化合物(60mg，66％产率)。
步骤2
2-(3-(苯基(哌啶-4-亚基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶三氟乙酸盐
向4-(苯基(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。将反应物搅拌过夜。将反应物浓缩，再溶解于CH2Cl2中且再次浓缩得到呈油状的标题化合物(33.7mg，70％产率)。
步骤3
向吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(27.1mg，0.127mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加2-(3-(苯基(哌啶-4-亚基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶三氟乙酸盐(52mg，0.13mmol)，随后添加三乙胺(0.018mL，0.127mmol)。将反应物在60℃下搅拌3h且接着冷却至RT。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层以水及饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥且浓缩。经硅胶管柱层析(0-5％MeOH/CH2Cl)纯化得到油状物。添加二乙醚，随后添加CH2Cl2且产生呈固体状的标题化合物(9.2mg，13％产率)。MS(APCI 10V)AP+531.23；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.43(t，2H)2.50(t，2H)3.51-3.58(m，4H)6.75(s，1H)6.90-6.92(m，1H)6.94-7.04(m，2H)7.12(dd，2H)7.17-7.23(m，3H)7.26-7.37(m，3H)7.86(dd，1H)7.97(dd，1H)8.23(br.s.，1H)8.42(s，2H)。
实例69
合成4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
2-(3-溴苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
向3-溴苯酚(5g，27.54mmol)及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(4.52g，26.16mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3且将混合物在110℃下回流过夜。添加蒸馏水(30mL)及二乙醚(30mL)且搅拌混合物30min。将醚层经Na2SO4干燥且浓缩得到纯标题化合物(8.0g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.0(d，1H，J＝10Hz)，7.1(d，1H，J＝1.5Hz)，7.2-7.3(m，2H)，7.4(d，1H，J＝8Hz)，7.9(m，1H)，8.4(s，1H)。
步骤2
3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲醛
于-78℃下，在惰性气氛下向2-(3-溴苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(8.0g，25.15mmol)于THF中的溶液中逐滴添加DMF(3.8mL，50.3mmol)，随后添加n-BuLi(31.4mL，50.3mmol)。搅拌反应混合物1h。将反应混合物以饱和NH4Cl溶液终止且使温度温至室温。将混合物以乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥且浓缩至干燥。经管柱层析(EtOAc∶己烷，40∶60)纯化得到纯标题化合物(1.6g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.1(d，1H，J＝8.5Hz)，7.4(m，1H)，7.6(m，1H)，7.7(d，1H，J＝7.5Hz)，7.9(1H)，8.4(s，1H)，10.0(s，1H)。
步骤3
羟基(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲基膦酸二乙酯
在0℃下，向3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲醛(1.6g，5.98mmol)及LiClO4(5mL，于二乙醚中5M溶液)的乙醚溶液中添加亚磷酸三乙酯(1.24g，7.48mmol)及TMSCl(0.813g，7.48mmol)。使反应混合物达到RT且搅拌10min。将反应物通过添加蒸馏水(10mL)终止，以CH2Cl2萃取，干燥且浓缩至干燥。经管柱层析(1∶1EtOAc∶己烷)纯化残余物以提供纯标题化合物(1.3g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.2(m，6H)，2.9(m，1H)，4.0(m，4H)，5.0(d，1H，J＝11Hz)，7.0(d，1H，J＝8.5Hz)，7.1(d，1H，J＝7.5Hz)，7.3(s，1H)，7.4(m，1H)，7.8(m，1H)，8.4(s，1H)。
步骤4
氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲基膦酸二乙酯
在-78℃下，向羟基(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲基膦酸二乙酯(1.3g，3.2mmol)于无水CH2Cl2中的溶液中极缓慢地逐滴添加DAST(0.3mL，3.82mmol)。使反应混合物达到RT且搅拌2h。反应完成后，在0℃下以水终止过量DAST。将混合物以CH2Cl2萃取，干燥且浓缩至干燥，且经管柱层析纯化残余物得到纯标题化合物(940mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.2(m，6H)，4.1(m，4H)，5.7(dd，1H，J＝45Hz，5Hz)，7.0(d，1H，J＝10Hz)，7.1(d，1H，J＝5Hz)，7.2-7.4(m，4H)，7.9(m，1H)，8.4(s，1H)。
步骤5
4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下将NaH(166mg，6.92mmol)以正戊烷洗涤且吹N2气干燥。添加THF(5mL)且将混合物冷却至0℃。以THF中的溶液逐滴添加氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲基膦酸二乙酯(940mg，2.3mmol)且搅拌混合物30min。以THF中的溶液形式逐滴添加4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯且搅拌反应物1h。在0℃下以水终止过量NaH且以乙酸乙酯萃取混合物。将有机层干燥且浓缩至干燥。经管柱层析纯化残余物得到纯标题化合物(600mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.4(s，9H)，2.0(m，2H)，2.4(m，2H)，3.4(m，2H)，3.5(m，2H)，7.0(d，1H，J＝8.5Hz)，7.1-7.2(m，4H)，7.4(t，1H，J＝8Hz)，7.9(d，1H，J＝8.5Hz)，8.4(s，1H)。
步骤6
2-(3-(氟(哌啶-4-亚基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
在维持冰冷条件下，向4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.32mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.98mL，13.26mmol)。搅拌混合物1h。蒸发TFA且将反应混合物于饱和NaHCO3溶液与CH2Cl2之间分配。将有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(340mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.3(m，2H)，2.6(m，2H)，2.8(m，2H)，2.9(m，2H)，7.0(d，1H，J＝8.5Hz)，7.1-7.4(m，4H)，7.9(d，1H，J＝2Hz)，8.4(s，1H)。
步骤7
在N2下向2-(3-(氟(哌啶-4-亚基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(110mg，0.312mmol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(66.8mg，0.312mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加3滴三乙胺且搅拌反应混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。以水洗涤有机层若干次以移除过量DMSO。将标题化合物自CH2Cl2及己烷中结晶得到纯标题化合物(110mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.5(brs，2H)，2.6(brs，2H)，3.7(brs，2H)，3.8(brs，2H)，7.0(d，1H，J＝8.5Hz)，7.1-7.3(m，3H)，7.4(t，1H，J＝8.5)，7.7(d，1H，J＝5.5Hz)，7.9(d，1H，J＝8Hz)，8.0(s，1H)，8.4(s，1H)，9.2(d，1H，J＝8.5Hz)，9.6(brs，1H)，9.8(brs，1H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)：11.4，14.3，22.6，25.5，27.7，31.5，40.8，44.1，44.4，53.4，111.6，114.0，115.5，119.8，121.3，121.4，121.7，122.5，123.8，125.3，128.2，129.6，133.5，133.8，136.8，140.5，142.8，145.3，151.8，153.0，154.7，156.7，165.4；m/z(473.3M+H+)；HPLC：94.2％。
实例70
合成4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
在N2气氛下向2-(3-(氟(哌啶-4-亚基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(110mg，0.312mmol)及6-甲基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(71.2mg，0.312mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加5滴三乙胺且搅拌反应混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。以水洗涤有机层若干次以移除过量DMSO。将标题化合物自己烷及二乙醚中结晶得到纯标题化合物(90mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.5(brs，2H)，2.6(brs，2H)，2.8(s，3H)，3.7(brs，2H)，3.8(brs，2H)，7.0(d，1H，J＝7.5Hz)，7.1-7.3(m，3H)，7.4(m，2H)，7.9(d，1H，J＝7.5Hz)，8.4(s，1H)，9.0(d，1H，J＝8.5Hz)，9.4(s，1H)，9.8(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：22.6，25.6，27.8，44.2，44.4，53.4，111.6，114.1，114.3，121.4，122.0，123.8，125.3，129.7，130.0，133.8，134.7，136.9，138.7，145.4，151.8，153.0，154.6，165.4；m/z(487.4M+H+)；HPLC：98.9％；MP：158-160℃。
实例71
合成4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
在N2气氛下向2-(3-(氟(哌啶-4-亚基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(110mg，0.312mmol)及6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(76.2mg，0.312mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加5滴三乙胺且搅拌反应混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。以水洗涤有机层若干次以移除过量DMSO。将标题化合物自己烷及二乙醚中结晶得到纯标题化合物(70mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.5(brs，2H)，2.6(brs，2H)，3.5(brs，2H)，3.6(brs，2H)，4.0(s，3H)，6.7(d，1H，J＝9Hz)，7.0(d，1H，J＝8.5Hz)，7.1-7.3(m，3H)，7.4(t，1H，J＝8.5Hz)，7.9(m，1H)，8.1(s，1H)，8.4(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：25.5，27.7，29.7，44.0，44.3，53.8，60.4，110.3，111.6，114.2，114.3，121.3，121.4，121.7，122.0，122.5，124.7，125.3，129.6，129.9，133.6，133.8，134.1，136.8，138.5，145.3，145.4，149.9，151.8，153.0，155.2，160.3，165.4；m/z(503.3M+H+)；HPLC：97.6％。
实例72
合成4-{3-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺
步骤1[3-(4-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲醇
将3-羟甲基-苯酚(3.69g，29.7mmol)、2-氟-3-甲基-吡啶(3.00g，27mmol)及碳酸铯(9.68g，29.7mmol)悬浮于二甲亚砜(25mL)中且加热至110℃。搅拌16h后，将反应物于水(250mL)与乙酸乙酯(250mL)之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤且浓缩得到残余物。将残余物经硅胶层析(10-75％，EtOAc∶庚烷)纯化以提供呈稠油状的所需产物(4.75g，81％)。
步骤22-(3-氯甲基-苯氧基)-4-甲基-吡啶
将于二氯甲烷(50mL)中来自步骤1的[3-(4-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲醇(4.75g，22.1mmol)冷却至0℃且以亚硫酰氯(1.93mL，26.5mmol)逐滴处理。使反应混合物温至环境温度且将其搅拌3h。添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)且将混合物在RT下搅拌5min。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤且通过蒸发浓缩以提供呈油状的所需产物(5.16g，99％产率)。
步骤3[3-(4-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-膦酸二乙酯
将来自步骤2的2-(3-氯甲基-苯氧基)-4-甲基-吡啶(5.16g，22mmol)以亚磷酸三乙酯(4.68mL，27.3mmol)单独处理且加热至150℃。16h后，将反应混合物冷却至室温且在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层且再次以乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤且浓缩得到残余物。将残余物经硅胶层析(30-60％，EtOAc∶DCM)纯化以提供呈稠油状的所需产物(2.9g，40％)。
步骤44-[3-(4-甲基-吡啶-2-基氧基)-亚苄基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤3的[3-(4-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-膦酸二乙酯(2.9g，8.6mmol)与1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷(15-冠-5醚，0.03mL，0.17mmol)于THF(10mL)中组合。添加氢化钠(381mg，于矿物油中60％分散液，9.51mmol)。将反应物搅拌30分钟且接着添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.90g，9.51mmol)于THF(10mL)中的溶液。16小时后，添加水且分离各层。以EtOAc(2×200mL)萃取含水层且将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(10-30％，EtOAc∶庚烷)纯化以提供呈稠油状的所需产物(1.15g，35％)。
步骤54-甲基-2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-吡啶盐酸盐
将来自步骤4的4-[3-(4-甲基-吡啶-2-基氧基)-亚苄基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.15g，2.9mmol)溶解于DCM(10mL)中且以于二恶烷中的HCl(4.34mL，4.0M，17.3mmol)处理。16小时后，将反应物在真空中浓缩以提供呈白色固体状的标题化合物(1.6g)。
步骤64-{3-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺
将4-甲基-2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-吡啶盐酸盐(530mg，1.5mmol，来自步骤5)、吡啶-3-基-氨基甲酸苯酯(402mg，1.88mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194中所述的程序由3-氨基吡啶制备)及三乙胺(0.836mL，6.0mmol)于乙腈(10mL)中组合且在室温下搅拌。16小时后，浓缩反应物形成残余物且将残余物于EtOAc与水之间分配。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。经硅胶层析(0-5％(8∶1EtOH∶浓NH4OH)∶DCM)纯化残余物以提供呈发泡体状白色固体状的所需产物(429mg)。MS(APCI10V)AP+401.4，281.21H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.35(s，3H)2.45(td，J＝5.82，0.99Hz，2H)2.57(td，J＝5.81，1.11Hz，2H)3.51-3.57(m，2H)3.61-3.67(m，2H)6.44(s，1H)6.73-6.80(m，1H)6.90-6.95(m，2H)6.97(dt，J＝5.18，0.61Hz，1H)7.08(d，J＝8.02Hz，1H)7.30-7.42(m，2H)7.91(ddd，J＝8.38，2.58，1.45Hz，1H)7.98(d，J＝5.24Hz，1H)8.16(dd，J＝4.81，1.40Hz，1H)8.58(d，J＝2.51Hz，1H)。
实例73
合成4-{3-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺
将4-甲基-2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-吡啶盐酸盐(530mg，1.5mmol，来自步骤72步骤5)、哒嗪-3-基-氨基甲酸苯酯(404mg，1.88mmol，根据Synthesis，1997，1189-1194中所述的程序由3-氨基哒嗪制备)及三乙胺(0.79mL，5.66mmol)于乙腈(10mL)中组合且在室温下搅拌。16小时后，浓缩反应物形成残余物且将残余物于EtOAc与水之间分配。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物经硅胶层析(60-100％，EtOAc/DCM)纯化以提供呈白色发泡体状的所需产物(289mg)。MS(APCI10V)AP+402.0，281.11H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.34(s，3H)2.45(td，J＝5.72，1.18Hz，2H)2.57(td，J＝5.68，1.17Hz，2H)3.53-3.61(m，2H)3.62-3.74(m，2H)6.44(s，1H)6.76(dt，J＝1.40，0.76Hz，1H)6.87-6.95(m，2H)6.96(ddd，J＝5.28，1.40，0.63Hz，1H)7.07(d，J＝7.55Hz，1H)7.36(dd，J＝8.78，7.71Hz，1H)7.58(dd，J＝9.05，4.67Hz，1H)7.97(d，J＝5.51Hz，1H)8.11(d，J＝8.77Hz，1H)8.78(d，J＝4.73Hz，1H)。
实例74-84
步骤1
4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-羰基氯
将100mL圆底烧瓶装配以搅拌捧及滴液漏斗。向反应烧瓶中添加二氯甲烷(30mL)且将容器安置于冰/水浴中冷却。向烧瓶中添加于甲苯(6mL)中的19％v/v碳酰氯。将2-(3-哌啶-4-亚基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶盐酸盐(3.34g，9mmol，来自实例1a，步骤5)溶解于二异丙基乙胺于二氯甲烷中的15％v/v溶液中且使用滴液漏斗缓慢添加至经冷却的反应烧瓶中。添加后，在0℃下搅拌溶液1h。反应完成后，在真空中移除溶剂及过量碳酰氯。制备残余物于二氯乙烷中的0.2M储备溶液用于下一步骤(45mL)。
步骤2
将4-二甲氨基吡啶于二氯甲烷中10％二异丙基胺中的0.02M溶液(0.5mL，0.1当量4-二甲氨基吡啶)添加至适当芳基胺(0.1mmol)中，随后添加乙腈(0.5mL)。将小瓶盖上且用力震荡以实现溶解。在溶解后，添加4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-羰基氯于二氯甲烷中的溶液(0.2M，0.5mL，0.1mmol，1当量；来自步骤1)。将小瓶盖上且加热至70℃历时16h。将反应物在真空中浓缩。将残余物于DMSO中复原且经制备型反相HPLC(乙腈/水/0.05％三氟乙酸)纯化以提供实例74-84。
  实例   名称   特征
74 4-(3-乙氧基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺三氟乙酸盐   LCMS(ELSD)MH+＝444.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.40-2.48(m，2H)2.52(m，2H)3.72(m，2H)3.81(m，2H)5.72(d，J＝4Hz 1H)6.41(s，1H)7.07(bs，2H)7.15(d，J＝8Hz，1H)7.25(d，J＝8Hz，1H)7.40-7.44(m，1H)7.86(d，J＝4Hz，1H)8.23(dd，J＝10Hz，4Hz，1H)8.58(s，1H)
75   N-异恶唑-4-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺   LCMS(ELSD)MH+445.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.35(m，2H)2.46(m，2H)3.45(m，2H)3.52(m，
  2H)6.41(s，1H)7.06(s，1H)7.07(bs，2H)7.13(d，J＝4Hz，1H)7.25(d，J＝2.5Hz，1H)7.40-7.44(m，1H))8.23(dd，J＝8Hz，4Hz，1H)8.54(s，1H)8.58(s，1H)8.91(s，1H)。
76 N-吡啶-4-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺三氟乙酸盐   LCMS(ELSD)MH+458.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.43(m，2H)2.53(m，2H)3.56(m，2H)3.63(m，2H)6.44(s，1H)6.88(m，1H)7.07(m，2H)7.17(d，J＝8Hz，1H)7.25(d，J＝8Hz，1H)7.43(m，1H)7.79(m，2H)8.22(d，J＝8Hz，1H)8.47(m，2H)，8.76(m，1H)10.05(s，1H)。
77 N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺   LCMS(ELSD)MH+458.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppmδppm2.31(m，2H)2.45(m，2H)3.44(m，2H)3.52(m，2H)3.70(s，3H)6.38(s，1H)7.06(m，2H)7.14(d，J＝8Hz，1H)7.24(d，J＝8Hz，1H)7.42(m，1H)7.45(s，1H)8.25(d，J＝4Hz，1H)8.57(bs，1H)8.94(s，1H)。
78 N-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺   LCMS (ELSD)MH+459.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(m，2H)2.44(m，2H)3.47(m，2H)3.54(m，2H)4.01(s，3H)6.39(s，1H)7.06(m，2H)7.15(d，J＝8Hz，1H)7.25(d，J＝8Hz，1H)7.42(t，1H)7.45(s，1H)8.24(dd，J＝8Hz，4Hz，1H)8.57(bs，1H)8.94(s，1H)。
79 N-(3-羟基吡啶-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺三氟乙酸盐   LCMS(ELSD)MH+471.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.43(m，2H)2.60(m，2H)3.53(m，2H)3.66(m，2H)6.5(s，1H)6.79(t，J＝8Hz，8Hz，2H)7.07(m，2H)7.22(d，J＝8Hz，1H)7.25(d，J＝8Hz，1H)7.44(t，J＝8Hz，8Hz，1H)7.77(d，J＝4Hz，1H)8.24(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)8.57(s，1H)。
80 N-(3-乙基-1H-吡唑-5-基)-   LCMS(ELSD)MH+472.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(t，
  4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺三氟乙酸盐   J＝7.69Hz，3H)2.362.44(m，4H)2.56(m，2H)3.68(m，4H)5.84(br.s.，2H)6.41(s，1H)7.03-7.07(m，2H)7.16(d，J＝8Hz，1H)7.23(d，J＝8Hz，1H)7.42(t，J＝8Hz，1H)8.22(dd，J＝8Hz，4Hz，1H)8.56(s，1H)。
81   N-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺三氟乙酸盐   LCMS(ELSD)MH+473.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(m，3H)2.4(m，2H)2.6(m，2H)3.2(m，2H)3.5(m，2H)3.89(m，2H)6.45(m，1H)7.08(m，2H)7.18(m，1H)7.25(m，2H)7.44(m，1H)8.22(d，J＝81H)8.57(s，1H)。
82 N-[3-(羟甲基)苯基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺   LCMS(ELSD)MH+484.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(m，2H)2.37(m，2H)3.48(m，2H)3.54(m，2H)4.44(d，J＝5Hz，2H)5.07(t，J＝5Hz，1H)6.41(s，1H)6.88(d，J＝8Hz，1H)7.10(bs，2H)7.16(m，2H)7.25(d，J＝8Hz，1H)7.34(d，J＝8Hz，1H)7.38-7.47(m，2H)8.23(dd，J＝8Hz，4Hz，1H)8.50(s，1H)。
83 N-[4-(羟甲基)吡啶-2-基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺三氟乙酸盐   LCMS(ELSD)MH+485.0；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.42(m，4H)3.54(m，2H)3.64(m，2H)4.56(m，2H)6.42(s，1H)7.06(m，3H)7.23(d，J＝8Hz，1H)7.25(d，J＝8Hz，1H)7.42(m，1H)7.73(m，1H)8.18(d，J＝4Hz，1H)8.20(d，J＝8Hz，1H)8.41(d，J＝8Hz，1H)8.57(s，1H)。
84 N-(6-氯哒嗪-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺   LCMS(ELSD)MH+490.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.38(m，2H)2.42(m，2H)3.52(m，2H)3.61(m，2H)6.41(s，1H)7.06(m，2H)7.18(d，J＝8Hz，1H)7.26(d，J＝8Hz，1H)7.42(m，1H)7.75(d，J＝10Hz，1H)8.09(d，J＝12Hz，1H)8.24(dd，J＝8Hz，4Hz，1H)8.58(s，1H)10.15(bs，1H)。
实例85
合成4-(3-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
4-(3-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的叔丁醇钠(0.18g，1.87mmol)于甲苯(2mL)中的混合物中添加4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.34mmol)。使混合物脱气20min。添加乙酸钯(0.02g，0.089mmol)及(2-联苯基)二叔丁基膦(0.06g，0.2mmol)且使混合物脱气10min。添加吡咯烷(0.114g，1.6mmol)且将混合物在85℃下加热15h。将反应物冷却且接着于乙酸乙酯与水之间分配。将有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发至干燥。经硅胶管柱层析(5％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到标题化合物(0.21g，35.8％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.61(s，1H)，7.28(s，1H)，6.99(m，1H)，6.91(d，J＝7.25Hz，1H)，6.83(m，3H)，6.31(s，1H)，3.48(m，2H)，3.38(m，2H)，3.28(m，4H)，2.44(m，2H)，2.29(m，2H)，2.04(m，4H)，1.47(s，9H)；m/z(436.2，MH+)。
步骤2
2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
在N2气氛下向冷却至0℃的4-(3-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.335g，0.769mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(0.88mL，11.49mmol)。在RT下搅拌所得混合物1h。浓缩溶液且接着以饱和NaHCO3溶液终止反应。将混合物以CH2Cl2萃取。将有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(0.224g，86.8％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.59(s，1H)，7.23(m，1H)，6.95(m，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(m，3H)，6.25(s，1H)，3.27(m，4H)，2.98(m，2H)，2.86(m，2H)，2.49(m，2H)，2.34(m，2H)，2.02(m，4H)；m/z(336.2，MH+)。
步骤3
向2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.118g，0.352mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.076g，0.352mmol)，随后添加三乙胺(0.048mL，0.352mmol)。在RT下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩得到粗化合物。经硅胶管柱层析(28％丙酮/己烷)纯化残余物得到标题化合物(0.125g，78％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.78(s，1H)，8.39(s，1H)，7.59(d，J＝2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝4.6Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.95(m，1H)，6.92(m，2H)，6.84(m，2H)，6.38(s，1H)，3.69(m，2H)，3.58(m，2H)，3.27(m，4H)，2.59(m，2H)，2.45(m，2H)，2.03(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ156.56，153.78，147.15，141.50，138.54，137.14，130.50，129.31，128.31，125.21，123.64，122.70，119.41，117.31，113.03，47.85，45.70，44.70，35.76，29.12，25.39；m/z(457.1，MH+)；HPLC：97.3％。
实例86
合成4-(3-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
向2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.119g，0.354mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.076g，0.354mmol)，随后添加三乙胺(0.049mL，0.354mmol)。在RT下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩得到粗化合物。经硅胶管柱层析(32％丙酮/己烷)纯化残余物得到标题化合物(0.11g，68.8％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.56(s，1H)，8.24(s，1H)，8.12(d，J＝7.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.28(m，1H)，6.83(m，6H)，6.37(s，1H)，3.62(m，2H)，3.51(m，2H)，3.27(m，4H)，2.58(m，2H)，2.44(m，2H)，2.02(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ156.57，154.53，153.74，143.38，141.54，140.80，138.66，137.47，136.49，130.41，129.30，127.70，124.96，123.66，122.73，119.38，117.18，113.11，47.83，45.70，44.75，41.01，35.74，29.71，29.15，25.39；m/z(456.2，MH+)；HPLC：97.0％。
实例87
合成4-(3-(5-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
4-(3-(5-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在惰性气氛下向冷却至0℃的叔丁醇钠(0.18g，1.87mmol)于甲苯(2mL)中的混合物中添加4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.34mmol)。使混合物脱气20min。添加乙酸钯(0.02g，0.089mmol)及(2-联苯基)二叔丁基膦(0.06g，0.2mmol)且使混合物脱气10min。添加吖丁啶(0.092g，1.6mmol)且将反应物在85℃下加热15h。将反应物冷却且接着于乙酸乙酯与水之间分配。将有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发至干燥。经硅胶管柱层析(5％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到标题化合物(0.135g，23.7％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.49(s，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，6.81(m，3H)，6.80(d，J＝8.65Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.88(t，J＝7.15Hz，4H)，3.48(m，2H)，3.38(m，2H)，2.40(m，4H)，2.30(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤2
5-(吖丁啶-1-基)-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶
在N2气氛下向冷却至0℃的4-(3-(5-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.135g，0.32mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(0.24mL，3.2mmol)。在RT下搅拌所得混合物1h。浓缩溶液且接着以饱和NaHCO3溶液终止反应。将混合物以CH2Cl2萃取。将有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(0.98g，96％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.46(s，1H)，7.28(s，1H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，6.85(m，4H)，6.28(s，1H)，3.87(t，J＝7Hz，4H)，3.02(m，2H)，2.90(m，2H)，2.53(m，2H)，2.39(m，4H)。
步骤3
向5-(吖丁啶-1-基)-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶(0.045g，0.139mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.03g，0.139mmol)，随后添加三乙胺(0.048mL，0.352mmol)。在RT下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经硅胶管柱层析(28％丙酮/己烷)纯化残余物得到标题化合物(0.04g，64.5％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.76(s，1H)，8.52(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47(d，J＝2Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86(m，2H)，6.80(m，1H)，6.39(s，1H)，3.88(t，J＝7Hz，4H)，3.72(m，2H)，3.61(m，2H)，2.60(d，J＝6Hz，2H)，2.47(m，2H)，2.38(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ156.44，156.01，155.45，145.21，138.58，137.18，130.97，129.35，125.16，123.98，123.06，119.87，117.73，112.55，53.11，45.73，44.73，35.76，29.70，29.12，17.53；m/z(443.2，MH+)；HPLC：95.0％。
实例88
合成4-(3-(5-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
向5-(吖丁啶-1-基)-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶(0.098g，0.304mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.065g，0.304mmol)，随后添加三乙胺(0.049mL，0.354mmol)。在RT下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。经硅胶管柱层析(32％丙酮/己烷)纯化残余物得到标题化合物(0.099g，73.8％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.62(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.28(m，2H)，7.09(s，1H)，6.93(d，J＝7.55Hz，1H)，6.88(m，3H)，6.80(m，1H)，6.37(s，1H)，3.87(t，J＝7.05Hz，4H)，3.62(m，2H)，3.51(m，2H)，2.57(m，2H)，2.39(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ156.02，155.42，154.56，145.26，143.28，140.75，138.71，137.58，136.56，130.88，129.34，127.80，124.88，124.01，123.70，123.09，119.85，117.62，112.61，53.85，53.09，45.71，44.75，35.75，31.74，29.71，29.29，29.16，17.52；m/z(442.2，MH+)；HPLC：97.8％。
实例89
合成4-(3-(5-(戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
4-(3-(5-(5-(三甲基硅烷基)戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在RT下，向4-(3-(5-羟基吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g，2.09mmol，来自实例47步骤2)于DMF(5mL)中的溶液中添加5-三甲基硅烷基-4-戊炔-1-碘(O.696g，2.6mmol)、K2CO3(0.57g，4.18mmol)及18-冠-6醚(0.87g，4.18mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物以水(10mL)稀释且以乙酸乙酯萃取。将有机层以水及盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩至干燥。经硅胶管柱层析(丙酮∶己烷，1∶4)纯化残余物得到标题化合物(0.7g，64％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.88(d，J＝2.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，J＝9.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.06(t，J＝6Hz，2H)，3.49(s，2H)，3.39(s，2H)，2.43(t，J＝6.9Hz，4H)，2.31(s，2H)，1.97(t，J＝6.4Hz，2H)，1.47(s，9H)，0.14(s，9H)。
步骤2
4-(3-(5-(戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在维持冰冷条件下，向4-(3-(5-(5-(三甲基硅烷基)戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，1.34mmol)于无水THF(4mL)中的溶液中逐滴添加TBAF(3.8mL，13.4mmol)。将混合物搅拌30min。将反应物浓缩且接着于饱和NaHCO3溶液与CH2Cl2之间分配。将有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(0.6g，98％产率)。
步骤3
5-(戊-4-炔氧基)-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶
向冷却至0℃的4-(3-(5-(戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.68g，1.33mmol)于无水CH2Cl2(3mL)中的溶液中逐滴添加TFA(1mL，13.3mmol)。将混合物搅拌30min。将反应物浓缩且接着于饱和NaHCO3溶液与CH2Cl2之间分配。将有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩得到标题化合物(0.53g，99％)。m/z(421.2，MH+)。
步骤4
将5-(戊-4-炔氧基)-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶(0.26g，0.746mmol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.159g，0.746mmol)溶解于DMSO(3mL)中，且逐滴添加三乙胺(0.3mL)。将反应物在RT下搅拌12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层以水洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发至干燥。经硅胶管柱层析(丙酮∶己烷，2∶5)纯化残余物得到标题化合物(0.23g，65％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.60(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.29(m，3H)，6.98(d，J＝7.5Hz 2H)，6.93(d，J＝11Hz，2H)，6.86(d，J＝9Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.07(t，J＝6Hz，2H)，3.64(m，2H)，3.53(m，2H)，2.59(m，2H)，2.46(m，2H)，2.40(d，J＝7Hz，2H)，1.98(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ157.51，155.22，154.49，151.84，143.19，140.58，138.81，137.68，136.57，133.71，129.44，127.90，126.87，124.84，124.63，123.78，120.59，118.35，112.56，83.15，69.15，67.28，45.74，44.74，35.76，29.17，28.09，15.08；m/z(469.2，MH+)；HPLC：97.8％。
实例90
合成4-(3-(5-(戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
将5-(戊-4-炔氧基)-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶(0.26g，0.746mmol)及哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.16g，0.746mmol)溶解于DMSO(3mL)中，且逐滴添加三乙胺(0.3mL)。将反应物在RT下搅拌12h。将反应混合物以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层以水洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发至干燥。经硅胶管柱层析(丙酮∶己烷，2∶5)纯化残余物得到标题化合物(0.225g，64％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.77(s，1H)，8.40(s，1H)，7.89(s，1H)，7.46(t，J＝4.5Hz，1H)，7.29(m，2H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(m，2H)，6.87(d，J＝8.75Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.08(t，J＝5.75Hz，2H)，3.70(m，2H)，3.59(m，2H)，2.60(d，J＝5.2Hz，2H)，2.47(m，2H)，2.40(t，J＝6.6Hz，2H)，1.99(m，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ157.48，156.60，155.19，151.80，138.72，137.46，133.67，129.42，128.15，126.84，124.96，124.59，120.58，118.38，112.52，83.14，69.12，67.25，45.66，44.64，35.76，29.13，28.08，15.06；m/z(470.2MH+)；HPLC：97.8％。
实例91
合成4-((6-苯氧基吡啶-2-基)亚甲基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1
4-(3-(吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(3-羟基亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g，实例57，步骤3)、2-溴吡啶(0.253mL，1.50当量)、碳酸铯(1.13g，2.01当量)及六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(0.048g，0.075当量)于甲苯(9mL，0.2M)中的混合物加热至回流历时12小时。再添加六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(0.02g)及2-溴吡啶(0.1mL)且将反应物再加热6小时。冷却至室温后，将反应物经由硅藻土过滤，以二氯甲烷洗涤硅藻土。将滤液浓缩且使用由0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷组成的梯度洗脱剂，以60g硅胶经60分钟纯化得到呈白色固体状的标题化合物。0.483g，76％产率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(9H，s)，2.29(2H，br.S.)，2.45(2H，t，J＝5.5Hz)，3.37(2H，t，J＝5.4Hz)，3.47(2H，t，J＝5.7Hz)，6.32(1H，s)，6.76-7.13(5H，m)，7.32(1H，t，J＝7.7Hz)，7.67(1H，t，J＝6.5Hz)，8.18(1H，br.s.)。
步骤2
2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸盐
以三氟乙酸(2.5mL)处理4-(3-(吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.483g)于二氯甲烷(2.5mL，0.53M)中的溶液。使反应物搅拌3小时，接着浓缩得到油状物。油状物在未经纯化下使用。0.652g，定量产率。
步骤3
4-((6-苯氧基吡啶-2-基)亚甲基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺
将2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸盐(0.300g)、哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.183g，1.40当量；实例39，步骤2)及三乙胺(0.423mL，5.00当量)于二甲亚砜(2.0mL，0.30M)中的溶液加热至65℃历时2h。将反应物冷却至室温。添加水且接着以乙酸乙酯萃取溶液(3次)。将有机萃取物合并且以水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。使用20-50％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂将残余物以12g硅胶管柱经60分钟纯化。合并产物级份且浓缩得到呈黄色发泡体状的标题化合物。0.071g，30％产率。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.45(2H，t，J＝5.5Hz)，2.59(2H，t，J＝5.5Hz)，3.60(2H，t，J＝5.8Hz)，3.70(2H，t，J＝5.8Hz)，6.39(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，6.93-7.05(4H，m)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.47(1H，dd，J＝9.4，4.7Hz)，7.63-7.72(1H，m)，8.18(1H，dd，J＝1.9，0.8Hz)，8.45(1H，d，J＝9.0Hz)，8.74(1H，d，J＝3.9Hz)。
实例92
合成4-((6-苯氧基吡啶-2-基)亚甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
向2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸盐(127.97mg，0.480mmol；实例91，步骤2)于DMSO(2mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(102.88mg，0.480mmol)及三乙胺(1.33mL，9.6mmol)。在室温下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物经硫酸钠干燥且浓缩。经硅胶管柱层析(30％丙酮/己烷)纯化粗化合物得到标题化合物(180mg，97％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.59(s，1H)，8.24-8.14(m，3H)，7.70(t，J＝7Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.04-6.98(m，5H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(s，1H)，3.65(t，J＝5.5Hz，2H)，3.54(t，J＝5.5Hz，2H)，2.61(t，J＝5Hz，2H)，2.47(t，J＝5.5Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δppm 163.64，154.54，154.13，147.75，140.67，139.52，138.86，137.78，129.47，127.82，125.20，124.74，121.46，119.21，118.62，111.71，45.72，44.72，35.76，29.16；m/z(387.1MH+)；HPLC：97.66％。
实例93
4-{3-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺
步骤1
4-(3-(5-氟吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(3-羟基亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g；实例57，步骤3)、2-溴-5-氟吡啶(0.456g，1.50当量)、碳酸铯(1.13g，2.01当量)及六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(0.058g，0.090当量)于甲苯(9mL，0.2M)中的混合物于BiotagePersonal微波中加热至100℃历时10分钟。将反应混合物经由硅藻土过滤且将硅藻土以二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩且使用由0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷组成的梯度洗脱剂，以60g硅胶经60分钟纯化得到呈白色固体状的标题化合物。0.274g，41％产率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(9H，s)，2.31(2H，t，J＝5.8Hz)，2.45(2H，t，J＝5.4Hz)，3.39(2H，t，J＝5.9Hz)，3.49(2H，t，J＝5.9)，6.33(1H，s)，6.85-6.98(3H，m)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40-7.47(1H，m)，8.03(1H，d，J＝3.1Hz)。
步骤2
5-氟-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸盐
以三氟乙酸(2.5mL)处理4-(3-(5-氟吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.274g)于二氯甲烷(2.5mL，0.28M)中的溶液。使反应物搅拌3小时，接着浓缩为油状物。油状物在未经纯化下使用。0.466g，定量产率。
步骤3
4-{3-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺
将5-氟-2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸盐(0.466g)、哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.274g，1.40当量)及三乙胺(0.634mL，5.00当量)于二甲亚砜(2.0mL，0.30M)中的溶液加热至65℃历时2h。将反应物冷却至室温。添加水且接着以乙酸乙酯萃取溶液(3次)。将有机萃取物合并且以水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。使用20-50％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂以12g硅胶管柱经60分钟纯化残余物得到呈黄色发泡体状的标题化合物。0.155g，42％产率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.46(2H，t，J＝5.5Hz)，2.59(2H，t，J＝5.5Hz)，3.61(2H，t，J＝5.8Hz)，3.71(2H，t，J＝5.8Hz)，6.39(1H，s)，6.84-6.99(3H，m)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.39-7.54(2H，m)，8.02(1H，d，J＝3.1Hz)，8.47(1H，d，J＝8.6Hz)，8.74(1H，d，J＝3.5Hz)。
实例94
N-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
将2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(0.100g；实例1a，步骤5)、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸苯酯(0.081g，1.2当量)及三乙胺(0.045mL，1.2当量)于二甲亚砜(1mL，0.3M)中的溶液加热至65℃历时2h。将反应物冷却至室温。添加水且接着以乙酸乙酯萃取溶液(2次)。将有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。使用10-30％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂以12g硅胶管柱经30分钟纯化残余物得到呈白色发泡体状的标题化合物。0.056g，42％产率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.36(3H，t，J＝7.6Hz)，2.46(2H，t，J＝5.7Hz)，2.61(2H，t，J＝5.7Hz)，2.95(2H，q，J＝7.8Hz)，3.67(2H，t，J＝5.8Hz)，3.77(2H，t，J＝5.8Hz)，6.40(1H，s)，6.96-7.05(3H，m)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.43(1H，s)。
实例95
N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
将2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(0.100g；实例1a，步骤5)、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸苯酯(0.085g，1.2当量)及三乙胺(0.045mL，1.2当量)于二甲亚砜(1mL，0.3M)中的溶液加热至65℃历时2h。将反应物冷却至室温。添加水且接着以乙酸乙酯萃取溶液(2次)。将有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。使用10-30％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂以12g硅胶管柱经30分钟纯化残余物得到呈白色发泡体状的标题化合物。0.057g，42％产率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.98-1.07(2H，m)，1.09-1.18(2H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.46(2H，t，J＝5.5Hz)，2.60(2H，t，J＝5.5Hz)，3.66(2H，t，J＝5.8Hz)，3.76(2H，t，J＝5.9Hz)，6.40(1H，s)，6.95-7.04(3H，m)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，8.43(1H，dd，J＝1.6，0.8Hz)。
实例96
N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺
将2-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(0.100g；实例1a，步骤5)、5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基氨基甲酸苯酯(0.089g，1.2当量)及三乙胺(0.045mL，1.2当量)于二甲亚砜(1mL，0.3M)中的溶液加热至65℃历时2h。将反应物冷却至室温。添加水且接着以乙酸乙酯萃取溶液(2次)。将有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。使用10-30％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂以12g硅胶管柱经20分钟纯化残余物得到呈浅黄色发泡体状的标题化合物。0.065g，47％产率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.44-2.54(5H，m)，2.61(2H，t，J＝5.7Hz)，2.66(3H，s)，3.63(2H，t，J＝5.8Hz)，3.73(2H，t，J＝5.9Hz)，6.42(1H，s)，6.92-7.04(3H，m)，7.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，8.43(1H，s)。
实例97
4-{3-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺
步骤14-(3-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(3-羟基亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3mmol；实例57，步骤3)、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基硼酸(1.15g，6mmol)、乙酸铜(0.627g，3mmol)、4分子筛及三乙胺(2.40mL，15mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物经由硅藻土床过滤，且将滤液在减压下浓缩且通过管柱层析(3.5％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(0.42g，30％产率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 7.20(m，2H)，6.86(d，J＝7.45Hz，1H)，6.68(m，2H)，6.59(d，J＝8.6Hz，1H)，6.28(s，1H)，3.94(s，1H)，3.49(s，2H)，3.38(s，2H)，2.42(s，2H)，2.36(s，3H)，2.31(d，J＝5.45Hz，2H)，1.47(s，9H)。
步骤23-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苄基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶三氟乙酸盐
在0℃下，以三氟乙酸(0.693mL，9.74mmol)处理4-(3-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.186g，0.487mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩溶液得到粗标题化合物(0.15g)。
步骤3以哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(97.47mg，0.453mmol)，随后以三乙胺(1.26mL，9.06mmol)处理3-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苄基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶三氟乙酸盐(0.14g，0.453mmol)于DMSO(2mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物经Na2SO4干燥，在减压下浓缩且经管柱层析(30％丙酮/己烷)纯化得到纯标题化合物(0.15g，76.9％产率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 8.77(s，1H)，8.48(s，1H)，7.51(s，1H)，7.22(m，2H)，6.87(d，J＝7Hz，1H)，6.67(m，2H)，6.60(d，J＝9Hz，1H)，6.36(s，1H)，3.95(m，3H)，3.71(s，2H)，3.61(s，2H)，2.57(s，2H)，2.47(d，J＝4.5Hz，2H)，2.37(m，3H)。m/z(432.2MH+)；HPLC：98.01％。
实例98
4-{3-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基]亚苄基}-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺
以吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(97.06mg，0.453mmol)，随后以三乙胺(1.26mL，9.06mmol)处理3-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苄基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶三氟乙酸盐(0.14g，0.453mmol；实例97，步骤2)于DMSO(2mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物12h。将反应混合物以水稀释且以乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物经Na2SO4干燥，在减压下浓缩且经管柱层析(30％丙酮/己烷)纯化得到标题化合物(0.18g，92.4％产率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δppm 8.54(s，1H)，8.26(s，1H)，8.12(d，J＝7.85Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.24(m，1H)，6.84(m，2H)，6.67(m，2H)，6.59(d，J＝8.6Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.96(m，3H)，3.64(t，J＝5.1Hz，2H)，3.54(t，J＝5.3Hz，2H)，2.57(m，2H)，2.46(m，2H)，2.35(s，3H)。m/z(431.3MH+)；HPLC：98.90％。
实例99
N-吡啶-3-基-4-{3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]亚苄基}哌啶-1-甲酰胺
步骤14-(3-(4-甲氧基苯氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-甲氧基苯基硼酸(1.57g，10.36mmol)及4-(3-羟基亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，8.6mmol)于二氯甲烷(75mL)中的混合物中添加乙酸铜(1.63g，8.6mmol)、三乙胺(5.219g，51.6mmol)及分子筛。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液蒸发且经管柱层析纯化得到标题化合物(1.1g，32％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm7.26(t，1H)，6.99(d，2H)，6.89(t，3H)，6.79(t，2H)，6.29(s，1H)，3.80(s，3H)，3.48(s，2H)，3.38(s，2H)，2.42(s，2H)，2.29(s，2H)，1.47(s，9H)。
步骤24-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)苯酚
将4-(3-(4-甲氧基苯氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.657mmol)溶解于10ml无水二氯甲烷中且于冰盐混合物中冷却。将溶解于2ml无水二氯甲烷中的三溴化硼(165mg，0.657mmol)缓慢添加至反应混合物中。搅拌反应混合物2小时。通过添加饱和碳酸氢钠溶液直至pH值为8-9来终止反应混合物。将有机部分以1∶1乙酸乙酯/四氢呋喃萃取两次。将有机层经硫酸钠干燥且蒸发得到粗标题化合物(190mg，定量)。1H-NMR(500MHz，DMSO)：δppm 9.35(s，1H)，7.28(t，1H J＝8Hz)，6.90(t，J＝8.8Hz，3H)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，5.76(s，1H)2.28(s，2H)，2.72(s，2H)，2.34(s，2H)，2.24(s，2H)。
步骤34-(3-(4-羟基苯氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
以Boc-酸酐(162mg，0.742mmol)处理4-(3-(哌啶-4-亚基甲基)苯氧基)苯酚(190mg，0.675mmol)及三乙胺(270mg，2.7mmol)于10ml无水二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物以水洗涤且以二乙醚(2×40mL)萃取。将有机级份经硫酸钠干燥，蒸发且经管柱层析(10-20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(150mg，58％)。
步骤44-(3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
以碳酸钾(218mg，1.572mmol)、18-冠醚(210mg，0.786mmol)及2-碘-1，1，1三氟乙烷(105mg，0.491mmol)处理4-(3-(4-羟基苯氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.393mmol)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在低于50℃的温度下搅拌混合物过夜。以水洗涤反应混合物且以乙醚(2×50mL)萃取有机部分。将有机级份经硫酸钠干燥且蒸发。经管柱层析(10-20％乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质得到标题化合物(50mg，27％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 7.26(m，1H)，7.00(d，J＝6Hz，2H)，6.94(m，3H)，6.80(m，2H)，6.29(s，1H)，4.36(m，2H)，3.49(s，2H)，3.38(s，2H)，2.42(s，2H)，2.30(s，2H)，1.47(s，9H)。
步骤54-(3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基)亚苄基)哌啶
将4-(3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.107mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至0℃且以三氟乙酸(123mg，1.07mmol)逐滴处理。接着使反应混合物温至室温且在该温度下搅拌过夜。浓缩反应物且将残余物溶解于水(5mL)中。以1M氢氧化钠溶液将含水层碱化至pH值高达约8。将含水层以二氯甲烷(3×20mL)萃取，且将有机层以水(2×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩得到粗标题化合物(40mg，定量)。
步骤6在室温下搅拌4-(3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基)亚苄基)哌啶(40mg，0.110mmol)、吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(24mg，0.110mmol)及三乙胺(55mg，0.55mmol)于DMSO(2.5mL)中的混合物过夜。将反应物以水终止，以EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，浓缩且经管柱层析(50％丙酮/己烷)纯化以产生标题化合物(35mg，60％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δppm9.76(s，1H)，9.63(s，1H)，9.25(d，J＝9Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.72(s，1H)，7.00(m，2H)，6.95(m，3H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.35(m，2H)，3.80(s，2H)，3.69(s，2H)，2.58(s，2H)，2.46(s，2H)，m/z(484.1MH+)；HPLC：99.36％。
实例100
N-哒嗪-3-基-4-{3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]亚苄基}哌啶-1-甲酰胺
在室温下搅拌4-(3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基)亚苄基)哌啶(40mg，0.110mmol实例99，步骤5)、哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(24mg，0.110mmol)及三乙胺(55mg，0.55mmol)于DMSO(2.5mL)中的混合物过夜。将反应物以水终止，以EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，浓缩且经管柱层析(50％丙酮/己烷)纯化以产生标题化合物。(45mg，80％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δppm 8.76(s，1H)，7.52(s，1H)，7.02(m，2H)，6.95(m，2H)，6.83(m，2H)，6.78(s，1H)，6.37(s，1H)，4.37(m，2H)，3.72(s，2H)，3.63(s，2H)，2.63(s，2H)，2.58(s，2H)，m/z(485.1MH+)；HPLC：98.33％。
实例101-113
步骤1：4-(3-羟基亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与杂芳基氯化物的反应
将1.00g 4-(3-羟基亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例57，步骤3)溶解于16.0mL无水1，4-二恶烷中得到0.216M溶液。将0.400mL此溶液(0.086mmol，1当量)添加至1打兰(dram)小瓶中的适当杂芳基氯化物(0.100mmol，1.16当量)及碳酸铯(56mg，0.172mmol，2当量)中。将小瓶盖上且在90℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温，以0.4mL二氯甲烷稀释且经由0.2微米PTFE针筒过滤器过滤入另一1打兰小瓶中，以0.4mL二氯甲烷冲洗得到粗哌啶氨基甲酸叔丁酯衍生物溶液。
步骤2：使哌啶氨基甲酸叔丁酯衍生物去保护
将粗哌啶氨基甲酸叔丁酯衍生物溶液以于二恶烷中的4N HCl(0.6mL)处理且在室温下搅拌1.5h。在30至40℃下将混合物在氮流下浓缩得到粗哌啶盐酸盐衍生物。
步骤3：哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯与哌啶盐酸盐衍生物的反应
将哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(861mg)及二异丙基乙基胺(2.4mL)悬浮于17.6mL无水乙腈中得到哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯的0.2M悬浮液。将0.5mL此悬浮液(0.100mmol哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯，1.16当量；0.344mmol二异丙基乙基胺，4当量)添加至粗HCl盐中且将小瓶在室温下搅拌过夜。将反应物在氮流下浓缩。将残余物溶解于1mL DMSO中且以反相HPLC(乙腈/水/0.1％甲酸)纯化得到实例101-113。
  实例   名称   特征
101 4-{3-[(8-甲氧基喹唑啉-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺   15.7mg.LCMS 469.2197(MH+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.83(br.s.，1H)，9.49(s，1H)，8.82(d，J＝4.4Hz，1H)，7.99(d，J＝10.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.39-7.47(m，2H)，7.10-7.16(m，3H)，6.43(s，1H)，3.91(s，3H)，3.61(t，J＝5.9Hz，2H)，3.52(t，J＝5.9Hz，2H)，2.51-2.57(m，2H)，2.38(t，J＝5.5Hz，2H)
102   N-哒嗪-3-基-4-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)亚苄基]哌啶-1-甲酰胺 15.8mg.LCMS 440.1939(MH+)。
103   N-哒嗪-3-基-4-[3-(嘧啶-2-基氧基)亚苄基]哌啶-1-甲酰胺 17.4mg.LCMS 389.1702(MH+)。
104   4-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氧基}亚苄基)-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 7.6mg.LCMS 495.2208(MH+)。
105   N-哒嗪-3-基-4-[3-(喹唑啉-2-基氧基)亚苄基]哌啶-1-甲酰胺 12.0mg.LCMS 439.1970(MH+)。
106 4-{3-[(5-环丙基嘧啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺   12.1mg.LCMS 429.2122(MH+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.82(br.s.，1H)，8.83(d，J＝3.7Hz，1H)，8.41(s，2H)，8.00(d，J＝10.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98-7.04(m，2H)，6.40(s，1H)，3.61(t，J＝5.9Hz，2H)，3.54(t，J＝5.5Hz，2H)，2.45-2.49(m，2H)，2.38(t，J＝5.5Hz，2H)，1.87-1.96(m，1H)，0.93-
  1.02(m，2H)，0.73-0.80(m，2H)
107   4-{3-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 15.4mg.LCMS 417.1989(MH+)。
108 4-{3-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺   13.0mg.LCMS 407.1574(MH+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.82(br.s.，1H)，8.83(d，J＝4.4Hz，1H)，8.73(s，2H)，8.00(d，J＝10.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.1，4.8Hz，1H)，7.36-7.45(m，1H)，7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.02-7.09(m，2H)，6.41(s，1H)，3.61(t，J＝5.9Hz，2H)，3.54(t，J＝5.9Hz，2H)，2.45-2.49(m，2H)，2.38(t，J＝5.9Hz，2H)
109   4-{3-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 15.9mg.LCMS 403.1815(MH+)。
110   4-(3-{[5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基]氧基}亚苄基)-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 20.8mg.LCMS 499.1789(MH+)。
111   4-{3-[(5-丙基嘧啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 15.9mg.LCMS 431.2283(MH+)。
112   4-{3-[(4-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 14.1mg.LCMS 445.2414(MH+)。
113   N-哒嗪-3-基-4-(3-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺   19.0mg.LCMS 457.1733(MH+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.83(br.s.，1H)，9.00(d，J＝5.1Hz，1H)，8.82(d，J＝3.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝4.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.1，4.8Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，7.10-7.20
  (m，3H)，6.42(s，1H)，3.61(t，J＝5.5Hz，2H)，3.53(t，J＝5.5Hz，2H)，2.44-2.50(m，2H)，2.38(t，J＝5.9Hz，2H)
实例114-125
步骤1：4-(3-羟基亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与杂芳基氯化物的反应
将0.45g 4-(3-羟基亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例57，步骤3)溶解于8.0mL无水1，4-二恶烷中得到0.194M溶液。将0.400mL此溶液(0.0777mmol，1当量)添加至1打兰小瓶中的适当杂芳基氯化物(0.100mmol，1.3当量)及碳酸铯(51mg，0.155mmol，2当量)中。将小瓶盖上且在90℃下搅拌。以HPLC监控反应。完成后(2至24小时)，将反应混合物冷却至室温，以0.4mL二氯甲烷稀释且经由0.2微米PTFE针筒过滤器过滤入另一1打兰小瓶中，以0.4mL二氯甲烷冲洗得到粗哌啶氨基甲酸叔丁酯衍生物溶液。
步骤2：使哌啶叔丁基氨基甲酸酯衍生物去保护
将粗哌啶氨基甲酸叔丁酯衍生物溶液以在二恶烷中的4N HCl(0.6mL)处理且在室温下搅拌1.5h。在35℃下，将混合物在氮流下浓缩得到粗哌啶盐酸盐衍生物。
步骤3：哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯与哌啶盐酸盐衍生物的反应
将二异丙基乙基胺(1.2mL)溶解于8.8mL无水乙腈中得到0.689M溶液。将0.5mL此溶液(0.344mmol二异丙基乙基胺，4.4当量)添加至粗HCl盐及哒嗪-3-基氨基甲酸苯酯(20.0mg，0.093mmol，1.2当量)中，且将小瓶在室温下搅拌3h。将反应物在氮流下浓缩。将残余物溶解于1mLDMSO中且经反相HPLC(乙腈/水/0.1％甲酸)纯化得到实例114-125。
  实例   名称   特征
114   4-{3-[(2，7-二甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 15.6mg.LCMS 472.2447(MH+)。
115 4-(3-{[6-乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}亚苄基)-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺   15.5mg.LCMS 485.2048(MH+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.94(s，1H)，8.85(d，J＝3.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.13-7.24(m，3H)，6.45(s，1H)，3.63(t，J＝5.5Hz，2H)，3.53(t，J＝5.5Hz，2H)，2.85(q，J＝7.8Hz，2H)，2.47-2.51(m，2H)，2.40(t，J＝5.5Hz，2H)，1.26(t，J＝7.7Hz，3H)
116   4-(3-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 7.9mg.LCMS 470.2043(MH+)。
117   4-(3-{[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 18.6mg.LCMS 501.236(MH+)。
118   4-{3-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 6.2mg.LCMS 403.1898(MH+)。
119   4-{3-[(4-甲基酞嗪-1-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 10.9mg.LCMS 453.2372(MH+)。
120   4-{3-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 16.9mg.LCMS 417.2032(MH+)。
121   4-{3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 8.0mg.LCMS 419.1631(MH+)。
122   N-哒嗪-3-基-4-[3-(喹喔啉-2-基氧基)亚苄基]哌啶-1-甲酰胺 11.5mg.LCMS 439.1987(MH+)。
123 4-[3-(吡嗪-2-基氧基)亚苄基]-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺   13mg.LCMS 389.1789(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.92(s，1H)，8.85(d，J＝3.7Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.40(d，J＝2.9Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.01(d，J＝10.3Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，7.05-7.13(m，2H)，6.43(s，1H)，3.62(t，J＝5.5Hz，2H)，3.55(t，J＝5.5Hz，2H)，2.47-2.51(m，2H)，2.39(t，J＝5.5Hz，2H)
124 4-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基氧基)亚苄基]-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺   17.9mg.LCMS 444.1548(MH+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.94(s，1H)，8.85(d，J＝4.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.32-7.38(m，3H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(s，1H)，3.63(t，J＝5.5Hz，2H)，3.57(t，J＝5.9Hz，2H)，2.53-2.57(m，2H)，2.41(t，J＝5.1Hz，2H)
125 4-{3-[(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺   16.6mg.LCMS 471.1988(MH+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.94(br.s.，1H)，8.85(d，J＝4.4Hz，1H)，8.12(dd，J＝6.6，2.9Hz，2H)，8.02(d，J＝9.5Hz，1H)，7.51-7.62(m，5H)，7.43-7.50(m，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.48(s，1H)，3.64(t，J＝5.5Hz，2H)，3.58(t，J＝5.9Hz，2H)，2.50-2.57(m，2H)，2.42(t，J＝5.5Hz，2H)
实例126-143
制备4-二甲氨基吡啶(DMAP，244mg)于10％二异丙基胺(10mL)于二氯乙烷(90mL)中的0.02M溶液。将等分试样(1.0mL，0.1当量DMAP)添加至各含有胺单体(0.200mmol)的8mL小瓶中。向各小瓶中添加乙腈(1.0mL)。将小瓶盖上且用力搅拌以实现溶解。溶解后，向各小瓶中添加4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)哌啶-1-羰基氯于二氯甲烷中的0.2M溶液(1.0mL，1当量，0.2mmol；来自实例74步骤1)的等分试样。将小瓶盖上且加热至70℃过夜。将反应物在减压下浓缩。将残余物于DMSO中复水且经反相HPLC(乙腈/水/0.1％甲酸)纯化以提供实例126-143。
  实例   名称   特征
126 N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺   6.9mg.LCMS 523.2006(MH+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.35-2.44(m，2H)2.49(br.s.，1H)2.52(br.s.，1H)3.31(br.s.，1H)3.49-3.55(m，2H)3.60(dd，.J＝6.96，4.76Hz，2H)6.42(s，1H)7.02-7.09(m，2H)7.16(d，J＝7.69Hz，1H)7.25(d，J＝8.79Hz，1H)7.43(t，J＝8.24Hz，1H)7.77(d，J＝8.79Hz，1H)8.16(dd，J＝8.60，2.75Hz，1H)8.20-8.26(m，1H)8.55-8.59(m，1H)8.82(d，J＝2.93Hz，1H)9.19(s，1H)。
127   N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺 14.2mg.LCMS 515.1832(MH+)。
128   N-[6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺 9.9mg.LCMS 548.1926(MH+)。
129   N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺   16.3mg.LCMS 485.1965(MH+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32-2.42(m，2H)2.43-2.49(m，2H)3.31(br.s.，1H)3.44-3.56(m，4H)3.89(s，3H)6.41(s，1H)6.93(dd，J＝7.69，4.76Hz，1H)7.01-7.09(m，2H)7.16(d，J＝8.05Hz，
  1H)7.24(d，J＝8.79Hz，1H)7.38-7.45(m，1H)7.78-7.85(m，2H)7.95(dd，J＝7.69，1.83Hz，1H)8.20-8.26(m，1H)8.55-8.59(m，1H)
130   N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺 3.8mg.LCMS 485.1953(MH+)。
131   N-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺 8.1mg.LCMS 483.1976(MH+)。
132   N-[5-溴-3-(羟甲基)吡啶-2-基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺 20mg.LCMS 563.0987(MH+)。
133 N-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺   8.8mg.LCMS 473.1876(MH+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.00-2.10(m，3H)2.22(s，3H)2.34(dd，J＝6.59，4.76Hz，2H)2.42-2.49(m，2H)3.31(br.s.，1H)3.41-3.46(m，2H)3.51(dd，J＝6.95，4.76Hz，2H)6.41(s，1H)7.02-7.09(m，2H)7.15(d，J＝7.69Hz，1H)7.24(d，J＝8.79Hz，1H)7.38-7.45(m，1H)7.97(s，1H)8.23(dd，J＝8.79，2.56Hz，1H)8.55-8.59(m，1H)
134   4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺 21.7mg.LCMS 486.2156(MH+)。
135   N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺 4.5mg.LCMS 469.1941(MH+)。
136   N-(5-甲基异恶唑-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺 8.7mg.LCMS 459.1739(MH+)。
137   N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺 25.8mg.LCMS 458.177(MH+)。
138   N-1H-吡唑-4-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺 17.1mg.LCMS 444.1647(MH+)。
139   N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺 19.7mg.LCMS 458.1977(MH+)。
140   N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺 9.6mg.LCMS 499.1924(MH+)。
141   N-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺 5.6mg.LCMS 483.2046(MH+)。
142   N-(6-羟基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺 13.1mg.LCMS 471.1675(MH+)。
143   N-(5-羟基-1H-吡唑-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺 11.2mg.LCMS 460.1695(MH+)。
使用以下检定试验来测定以上实例中所述的化合物的生物活性。
FAAH检定
FAAH检定于384孔透明聚苯乙烯盘中以每孔50μ1的总体积进行。所有百分比以体积计。向各孔中放置含有1-4nM FAAH、50mM NaPi(pH7.4)、3mMα-酮戊二酸、0.15mM NADH、7.5U/ml谷氨酸脱氢酶、2mMADP、1mM EDTA及0.1％Triton X-100的反应混合物(40μl)(所列出的各组分的浓度为检定试验中的最终浓度)。向此混合物中添加5μl于50％DMSO中制备的各种浓度的实例1至20的化合物(或5μl 50％DMSO用于对照)。随后立即添加5μl溶解于75％EtOH/25％DMSO中的油酰胺(500μM)且将反应混合物混合1.5min。检定试验中DMSO及EtOH的最终浓度各自为7.5％。将反应物在30℃下培育，且通过使用SpectraMax Plus384Microplate光谱光度计(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)以30秒的时间间隔获取读数，经90min的时间收集340nm下的吸收率。用于检定试验中的人类FAAH如专利申请WO 2006/067613中所述制备。基于以SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法，随后以库马斯蓝染色(Coomassie Blue staining)进行的分析，酶纯度大于98％。
动力学数据分析
由初始累进曲线的斜率获得初始速度数据(V)。将其作为底物浓度的函数绘图且使用Prism(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)软件将其拟合至Michaelis-Menten方程(1)以获得Km及Vmax值。
(1) V = V max [ S ] K m + [ S ]
为获得不可逆抑制剂的效力，通过非线性最小平方回归将与一级抑制动力学(两步骤不可逆抑制机制)一致的累进曲线拟合至方程(2)来测定各抑制剂浓度下的kobs值，其中[P]t为时间t下的吸收率，V0为与未经抑制的反应的稳态速率相关的常数且kobs为酶失活的一级速率常数。
(2) [ P ] t = V o ( 1 - e - k obs t ) k obs
接着通过将kobs对[I]曲线拟合至方程(3)获得抑制剂解离常数(Ki)及无限抑制剂浓度下的酶失活一级速率常数(kinact)。
(3) k obs = k inact [ I ] [ I ] + K i ( 1 + [ S ] K m )
下表2列出实例1-143的FAAH酶抑制值。
表2.实例1-143的kinact/Ki数据
Figure G2007800389592D01483
Figure G2007800389592D01491
本文提到的所有文献(包括专利、专利申请案及其他出版物)的公开内容全文以引用的方式并入本文中。

Claims (8)

1.式(I)化合物：
Figure FSB00001056798800011
其中：
各R1独立地为氢、-OH、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、苯基、氯、溴、氟、乙基、吡啶氧基或羟甲基；
R2为吡啶基、异恶唑基、吡嗪基、哒嗪基、苯并异恶唑基、苯基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并三唑基、吡啶基羰基、吡唑基或三唑基；
各R3独立地为氢、乙氧基、氯、甲基、溴、环丙基、或氟；
R4为氢、甲基、苯基、溴或氟；
X为N或CH；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；且
Ar为吡啶基、苄基、苯基、嘧啶基、喹喔啉基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、酞嗪基、喹唑啉基、吡嗪基、苯并噻唑基或噻二唑基，其可选地被1至4个选自三氟甲基、氟、氰基、溴、环丙基、甲基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、异丙氧基、羟甲基、甲氧基、苯基、乙基或丙基的取代基取代；
或其医药学上可接受的盐。
2.N-吡啶-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(3，4-二甲基异恶唑-5-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-吡嗪-2-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-哒嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-2，1-苯并异恶唑-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(吡啶-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-苯基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-氰基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-1H-1，2，3-苯并三唑-6-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-甲酰胺；
6-甲基-N-{[4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-甲酰胺；
4-[3-(苄氧基)亚苄基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-2，1-苯并异恶唑-3-基-4-[3-(4-氟苯氧基)亚苄基]哌啶-1-甲酰胺；
N-(3，4-二甲基异恶唑-5-基)-4-[3-(4-氟苯氧基)亚苄基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[3-(4-氟苯氧基)亚苄基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-苯基-吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(3-甲基吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(哒嗪-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-氯吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(6-溴吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(2-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-氰基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-(3-{[苯基-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(哒嗪-3-基)-4-(3-{[苯基-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(3，4-二甲基异恶唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-环丙基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-环丙基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(3，4-二甲基异恶唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-乙氧基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-乙氧基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-异丙氧基吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)-N-(3，4-二甲基异恶唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-乙氧基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-环丙基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-(1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚乙基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(苯基(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亚甲基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-乙氧基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-异恶唑-4-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-吡啶-4-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(3-羟基吡啶-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(3-乙基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-[3-(羟甲基)苯基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-[4-(羟甲基)吡啶-2-基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-氯哒嗪-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亚苄基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-((6-苯氧基吡啶-2-基)亚甲基)-N-(哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-((6-苯氧基吡啶-2-基)亚甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基]亚苄基}-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-吡啶-3-基-4-{3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]亚苄基}哌啶-1-甲酰胺；
N-哒嗪-3-基-4-{3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]亚苄基}哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(8-甲氧基喹唑啉-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-哒嗪-3-基-4-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)亚苄基]哌啶-1-甲酰胺；
N-哒嗪-3-基-4-[3-(嘧啶-2-基氧基)亚苄基]哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氧基}亚苄基)-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-哒嗪-3-基-4-[3-(喹唑啉-2-基氧基)亚苄基]哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(5-环丙基嘧啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-{[5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基]氧基}亚苄基)-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(5-丙基嘧啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(4-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-哒嗪-3-基-4-(3-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(2，7-二甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-{[6-乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}亚苄基)-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-{[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(4-甲基酞嗪-1-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-哒嗪-3-基-4-[3-(喹喔啉-2-基氧基)亚苄基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[3-(吡嗪-2-基氧基)亚苄基]-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基氧基)亚苄基]-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)氧基]亚苄基}-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-[6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-[5-溴-3-(羟甲基)吡啶-2-基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-甲基异恶唑-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-1H-吡唑-4-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-羟基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；或
N-(5-羟基-1H-吡唑-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺；
或其医药学上可接受的盐。
3.化合物N-哒嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺或其医药学上可接受的盐。
4.药物组合物，其包含根据权利要求1至3中任意一项的化合物或其医药学上可接受的盐及医药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求4的药物组合物，其还包含其它医药活性化合物。
6.用于治疗选自疼痛、尿失禁、膀胱过动症、呕吐、认知病症、焦虑症、抑郁症、睡眠障碍、饮食障碍、运动障碍、青光眼、牛皮癣、多发性硬化症、脑血管病症、脑损伤、胃肠病症、类风湿性关节炎、骨关节炎或心血管疾病的病况的根据权利要求1至3中任意一项的化合物或其医药学上可接受的盐。
7.权利要求1至3中任意一项的化合物或其医药学上可接受的盐在用于生产下述药物中的用途，所述药物用于治疗选自疼痛、尿失禁、膀胱过动症、呕吐、认知病症、焦虑症、抑郁症、睡眠障碍、饮食障碍、运动障碍、青光眼、牛皮癣、多发性硬化症、脑血管病症、脑损伤、胃肠病症、类风湿性关节炎、骨关节炎或心血管疾病的病况。
8.根据权利要求7的用途，其中所述治疗也包含使用其它医药活性化合物。
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